HU187357B

HU187357B - Process for producing isoquinoline derivatives

Info

Publication number: HU187357B
Application number: HU812595A
Authority: HU
Inventors: Elmar Konz; Franz Hock; Joachim Kaiser; Hansjoerg Kruse
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1980-09-10
Filing date: 1981-09-09
Publication date: 1985-12-28
Also published as: DE3034001A1; ES8305351A1; AU541976B2; EP0047923B1; PH19431A; FI812783L; IL63765A; CA1168232A; FI71734B; NO813066L; AU7509181A; IE51551B1; ATE7389T1; GR74978B; ES506584A0; PT73629A; DK400681A; ES8206511A1; ZA816237B; ES505191A0

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű izokinolín-származékok és e vegyületek fiziológiásán megfelelő savakkal képzett sóinak előállítására.

Az (I) általános képletben m értéke 1 vagy 2, n értéke 1 vagy 2,

R¹ jelentése

a) hidrogénatom, vagy

b) adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

c) piridil-, vagy pirimidin-2-il-csoport, vagy

d) adott esetben 14 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy

e) —(CH₂)_q—COR⁴-csoport, ahol q értéke 0,1, 2, 3 vagy 4, R⁴ jelentése tienil-, vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy nitrocsoporttal illetőleg halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkii- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.

3-Dialkil-amino-alkilamino-izokinolin vegyületek ugyan ismertek (J. Med. Chem. 13, [1970] 999-1002) azonban e vegyületek biológiai hatását eddig nem írták le. Azok a 3,4-dihidro-izokinolin vegyületek, amelyek az izokinolin gyűrű egyes helyzetében egy bázikus oldalláncot tartalmaznak antiarritmikus tulajdonsággal rendelkeznek [BE 764 133 és DE 2 102 794],

Azt tapasztaltuk, hogy a hármas helyzetben bázikus szubsztituenst tartalmazó izokinolin vegyületek értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek, amennyiben a központi idegrendszert, továbbá a szív és érrendszert kedvezően befolyásolják.

Fiziológiásán megfelelő savként szervetlen savak, mint sósav, kénsav, foszforsav, hidrogénbromid, vagy szerves savak mint hangyasav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, oxálsav, maleinsav, furmársav, metán-szulfonsav, 1,8-naftalindiszulfonsav, glutársav vagy glükuronsav vehetők figyelembe.

A találmány tárgyához tartozik a gyógyászati készítmények előállítására irányuló eljárás is.

Az (I) általános képletű vegyületek közül célszerűen azokat állítjuk elő, ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttai helyettesített fenilcsoport, továbbá —(CH₂)_q—COR⁴ általános képletű csoport, ahol q jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4 és R⁴ jelentése tienilcso-, port vagy az R¹ e) pontja alatt megadott adott esetben szubsztituált fenilcsoport, továbbá R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom, halogénatom, célszerűen fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkii- vagy 1-4 szénatemos alkoxicsoport a hatos vagy hetes helyzetben.

Az (I) általános képletű izokinolin-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy

A) valamely (II) általános képletű vegyületet 2 ' ahol a képletben Y jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiloxi- vagy 1-4 szénatomos alkiltiocsoport, továbbá R² és R³, valamint m jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - valamely (III) általános képletű amin-származékkal ahol R¹ és n jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - reagáltatunk, vagy

B) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az R’-nél a tárgyikörben c) és d) pont alatt megadott jelentéssel azonos, valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R², R³ és m jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - valamely (V) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben Hal jelentése halogénatom, R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az (I) általános képletnél az R¹ szubsztituens c) és d) pont szerinti jelentésével azonos - reagáltatunk, vagy

C) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R’ jelentése az R’-nél a tárgyi körben b) és e) pont alatt megadottal azonos valamely (la) általános képletű vegyületet - ahol R², R³ m és n jelentése az (I) általános képletnél megadott jelentéssel azonos - valamely Z-R⁶ általános képletű alkilezőszerrel - ahol a képletben Z jelentése jód-, klór- vagy brómatom és R⁶ jelentése az (I) általános képletnél R’ szubsztituens b) pontja szerint megadott alkilcsoporttal azonos reagáltatunk, vagy valamely Cl—(CH₂)_q—COR⁴általános képletű vegyülettel, vagy ketáljával - ahol a képletben R⁴ és q jelentése az (I) általános képletnél az R¹ szubsztituens e) pontja szerinti jelentésével azonos - reagáltatunk.

Az A) eljárásnál célszerű legalább két ekvivalens mennyiségű amint az elegyhez adni, minthogy egy ekvivalens mennyiségű amin a lehasadó sósav megkötéséhez szükséges. A reakció gyorsításához célszerű max. 15-szörös aminfelesleget alkalmazni. Abban az esetben, ha ekvimoláris mennyiségű amint használunk a reakcióhoz, az elegyhez savakceptorként célszerűen valamely tercier-amint, például piridint, pikolint, lutidint, 1,4-diazia-biciklo[5,4,0]-undec-5-ént vagy egyéb szervetlen bázist, nátrium-, kálium- vagy kalcium-karbonátot alkalmazunk.

Abban az esetben, ha savmegkötőanyagként folyékony amidokat használunk, az oldószer hozzáadásától el lehet tekinteni. Oldószerként közömbös, vízmentes, szerves oldószereket, mint etilénglikol-monoetil-éter, oktanol, dietilén-glikol-dimetiléter, dietilén-glikol-dibutil-éter, toluol, xilol, klórbenzol, diklór-benzol, triklór-benzol, dimetilformamid, dimetil-szulfoxid, vagy hexametil-foszforsav-amid, alkalmazhatunk.

A reakció hőmérséklete 80-220 °C, célszerűen 120-180 °C között változtatható.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását ismert módon, izokinolin-származékokból kiindulva, redukcióval végezzük. Az egyes és hármas helyzetben halogén szubsztituenst tartalmazó izokinolin-származékokat foszforsavval vagy hidrogén-jodiddal jégecetben kezeljük vagy adott esetben valamely szerves fémvegyülettel alkilezzük

187 357 (lásd S. Gábriel, Bér. 19, 2354, Chem. pharm. Bl. [Japán] 15 704, [1967]).

A B) eljárás szerint a (IV) általános képletű amino-származékokat valamely (V) általános képletű N-(bisz-halogén-etil)-aminnal kondenzáltatjuk. A reakciót célszerűen poláros oldószerben, így 4-8 szénatomos alkoholbap, mint izo-amil-alkohol, valamely éterben mint dietilén-glikol-dimetil-éter vagy valamely aprotikus oldószerben, mint acetonitril vagy dimetil-formamid, 60 és 200 ’C, célszerűen 80 és 140 ’C közötti hőmérsékleten, valamely savmegkötőanyag jelenlétében végezzük.

A B) eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (IV) és (V) általános képletű vegyületek ismert módon (J. Org. Chem. 27 3953 [1962], és J. Pharm. Soc. Japan 73, 1110 [1953], J. Pharm. Soc. Japan 86 [1966] 544-547) állíthatók elő.

A C) eljárás során azokat az (I) általános képletű vegyületeket·, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, és amelyeket az A) vagy B) eljárással állítottunk elő, valamely Z-R⁶ általános képletű alkilezőszerrel, célszerűen savmegkötőanyag és egy szerves oldószer jelenlétében alkilezzük.

A Cl—(CH₂)_q—COR⁴ általános képletű vegyületekkel történő alkilezést, ahol q értéke 3, a megfelelő (j) általános képletű ketál-származékon keresztül végezhetjük, a képletben R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy —(CH₂)₂— vagy —(CH₂)₃csoport. Ezt követően híg savval, mint például sósavval, kénsavval vagy ecetsavval hidrolizálva a keton vegyületet újból felszabadíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek kedvező farmakológiai tulajdonságokat, elsősorban neuroleptikus, továbbá vérnyomáscsökkentő vagy antiarritmikus hatást mutatnak, így például a 15-20., továbbá a 22. és 24. példák vegyületei az amfetamin-aggregációs toxicitást egereknél antagonizálják. A vizsgálati állatokat tízes csoportokba osztjuk, az állatokat szűk térben helyezzük el (mintegy 25 cm²/egér). Az (I) általános képletű vegyületek beadása után egy órával az állatoknak 20 mg/kg D-amfetamint adunk 0,2%-os vizes oldat formájában (szubkután). Megállapítjuk az (I) általános képletű vegyületeknek azt a dózis-értékét, amely az állatok 50%-át az amfetamin mérgezésből eredő pusztulástól megvédi. Az (I) általános képletű vegyületek ED ₅₀ értéke 2,0 és 40 mg/kg között van. Az (I) általános képletű vegyületek gátolják a triciummal jelezett spiroperidolnak a sejt membránrészein való kötődését (a sejt membránrészek patkányok, borjak dopaminban gazdag agyterületeiről (Corpus striatum) származnak (³H-SpiroperidolBindungstest, J. Z. Fields és társai, Brain Research 136, 578 [1977]). Az 50%-os gátláshoz szükséges koncentráció értéke az (I) általános képletű vegyületek esetében 0,01 és 0,1 mmól között van.

A találmány szerinti vegyületeknek egyáltalán nincs vagy csak kis mértékben van kataleptogén hatása, vagyis csak igen magas dózisban (80 mg/kg felett) idéznek elő a patkányoknál kataleptikus merevedést.

Némely (I) általános képletű vegyüiet vérnyomáscsökkentő hatást (2., 12. példa szerinti vegyületek), továbbá antiarritmiás hatást (5., 7., 11. példa szerinti vegyületek) mutat. A vérnyomáscsökkentő hatást normális tónusú narkotizált kutyákon mutatjuk be. Az artériás nyomást az artéria carotisban vagy az artéria femoralisban, a vénás nyomást a véna jugularisban határozzuk meg. Egyidejűleg a légzés gyakoriságát és a légzés volumenét szubkután beültetett elektródákon, EKG segítségével regisztráljuk. A szív frekvenciáját mérő berendezést (amely a percenkénti frekvenciát adja meg) egy EKG-vel vagy egy vérnyomásmérő berendezéssel irányítjuk. A nyugalmi értékek megállapítása után a vizsgálati anyagot 1,0,3,0 vagy 5,0 mg/testsúly kg dózisban intravénásán beadjuk, majd az eredményeket 30-60 perc alatt folyamatosan regisztráljuk (hosszabb hatás esetén tovább is).

Az antiarritmiás hatást normális tónusú, narkotizált kutyákon ellenőrizzük; a kutyákat strofantinnal mérgezzük. A vérnyomást az artéria carotisban mérjük, az EKG vizsgálatokhoz elektródákat ültetünk be a végtagokba, a szívfrekvenciát az EKG R jeléből elektronikusan határozzuk meg. A ventrikuláris extrasystole megjelenéséig a strofantint adjuk be intravénás tartós infúzió formájában, a lábvénán keresztül (percenként 4 mcg/kg/ml). Az arritmiát az (I) általános képletű vegyületek 5%-os oldatával, intravénás injekció formájában kezeljük; a beadott dózisok értéke például 1 és 3 mg/testsúly kg lehet. A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy fiziológiásán megfelelő segéd- vagy hordozóanyagokkal elegyítve adjuk be. A készítményeket orálisan, parentrálisan vagy intravénásán adhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek orális beadása esetén a hatóanyagot ismert anyagokkal keverjük, és ismert módon készítmény fór- ~ májában, például tabletta, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzió, továbbá vizes, alkoholos vagy olajos oldatként adjuk be. Közömbös hordozóanyagként például magnézium-karbonát, tejcukor vagy kukoricakeményítő vehető figyelembe egyéb anyagok, mint például magnézium-sztearát mellett. A készítményt száraz vagy nedves granulátum formájában készíthetjük el. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként elsősorban növényi olajok, így például napraforgómagolaj vagy olívaolaj vehető figyelembe. Az (I) általános képletű vegyületeknek fiziológiásán megfelelő savakkal képzett sóit intravénás alkalmazás esetén vízben, fiziológiás konyhasóoldatban vagy víznek alkoholokkal, mint etanol, propán-diol vagy glicerin, képzett elegyében, továbbá izotóniás cukoroldatokban, mint például glükóz vagy mannit oldatok, vagy fenti oldószerek elegyében oldhatjuk.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiailag megfelelő sóit széles dózistartományban alkalmazhatjuk. A dózis értéke a kezelés módjától, a kívánt hatástól, a kezelt emlősállatok vagy betegek fajtájától és nagyságától, illetve állapotától függ. Orális kezelés esetén kedvező eredményt kapunk, ha az állatok testsúlyára számítva kg-onként 0,1-100 mg hatóanyagot számítunk. Humán kezelésnél a napi dózis 20-800 mg, célszerűen 50 és 500 mg között változhat; az egyes dózis értéke 20-200 mg, célszerűen napi 1-3 alkalommal beadva. Intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazásnál a dózis napi értéke 5-300 mg, célszerűen 10-200 mg.

A kezeléshez különösen az alábbi dózis-értékek jönnek figyelembe:

Antiarritmikurtiként felnőtt embernek (70 kg testsúly) napi 50-100 mg hatóanyagot adunk intravénásán, 500-1000 mg a célszerű per-orális dózis.

Antiarritmikumként felnőtt személynek napi 100-500 mg-ot adunk be intravénás injekció formájában, per-orálisan a napi dózis értéke 500-1000 mg között lehet.

Neuroleptikumként felnőtt személy esetében az egyes dózis értéke per-orálisan 25-100 mg között van, az intravénás dózis értéke 25-500 mg. A napi dózis per-orális adagolásnál 75-500 mg között van.

A) eljárás

1. példa

3-( 4-metil-piperazin-l-il)-izokinolin

6,5 g 3-klór-izokinolint 30 ml N-metil-piperazinban oldunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával az oldatot 48 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, majd toluollal kirázzuk; a toluolos fázist vízzel alaposan mossuk, majd szárítjuk, ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítva 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 93-94 ’C. E vegyület dihidroklorid-sója 255-257 °C-nál bomlik.

2. példa

3-(piperazin-l-il) -izokinolin

2,0 g 3-klór-izokinolint és 20 g piperazint 100 ml dietilén-glikol-dimetil-éterben oldunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 120 óra hosszat forraljuk. A feldolgozást az 1. példa szerint végezve 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 95-96 ’C. A sósavas só bomláspontja: 266-268 ’C.

Az 1. és 2. példában leírtak szerint állíthatjuk elő az R³ helyében alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket:

6.7- dimetil-3-(piperazin-1 -il)-izokinolin-hidroklorid

Op.: 272-276 ’C

5.7- dimetil-3-(piperazin-1 -il)-izokinolin-hidro⁵ klorid

Op.: 260 ’C

5.8- dimetil-3-(piperazin-1 -il)-izokinolin-hidroklorid

Op.: 260 ’C ⁰ 5,6-dimetil-3-(piperazin-1 -il)-izokinolin-hidroklorid

Op.: 260 ’C

6.7- dietil-3-(piperazin-1 -il)-izokinolin-hidroklo15 ^rid ¹⁵ Op.: 264 ’C

7.8- dimetil-3-(piperazin-l-il)-izokinolin-hidroklorid

Op.: 224-227 ’C

5.8- dietil-3-(piperazin-1 -il)-izokinolin-hidroklo²⁰ rid ' Op.: 160-163 ’C

7.8- dimetil-3-(l ,4-diazacikloheptan-1 -il)-izokinolin-hidroklorid

Op.: 201-202 ’C ²⁵ 7,8-dimetil-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]izokinolin-hidroklorid

Op.: 255-258 ’C

6.8- dimetil-3-(piperazin-1 -il)-izokinolin-hidroklorid ³⁰ Op.: 214-217 ’C

3. példa

3-[4- ( 2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il]-izokinolin ³⁵ Az 1. példában leírtak szerint 3-klór-izokinolinból és N-(2-hidroxi-etil)-piperazinból indulunk ki. Olvadáspont: 134-136 ’C. A sósavas só bomláspontja: 282-283 ’C.

Az 1. táblázatban szereplő 3-szubsztituált-izoki40 nolin-származékokat az előbbiek szerint eljárva állíthatjuk elő, kiindulási anyagként 3-klór-izokinolin vegyületeket és a megfelelő bázist alkalmazva. Az ily módon előállított vegyületek jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze.

1. táblázat (I) általános képletű vegyületek fizikai jellemzői

Példa száma	m	n	R¹	R²	R³	Op. °C/só (Op. ’C)
4	1	1	(2) jelű csoport	H	H	168-70 ’C/2 HCl (253-256 ’C)
5	1	1	H	H	7-OCH₃	olaj/HCl (248-251 ’C)
6	1	1	(3) jelű csoport	H	H	112-114’C/HCl (135-147 ’C)
7 .	1	1	-ch₃	H	6-OCH₃	102-104 ’C/HCl (256-258 ’C)
8	1	1	H	—C₄H₉	H	olaj/HCl (160-164 ’C)
9	1	1	H	ch₃	H	olaj/HCl (252-255 ’C, bomlás)
10	1	1	(4) jelű csoport	H	H	140-142 ’C/2 HCl (252-255 ’C)
11	1	1	H	H	6-OCH₃	130-135 ’C/HCl (220-228 ’C, bomlás)
12	1	2	H	H	H	olaj/HCl (202-204 ’C)
13	1	1	H	H	7-C1	112-114’C/HCl (318-320 ’C)
14.	1	1	H	H	7-OC₄H₉	olaj/HCl (234-235 ’C)

187 357

Példa száma	m	n	R¹	R²	R³ Op. ’C/só (Op. °C)
15.	1	1	H	H	7-OH olaj/HCl Op.: 286-289 C’ (bomlás)
16.	1	1	H	H	7-F olaj/HCl (252-256 °C)
17.	2	1	H	H	6,7-di-OCH₃ olaj/HCl (220-230 ’C, bomlás)

B) eljárás

18. példa 10

3~[4~(2-metoxi-fenil)-piperazin-I-il]-izokinolin

1,44 g 3-amino-izokinolint, 2,5 g bisz N,N-(2klór-etil)-2-metoxi-anilint, 5 g vízmentes káliumkarbonátot és 30 ml dimetil-formamidot elegyí- 15 tünk,, majd az elegyet 10 óra hosszat 130 °C hőmérsékleten forraljuk, lehűtés után vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk; ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 112-114 ’C. 20 A kapott vegyület tulajdonsága a 6. példában leírt vegyületével azonos.

Az 1-17. példában leírt vegyületek a megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával a B) eljárás szerint is előállíthatok. A kapott vegyületek jellem- 25 zői a táblázatban felsoroltakkal megegyeznek.

1(B) példa

3-(4-metil-piperazin-1 -il)-izokinolint állíthatunk elő 3-amino-izokinolinból és biszN,N-(2-klór-etil)metilaminból.

2(B) példa 35

3-(piperazin-l-il)-izokinolint állíthatunk elő 3-amino-izokinolinból . és biszN,N-(2-klór-etil)aminból.

(B) példa

3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-izokinolint állíthatunk elő 3-amino-izokinolinból · és biszN,N(2-klór-etil)-2-hidroxi-etil-aminból. 45

7(B) példa

6-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1 -i l)-izok ino li n t állíthatunk elő 6-metoxi-3-amino-izokinolinból és biszN,N-(2-klór-etiI)-metiI-aminból.

8(B) példa

-butil-3-(piperazin-l-il)-izo.kinolint állíthatunk elő 3-amino-l-butil-izokinolinból és biszN,N-(2-klór-etil)-aminból.

9(B) példa l-metil-3-(piperazin-l-il)-izokinolint állíthatunk elő 3-amino-l-metiI-izokinolinbói és biszN,N-(2-klór-etilj-aminból.

l()(B) példa

3-[4-(2-pirimidinil)-piperazin-1 -il]-iz.okinolint állíthatunk elő 3-amino-izokinolinból és biszN,N-(2-klór-etil)-2-pirimidinil-aminból.

(B) példa

6-metoxi-3-(piperazin-l-il)-izokinolint állíthatunk elő 3-amino-6-metoxi-izokinolinból és biszN ,N -(2-klór-etil)-aminból.

I2(B) példa

3-(l,4-diazi-cikloheptán-l-il)-izokinolint állíthatunk elő 3-amino-izokinolinból és (2-klór-elil)-(3-klór-propil-aminból.

4(B) példa

3-[4-(2-piridil)-piperazin-l-il]-izokinolint állíthatunk elő 3-amino-izokinolinból és biszN,N-(2-klór-etil)-2-piridil-aminból.

5(B) példa

7-metoxi-3-(piperazin-l-il)-izokinolint állíthatunk elő 7-metoxi-3-amino-izokinolinból és biszN,N-(2-klór-etiI)-aminbóI.

6(B) példa

3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-izokinolint állíthatunk elő 3-amino-izokinolinból és biszN ,N-(2-klór-etiI)-2-metoxianilinból.

13(B) példa ₅₀ 7-klór-3-(piperazin-l-il)-izokinolint állíthatunk elő 3-atnino-7-klór-izokinolinból és biszN,N-(2-klór-etil)-aminból.

I4(B) példa

7-butoxi-3-(piperazin-l-il)-izokinolinl állíthatunk elő 3-amino-7-butoxi-izokinolinból és biszN, N-(2-klór-etil)-aminból.

I5(B) példa

7-hidroxi-3-(piperazin-l -il)-izokinohnt állíthatunk elő 3-amino-7-hidroxi-izokinolinból és biszN,N-(2-klór-etil)-aminból.

187 357

16(B) példa

7-fluor-3-(pipefazin-l-il)-izokínolint állíthatunk elő 3-amino-7-fluor-izokinolinból és biszN,N-(2-klór-etil)-aminból.

17(B) példa

6,7-dimetoxi-3-(piperazin- l-il)-izokinolint állíthatunk elő 3-amino-6,7-dimetoxi-izokinolinból és biszN,N-(2-klór-etil)-aminból.

C) eljárás

19. példa

3-[4-(3-( 4-fluor-benzQÍl)-propil) -pipérazin-l-il ]-izokinalin

6,4 g 3-(piperazin-l-il)-izokinolint (amit a 2. példa szerint vagy pedig a B) eljárás 2(B) példája szerint állítottunk elő), 13,5 g co-klór-4-fluor-butirofenon-etilénketált, 10,6 g nátrium-karbonátot, 1 g nátriumjodidot 100 ml dimetil-formamiddal elegyítünk. Az elegyet 4 óra hosszat 90-100 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázist vízzel többször extraháljuk, majd vákuumban az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, majd 150 ml félig koncentrált sósavval 3 óra hosszat forraljuk. Az alkoholt ezután ledesztilláljuk, az oldatot híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk.

Az egyesített kloroformos extraktumokból 4,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 148-150 ’C. A sósavas só olvadáspontja:

215-218 ’C.

20. példa

3-(4-(3-(2,4-difluor-benzoil)-propil)-piperazin-1 -il]-izokinolint állítunk elő 3-(piperazin-l-il)-izokinolinból és íu-klór-2,4-difluor-butirofenon-etilénketálból. Olvadáspont: 122-124 ’C. A sósa vas só olvadáspontja: 240-242 ’C.

23. példa l-metil-3-(4-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-piperazin-l-il)-izokinolint állítunk elő l-metil-3-(piperazin-l-il)-izokinolinból és tu-klór-4-fluor-butirofenon-etilénketilből. Olvadáspont: 112-115 ’C. A sósavas só olvadáspontja: 250-254 ’C.

24. példa

3-(4-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-1,4-diazacikIoheptán-l-il)-izokinolint állítunk elő 3-(l,4-diazacikloheptán-l-il)-izokinolinból és w-klór-4-fluor-butirofenon-etilénketálból. Olaj, a sósavas só olvadáspontja: 206-208 ’C.

25. példa

3-(4-[3-(2-nitro-4-fluor-benzoil)-propil]-piperazin-l-il)-izokinolint állítunk elő 3-(piperazin-l-il)-izokinolinból és <a-klór-2-nitro-4-fluor-butirofenon-etilénketálból. Olvadáspont: 103-105 ’C.

26. példa

3-[ 4-(4 -metoxi-benzoil)-piperazin-l-il]-izokinolin g 3-(piperazin-l-il)-izokinolint 40 ml piridinben oldunk, majd ehhez az oldathoz 9,38 g 4-metoxi-benzoilkloridot csepegtetünk. Szobahőmérsékleten az elegyet egy óra hosszat keverjük, majd vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük, az oldószert ledesztllláljuk. 5,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 156-159 ’C.

Fenti módon eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:

27. példa

7-butoxi-3-(4-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-piperazin-l-il)-izokinolint állíthatunk elő, ha kiindulási anyagként 7-butoxi-3-(piperazin-1 -i l)-i zo ki nolin t és w-klór-4-fluor-butinofenon-etilénketált használunk. Olvadáspont: 157-159 ’C.

21. példa

7-metoxi-3-(4-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-piperazin-l-il)-izokinolint állítunk elő 7-metoxi-3-(piperazin-l-il)-izokinolinból és <u-klór-4-fluor-butirofenon-etilénketálból.' Olvadáspont:

182-185 ’C. A sósavas só olvadáspontja: 198-200 ’C.

22. példa

7-klór-3-(4-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-piperazin-l-il)-izokinolint állítunk elő 7-klór-3-(piperazin-2-l-il)-izokinolinból és tü-klór-4-fluor-butirofenon-etilénketálból. Olaj, a sósavas só olvadáspontja: 198-202 ’C.

28. példa

7-fluor-3-(4-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-piperazin-l-il)-izokinolint állíthatunk elő 7-fluor-3-(piperazin-l-il)-izokinolinból és m-klór-4-fluor-butirofenon-etilénketálból. A sósavas só olvadáspontja 212-217 ’C.

29. példa

3-(4-[3-(2-tienoil)-propil]-piperazin-l-il)-izokinolint állíthatunk elő 3-(piperazin-l-il)-izokinolÍnból és öJ-klór-2-tienil-propilketon-etilénketálból. Olvadáspont: 94-100 ’C. A sósavas só olvadáspontja: 254-260 ’C.

-6187 357 30. példa

3-(4-[3-(3-bróm-benzoil)-propil]-piperazin-1 -il)-izokinolint állíthatunk elő, ha kiindulási anyagként· 3-(piperazirt-l-il)-izokinolint és íö-klór-3bróm-butirofenon-etilénketált alkalmazunk. Olajos terméket kapunk. A sósavas só olvadáspontja: 250-254 ’C.

L ’ ' 31. példa

3-[4-(3-benzoil-propil)-piperazin-l-íl]-izokinolint állíthatunk elő, ha kiindulási anyagként 3-(piperazin-l-il)-izokinolint és co-klór-3-benzoil-propil-etilénketált alkalmazunk. Olajos terméket kapunk. A sósavas só olvadáspontja: 277-278 °C.

32. példa

C) eljárás (Ia + Z-R⁶)

3- (4-metil-piperazin-l-il) -izokinolin előállítása

5,67 g 3-(piperazin-l-il)-izokinolint és 6,8 g metil-jodidot 4,88 g nátrium-karbonátnak és 0,2 g kálium-jodidnak 150 ml toluollal készült elegyével forralunk négy napig visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet lehűtés után vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Világosbarna színű olajat kapunk; ezt etanolos sósav-oldattal kezelve 4,1 g kristályos 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-izokinolin-dihidroklorid-sót kapunk. Op.: 255-257 °C.

33. példa

6-metoxi~3~ (4-metil-piperazin-l-il) -izokinolin előállítása

6,1 g 6-metoxi-3-(piperazin-l-il)-izokinolint,

7,2 g metil-jodid, 5,1 g nátrium-karbonát, 0,2 g kálium-jodid és 150 ml toluol elegyét 32 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával kezeljük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük.

A kristályos maradékként 6-metoxi-3-(4-metil-piperazin-l-il)-izokínolin sósavas sóját kapjuk. Op.: 256-258 °C.

Neuroleptikus hatás vizsgálata

Egerek mászóképességére kifejtett hatás

Alacsony dózisban egereknek apomorfint adva az állatok jellegzetes mászómagatartást mutatnak, ami neuroleptikum adagolásával gátolható. Hasonló hatást lehet elérni Sulpirid és Clobazam adagolásával is.

CD-I (Charles River, Paris) fajtájú hím egereket alkalmazunk a kísérletekhez. Az egerek testsúlya 20-25 g, számuk 8. Két-két állatot alumínium rácscsal ellátott ketrecbe (12 χ 12 ^x 20 mm) helyezünk, majd 60 perces adaptációs idő után az állatoknak injekció formájában 1,5 mg/kg apomorfint adunk.

A vizsgálati anyagot 1%-os metil-cellulóz (CMC) oldatban szuszpendáljuk, majd az apomorfin beI adása előtt 60 perccel a szuszpenzióból 10 mg/kg orális dózist adunk be. A kontroll állatok csoportjának 10 ml/kg 1%-os metil-cellulóz-oldatot adunk. Az apomorfin által előidézett mászótevékenysé5 get minden egyes állat esetében négyszer értékeljük; közvetlenül az apomorfin injekció beadása előtt, majd az injekció beadása után 10, 20 és 30 perccel. Az értékelést az alábbi pontrendszer alapján végezzük:

Az állatok magatartása: Pontok mind a négy mancs a talajon van (nincs mászás) 0 egy mancs a falon van 1 két mancs a falon van 2 három mancs a falon van 3 négy mancs a falon vagy * a fedőlapon van (kifejezett mászás) 4

A pont értékeket csoportonként összegezzük ²⁰ (mászási index). A kontroll csoportnál mért érték (maximálisan 120 pont) 100%-nak felel meg.

Az ED₅₀ érték azt a dózist jelöli, amelynek beadása után a mászási index 50%-kal csökken.

Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat

Apomorfin által előidézett mászás-kényszer gátlása egereknél különféle vegyületek beadása után

Vegyületek*	ED so (mg/kg)
A	4,4 (perorálisan)
B	5,7 (perorálisan)
C	4,5 (perorálisan)
D	9,0 (intraperitoneálisan)
E	6,0 (intraperitoneálisan)

* Fenti vizsgálatokat az alábbi vegyületek alkalmazásával végeztük el:

A vegyület:

⁴⁰ (19. példa szerinti vegyület)

3-[4-(3-(4-fluor-benzoil)-propil)-piperazin-1 -i 1]-izokinolin B vegyület:

(21. példa szerinti vegyület) ⁴⁵ 7-metoxi-3-(4-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-piperazin-1 -il)-izokinolin

C vegyület:

(23. példa szerinti vegyület)

1-metil-3-(4-[4-fluor-benzoil)-propil]-piperazi n⁵θ· -l-il)-izokinolin D vegyület:

(29. példa szerinti vegyület)

3-(4-(3-(2-tienoil)-propil)-piperazin-1 -il)-izokinolin

E vegyület:

(31. példa szerinti vegyület)

3-[4-(3-benzoil-propil)-piperazin-l-il]-izokinolin A vizsgálatokat ismert módon végeztük. Lásd a (COSTALL B„ NAYLOR R. L. és NOHRIA V.:

Climbing behaviour induced by apomorphine in mice: A potent model fór the detection of neuroleptic activitv. Eur. J. Pharmacol. 50, 39-50 [1978]) és (PROTAIS P., COSTENTIN J. és SCHWARTZ J.: Climbing behaviour induced by apomorphine in mice: A simple test fór the study of dopamine

187 357 receptora in striatum. Psychopharmacol. 50, 1-6 [1976]) irodalmi helyeken.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű izokinolin-származékok és e vegyületek farmakológiailag megfelelő savakkal képzett sóinak előállítására - a képletben m értéke 1 vagy 2, n értéke 1 vagy 2,

R¹ jelentése

a) hidrogénatom, vagy

b) adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituáit egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilcsoport. vagy

c) piridil-, vagy pirimidin-2-il-csoport, vagy

d) adott esetben 1—4 szénatomos alkoxícsoporttal szubsztituáit fenilcsoport, vagy

e) —(CH₂)_q—COR⁴-csoport, ahol q értéke 0,1, 2,3 vagy 4 és R⁴ jelentése tienil-, vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal illetőleg halogénatommal szubsztituáit fenilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoport, azzal jellemezve, hogy

A) valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben Y jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiloxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, továbbá R² és R³, valamint m jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - valamely (III) általános képletű amínszármazékkal - ahol R¹jelentése és n értéke a tárgyi körben megadottal azonos - reagáltatunk, vagy

B) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy az R'-nél a tárgyikörben c) és d) pont alatt megadott jelentéssel ⁵ azonos, valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R², R³ és m jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - valamely (V) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben Hal jelentése halogénatom, n értéke 1 vagy 2, R⁵ jelentése hidro¹⁰ génatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a tárgyi körben az R¹ szubsztituens c) és d) pont szerinti jelentésével azonos - reagáltatunk, vagy

C) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R’ jelentése az R’-nél a ¹⁵ tárgyi körben b) és e) pont alatt megadottal azonos valamely (la) általános képletű vegyületet - ahol R², R³, m és n jelentése az (I) általános képletnél megadott jelentéssel azonos - valamely Z-R⁶ álta- lános képletű alkilezőszerrel, ahol a képletben Z jelentése jód-, klór- vagy brómatom és R⁶ jelentése a tárgyi körben R¹ szubsztituens b) pontja szerint megadott alkilcsoporttal azonos, vagy valamely Cl—(CH₂)_q—COR⁴ általános képletű vegyülettel vagy ketáljával - ahol a képletben R⁴ és q jelentése ⁵ a tárgyi körben az R¹ szubsztituens e) pontja szerinti jelentésével azonos, reagáltatunk, majd a kapott vegyületeket adott esetben fiziológiásán megfelelő savakkal sóvá alakítjuk.

2. Eljárás neuroleptikus, vérnyomáscsökkentő és ³⁰ antiarritmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben m, n, R¹, R², R³ jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy e vegyület fizio³⁵ lógiásan megfelelő savval képzett sóját gyógyászatilag megfelelő segédanyagokkal és vivőanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.