HU186556B - Process for producing 2-oxo-1-square bracket-bracket-acyl-amine-bracket closed-sulfonyl-square bracket closed-azetidine derivatives - Google Patents
Process for producing 2-oxo-1-square bracket-bracket-acyl-amine-bracket closed-sulfonyl-square bracket closed-azetidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU186556B HU186556B HU822539A HU253982A HU186556B HU 186556 B HU186556 B HU 186556B HU 822539 A HU822539 A HU 822539A HU 253982 A HU253982 A HU 253982A HU 186556 B HU186556 B HU 186556B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxo
- formula
- preparation
- amino
- bracket
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 0-1 aktám típusú antibiotikumok előállítására.
Megállapítottuk, hogy a 0-laktám mag biológiailag aktiválható a magban lévő nitrogénatomhoz kapcsolódó (a) általános képletű szubsztituenssel.
A találmány szerint előállított I általános képletű 0Jaktám-származékok és sóik számos Gram-negatív és Gram-pozitív baktérium ellen hatásosak.
Az I általános képletben
R jelentése aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy 1—5 szénatomos alkoxicsoport és
Rj jelentése fenil-(l —4 szénatomos alkoxi)-karbonil-s fenil-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil -csoport vagy (2-amino 4-tiazolil)-0-(1 ~4 szénatomos alkoxi-imino)-acetil-csoport.
0-Laktám antibiotikumokat ismertetnek a 2.716.677. számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat, a 867.994. számú belga szabadalmi leírás, a 4.152.432., 3.971.778. és 4.172.199. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.
A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek különböző szervetlen és szerves bázisokká sókat képeznek, amelyek előállítása szintén a találmány keretébe tartozik. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók, szerves bázisokkal, például dicíklohexil-aminnal, benzatinnal (N,N’-dibenzil-etilén-diamin), N-metil-D-glükaminná, hidrabaminnal [N,N'-bisz(dehidroabietil)-etilén-diamin] és hasonlókká képzett sók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók előnyösek, bár más sók is használhatók, például a tennék elkülönítésénél vagy tisztításánál.
A táámány szerinti vegyületek közül számos kristályosítható vagy átkristályosítható vizet tartalmazó oldószerekből. Byen esetekben kristály vizet tartámazó formák keletkezhetnek. A jelen táálmány oltalmi köre kiterjed a sztöchiometrikus hidrátokra, váamint a különböző mennyiségű vizet tartámazó vegyületekre is, amelyek például liofílizálássá állíthatók elő.
Az ]-helyzetben (a) átáános képletű szubsztituenst és a 3-helyzetben acil-amino-szubsztituenst tartámazó 0-laktámokban legáább egy kiráitási centrum van — az a szénatom (a 0-laktám-mag 3-helyzetében), amelyhez az acil-amino-szubsz.tituens kapcsolódik. A jelen találmány az előbbiekben leírt olyan 0Jaktámokra vonatkozik, amelyekben a 04aktám mag 3-helyzetében lévő kiráitási centrum sztereokémiája azonos a természetben dőforduló penicillinek (pádéul a G penicillin) 6-helyzetében lévő szénatom és a természetben előforduló cefaminok (pádéul a cefamin C) 7-helyzetében lévő szénatom konfigurációjává.
Λζ I általános kécletű 0-laktámok szerkezeti képleteit úgy rajzoltuk meg, hogy a 3-háyzetben lévő kiráitási centrum sztereokémiáját mutassák.
A jelen táálmány oltámj körébe tartoznak az olyan racém keverékek is, amelyek az áőbbiekben leírt 04aktámokat tartalmaznak.
A 0-laktám-mag 1-helyzetében (a) áltáános képiéin szubsztituenst és a 0-laktáin-inag 3-háyzetében acil-amino-szubsztituenst tartámazó 0-laktámok és ezek sói egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív szervezet álén hatásosak.
A táálmány szerinti vegyületek bakteriális fertőzések (beleértve húgyúti fertőzéseket és légzőszervi vertőzéseket is) leküzdésére ákalmas szerekként hasznáhatók emlős fajokban, például háziállatokban (kutyák, macskák, tehenek, lovak és hasonlók) és emberekben.
Emlősökben fellépő bakteriális fertőzések leküzdésére valamely táálmány szerinti vegyület körülbelül 1,4 mg/kg/nap mennyiségtől körülbelül 350 mg/kg/ /nap mennyiségig, előnyösen körülbelül 14 mg/kg/nap mennyiségtől körülbelül 100 mg/kg/nap mennyiségben adható be az emlősöknek. Váamennyi olyan beadási mód, amelyet eddig hasznátak penicillineknek és cefáosporinoknak a fertőzés helyére juttatására, ákalmazható a táálmány szerinti 0-laktámok új családja esetében is. Ilyen beadás módszer a szájon át, intravénásán, intramuszkuláiisan és kúpként váó beadás.
Egy (a) áltáános képletű aktiváló csoport úgy vihető be a 0-lakíám-mag nitrogénatomjára, hogy a II áltáános képletű 0-laktámot előbb szililezéssá a megfelelő 1-szubsztituát szilil-származékká áakítjuk. A szililező szerekre példaként monoszilil-triQuor-acetamid, (trimetil-szilil)klorid és trietil-amin elegye és bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid említhető. A reakciót előnyösen váamilyen inért szerves oldószerben végezzük.
A kapott l-szililezett-2-azetídinont egy III átáános képletű izocíanáttá — amely képletben
Y jelentése váamilyen könnyen lehasadó csoport, előnyösen váamilyen háogénatom — reagátatunk és utána egy IV átáános képletű arninná - Ra hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos ákilcsoport — reagaltatjuk és így a megfelelő olyan 0-laktámot kapjuk, amelyben R aminocsoport vagy 1-4 szénatomos ákil-aminocsoport.
Olyan I átáános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R 1-5 szénatomos ákoxiesoport, az l-szililezett-2-azetidinont V átáános képletű száfonil-karbaniidsav-ákil-észterrá — Y a fenti jelentésű és'Rb-1-5 szénatomos ákilcsoport — reagátatjuk.
Ha R, jelentése (2-amino4-tiazolil)-a-(l-4 szénatomos ákoxi-imino)-acetil-csoport, a táámány szerinti eljárás megváósítása során az amino-szubsztituenst megvédjük, például trifenil-metil-csoporttá, majd a védőcsoportot szokásos nródszerekkd, pádáá savas kezeléssel eltávolítjuk.
A kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthat ók elő.
A következő példák szemléltetik a táámányt:
1. példa (S)-[ 1 -(N-K.arbamoil-szulfamoil)-2-oxo-3 -acetidinilj-karbamidsav-benzil-észter
A) 1 -1(1 R)-Karboxi-2-metil-propil]-2-oxo-(3S)-[(benzil-oxi-karbonil)amino]-azetidin.
12,98 g 6-amino-penicillánsav, 140 ml víz és 5,18 g nátrium-hidrogén-karbonát szuszpenzióját (amelyből körülbáül 10 perc keverés után sem kapunk tökéletes oldatot) egy adagban hozzáadjuk élénk keverés közben 130 g Raney-nikkel (260 nü zagy amáyet vízzel pH 8,0-ig mostunk) olajfürdőben 70 ’C-on melegített szuszpenziójához. Körülbelül 15 perc mává a zagyot lehűtjük, szűrjük és a szűrletet 5,18 g nátrium-hidrogén-karbonáttá és 11,94 g (klór-hangya-21
185.556 savfbenzil-észter 12 mi acetonnal készített oldatával elegyítjük. Az oldatot 30 perc múlva pH 2,5-re savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk, bepároljuk, és dietil-éter/hexán elegygyel eldörzsölve összesen 6,83 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Β) 1 -(1 -Acetoxi- 2-m etií-propil>2-oxo-(3 S)-[(benziloxi-karbonil)-amino]-azetidin.
6,83 g l-[(lR)-karboxi-2-metil-propiI]-2-oxo-(3S)-f(benziloxi-karbonil)-amino]-azetidin 213 ml acetorutrillel készített oldatát 1 95 g réz(II)-acetát monohidráttal és 9 5 g ólom(IV).tetraacetáttal elegyítjük. A zagyot 65 “C-os olajfürdőbe merítjük, és addig keverjük a zagyon átbuboiékoltatott nitrogéngázzal, amíg a kiindulási anyag elreagál. A zagyot szűrjük, és a szilárd maradékot eöl-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyével összerázva oldjuk, a pH-t 7-re állítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároiva6,235 g cím szerinti vegyületet kapunk.
C) (S>(2-Oxo3-azetidiníl)-karbamidsav-benzil-észter
3,12 g l-(l-acetoxi-2-metil-propil)-2-oxo-(3S)-[(benziloxi-karbonil)-amino)-azetidin 70 ml metanollal és 7 ml vízzel készült oldatát -15 °C-ra hűtjük, és 1,33 g kálium-karbonátot és 0,349 g nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakeióelegyet -15 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten keverjük. Miután a reakció végbement (körülbelül 2 óra) az elegyet 2 n sósavoldattal pH 7-ig semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. A tömény oldat pH-ját 5,8-ra állítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves rétegeket szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot egyesítjük egy hasonló’kísérletből kapott anyaggal, és dietil-éterrel eldörzsölve 3β0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
D) (S)-[2-Oxo-l-(trimetil-szilil)-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter.
8 (S)-(2-oxo-3-azetidinjl)-karbamidsav-benzil-észtert szuszpendálunk 30 ml acetonitrilben, hozzáadunk 17 ml N-(trimetil-szilil)-tiifluor-acetamidot, és a szuszpenziót keverjük, így a cím szerinti vegyület tiszta oldatát kapjuk. Az oldatot szárazra pártájuk, és 200 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk. Ezt az oldatot használjuk fel a következő reakciólépéshez.
E) (S)-[2-(N-Karbamoil-szulfamoil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter.
Az (S)-[2-oxo-l-(trimetil-szilil).3.azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter vízmentes acetonitrillel készített oldatát —30 ’C-ra hűtjük, és keverés közben 4,65 ml (klór-szulfonilj-izocianátot adunk hozzá. Az oldatot órát -30 ’C-on és 1 órát 0 ’C-on keverjük, utána lehűtjük -10 °C-ra, és addig engedünk keverés közben ammóniagázt az oldat felületére, amíg az oldat pH-ja (a kivett minta vízzel való elegyítése után) 7-7,5 lesz. A cím szerinti vegyület ammóniumsójának nagyrésze kiválik, és kiszűrjük. A csapadékot vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 2 n nátrium-hidroxidoldattal 6,5-re állítjuk. A kevés áldatlan anyagot kiszűijük, és a szűrletre etil-acetátot rétegezünk, majd n sósavoldattal megsavanyítjuk. A szerves fáást vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepárdva 9,4 gnyerstennéket kapunk, amelynek olvadáspontja 80 v (bomlás).
2. példa (S> [ 1 -(N -Karbamoil-szulfamoil>2-oxo-3 - azetidinrij-karbamidsav-benzil-észte r-nátriumsó
9,4 g (S)-[l-(N-karbamoil-szulfamoil)-2-oxo3-azetldlnilj-karbamidsav-benzil-észtert szuszpendálunk metand és víz elegyében. A pH-t híg nátrium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk, és a metanolt eldesztilláljuk. Az oldatot pieparatív fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk; a cím szerinti sót tartalmazó frakciókat liofílizáiva tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 150 °C (bomlás).
3. példa (S)-1 [N-(N- Izopropil-karbamoil)-szulfamoil]-2-oxo-3-azetidinil -karbamidsav-benzií-észter-káliumsó (Sf(2-Oxo-3 -azetí dínil j-kaibamidsav-benzil -észtert szuszpendálunk 10 ml acetonitrilben, és 0,94 ml N-(trimetil-sziiil)-trifluor-acetamidot adunk hozzá. Körülbelül 30 perc keverés után tiszta oldat keletkezik, amelyet - 30 °C-ra hűtünk. Keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,39 ml (klór-szulfonil)-izocianátot. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd 90 percig szobahőmérsékleten. Utána -10 *C-on eseppenként hozzáadjuk 0,43 ml izopropil-amin 3 ml acetonitrillel készített oldatát, és az elegyet további 1 órát keverjük. Kálium-perfluor-butánszulfonát acetonos oldatának majd dietil-éternek és petrolétemek a hozzáadása után 1,7 g amorf szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját 2 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, szüljük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk, így
1,17 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítva tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 155-170’C (bomlás).
4, példa (S)-1 -[N-(Metoxi-karbonil)-szuIfamoál]-2-oxo-3-azetidinil -karbamjdsav-benzil-észter-nátriumsó
Nitrogénatmoszférában 2,2 g (S)-(2-oxo-3-azetidiníl)-karbamidsav-benzil-észtert (lásd l.C példa) szuszpendálunk 20 ml tetrahidrofuránban, és 3,4 ml N-(trimetíl-szilíi)-trifluor-acetamidot adunk hozzá. Miután a sziiilezett kiindulás anyagból tiszta oldatot kapunk, bepároljuk, 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és lehűtjük -30 °C-ra. Keverés közben hozzáadjuk 2,1 g (Hór-szulfonüfkarbamidsav-metil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakeióelegyet 30 percig keverjük 0 ’C-on és 90 percig szobahőmérsékleten, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk, 10 ml vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 6-ra állítjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázis fölé etil-acetátot rétegezünk és 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist elválaszti'”' és a vizes fázist még egyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat
186.556 magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Így
3,4 g cím szerinti szabad imid-vegyületet kapunk. Ezt 20 ml metanolban oldjuk, szűrjük, és 12 ml 1 mólos nátrium-(etil-hexanoát) oldatot adunk hozzá. Az oldatból 300 ml dietil-éter hozzáadása után 2,5 g cím szerinti vegyület válik ki, amelynek olvadáspontja 106 °C (bomlás).
5. példa (3 S>[ 3 -[(FeniI-acetil>amino]-2-oxo-l-acetiainil -szulfonil]-karbamidsav-metü-észter-nátriumsó
A) (S)-3-f(Fenil-acetil>amino]-2-acetídinon.
0,86 g (S)-3-amino-2-azeüdiriont szuszpendálunk 40 ml tetrahidrofuránban és 5 ml vizet adunk hozzá. Utána hozzáadjuk 1,36 g fenil-ecetsav 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd ezt követően 1,92 g N-[3 -(dimetil-amino)-propil]-N’-etil-karbodiimíd-hidrokloridot. Az oldat pH-ját 2 n sósavoldattal 4-re állítjuk, és 1 órát keverjük szobahőmérsékleten. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a visszamaradó szuszpenziót megszűrjük, így 1 g (S)-3-[(fenil-acetil)-amino]-2-azetidinont kapunk, amelynek olvadáspontja 182 C (bomlás).
B) (3S)-[ 3-[(Fenil-acetil)-amino]-2-oxo-l-azetidinil -szu)fonü]-karbamidsav-metil-észter-nátriumsó.
0,82 g (S)-3-[(fenil-acetil}amino]-2-azetidinont szuszpendálunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és 1,4 ml N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk a szuszpenzióhoz. Szobahőmérsékleten végzett 30 perc keverés után tiszta oldatot kapunk. Az oldatot 60 perc keverés után szárazra pároljuk, és a maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Keverés közben -40 °C-on cseppenként hozzáadjuk 0,69 g (klór-szulfonil)-karbamidsav-metil-észter oldatát. Szobahőmérsékleten végzett 90 perc keverés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 20 ml metanolban oldjuk. Hozzáadunk 5 ml vizet, és utána az elegy pHját 2 n nátrium-hidroxid oldat hozzáadásává 6-ra állítjuk. A metanolt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, etil-acetáttal egyszer extraháljuk, utána etil-acetátot rétegezünk fölé, és 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttá szárítjuk, és bepárolva 0,8 g szabad amin formájú cím szerinti vegyületet kapunk. A cím szerinti vegyület szabad amin formájából 0,7 g-ot oldunk 20 ml metanolban, és hozzáadunk 5 ml 1 n nátrium-etil-hexanoát oldatot. A kapott oldatot bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 170 °C (bomlás).
6. példa [3S(Z)j- [3- [(2-Amino4-tiazdil)-0í-(metoxi-imino)-acetill-antino -2-oxo-l-azetidinil ]-szulfonil -karbamidsav-metil-észter
A) [3S(Z)]-3- [ 2-[(Trifenil-metil)-amino]4-tiazolil -ot-(metoxi-Ímino)-acetill-ainino -2-oxo-azetidin.
250 g (Z)· 2-[(trifenií-metil)-amino]-4-tiazalil -a-(metoxi4mino)ecetsavat oldunk 25 ml vízmentes dimetil-formamidban. Egymás után hozzáadunk 0,863 g 1-hidroxi-benztriazolt, 1,164 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,485 g 3-amino-2-oxo-azetídint, és a réakci óele gyet szobahőmérsékleten száraz nitrogéngáz alatt 5 órát keveijük. A reakcióelegyet 250 ml vízzel hígítjuk, a pH-t 7,5-re állítjuk, és háromszor extraháljuk egyenlő térfogatú etil-acetáttal. Az egyesített extraktumot vízzel, majd telitett vizes nátríum-kloiid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párdjuk. A nyersterméket SílicAR CC-7 szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 2,50 g szilárd anyagot kapunk, Ezt kloroform és hexán elegyéből átkristályosítva 2 β 1 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja 233—236 C.
B) [3S(Z)j- [3- [(2-Amino4-tiazolil)-a-(metoxl· -imino)-acetil]-amino -2-oxo-l-azetidinilj-szulfonil -karbamidsav-metil-ész tér.
1,02 g [3S(Z)]-3- [ 2-[(trifeniljnetil)amino]-4-tíazolil -a-(metoxi-imino)-acetil]-aniino -2-oxo-azetidint szuszpendálunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 0,68 ml N-(trimetil-szilil)-triöuor-acetamidot, és a reakcióelegyből 10 perc keverés után oldatot kapunk. Az oldatot 30 perc múlva bepároljuk, a maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk és lehűtjük -30 °C-ra. Ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 0,42 g (klór-szulfonil)-karbamidsav-metil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on majd éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük. Dietil-éter hozzáadására 1,16 g [3S(Z)J- P- [ 2-[(trifenil-metil)-amino]-4-tiazolíl -«-(metoxi-imino)-acetil]-amino -2-oxo-l-azetidinil]-szulfonil -karbamidsav-metil-észter válik ki csapadékként; ebből 1,1 g-ot oldunk 22 ml 70%-os hangyasavban. Szobahőmérsékleten 3 órát keverjük, utána a csapadékot kiszűijük, és fagyasztva szárítva 0,79 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk. A vegyületet vízzel eluáljuk; 10 ml-es frakciókat szedünk. A 15—21. frakciókból 50 mg tiszta terméket kapunk fagyasztva szárítóssal. A 10-14. és 22-58. frakciókból további 96 mg kevésbé tiszta anyaghoz jutunk. Infravörös spektruma (KBr): 1775, 1660, 1625,1530,1170,1105,1030 001-1.
H'-NMR-spektruma (D2O): 3,62 (s), 3,83-4,17 (m),
5,17 (g,J4,8 Hz), 5,82 (s).
Claims (6)
1. Eljárás az 1 általános képletű 2-oxo-l-[(acil-amino)-szulfonil]-azetidin-származékok és sóik előállítására — a képletben
R jelentése aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-aminocsoport, vagy 1-5 szénatomos alkoxiesoport és
Rj jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-(l—4 szénatomos alkü)-karbonil-csoport vagy (2-amino4-tiazolil)-of-(l-4 szénatomos alkoxi-imino}acetil-csoport azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet - Rj a fenti jelentésű - az 1-helyzetben sziluezünk, m^jd a kapott l-szililezett3-(Rj-NHT2-azetidinont
a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R amino- vagy’1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, egy IU általános képletű izocianáttal — Y könnyen lehasadó csoport,· előnyösen halogénatom majd egy IV általános képletű aminnal - Ra hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilCsoport-- reagáltatjuk vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R 1-5 szénatomos alkoxi-41
186.556 csoport, V általános képletű szulfonil-karbamidsav-alldl-észtenel - Y a fenti jelentésű és Rb 1 -5 szénatomos alkilcsoport — reagáltatjuk, es a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-[l-(N-karbamoÜ-szulfamoil)-2-oxo-azetidinil}-karbamidsav-benzilészter és sói előállítására, azzal jellemezv e, hogy (S>(2-oxo-3 -azetidinil)-karbamidsav-benzil-észtert N-(trímetil-szilil)-trifluor-acetamiddal, majd (klór-szulfonil(-izocianáttal és ammóniával reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)- l-[N-(N-izopropil-karbamoil)-szulfanioil]-2-oxo-3-azetidinil -karbamidsav-benzil-észter és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-kaibamidsav-benzü-észtert N-(trimetil-szilil)-trífluor-acetamiddal, majd (klór-szulfonil)-izocianáttal és izopropil-aminnal reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)- l-[N-(metoxi-karbonjl)-szulfamoil]-2-oxo-3-azetidinil -karbamidsav-benzílészter és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (S)-(2-oxo-3 -azetidinil )-karbamidsav-benzil-észtert N-(trimetil-szilil)-trifluor-acet·
5 amid dal, majd (klór-szulfordlj-kaíbamídsav-metil-észterrel reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3S> [3-(/fenll-acetil/-amino)-2-oxo-l-azetidinil]-szulfonil-karbamidsav-metil-észter és sói előállítására, azzal j e 1lemezve, hogy(S}3-[(fenil-acetil).ainino]-2-aze'0 tidinont N-(trimetü-sziíil)-trifluor-acetamiddal, majd klór-szidfonil^karbamidsav-metil-észterrel reagáltatunk.
6. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - R és Ri 4 c a fenti jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5.igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó·, hígító-, töltő és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgoz20 zuk·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/290,648 US4499016A (en) | 1981-08-06 | 1981-08-06 | 2-Oxo-1-[(acylamino)sulfonyl]azetidines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186556B true HU186556B (en) | 1985-08-28 |
Family
ID=23116961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822539A HU186556B (en) | 1981-08-06 | 1982-08-06 | Process for producing 2-oxo-1-square bracket-bracket-acyl-amine-bracket closed-sulfonyl-square bracket closed-azetidine derivatives |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4499016A (hu) |
| JP (1) | JPS5838254A (hu) |
| AU (1) | AU555179B2 (hu) |
| BE (1) | BE894056A (hu) |
| CA (1) | CA1198433A (hu) |
| CH (1) | CH654297A5 (hu) |
| DE (1) | DE3229439A1 (hu) |
| FR (1) | FR2510995A1 (hu) |
| GB (1) | GB2104069B (hu) |
| HU (1) | HU186556B (hu) |
| IE (1) | IE53666B1 (hu) |
| IT (1) | IT1190947B (hu) |
| NL (1) | NL8203124A (hu) |
| NZ (1) | NZ201523A (hu) |
| PH (2) | PH20053A (hu) |
| ZA (1) | ZA825734B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4587051A (en) * | 1983-07-18 | 1986-05-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Desulfonation process for preparing 2-azetidinones |
| AU2012233003B2 (en) * | 2005-12-07 | 2014-12-18 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
| US8901293B2 (en) * | 2005-12-07 | 2014-12-02 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
| US11530200B2 (en) | 2018-03-02 | 2022-12-20 | Inflazome Limited | Compounds |
| US11884645B2 (en) | 2018-03-02 | 2024-01-30 | Inflazome Limited | Sulfonyl acetamides as NLRP3 inhibitors |
| US12168653B2 (en) | 2018-03-02 | 2024-12-17 | Inflazome Limited | Sulfonamide derivates as NLRP3 inhibitors |
| EP3759102A1 (en) | 2018-03-02 | 2021-01-06 | Inflazome Limited | Novel compounds |
| WO2019166629A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Inflazome Limited | Novel compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5472813A (en) * | 1977-11-17 | 1979-06-11 | Rudkin Wiley Corp | Running resistance reducing apparatus for land vehicle |
| EP0021678B1 (en) * | 1979-06-08 | 1984-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof |
-
1981
- 1981-08-06 US US06/290,648 patent/US4499016A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-01-23 PH PH30151A patent/PH20053A/en unknown
- 1982-08-06 BE BE0/208770A patent/BE894056A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 DE DE19823229439 patent/DE3229439A1/de not_active Withdrawn
- 1982-08-06 NL NL8203124A patent/NL8203124A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-08-06 AU AU86944/82A patent/AU555179B2/en not_active Ceased
- 1982-08-06 IE IE1905/82A patent/IE53666B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 PH PH27682A patent/PH24499A/en unknown
- 1982-08-06 GB GB08222769A patent/GB2104069B/en not_active Expired
- 1982-08-06 ZA ZA825734A patent/ZA825734B/xx unknown
- 1982-08-06 NZ NZ201523A patent/NZ201523A/en unknown
- 1982-08-06 JP JP57137839A patent/JPS5838254A/ja active Granted
- 1982-08-06 CA CA000408946A patent/CA1198433A/en not_active Expired
- 1982-08-06 CH CH4753/82A patent/CH654297A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 IT IT22776/82A patent/IT1190947B/it active
- 1982-08-06 FR FR8213776A patent/FR2510995A1/fr active Granted
- 1982-08-06 HU HU822539A patent/HU186556B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2510995A1 (fr) | 1983-02-11 |
| NZ201523A (en) | 1985-08-30 |
| ZA825734B (en) | 1983-06-29 |
| DE3229439A1 (de) | 1983-02-24 |
| GB2104069A (en) | 1983-03-02 |
| NL8203124A (nl) | 1983-03-01 |
| IE53666B1 (en) | 1989-01-04 |
| CH654297A5 (fr) | 1986-02-14 |
| CA1198433A (en) | 1985-12-24 |
| IT8222776A0 (it) | 1982-08-06 |
| PH20053A (en) | 1986-09-18 |
| JPS5838254A (ja) | 1983-03-05 |
| PH24499A (en) | 1990-07-18 |
| JPH0325420B2 (hu) | 1991-04-05 |
| AU555179B2 (en) | 1986-09-18 |
| IT1190947B (it) | 1988-02-24 |
| US4499016A (en) | 1985-02-12 |
| FR2510995B1 (hu) | 1984-01-27 |
| IE821905L (en) | 1983-02-06 |
| BE894056A (fr) | 1983-02-07 |
| GB2104069B (en) | 1985-04-11 |
| AU8694482A (en) | 1983-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0051381B1 (en) | O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids | |
| EP0062876B1 (en) | 2-oxo-1-(((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)azetidines | |
| HUP0301025A2 (hu) | Antibakteriális hatású 3-(heteroaril-acetamido)-2-oxo-azetidin-1-szulfonsav származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| KR900001211B1 (ko) | 아제티딘 화합물 | |
| US4587047A (en) | 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines | |
| HRP940252A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| HU198044B (en) | Process for production of 2-oxo-1-/(substituated sulphonil)-/amin/-carbonil)-asetidines and medical preparatives containing these substances | |
| EP0229012B1 (en) | Monosulfactams | |
| HU186556B (en) | Process for producing 2-oxo-1-square bracket-bracket-acyl-amine-bracket closed-sulfonyl-square bracket closed-azetidine derivatives | |
| EP0251143B1 (en) | 2-Oxo-1-[[(Substituted Sulfonyl)Amino]-Carbonyl]Azetidines | |
| HU188986B (en) | Process for producing 4-/acyl-amino/-2-oxo-1/substituted-sul'famoyl-carbamoyl/-azetidines | |
| JPH0515692B2 (hu) | ||
| US4584132A (en) | 1-(N-phosphinylcarbamoyl) β-lactam antibacterial agents | |
| DE69625910T2 (de) | Penamsulfone als beta-laktamase inhibitoren | |
| US4831130A (en) | β-lactam antibacterial agents | |
| EP0243924B1 (en) | 2-oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines | |
| NO170014B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse (3s(z))-2-(((1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-((2,2-dimetyl-4-okso-1-(sulfooksy)-3-azetidinyl)amino)-2-oksoetyliden)amino)oksy)-eddiksyre | |
| HU190507B (en) | Process for production of azetidinil sulpfon acids and analogic substances | |
| US4912214A (en) | Isothiazolyl beta-lactam antibacterial agents | |
| EP0122158A2 (en) | Improvements in or relating to benzothienyl cephalosporin antibiotics | |
| KR19990077266A (ko) | 이소옥사세펨 유도체 | |
| EP0100041B1 (en) | 1-sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use | |
| EP0187500B1 (en) | Monobactams | |
| CS271490B2 (en) | Method of new acylderivatives production | |
| JPH0240668B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |