HU186180B

HU186180B - Process for producing 3,7a-diaza-cyclohepta-bracket-j,k-bracket closed-fluorene derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU186180B
Application number: HU828374A
Authority: HU
Inventors: Jean Bertin; Jonathan Forst
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1981-12-03
Filing date: 1982-12-02
Publication date: 1985-06-28
Also published as: ES517874A0; JPS58109487A; PT75925A; IL67400A; AU553493B2; FI71321C; DE3268605D1; EP0082040B1; FI824155A0; FR2517679A1; PT75925B; US4503058A; ES8401488A1; IL67400A0; ZA828877B; NZ202688A; FI71321B; AU9107682A; CA1196329A; GR77848B

Description

Λ találmány új 3.7a-diaza-ciklohepta f|. k| fluorén-származékok és az ezeket tartalmazó gvógvs7crkcszítmények előállítására vonatkozik.

Λ találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegvületekben R, jelentése hidrogén- vagy klóratom. illetve metoxicsoport.

R, jelentése hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport. és

R, és R₄ mindegyike hidrogénatomot, vagy R, metilcsoportot és R₄ hidrogénatomot.

vagy

R, hidrogénatomot és R4 metilcsoportot jelent.

A találmány szerinti vegyületeket racemátok és enantiomerek formájában kapjuk. Az I általános képletű vegyületek savakkal alkotott gyógyászatban elfogadható savaddíeiós sói ugyancsak a találmány tárgyát képezik.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok. amelyek I általános képletében R,. R,. R, és R₄ mindegyike hidrogénatomot jelent.

A találmány szerinti vegyületeket az I. reakcióegyenlet szerint állíthatjuk elő. Ennek során a II általános képletű kiindulási vegyületet lítium-alumínium-hidrid és alumínium-klorid elegyével előnyösen 1 mól II általános képletű vegyületet 2 mól alumínium-kloriddal és 3 mól lítium-alumíniumhidriddel redukáljuk az I általános képletű vegyületté. Ha olyan I általános képletű vegyületet akarunk előállítani, ahol R, hidrogénatomot jelent. úgy olyan vegyület katalitikus hidrogénezésével történő debenzilezése útján állíthatjuk elő. amelynek II általános képletében R, benzilcsoportot jelent.

Azoknak a kiindulási vegyületeknek az előállítási eljárása, amelyekben R,. R, és R₄ egy-egy hidrogénatomot képvisel és R₂ jelentése többek között hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport. megtalálhatók a 2 442 230 számú francia szabadalmi leírásban. A többi kiindulási vegyület a 8122642 számú szabadalmi bejelentésben szerepel.

A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását mutatják be.

Az elemzések, valamint az IR- és NMR-vizsgálatok adatai alátámasztják a vegyületek szerkezetét.

/. példa

3-Benzil-l,2,3,3a,4.5,6,7-oktahidro-3,7a-diazacik loheptojj, kjfluorén ml tetrahidrofuránba beadagolunk 0.265 g alumíniumkloridot. majd hozzáadunk 0.114 g lítium-alumínium-hidridet, továbbá kis adagokban 0,33 g 3-benzil-7-oxo-1.2,3.3a,4,5.6.7-oktahidro-3,7a-diaza-ciklohepta[j,k]fluorént. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, ezután hozzáadunk 1.5 ml tömény nátrium-karbonát-oldatot. ezt követően pedig etil-acetátot. A kapott elegyet szűrjük, a csapadékot dekantáljuk. vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül szárazra bepároljuk. Az így kapott terméket izopropil-éterből átkristályositjuk. 0.150 g kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 104-105 °C.

2. példa

1,2,3,3a,4,5,6,7-Oktahidro-3,7a-diaza-ciklohepta[j,k]fluorén és hidrogén-kloriddal alkotott sója

Az 1. példa szerint kapott vegyületből 1,5 g-ot feloldunk 50 ml metanolban, majd ezt 10%-os palládium/szén katalizátor és sósav jelenlétében Parr-készülékben szobahőmérsékleten. 0.35 kPa nyomáson hidrogénezzük.

A katalizátor kiszűrése után a reakcióelegyet bepároljuk. Ezt követően a keletkezett hidrokloridot kiszűrjük, és metanolból átkristályositjuk, és 0,92 g kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 294—296 °C (bomlás közben).

3. példa

10-Klór-1,2,3,3a,4,5,6,7-oktahidro-3-7a-diazacikloheptajj, k jfluorén

Egy 100 ml-es háromnyakú lombikban, nitrogénatmoszféra alatt lévő 25 ml tetrahidrofuránhoz 0.586 g alumínium-kloridot adunk, és 30 percen át oldódásig keverjük. Azután 0.250 g lítium-alumínium-hidridet adunk az oldathoz és folytatjuk a keverést újabb 30 percig. Ezt követően apránként beadagolunk 0,6 g 10-klór-7-oxo-1.2.3.3a.4.5.6.7oktahidro-3.7a-diaza-ciklohepta[j.k]fluorént és keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk az oldatot 2 órán át. majd egy éjszakára állni hagyjuk. Másnap óvatosan hozzáadunk 4 ml tömény nátrium-karbonát-oldatot. utána 30 ml vizet, és az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott olajat szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. az eluálást kloroform és metanol 90:100 arányú elegyével végezzük. Az így összegyűjtött 0.200 g olajos anyagot ezután pentánból kristályosítjuk. A kristályok 94—96 °C-on olvadnak.

Az 1. táblázat az analóg módszerekkel kapott további, I általános képletű vegyületeket mutatja be.

-2186180

Vegyüld sors/ama	R,	R.	R,	R,	Megjelenési forma	Olvadáspont. ('
1.	— H	— C„H„CH,—	— H	— H	szabad bázis HCl	104-105 218-220
2.	— H	— H	— H	— H	HCl	294-296 (d)
3.	-Cl	— H	— H	— H	szabad bázis	94-96
4.	-Cl	—C_hH₅CH,	— H	— H	HCl	256 — 258
5.	—H	— CH,	-CH,	— H	HC—COOH HC-COOH	175
6.	— H	—C_bH,CH,	-CH,	— H	HCl	195
7.	— H	-CH,	— H	-CH,	HC-COOH HC-COOH	198- 199
8.	— H	— H	—CH,—H		HC-COOH HC-COOH	180-181
9.	—H	—C_ftH_sCH,	— H	-CH,	HC-COOH HC-COOH	196-198
10.	—H	— H	— H	-CH,	HC-COOH HC-COOH	186-187
11.	—CH,O	-C₆H₅CH₂	— H	— H	HC-COOH HC-COOH	168-170
12.	-CH,0	— H	—H	— H	HCl	294-296

(d): bomlás közben

A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai tesztnek vetjük alá, hogy megbizonyosodjunk gyógyászatban való használhatóságukról.

Akut toxieitás egerekben

A vegyületet növekvő mennyiségben adagoltuk a kísérleti állatoknak. A toxieitást a testsúlykilogrammhoz viszonyított, milligrammban mért adaggal fejezzük ki. amelyek adagolása esetén a kísérleti állatok egyes csoportjának fele életben maradt. Azt találtuk, hogy intraperitoneálisan adagolva a vegyületek LD,,, érteke 30 mg/kg és több mint 1000 mg/kg értékig orálisan adagolva pedig 100 mg/kg és több mint 1000 mg/kg értékig terjed.

Antianoxiás hatás

A találmány szerinti vegyületek intraperitoneálisan beadva meghosszabbítják az oxigénszegény atmoszférába helyezett egerek életét. (A kísérletet olyan zárt térben valósítottuk meg. melyben egy vákuumszivattyú segítségével 30 másodperc alatt 2.5.10* Pa mértékűre, azaz 190 mmHg-ra csökkenteti ük a nyomást.)

Λ vegyületek hatását azzal a mg/kg mennyiséggel fejeztük ki. amely 100%-bán meghosszabbítja a kezelt állatok életét a kezeletlenekéhez képest (ED,,,,). A találmány szerinti vegyületek fenti ED,,,, értéke 2.8 és 8,3 mg/kg közötti.

Egereken végzett általános isémia-teszt

A kísérlet lefolyása a következő:

Telített magnézium-klorid-oldat 0,1 milliliterét a kísérleti állatok farokvénájába fecskendeztük, és mértük a túlélési időt. Az injekció eredményeképpen leálló szívműködése agyi isémiát idéz elő. A „túlélési idő az az időintervallum, amely a magnézium-klorid befecskendezése és az egyes egerek központi idegrendszeri működése végső jeleként tekintett utolsó belégző mozgása között eltelik.

Összehasonlítottuk a találmány szerinti vegyületekkel a magnézium-kiorid injekció befecskendezése előtt IO perccel intraperitonealisan kezelt állatok túlélési idejét azon állatok túlélési idejével, amelyekbe csak a hatóanyag nélküli \ivóanyagot vittük be.

Az egerek tíztagú csoportjain végezve a kísérletet, a csoportok átlageredményeinek diagramban történő ábrázolásával grafikusan meghatározhattuk a hatásos adagnak azt a testsúlykilogrammhoz viszonyított milligramm mennyiségét (ED,), amely meghosszabbítja a 3 másodperces túlélési időt.

A 3 másodperces túlélési időtartam megnövelése statisztikailag kifejező, ugyanakkor reprodukálható is.

A találmány szerinti vegyületek fenti ED, értéke 3 és 30 mg/kg között van.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tanulmányozása azt mutatta, hogy e vegyületek antianoxiás hatásúak és alkalmazhatók különböző zavarok kezelésére. így különösen azon viselkedési zavarok ellen, melyek az agyérrendszeri károsodásoknak és geriátriai agyérelmeszesedésnek tudhatok be. továbbá koponyasérülések okozta eszméletvesztés. metabolikus eredetű agybántalmak és depressziós állapotok kezelésére is használhatók.

A találmány ennélfogva magában foglalja mindazon gyógyszerkészítményeket is. melyek a találmány szerinti vegyületeket. vagy azok sóit hatóanyagként tartalmazzák a — különösen orális és parenterális — bevitelre alkalmasak segédanyagokkal együtt.

A napi adagolás parenterálisan 1-tól 100 mg-ig. orálisan 5-től 500 mg-ig terjedhet; az egyes adagok például 1 és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az I általános képletü vegyületek. valamint savakkal alkotott gyógyászatban elfogadható savaddíciós sói előállítására — ahol R, jelentése hidrogénatom, klóratomot vagy metoxiesoport.

R₂ jelentése hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport.

R, és R₄ mindegyike hidrogénatomot, vagy R, metilcsoportot cs R₄ hidrogénatomot.

vagy pedig

R; hidrogénatomot és R4 metilcsoportot 5 jelent.

azzal jellemezve, hogy

a) valamely II általános képletü vegyületet, melyben R,. R₂. R, és R₄ jelentése az előbbiekben megadott, lítium-alumínium-hidrid és alumínium10 klorid elegyével redukálunk, majd a kapott I általános képletü vegyületet kívánt esetben egy savval gyógyászatban elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át, vagy

b) olyan I általános képletü vegyületek elóállítá15 sára — ahol R₂ hidrogénatomot jelent, R_1; R, és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti — valamely olyan II általános képletü vegyületből — amelynek képletében R[. R, és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti és R₂ benzilcsoportot képvisel — indulunk ki és azt

20 az a) eljárás szerint reagáltatjuk, majd az így kapott III általános képletü vegyületet — ahol Rl jelentése benzilcsoport és R,. R, és R₄ jelentése a fenti — katalitikus hidrogénezéssel debenzilezzük, majd a kapott I általános képletü vegyületet kívánt

25 esetben egv savval gyógyászatban elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletü vegyületek és savakkal képzett gyógyászatban elfogadható sói előállítására, ahol R,. R₂. R, és R₄ mindegyike hidrogénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített III általános képletü vegyületet redukáljuk, majd a kapott I általános képletü vegyületet redukáljuk, majd a kapott I általános képletü vegyületet kívánt

35 esetben egy savval gyógyászatban elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
3. Eljárás oxigénhiány által okozott betegségek és állapotok — főleg vigilancia-zavarok, öregkori agyérelmeszesedési szindrómák, eszméletvesztés

40 és depresszió — kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületet — ahol R,, R₂, R, és R₄ jelentése az 1. igénypontban megadott —,

45 vagy ilyen vegyületnek valamilyen savval képzett gyógyászatban elfogadható sóját, a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.

1 db ábra