HU186164B

HU186164B - Process for producing 1-bracket-3,4,5-trimethoxy-cinnamyl-bracket closed-4-bracket-amino-carbonyl-ethyl-bracket closed-substituted piperazine derivatives

Info

Publication number: HU186164B
Application number: HU823703A
Authority: HU
Inventors: Itho Jasuo; Kato Hideo; Koshinaka Eiichi; Ogawa Nobuo; Kurata Sakae; Yamagishi Kagari
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical
Priority date: 1981-11-19
Filing date: 1982-11-18
Publication date: 1985-06-28
Also published as: ZA828238B; ES8401761A1; AU9074582A; JPS5888370A; EP0083712A1; DK517282A; FR2516510A1; ES517471A0; US4478838A

Description

A találmány tárgya eljárás az l-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-4-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazinok cs gyógyszerészetileg elfogadható savaddícióssóik — amely vegyületek értágító hatással rendelkeznek — és ezekből készült gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű. ahol R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1—6 szenatomszámú alkilcsoport vagy 5 — 7 szenatomszámú cikloalkilcsoport. 1-(3.4.5-trimetoxi-cinnanioil)-4-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazin-származékok és azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíeiós sói és ezekből készült gvógyszerészeti készítmények előállítására.

Már sok értágító hatású készítményt kidolgoztak. de fennáll a probléma, hogy olyan anyagokat kapjanak, amelyek megnövekedett hatással és kis mellékhatással rendelkeznek.

Például a (11) általános képletű cinepazid (általános név. Merck Index. 9th Edition. 2282) értágító hatású anyag és klinikai kezelésben széles körben alkalmazzák.

Azonban a cinepazid hátrányos tulajdonsága, hogy toxieitása ugyan kicsi, de a gyógyhatása is kicsi.

A (Ilj képletű cinepazid értágító hatásának növelése érdekében elkészítették a (III) képletű cinpropazidot (általános név USAN és USP Dictionary of Drug Names. 1982. 109. old.). Azt találták, hogy a gyógyszerhatás növekedésével együtt a toxicitás is növekedett. Ennélfogva a vegyület klinikai használata kérdéses.

Széles körű kutatómunka eredményeképpen kimutatták, hogy az (I) általános képletű l-(3,4,5-trimetoxi-cinnamqil)-4-(amino-karbonil)szubsztituált piperazin-származékok és azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíeiós sói alacsony töxicitásúak és értágító hatásuk jó. így gyógyszerként kiemelkedően jó eredménnyel alkalmazhatók.

A (1) általános képletben R jelentése lehet metilcsoport. etilcsoport, propilcsoport. izopropilcsoport. butilcsoport. izobutilcsoport. szck-butilcsoport. terc-butilcsoport. pentilcsoport. hexilcsoport. ciklopentilcsoport. ciklohexilcsoport vagy hasonló csoport.

Az (1) általános képletű vegyületek a szokásos módon gyógyszerészetileg elfogadható savaddíeiós sóvá alakíthatók és a szabad bázis kívánt esetben a savaddíeiós sóból felszabadítható.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíeiós sói lehetnek például ásványi savakkal, mint például sósavval, salétromsavval. kénsavval, hidrogénbromiddal. hidrogénjodiddal. foszforsavval és hasonló savakkal vagy szerves savakkal, mint például ecetsavvaí. malonsawal. fumársavval. citromsavval, oxálsavval. borkősavval, különösen előnyösen malonsavval és fumársavval. képzett savaddíeiós sók.

A találmány szerinti eljárásban úgy járunk el. hogy egy (IV) általános képletű. ahol R jelentése a fent megadott. l-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazin-származékot valamely (V) általános képletű 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-halogeniddel. ahol X jelentése halogénatom. különösen klóratom vagy brómatom. reagáltatunk és így az (1) általános képletű l-(3.4.5-trímetöxi-cinnamoil)-42

-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazinszármazékokat állítjuk elő.

A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint 1 rész (IV) általános képletű l-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazinszármazékot reagáltatunk legalább 1 rész. előnyösen 1.2—1.3 rész (V) általános képletű 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-halogeniddel. 1 rész. előnyösen

1.2 — 1.3 rész bázis, mint savmegkötő jelenlétében, vízmentes, inért szerves oldószerben. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható bármely szerves oldószer, amely nem gátolja a reakciót, mint például aceton. éter. tetrahidrofurán. dioxán. benzol. toluol. kloroform és hasonlók.

A találmány szerinti eljárásban savmegkötószerként alkalmazható bázisok például a trielilamin. a piridin. a kátiumkarbonát és hasonlók.

A reakciót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

A (IV) általános képletű, újonnan előállított l-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazinszármazékokat, amelyek a fenti szintézis kiindulási anyagai, a későbbiekben leírt eljárás szerint állítjuk elő.

Áz (V) általános képletű 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-halogenidet a 3.4.5-trimetoxi-fahéjsav szokásos módszerekkel végzett savhalogcniddé történő átalakításával állítjuk elő. előnyösen a felhasználással egyidejűleg.

A találmány szerinti eljárás másik foganatosítási módja szerint úgy járunk el. hogy a (VI) képletű 1-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-piperazint a (VII) általános képletű. ahol R jelentése a fent megadott. X jelentése halogénatom. konkrétan klóratom vagy brómatom. amino-karbamoil-etil-halogeniddel reagáltatjuk. bázis savmegkötőszer jelenlétében, A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint 1 rész (VI) képletű l-(3.4.5-trimetoxi-cinnámoil)-piperazínt reagáltatunk legalább 1 rész. előnyösen 1.2—1.3 rész. (VII) általános képletű amino-karbonil-etil-halogeniddel. legalább 1 rész,előnyösen 1.2 —1.3 rész bázis, mint savmegkötő jelenlétében, vízmentes, inért, szenes oldószerben.

Az eljárásban bármely szerves oldószer alkalmazható oldószerként, amely nem gátolja a reakciót. mint például aceton. etanol. éter. tetrahidrofurán. dioxán. benzol, toluol. kloroform és hasonlók.

A találmány szerinti eljárásbán alkalmazható savmegkötők például a trietilamin. a piridin. a káliumkarbonát és hasonlók. A reakciót általában szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre.

A (VI) képletű l-(3.4.5-trimctoxi-cinⁿ?moil)piperazin kiindulási anyag előállítási eljárását a 10282/77 számú japán szabadalmi bejelentésben (OPI) leírták.

A (VII) általános képletű amino-karbonil-etilhalogenidek legtöbbje ugyancsak ismert vegyület és előállítási eljárását a Journal of American Chemical Society. 78.6123(1956) közleményben leírták. amin és 2-klór-propionil-kIorid reakciójával végzik. Bármely új vegyület is hasonló módon állítható elő minden nehézség nélkül.

-2186164

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet szájon át adagolhatják például pirula vagy tabletta formájában, amelyben szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal vagy hatáserösítő adalékokkal, mint talkum, magnéziumsztearát, keményítő, laktóz. zselatin, a számos gumi valamelyike és hasonlók, együtt található. A találmány szerinti eljárással előállított kiszerelési formák, legelőnyösebben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot és nem-toxikus gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmazzák. Például szilárd hordozóanyagok lehetnek a laktóz. a magnéziumsztearát. a kálciumsztearát, a keményítő, a terra alba. dikálcium-akácia és hasonlók. Folyékony hordozóanyagok lehetnek például a földimogyoróolaj. a szezámolaj, az olívaolaj, a víz vagy hasonlók. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok megfelelően adagolhatok ilyen kompozíciók formájában a később megadott dózishatárok betartásával. Ennélfogva számos adagolási módhoz és dozírozáshoz megfelelő széles skálájú gyógyszerészeti forma alkalmazható. Szájon át történő alkalmazás számára a hatóanyag és gyógyszerészeti formái többféle alkalmazási mód és dozírozás esetén is alkalmasak. Szájon át történő adagolás céljára a hatóanyag és a gyógyszerészeti hordozó például granula. pirula, tabletta, pasztilla, elixír. szirup vagy más folyadék szuszpenzió. illetve emulzióformában, míg nem emésztőrendszeren keresztüli adagolás esetében steril oldat formájában alkalmazható.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyület alkalmazható belső vagy külső adagolással, előnyösen szájon át vagy parenterálisan. előnyösen gyógyszerészeti hordozóanyaggal keverve, például a fenti kiszerelési formák valamelyikeként. vagy kapszulába töltve az állati testben kezelt állapot vagy annak szimptómái javítása érdekében. Például a hatóanyagot dózisegységenként 10— 300 mg. előnyösen 100 — 200 mg mennyiségben alkalmazhatjuk orális adagolás esetében, míg parenterális adagoláskor általában kevesebb, szokásosan a szájon át adagolt dózis fele. adagolandó. Az alkalmazandó dózisegységet előnyösen az egy nap alkalmazandó dózisegységszámmal. amely jellemző esetben három, adjuk meg. A napi dózis a megadott napi dózisegységszámmal változik. Természetesen a megfelelő klinikai dózis módosítható az állapottól, kortól, a kezelt beteg súlyától függően, mivel a találmány szerinti eljá35 rással előállított hatóanyag hatásossága megnövekedett és ugyanakkor mellékhatása lecsökkent, igen széles változtatásra van lehetőség és így konklét határértékeket nem adunk. A konkrét dózis, mind dózisegység, mind pedig napi dózis vonatkozásban, az orvosi kezelési elvek szerint állapítandó meg.

A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű 1-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-4(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazinszármazékok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói hatásos értágító anyagok és gyógyszerként történő alkalmazásuk kiemelkedően előnyös. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adenozin potencírozó hatását mutatjuk be az 1. Táblázatban, amely egyben ezek értágító hatásosságát jellemzi. Referenciaként a (II) és (III) képletű hatóanyagokat alkalmaztuk, amelyek szerkezete a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokéhoz hasonló.

Ismert, hogy az adenozin a testben értágító hatást fejt ki (American Journal of Physiology. 204. 317 (1963) és a találmány szerinti eljárással előállított vegyület erős potencírozó hatást fejt ki az adenozin értágító hatására.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyület potencírozó hatása igen erős. 4—7-szer nagyobb mint a (II) képletű cinepazidé és 2—4-szer nagyobb mint a (III) képletű cinpropazidé.

Hatástani vizsgálat

Ishida és munkatársai (British Journal of Pharmacology. 68 . 343 (1980)) módszere szerint egy hím. 300— 400 g-os tengerimalac szívét izoláljuk és szervfürdőbe helyezzük.

A szív kivezetését jel-átalakítóval kapcsoljuk össze és a kapott feszültséget regisztráljuk egyenlő beosztású skálán. Kumulatíven lxlOA 3xl0-⁸. lxlO-⁷. 3x10lxlO-⁶. lxlÖ-\ 3xlO-⁵g/ml adenozint adagolunk és a dózis-válaszgörbét regisztráljuk. ami kimutatja az adenozin hatására a szívösszehúzódásban létrejövő elernyedést.

Hasonló módon felvesszük az adenozin adagolásra adott válaszgörbét 1x10 ⁶ g/ml vizsgált vegyület jelenlétében is.

A vizsgált vegyület potencírozó hatását (A) az alábbi összefüggés szerint számítjuk:

z _A \ _ az adenozin koncentráció 50% - os kontrakcióhatás mellett az adenozin koncentráció a vizsgált vegyület jelenlétében 50%-os kontrakció-hatás mellett

-3186164

7. táblázat — Az adenozin hatásra kifejtett potencírozó hatás

Vizsgált vegyület	Adenozin potencírozó hatás	Potencírozó hatásarány*
1. vegyület	12.9	4.3
2. vegyület	20.3	6.8
3. vegyület	11.8	3.9
4. vegyület	10,4	3.5
1. referencia
(cincprazid)	3.0	1.0
2. referencia
(cinpropazid)	4.8	1-6

*Az 1. referenciaanyag hatását 1.0 érteknek tekintjük.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük:

7. példa

a) l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(etil-amino-karbonil)-etil]-piperazin

17.19 g 3,4,5-trimetoxi-cinnamoiI-kloridot és 6.78 g trietilamint jeges hűtés közben hozzáadunk 9.54 g l-[l-(etii-amino-karbonil)-etií]-piperazin 200 ml kloroformban készült oldatához és a kapott oldatot 1 órán átt szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz benzol és vizes sósavoldat keverékét adjuk, majd rázzuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist káliumkarbonát segítségével meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget vízzel mossuk, majd megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. 17.00 g sárgásbarna kristály kapunk, amelyet etilacetátból átkristályosítunk, színtelen pikkelyes kristályos anyagot kapunk.

Op.: 168-169 °C

IRv(KBr)cm-> :3410 (>NH), 1660 (-CON<). Elemanalízis a C,,H„N₃O₅ képlet alapján számított: C 62.20; H L7Í; N 10.36; mért: C 62.02; H 7,80; N 10.48.

b) l-[l-Etil-amino-karbonil)-etil]-piperazin

7.96 g káliumkarbonátot és 7.80 g N-etil-2-klór-propioh-savamid 50 ml etalonban készült oldatát adagoljuk 9.92 g piperazin 100 ml etanolban készült oldatához és a kapott elegyet 16 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. A reakció befejeződése után az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. Λ maradékot vizes sósavoldattal megsavanyítjuk és kloroformmal mossuk. A kapott oldatot azután káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és ismét kloroformmal mossuk. A vizes fázist káliumkarbonáttal telítjük és kloroformmal mossuk. A vizes fázist káliumkarbonáttal telítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. 9.04 g sárga folyadékot kapunk.

lRv(fiIm)cm-':3410 (>NH). 1645 (-CON<).

2. példa

a) l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[ 1 -(propil-amino-karbonil)-etil-piperazin

20.00 g 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot és 11.77 ml trietilamint adunk jeges hűtés közben 12.90 g l-[l-(propil-amino-karbonil)-etil]-piperazin 200 ml kloroformmal készült oldatához cs az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz etilacetát és vizes sósav keverékét adjuk és rázzuk Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, a vizes rétegét elválasztjuk. A vizes réteget káliumkarbonáttal meglúgosítjuk. majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és 22,50 g sárgásbarna kristályt kapunk. Etilacetátból átkristályosíva színtelen, pikkelyes kristályt kapunk.

Op.: 172-173 °C

Rv(KBr)cm~':3400 (>NH). 1660 (-CÖN<). Elemanalízis a C₂₂H_r,N₃O₅ képlet alapján számított: C 62.99; H 7.93; N 10,02; mért: C 62.93; H 8,08; N 9.88.

b) l-[l-(Propil-amino-karbonil)-etil]-piperazin

14.53 g káliumkarbonátot és 20.40 g N-propil-2-bróm-pTöpionamid 100 ml etalonban készült oldatát adagoljuk 18.11 g piperazin 200 ml etanolban készült oldatához, majd a kapott elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. A reakció befejeződése után az oldhatatlan csapadékot leszűrjük. az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vizes sósavval megsavanyítjuk, majd kloroformmal mossuk. A kapott oldatot káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és etilacetáttal mossuk. A vizes fázist káliumkarbonáttal telítjük és kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos fázist megszárítiuk. Az oldószert ledesztilláljuk és 16.50 g sárga folyadékot kapunk.

IRv(film) cm ': 3430 (>NH). 1650 (-CON<)..

3. példa

a) l-(3,4,5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(izopropil-amino-karbonil)-etil]-piperazin

15.15 g 3.4.5-trímetoxi-cinnamoil-kloridot és 8.92 ml trietilamint adagolunk jeges hűtés közben

9.80 g l-[l-(izopropanil-amino-karbonil)-etil]-piperazín 200 ml kloroformban készült oldatához, majd az elegyet 1 öra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a 2. példa a) pontja szerinti eljárással 18.60 g barna kristályos anyagot kapunk. Áz anyag etilacetátból történő átkristályosításával színtelen, pikkelyes anvagot kapunk.

Op.: 186-189 °C

JRv(KBr) cm ':3400(>NH). 1660 (-CON<). Elemanalízis a C₂₂H„N,O_S képlet alapján számított: C 62.99; H 7.93; N 10.02; mért: C 62.65; H8.02; N 9.89.

b) l-[ l-(Izopropil-amino-karbonil)-etil]-piperazin

9.70 g káliumkarbonátot és 10.50 g N-izopropil-2-klór-propionamid 70 ml etanolban készült olda-4186164 tát adagoljuk 12.09 g piperazin HM) ml etanolban készült oldatához és a kapott elegyet 14 óra hoszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a 2. példa b) eljárása szerint eljárva. 9.80 g halványsárga folyadékot kapunk.

IRv(íilm)em ':3300(>NH). !655(-CON<).

4. példa l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[ (-(ízopropil-amino-karbonilj-etilj-piperazin

0.18 g káliumkarbonátot és 0.33 g N-izopropil-2-bróm-propionamid 5 ml etanolban készült oldatát hozzáadjuk 0.40 g l-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-piperazin 5 ml etanollal készült oldatához és a kapott elegyet 15 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a 2. példa a) eljárása szerint feldolgozva a reakcióelegyet. 0.22 g halványsárga kristályos anyagot kapunk. Etilacetátból való átkristályosítással színtelen, pikkelyes anyagot kapunk.

Op.: 188—189 °C

A termék megegyezik a 3. példa 2. pontjában kapott anyaggal IR és NMR spektruma szerint.

5. példa

a) l-(3.4.5-TrimetoxÍ-cinnamoil)-4-[l-(izobutil-amino-karbonil)-etil]-piperazin

14.40 g 3.4.5-trimetoxi-cinnamoiI-kloridot adagolunk 9.20 g l-[l-(izobutil-amino-karbonil)-etil]-piperazin és 5.70 g trietilamin 200 ml kloroformban készült oldatához és a kapott elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a 2. példa a) eljárása szerint feldolgozzuk a reakcióelegyet és így 15.56 g sárgásbarna olajat kapunk. Etilacetátból történő átkristályosításával színtelen, pikkelyes anyagot kapunk.

Op: 171 —173 °C

IRv(KBr) cm ': 3410 (>NH); 1660 (-CON<). Elemanalízis a C₃₃H_3JN-O₅ képlet alapján számított: C 63.72; H 8.14; N 9.69; mért: C 63.47: H 8.24: N 9.49.

b) 1-f l-(Izobutil-amino-karbonil)-etil]-piperazin

1,38 g káliumkarbonátot és 1.63 g N-izobuil-2-klór-propionamid 10 ml etanolban készült oldatát adagoljuk 1.72 g piperazin 15 ml etanolban készült oldatához és az elegyet 23 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a 2. példa b) eljárása szerint feldolgozva 1,86 g sárga folyadékot kapunk.

IRv(film) cm ': 3320 (>NH); 1655 (-C0N<).

6. példa

a) 1-(3.4,5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[ l-(terc-butil-amino-karbonil)-etil]-piperazin

0.78 g 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot adunk 0.50 g l-[l-(tcrc-butil-amino-karbonil)-etil]-piperazin és 0.31 g trietilamin 15 ml kloroformmal készült oldatához és a kapott oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a rcakcióelegyet az 1. példa a) eljárása szerint feldolgozva 0.93 g sárgásbarna kristályt kapunk. Etanolból történő átkristályosítással színtelen, pikkelves anyagot kapunk.

Op.: 202-203 T

IRv(KBr)cm ': 3380 (>NH): 1660 (-CON<). Elemanalízis a C,H,_SN,O_S képlet alapján számított: C 63.72; H 8J4; N9.69; mért C 63.65; H 8.22; N 9.55. b) 1-fl-terc-ButiI-amino-karbonil)-etil]-piperazin

10,40 g káliumkarbonátot és 12,26 g N-(terc-butil)-2-klór-propionamid 50 ml etanolban készült oldatát adagoljuk 12.90 g piperazin 100 ml etanolban készült oldatához és a kapott elegyet 14,5 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet a 2, példa b) eljárása szerint feldolgozva. 11.45 g színtelen folyadékot kapunk. IRv(film) cm-': 3330 (>NH); 1660 (-CON<).

7. példa

a) l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoii)-4-[l-(ciklohexil-amino-karbonil)-etilj-piperazin

0.64 g 3,4.5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot adunk 0.50 g l-[l-(ciklohexil-amino-karbonil)-etil]-piperazin és 0.27 g trietilamin 15 ml kloroformban készült oldatához, majd a reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az 1. példa a) eljárása szerint feldolgozzuk. 0.79 g sárgásbarna kristályos anyagot kapunk, etilacetátból átkristályosítva színtelen, pikkelyes anyagot kapunk.

Op.: 163—165 °C

IRv(KBr) cm¹: 3390 (>NH); 1655 (-CON<). Elemanalízis a C₂₅H₃₇N₃O₅ képlet alapján számított: C 65.34; H 8.11; N 9.14; mért: C 65,39; H 8,19; N 9.19.

b) 1-f l-(Ciklohexil-amino-karbonil)-etil]-piperazin

0.52 g káliumkarbonátot és 17.59 g N-ciklohexil 2-bróm-propionamid 70 ml etalonban készült oldatát adagoljuk 12.94 g piperazin 100 ml etanolban készült oldatához, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a 2. példa b) eljárása szerint feldolgozzuk a reakcióelegyet és 13,96 g halványsárga folyadékot kapunk.

IRv(film) cm': 3300 (>NH); 1645 (-CON<),

8. példa

a) l-(3,4,5-TrÍmetoxi-cinnamoil)-4-fl-(metil-amine-karbonil)-etil]-piperazin

5,40 g 3,4,5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot adunk szobahőmérsékleten 3,00g 1-f l-(meti!-amino-karbonil)-etil]-piperazin 40 ml kloroformban készült oldatához és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az 1. példa a) eljárása szerint feldolgozzuk és így 3,37 g színtelen kristá5

-5186164 lyos anyagot kapunk. Etilacetátból átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk.

Op: 172-175 C

IRv(KBr)em 3280(>NH); I645(-CON<). Elemanalizis a képlet alapján számított: C 61.36; H 7.47: N 10.73: mért: C 61.19; H 7.16; N 10.63.

b) l-[ l-(Metil-amino-karbonil)-ctil|-piperazin

4.(K) g káliumkarbonátot és 3.50 g N-metil-2-klór-propionamid 20 ml etanolban készült oldatát adagoljuk 5.00 g piperazin 40 ml etanolban készült oldatához és a reakcióelegyet 13.5 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az 1. példa b) eljárása szerint feldolgozva 3.44 g halványsárga folyadékot kapunk.

IRv(film) cnr': 3300 (>NH); 1655 (-CON<).

9. példa

a) l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(butiI-amino-karbonil)-etil]-piperazin

7.23 g 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot adagolunk keverés közben, szobahőmérsékleten 5.00 g l-[l-(butil-amino-karbonil)-etil]-piperazin 80 ml kloroformban készült oldatához és a kapott elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az 1. példa a) eljárása szerint feldolgozzuk és 7.22 g halványsárga kristályos anyagot kapunk. Etilacetátból átkristályosítva halványsárga lapokból álló kristályos anyagot kapunk.

Op.: 143.5—144.5 ^CC

IRv(KBr) cm¹: 3410 (>NH); 1650 (-C0N<). Elemanalízis a C₂₃H₃₅N₃O₃ képlet alapján számított: C 63.72; H 8.14; N 9.69; mért: C 63.73; H 8.15; N 9.54.

b) l-[-(Butil-amino-karbonil)-etil]-piperazin

19.40 g káliumkarbonátot és 23.00 g N-butil-2-klór-propionamid 200 ml etanolban készült oldatát adagoljuk 12.10 g piperazinhoz és a kapott oldatot 19.5 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. A reakció befejeződése után az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vizes sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal mossuk. A kapott oldatot káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és éterrel mossuk. A vizes fázist kálimkarbonáttal telítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget megszárítjuk. az oldószert ledesztilláljuk. 12.00 g sárga folyadékot kapunk.

IRv(film)cm ': 3330 (>NH); 1660 (-CON<).

10. példa

a) 1-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[ 1 -(szek-butil-amino-karbonil)-etil]-piperazin

6.80 g 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot adagolunk szobahőmérsékleten, keverés közben 4.70 g l-[ l-(szek-butil-amino-karbonil)-etil|-piperazin 50 ml kloroformban készült oldatához és a kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az 1. példa a) eljárása szerint feldolgozzuk és 6.80 g halványsárga kristályos anyagot kapunk. Etilacetátból átkristályosítva halványsárga. pikkelves kristályos anyagot kapunk. Op.: 165-171 °c'

IRv(KBr) cm 3260 (>NH): 1640 (-CON<). Elemanalízis a C₂₃H₃₅N,O₅ képlet alapján számított: C 63.72; H 8.14; N 9.69; mért: C 63.62; H 8.34; N 9.86.

b) l-[l-(szek-Butil-amino-karbonil)-etil]-piperazin

3,80 g káliumkarbonátot és 4,50 g N-(szek-butil)-2-klór-propionamid 20 ml etalonban készült oldatát adagoljuk 4.80 g piperazin 40 ml etanolban készült oldatához és a kapott elegyet 18 óra hoszszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a 9. példa b) eljárása szerint feldolgozzuk és így 4,85 g színtelen folyadékot kapunk.

IRv(fiIm) cm-¹: 3320 (>NH): 1660 (-CON<).

11. példa

a) l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(pentil-amino-karbonil)-etil]-piperazin

5.62 g 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot adunk keverés közben szobahőmérsékleten 4,15 g 1-[1-(pentil-amino-karbonil)-etil]-piperazin 60 ml kloroformmal készült oldatához és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert Iedesztilláljuk. etilacetát és vizes sósav keverékét adjuk a maradékhoz és rázzuk. A csapadékot leszűrjük, majd vizes káliumkarbonát oldat és kloroform elegyét adjuk hozzá és rázzuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, és így 6,70 g halványsárga lapokból álló kristályt kapunk.

Op: 138—139 °C

IRv(KBr) cm¹: 3350 (>NH); 1655 (-CON<). Elemanalízis a C,₄H₃₇N₃O₅ képlet alapján számított: C 64.41; H 8.33; N 9.39; mért: C 64.41; H 8.55; N 9.21.

b) l-[ l-(Pentil-amino-karbonil)-etiI]-piperazin

3,89 g káliumkarbonátot és 5,00 g N-pentil-2-klór-propionamid 50 ml etanolban készült oldatát adagoljuk 4.85 g piperazin 50 ml etanolban készült oldatához és a kapott elegyet 15 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az 9. példa b) eljárása szerint feldolgozzuk és 4,35 g halványsárga folyadékot kapunk.

IRv(fiIm) cm¹: 3310 (>NH); 1655 (-CON<).

12. példa

a) l-(3,4,5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(hexil-amino-karbonil)-etil]-piperazin

6,39 g 3,4,5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot adunk keverés közben, szobahőmérsékleten 5,00 g l-[l-~ -(hexil-amino-karbonil)-etil]-piperazin 80 ml kloroformmal készült oldatához, majd az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz benzol és vizes sósav keverékét adjuk, majd rázzuk. A csapadékot leszűrjük és a szűrlet vizes fázisát

-6186164 elválasztjuk. A vizes fázist ezután káliumkarbonáttal meglúgositjuk és kloroformmal extraháljuk. A fenti csapadékot, amit leszűrtünk, vizes káliumkarbonát oldat és kloroform elegyéhez adjuk és rázzuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, egyesítjük és extrakcióban kapott réteggel, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és így 7,27 g halványsárga kristályt kapunk. Etanolból történő átkristályosítással halványsárga prizmás kristályokat kapunk.

Op.: 119—122 °C

IRv(KBr) cm ': 3300 (>NH); 1M5.1655 ( —CON<).

Elemanalízis a G,_SH_WN,O< képlet alapján számított: C 65.05; H 8.52; N 9.10; mért: C 64,82; H 8.57; N 9.26.

b) 1-f l-(HexiI-amino-karbonil)-etil j-piperazin

9,50 g káliumkarbonátot és 11,90 g piperazint adagolunk 13,20 gN-hexil-2-kíór-propionamid 150 ml etanolban készült oldatához és a reakcióelegyet 19 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. A reakció befejeződése után az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. Ezután a maradékot vizes sósavoldattal megsavanyítjuk és kloroformmal mossuk. A kapott oldatot nátriumkarbonáttal meglúgositjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot megszárítjuk. az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot nitrogén atmoszférában ledesztilláljuk. 8.03 g színtelen folyadékot kapunk.

Op.: 144-146 °C

IRv(fiIm) cm-': 3310 (>NH); 1655 (-CON<).

13. példa

Egyéb cikloalkil-származékok

A 7. példában leírt eljárás szerint előállítottuk a megfelelő ciklopentil-, és ciklopentil-származékokat is, a megfelelő 1-f l-(cikloalkil-amino-karbonil-etilj-piperazin szubsztitúciójával. Az ilyen úton előállított vegyületek az alábbiak:

l-(3,4,5-trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(cik]opentiI-amino-karbonil)-etil]-piperazin;

l-(3,4,5-trimetoxi-cinnamoil)-4-fl-(cikIoheptil-amino-karbonil)-etil]-piperazin;

14. példa

a) l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(izopropil-amino-karbonilj-etilj-piperazin-hidroklorid ml 15%-os etanolos hidrogén-klorid oldatot adunk 3.00 g 1-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-4-[l50

-(izopropil-amino-karbonil)-etilj-piperazin 5 ml etanolban készült oldatához, amely vegyületet a 3. példa eljárása szerint állítottunk elő. Ezután az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz izopropanolt adunk és a csapadékot leszűrjük. A csapadék izopropanolból történő átkristályosításával 2.00 g színtelen prizmás kristályos anyagot kapunk.

Op: 208-211 °C (bomlik).

Elemanalízis a C_rH₃₃N₃OvHCl képlet alapján számított: C 57.95; H 7.52: N 9.22; mert: C 58.26; H 7.82; N 8.96.

..s®

15. példa

a) l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(izopropanol- imino-karbonil)-etil]-piperazin-szulfát

0.5 g ml cc. kénsavat adunk 1,43 g l-(3,4,5-trimetoxi-cinnamoil-4-[l-(izopropil-amino-karbonil)-etilf-piperazin, a 3. példában előállított anyag, 25 ml etanolban készült oldatához. Ezután a 14. példa szerinti eljárással csapadékot kapunk. Ezt izopropanolból átkristályosítva 1,00 g színtelen lapokból álló kristályt kapunk.

Op. :229-232 °C (bomlik).

Elemanalízis a C₂₂H₃₃N₃O₅-H₂SO₄ képlet alapján számított: C 51,05; H 6,82; N 8,12; mért: C 51,09; H 6,92; N 8,01.

Claims

Szabadalmi igénypont

1. Eljárás az (I) általános képletü. ahol R jelentése 1 —6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport. vagy 5 — 7 szénatomszámú cikloalkilcsoport. l-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-4-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazinszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik elöfllítására. azzal jellemezve. hogy

a) egy (IV) általános képletü l-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazin-származékot. ahol R jelentése a fent megadott, valamely (V) általános képletü 3.4.5-cinnamoil-haIogeniddel. ahol X jelentése halogénatom. amely lehet klóratom vagy brómatom. reagáltatunk. vagy

b) egy (VI) általános képletü l-(3,4,5-trimetoxicinnamoilj-piperazint valamely (VII) általános képiem, ahol R jelentése a fent megadott, X jelentése halogénatom. ami lehet klóratom vagy brómatom. amino-karbonil-etil-halogeniddel reagáltatunk bázikus savmegkötőszer jelenlétében, majd kívánt esetben a bármely fenti módon előállított I általános képletü vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
2 db ábra