HU185753B

HU185753B - Process for preparing new 3'''-dehydro-cardenolide-tridigitoxos ide-ketals and pharmaceutical compositions containing such compounds

Info

Publication number: HU185753B
Application number: HU823793A
Authority: HU
Inventors: Wolfgang Schaumann; Fritz Kaiser; Wolfgang Voigtlaender; Edgar Hoyer; Peter Neubert
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1981-11-26
Filing date: 1982-11-25
Publication date: 1985-03-28
Also published as: DD204928A5; ES8308890A1; KR840002412A; ES517673A0; DE3146899A1; DE3262707D1; PT75901B; GR77738B; EP0080675B1; EP0080675A1; FI824062L; JPS5892699A; IL67324A0; ATE12238T1; CA1205071A; DK523582A; PT75901A; FI824062A0; AU9075582A; ZA828642B

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 3”’-dehidro-kardenolid-tridigitoxozid-ketálok - a képletben

R, ésR₂ jelentése azonos, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy együtt valamely 2-6 szénatomos alkiléncsoport,

R₃ két hidrogénatomot, csoportot vagy <§Zr^] általános képletű csoportot jelent, ahol R, és R₂ a megadott jelentésű és

R₄ jelentése hidrogénatom vagy valamely rövidszénláncú acilcsoport, illetve rövidszénláncú alkilcsoport -, valamint az említett vegyületeket tartalmazó szívelégtelenség elleni hatású gyógyszerkészítmények előállítására.

Acilcsoportok alatt 1-3 szénatomos alkanoilcsoportok értendők, előnyösen az acetilcsoport.

Alkilcsoportokként 1-3 szénatomos alkilcsoportok jönnek számításba, előnyösen a metilcsoport.

A szívelégtelenség terápiájában főképpen alkalmazott digitálisz-glikozidoknál - így a digitoxin és a digoxin -, valamint származékaiknál - például acetil-digoxin, metil-digoxin - alkalmazásuk biztonságát illetően még kívánnivalók mutatkoznak; a digoxint és származékait túlnyomórészt a vesék választják ki és ezért csökkentett veseműködésű betegeknél mérgezésekhez vezethetnek.

A digitoxin a glikozidok közül a leghosszabb ideig tartózkodik a szervezetben, ennélfogva az esetleg jelentkező intoxikációk (például túladagolás esetében) csak extrém lassan szűnnek meg.

Azt tapasztaltuk, hogy a 3”’-dehidro-kardenolid-trigitoxozidok találmány szerinti ketáljai ideális középső helyzetet foglalnak el, azáltal, hogy túlnyomórészt extrarenálisan választódnak ki, igy csökkentett vesefunkció esetén kevésbé veszélyesek, ezen túlmenően jelentősen gyorsabban eliminálódnak, mint a digitoxin, éspedig hasonló eliminációs idő alatt, mint a digoxin.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben z\tt

R₃ jelentése két hidrogénatom, csoport vagy egy oxigénatom és

R₄ jelentése hidrogénatom vagy valamely rövidszénláncú alkilcsoport önmagában ismert módon valamely egyértékű, 1-3 szénatomos alkanollal vagy kétértékű, 2-6 szénatomos alkanollal ketálozunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet acilezzük.

A reakciót rendszerint az illető alkanolban, mint oldószerben, savas katalizátor hozzáadásával, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Vízmegkötő szerek, előnyösen ortohangyasavas-észter vagy nempoláros, a vízzel azeotrop desztilláló oldószer, például benzol vagy toiuol hozzáadásával meggyorsítjuk a reakciót.

A reakciókeverék feldolgozását és a végtermékek tisztítását szokásos módszerekkel végezzük, többek között kromatográfiai eljárásokat, vagy többszörös megoszlatást és kristályosítást alkalmazva.

A kapott vegyületek identitását L· tisztaságát vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőriztük. Ennek során vékonyréteg-kromatográfiás készlemezeket (Merck Kieselgel 60/F 254, impregnálás 20%-os acetonos formamiddal) alkalmaztunk és 1,8% formamidot tartalmazó, 1 : 1 arányú heptán) metiletil-keton futtatószerrel, illetve a 6. példában 5% formamidot tartalmazó, 2: 3 arányú xilol/metiletil-keton futtatószerrel hívtuk elő. A kész kromatogramokat triklór-ecetsav-klór-amin reagenssel permeteztük be és az anyagokat a hosszúhullámú ultraibolya tartományban (2 = 360 nm) mutatkozó fluoreszcenciájuk révén határoztuk meg. A futtatási távolságokat (R) a kromatogramban minden esetben egy egyidejűleg létesített sztandardra vonatkoztattuk. R_Dt a 3”’-dehidro-digitoxin futtatási távolságára vonatkoztatott R-értéket, R_D a 3”’, 12-didehidro-digoxin futtatási távolságára vonatkoztatott R-értéket és R_üg a 3”’-dehidro-digoxin futtatási távolságára vonatkoztatott R-értéket jelenti.

A találmány szerinti kardenolid-glikozidok 0,05-1,0 mg egyedi dózisokban 1-4-szer alkalmazhatók naponta. Az alkalmazás előnyösen orális, de minden további nélkül lehetséges a parenterális alkalmazás is.

Orális adagolási formaként előnyösen tablettákat, vagy kemény vagy lágy zselatin kapszulákat alkalmazunk. Individuális adagolási célokra, például gyermekek esetében a folyékony készítmény a megfelelő. Sürgős esetekben és kórházi kezelés esetén a megfelelő oldatokat injektáljuk.

Az orális adagolás céljaira szolgáló tabletták v agy kemény zselatin kapszulák előállítására a hatóanyagot szokásos segédanyagokkal, így laktózzal és keményítővel homogénre keverjük, ennek során a kis egyedi adagolás miatt előnyös előkeverék elöállítása. A hatóanyag-segédanyag-keverék megfelelő segédanyagok kiválasztásával száraz pormasszaként vagy kötőanyagokkal - így keményítőcsirízzel vagy polivinil-pirrolidonnal - végzett granulálással granulátumként kemény zselatin kapszulákba tölthető, vagy szokásos, szétesést elősegítő anyagok és csúsztatószerek további hozzákeverése után tablettákká sajtolható.

A lágy zselatin kapszulák számára a hordozóanyagok szokásos glicerin-zsírsavészterek lehetnek, de a hatóanyagnak polietilén-glikolok is oldószerei lehetnek, A folyadék- vagy ampulla-forma számára oldószerként etanol vagy többértékű alkoholok alkalmazhatók, adott esetben yíz és egyéb szokásos segédanyagok hozzáadása mellett.

A találmány szerinti vegyületek előnyeit a digoxinhoz és digitoxinhoz viszonyítva, vagyis a vegyületeknek az epén és székleten keresztül való, nagy kiválasztási hányadú gyors kiválasztását a következő kísérletek igazolják.

4-4 macskának 20-20 /ig/kg dózisban intravénásán adtuk be az alábbi táblázatban említett glikozidok egyikét. A glikozidokat Haberland és Maerlen

185 753, (1 959 064 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli közzétételi irat), a digoxint v. Wartburg módszere szerint [Biochem. Pharm. 14, 1883/1965] triciummal jelöltük meg.

A 2. és 7. nap után elkülönítetten összegyűjtött vizelet- és széklet-adagokban meghatároztuk a radioaktivitást.

A táblázatban összeállított értékek a kiválasztási sebességet (I. oszlop) és a vizeletben való kiválasztás hányadát (II. oszlop) szemléltetik.

I. oszlop: a kiválasztott mennyiség a vizeletben + székletben, 2 nap után, a 7 nap utáni összkiválasztás %-ában

II. oszlop: a kiválasztás százalékos hányada a vizeletben 7 nap után, a vizelet + széklet 7 nap utáni össz-kiválasztására vonatkoztatva

glikozid	I	II
digoxin	53	44
digitoxin	20	16
3”’-dehidro-digitoxin-
dimetil-ketál	48	27
3”’-dehidro-digitoxin-
-etilén-ketál	43	24

1. példa ’”-dehidro-digitoxin-dimetil-ketál g 3”’-dehidro-digitoxint (1. Schmoldt és Rohloff, Arch. Pharm. 1977, 833-838. o.) 40 ml (vízmentes) metilén-kloridban és 40 ml metanolban oldunk, 10 ml ortohangyasav-trietilészter és 50 mg p-toluolszulfonsav hozzáadása után 1 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 80 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. Ezt követően kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázist vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket ciklohexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból acetonból végzett kristályosítás után 640 mg 3”’-dehidro-digitoxin-dimetil-ketált kapunk.

Olvadáspont: 206-210 ’C. R_Dl: 1,96.

2. példa '-deftidro-digitoxin-die t il-ketál g 3”’-dehidro-digitoxint 40 ml metilén-kloridban és 40 ml (abszolút) etanolban oldunk, 10 ml ortohangyasav-trietil-észterrel és 50 mg p-toluolszulfonsawal elegyítjük, 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az 1. példában ismertetettek szerint feldolgozzuk és a nyersterméket heptán és metil-etil-keton 5 : 1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból acetonból végzett kristályosítás után 720 mg 3'-dehidrodigitoxin-dietil-ketált kapunk.

Olvadáspont: 189 193 ’C. R_l)t: 2,89.

3. példa

3’”-dehidro-digitoxin-etilén-ketál g 3”’-dehidro-digitoxint 40 ml metilén-kloridban és 40 ml etilén-glikolban oldunk, 10 ml ortohangyasav-trietil-észter és 50 mg p-toluolszulfonsav hozzáadása után a 2. példában leírtak szerint reagáltatjuk és feldolgozzuk. A nyersterméket széntetraklorid és etil-acetát 3:7 arányú elegyével ( + 2% víz) szilikagélen ( + 2% víz) frakcionáljuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból acetonból végzett kristályosítás után 550 mg 3”’-dehidrodigitoxin-etilén-ketált kapunk.

Olvadáspont: 152-156 ’C. R_Dl: 1,26.

4. példa

3”'-dehidro-digitoxin-propilén~ketál g 3”’-dehidro-digitoxint 40 ml metilén-kloridban és 40 ml 1,2 propán-diolban oldunk, 10 ml ortohangyasav-trietil-észterrel és 50 mg p-toluolszulfonsavval elegyítjük, a 2. példában ismertetettek szerint reagáltatjuk és feldolgozzuk. A nyersterméket ciklohexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból acetonból végzett kristályosítás után 630 mg 3”'-dehidro-digitoxin-propilén-ketált kapunk.

Olvadáspont: 159-163 °C. R_Dt: 1,68.

5. példa

3'”, 12-didehidro-digoxin-bisz-dietil-ketáI g 3'”, 12-didehidro-digoxint (1. Schmoldt és Rohloff, Arc. Pharm. 1977, 833-838. o.) 40 ml (vízmentes) etanolban és 40 ml metilén-kloridban oldunk, majd 10 ml ortohangyasav-trietilészter és 50 mg p-toluolszulfonsav hozzáadása után szobahőmérsékleten 1 napon át állni hagyjuk. A reakciókeveréket 80 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és 30-30 ml kloroformmal hatszor kirázzuk, a kloroformos fázisokat vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket ciklohexánnal és növekvő mennyiségű etilacetáttal szilikagélen kromatografáljuk. A kromatografásan egységes frakciókból acetonból végzett kristályosítás után 0,6 g 3”’, 12-didehidro-digoxinbisz dietil-ketált kapunk.

Olvadáspont: 190-195 ’C. R_D: 6,0.

6. példa ’ ’ ’-dehidro-digoxin-dimetil-ketál g 3”’-dehidro-digoxint 20 ml (vízmentes) metilén-kloridban és 20 ml metanolban oldunk, majd 5 ml ortohangyasav-trietilészter és 25 mg p-toluolszulfonsav hozzáadása után az 1. példában leírtak szerint reagáltatjuk és feldolgozzuk. A nyersterméket xilol és metil-etil-keton 3 : 1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakcióból aceion-éter-petroléter-elegyből végzett kristályosi-3. 185 753 tás után 410 mg 3”’-dehidro-digoxin-dimetil-ketált kapunk.

Olvadáspont: 131-135 ’C. R_Dg: 1,67.

Claims

Szabadalmi igénypontok

7. példa

4’-acetil-3”’~dehidro-digitoxin-etilén-ketál

1 g 3”’-dehidro-digitoxin-etilén-ketált 10 ml dimetil-fonnamidban oldunk, 230 mg trietiléndiamint és 0,20 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 80 ml vízzel hígítjuk, kloroformmal kirázzuk, majd a kloroformos fázisokat vákuumban bepároljuk. A nyersterméket heptán és metil-etil-keton 3 : 1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból aceton és éter elegyéből végzett kristályosítás után 510 mg 4”’-acetil-3’”-dehidro-digitoxin-etilén-ketált kapunk.

Olvadáspont: 239-243 °C. R_Dt: 2,68.

8. példa

4”’-metil-3”'-dehidro-digitoxin-dietil-ketái

1. Eljárás az (I) általános képletű 3”’-dehidrokardenolid-tridígitoxozid - ketálok - a képletben Rj ésR₂ jelentése azonos, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy együtt valamely 2-6 szénatomos alkiléncsoport,

R₃ két hidrogénatomot, csoportot vagy /0R, általános képletű csoportot jelent, ahol R, és R₂ a megadott jelentésű és R₄ jelentése hidrogénatom vagy valamely rövidszénláncú acilcsoport, illetve rövidszénláncú alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben

R₃ jelentése két hidrogénatom.

/OH csoport

1 g 4”’-metil-3’”-dehidro-digitoxint 20 ml metilén-kloridban és 20 ml (vízmentes) etanolban oldunk, 5 ml ortohangyasav-trietilészterrel és 25 mg p-toluolszulfonsawal elegyítjük, 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az 1. példában leírlak szerint feldolgozzuk és a nyersterméket heptán és metil-etil-keton 4: 1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból éter és petroléter elegyéből végzett kristályosítás után 320 mg 4”’-metil-3”’-dehidro-digitoxin-dietil-ketált kapunk.

Olvadáspont: 226-230 ’C. R_Dt: 4,68.

A kiindulási anyagként alkalmazott 4”’-metil3”’-dehidro-digitoxin új vegyület, amely a következőképpen állítható elő:

8 ml piridin és 150 ml metilén-klorid elegyébe keverés közben, szobahőmérsékleten 6 g króm-trioxidot adagolunk és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután lassan hozzáadjuk 8 g 4”’-metil-digitoxin 10 ml piridinnel és 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát, 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, 1 órán át forrásig melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően 500 ml vízzel hígítjuk, kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázisokat 5%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket heptán és metil-etil-keton 2: 1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból kloroform és éter elegyéből végzett kristályosítás után 4,2 g 4”’-metil-3”’dehidro-digitoxint kapunk.

Olvadáspont: 213-217 °C.

vagy egy oxigénatom és

R₄ jelentése hidrogénatom vagy valamely rövidszénláncú alkilcsoport valamely 1-3 szénatomos egyértékü alkanollal vagy kétértékű, 2-6 szénatomos alkanollal savas katalízis közben reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet acilezzük.

(Elsőbbsége: 1982. november 25.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy vízmegkötő vagy vizet eltávolító szert alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1982. november 25.)
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3’-dehidrokardenolid-tridigitoxozid-ketálból - a képletben R-ι, R₃> R₃ és R₄ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyező - a gyógyszerek készítésénél szokásos adalékanyagokkal tablettákat, kapszulákat, folyadékokat, injekciós oldatokat vágyegyéb gyógyszerkészítményeket készítünk.

(Elsőbbsége: 1982. november 25.)
4. Eljárás az. (I) általános képletű 3'-dehidrokardenolid-tridigiloxozid-ketálok a képletben R, ésR₂ jelentése azonos, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy együtt valamely 2 6 szénatomos alkiléncsoport,

OH

R₃ két hidrogénatomot, csoportot vagy \θ_általános képletű csoportot jelent, ahol R, és R₂ a megadott jelentésű és R₄ jelentése hidrogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben

R₃ jelentése két hidrogénatom, csoport vagy egy oxigénatom és R₄ jelentése hidrogénatom valamely 1-3 szénatomos egyértékü alkanollal vagy kétértékű, 2-6 szénalomos alkanollal savas katalízis közben reagáltatunk.

I oldal ^rajz