HU184959B

HU184959B - Process for producing new amino-ethanel derivatives

Info

Publication number: HU184959B
Application number: HU811986A
Authority: HU
Inventors: Otto A T Olsson; Leif A Svensson; Kjell I L Wetterlin
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1980-07-09
Filing date: 1981-07-08
Publication date: 1984-11-28
Also published as: CY1273A; EP0043807A2; ES8304072A1; ATE7689T1; YU42116B; SU1128830A3; ES8304534A1; KR850000870B1; LU88304I2; YU43168B; FI812158L; KR850002741A; PL128513B1; CA1180021A; KR850000871B1; YU86383A; EP0043807A3; HK5385A; NO1996008I1; DE3163871D1

Description

A jelen találmány tárgya eljárás új gyógyászati hatású anyagok és hatóanyagként ezen új gyógyászati hatású anyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek hörgőgörcsoldó hatásúak, és különböző eredetű, főleg asztmás reverzibilis fulladásos tüdőbetegségek kezelésére használhatók. A vegyületek elnyújtott gyógyászati hatással és csekély mellékhatásokkal, főleg csekély szívstimuláló hatással rendelkeznek.

Kívánatos lenne találni olyan hörgőtágító hatású anyagokat, amelyek hosszabb hatástartamúak, mint a piacon jelenleg hozzáférhető anyagok. A terbutalin néven ismert l-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-(N-terc-butil-amino)-etanol a piacon jelenleg beszerezhető előnyös hosszú hatású hörgőtágító anyagok egyike, és többek között a 4 011 258 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írják le, gyógyászati hatásának időtartama körülbelül 6—8 óra. Ezt a hatástartamot sok évi klinikai kísérletek erősítik meg, és mennyiségileg legalább 2 ng/ml terbutalin szükséges ennek a kívánt gyógyászati hatásnak az eléréséhez. [Hörnblad et al., Europ. J. Clin. Pharmacol. 10, 9—18 (1976)].

A piacon beszerezhető másik hosszú hatású hörgőgörcsoldó vegyület a salbutamol néven ismert l-[4-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, amely körülbelül a terbutalinéval azonos időtartamú hatással rendelkezik.

A szakirodalomban több próbálkozást közölnek hosszú hatástartamú hörgőgörcsoldó vegyületek előállítására. Zölss a Sci. Pharm, 32, (2), 76—92 (1964)-ben etanol-amin akkor ismert bizonyos észter-származékait írja le. Minatoya a bitókéról néven ismert vegyület, az l-[3,4-bisz(4-metil-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol gyógyászati tulajdonságait tárgyalja. [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 206. No. 3, 515—527.) A 748 178 sz. belgiumi szabadalmi leírásban is tárgyalt bitolterol a salbutamollal összehasonlítható hatástartammal rendelkezik.

A jelen találmány feladata az volt, hogy olyan szájon át hatásos hörgőgörcsoldókat találjon, amelyek legalább 12 órás klinikailag hasznos hatástartammal rendelkeznek.

A jelen találmány olyan új vegyületeket bocsát rendelkezésünkre, amelyek szájon át beadva hörgőgörcsoldó hatással rendelkeznek, és legalább 12 órás vagy hosszabb időtartamú hatást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületek emellett csak kismértékű nemkívánt szív és érrendszeri mellékhatásokat okoznak. A terbutalinénál gyengébb chronotrop és inotrop hatást fejtenek ki.

A jelen találmány tárgyát képezik a vegyületek előállítására szolgáló módszerek, hatóanyagként a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárások. A vegyületek a humán uterus ellazítására használhatók önmagukban és hagyományosan használt hörgőtágító szerekkel kombinálva is.

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek — amely képletben

R jelentése terc-butil-, ciklobutií- vagy 1-metil-ciklobutil-csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy R^J-vel azonos csoport; R² jelentése [a] általános képletű csoport, amelyben

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és

R⁴jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport; és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek így olyan vegyületek, amelyekben a fenilcsoport 3- vagy 5-helyzetben lévő egyik hidroxilcsoportja szubsztituált, a másik pedig szubsztituálatlan hidroxilcsoport, vagy olyan vegyületek, amelyekben mindkét hidroxilcsoport szubsztituált.

Az R¹ és R² csoportokra példaként a következők említhetők: karbamoil-, Ν-metil-karbamoil-, N-etil-karbamoil-, Ν-propil-karbamoil-, N-izopropil-karbamoil-, Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, Ν,Ν-dietil-karbamoil-, N-etil-N-metil-karbamoil-, Ν,Ν-dipropiI-karbamoil-, N,N-diizopropil-karbamoil-csoport.

A találmány szerinti vegyületekre példaként a következők említhetők:

l-(3,5-dikarbamoiloxi-fenil)-2-(N-terc-butiI-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N-metil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N-etil-karbamoiIoxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N-propil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-hutil-amino)-etanol,

-[3,5 -bisz(N-izopropil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N,N-dimetil-karbamoiIoxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N,N-dÍetil-karbamoiloxi)-fenÍl]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N,N-dipropil-karbamoiloxi)-fenií]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N,N-diizopropil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N-metil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N-etil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-e tanol, l-[3-hidroxi-5-(N-propil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-e tanol, l-[3-hidroxi-5-(N-izopropil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N,N-dietil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol,

I-[3-hidroxi-5-(N,N-dipropil-karbamoiIoxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N,N-diizopropil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N-etil-N-metiI-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N-etil-N-propil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-(3,5-dikarbamoiloxi-fenil)-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N-metil-karbamoiloxi)-feniI]-2-(N-ciklobutil-amino)-e tanol, l-[3,5-bisz(N-etil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N-propil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol,

-2184959 l-[3,5-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N,N-dietil-karbamoiloxi)-fenil)-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol, l-(3-hidroxi-5-karbamoiIoxi-fenil)-2-(N-ciklobutiI-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N-etil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N,N-dimetil-karbamoiíoxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N,N-dietil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N-etiI-N-metil-karbamoiíoxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N-metil-karbamoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol, l-[3,5-bisz(N-etil-karbamoiloxi)-feniI]-2-[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol, l-[3,5-bisz(N-propil-karbamoiIoxi)-fenil]-2-(N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol, l-[3,5-bisz(N,N-dimetiI-karbamoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol, l-[3,5-bisz(N,N-dietil-karbamoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol,

-(3-hidroxi-5-karbamoil oxi-feni l)-2-[N-(l -metil-ciklobutil-aminoj-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N-metil-karbamoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N-etil-karbamoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N,N-dimetil-karbamoiIoxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N,N-dietil-karbamoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N-etil-N-metil-karbamoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportjai a következők:

1. Olyan vegyületek, amelyek képletében R jelentése terc-butilcsoport.

2. Olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom és 1—3 szénatomos alkilcsoport.

3. Olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom és 1—3 szénatomos alkilcsoport.

4. Olyan (II) és (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R³ és R⁴ jelentése metil- vagy etilcsoport.

A találmány szerinti előnyös vegyület az l-[3,5-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-feniI]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek kristályoldószert tartalmazó formái is, például az (I) általános képletű vegyület 1 móljára számítva ’/₂> 1 vagy 2 mól vizet tartalmazó hidrátok, vagy az I általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1 mól alifás alkoholt tartalmazó kristályos formák.

Klinikai gyakorlatban a vegyületek rendesen szájon át, injekcióval vagy inhalációval adhatók be olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely a hatóanyagot az eredeti vegyület alakjában vagy adott esetben valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sója alakjában tartalmazza valamilyen olyan gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt, amely lehet szilárd, félszi4 lárd vagy folyékony hígító vagy valamilyen emészthető kapszula. Az ilyen készítmények szintén a találmány tárgyát képezik. A vegyületek hordozó anyag nélkül is használhatók. A gyógyszerkészítményekre példaként tabletták, cseppek, inhalációs célra szolgáló aerosolok stb. említhetők. Általában a hatóanyag a készítmény 0,05 és 99 közötti, vagy 0,1 és 99 közötti súly%-át alkotja, például injekciós célra szánt készítmények esetében 0,5 és 20 közötti súly%-át, és szájon át való beadásra szánt készítmények esetében 0,1 és 50 közötti súly%-át.

A találmány szerinti új vegyületek fiziológiásán elviselhető savakkal képzett sóik formájában adhatók be. Alkalmas savak, amelyek erre a célra használhatók: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, fumársav, citromsav, borkősav, maleinsav vagy borostyánkősav.

A találmány tárgyát képezik továbbá a hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet valamilyen gyógyszerészeti hordozóval együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények. Ilyen készítmények szájon át való, bronchíális, végbélen át való vagy parenteralis beadásra szolgálhatnak.

Valamely találmány szerinti vegyületet a szabad bázis vagy ennek valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sója formájában tartalmazó, szájon át való alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények dózisegységek formájában való elkészítése céljából a hatóanyagot valamilyen szilárd, porított hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, valamilyen keményítővel, például burgonyakeményítővel, búzakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektiunel, valamilyen cellulózszármazékkal vagy zselatinnal keverjük, és síkosítószereket, például magnéziumva.gy kalcium-sztearátot vagy Carbowax-ot vagy más polietilén-glikol viaszokat adunk hozzá, és tablettákká vagy drazsémagokká préseljük. Ha drazsék szükségesek, ak kor a magokat bevonjuk, például tömény cukoroldatokkal, amelyek gumiarábikumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot tartalmazhatnak, vagy könnyen illő szerves oldószerekben vagy szerves oldószerek elegyében oldott valamilyen lakkal. A bevonatokhoz színezékeket is adhatunk. Zselatinból és például glicerinből álló lágy zselatin kapszulák (gyöngyalakú zárt kapszulák) vagy hasonló zárt kapszulák készítése céljából a hatóanyagot Carbowax-szal keverjük. Kemény zselatin kapszulák a hatóanyag szilárd, porított hordozókkal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal készített granulátumait tartalmazzák, és tartalmazhatnak még magnézium-sztearátot vagy szlearinsavat. A végbélen át való alkalmazásra szolgáló dózisegységek kúpok formájában készülnek, amelyek a hatóanyagot valamilyen Carbowax-szal vagy más polietiién-glíkol viaszokkal készült keverékben tartalmazzák. Minden egyes dózisegység előnyösen 1—50 mg hatóanyagot tartalmaz.

A szájon át való alkalmazásra szolgáló folyékony készítmények szirupok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készülnek, körülbelül 0,1—20 súly% hatóanyagot, és kívánt esetben segédanyagokat, például stabilizálószereket, szuszpendálószereket, diszpergáló szereket, ízesítő szereket és/vagy édesítőszereket tartalmaznak.

A végbélen át való beadásra szolgáló folyékony készítmények körülbelül 0,1—2 súly% hatóanyagot és kí-3184959 vánt esetben még stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat is tartalmazó vizes oldatok formájában készülnek.

Injekcióval való parenteralis beadás esetén a hordozó valamilyen steril, parenteralisan elviselhető folyadék, például pirogénmentes víz vagy polivinilpirrolidon valamilyen vizes oldata vagy valamilyen parenteralisan elviselhető olaj, például földimogyoró olaj lehet, és adott esetben stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat is tartalmazhat. Az oldat dózisegységenként alkalmasan ampullákba lehet lezárva, egy-egy dózisegység előnyösen 0,1—10 mg hatóanyagot tartalmazhat.

Bronchiális beadás céljára a készítmények alkalmasan valamilyen permetoldat vagy permetszuszpenzió formájában készülnek. Az oldat vagy szuszpenzió alkalmasan 0,1—10 súly'%, hatóanyagot tartalmaz.

A hatóanyagok adagolása széles tartományon belül változhat, és különböző faktoroktól függhet, például az egyes páciensek egyéni szükségleteitől is. Alkalmas szájon át beadható dózistartomány napi 5-től 200 mg-ig terjedhet.

Aeroszolos adagolású kezelés esetében az alkalmas dózisegység 0,1—10 mg hatóanyagot tartalmazhat. Egy vagy két ilyen dózisegység adható minden egyes kezeléskor.

A hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasan úgy formázhatok, hogy ezeken a dózistartományokon belül vagy egyszeri dózisegységekként vagy többszörös dózisegységekként biztosítsák a dózisokat.

Az alábbi, az 1. táblázatban közölt vizsgálati eredmények azt jelzik, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek hörgőtágító hatásának kezdete lassabban jelentkezik, mint a terbutalin vonatkozási anyag hörgőtágító hatásának kezdete. Ez a hatásprofil teszi alkalmassá a találmány szerinti vegyületeket magukat nemcsak folytonos fenntartó terápiában való alkalmazásra, hanem akut terápiában is olyan hörgőtágító szerekkel kombinálva, amelyeknél a hatás kezdete gyorsabban jelentkezik. A találmány szerinti vegyületekkel kombinált használatra alkalmas ismert hörgőgörcsoldó hatású vegyületek közül példaként terbutalin, ibuterol, orciprenalin, salbutamol, epinefrin, izoprenalin és efedrin említhető.

Ezek a vegyületek tulajdonképpen a következők: epinefrin=l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-(N-metil-amino)-etanol;

izoprenalin=l-(3,4-dibidroxi-fenil)-2-(N-izpropil-amino)-etanol;

orciprenalin=l-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-(N-izopropil-amino)-etanol;

ibuterol=l-(3,5-diizobutiriloxi-fenil)-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;

terbutalin = 1-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;

salbutamol=l-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; efedrin=l-fenil-2-(N-metil-amino)-propanol.

A következő hörgőgörcsoldó hatású vegyületek szintén használhatók a találmány szerinti vegyületekkel kombinálva:

l-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol és 1 -(3,5-dihidroxi-feniI)-2-[N-( 1 -metil-ciklobutil)-aminoj-etanol.

A jelen találmány tárgyát képezik továbbá olyan kombinált gyógyszerkészítmények, amelyek valamely találmány szerinti vegyületet együtt tartalmaznak valamely korábbi hörgőgörcsoldó hatású anyaggal, amelynél a hatás kezdetének fellépése gyorsabb.

Valamely (I) általános képletű vegyületet valamely szokásosan használt, előbb említett hörgőgörcsoldó szerrel kombinálva tartalmazó gyógyszerkészítményben az ismert vegyület súlyaránya az (I) általános képletű vegyülethez képest alkalmasan 1 : 2-től 1 : 5-ig, előnyösen 1 : 3-tól 1 : 4-ig terjed.

A találmány szerinti vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő a következők szerint.

a) Egy (IV) általános képletű vegyület redukciójával —

R, R¹ és R² jelentése az előbb megadottakkal azonos; és ha R¹ jelentése hidrogénatom, akkor a hidroxilcsoport valamilyen hidroxil-védőcsoporttal védve lehet;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy nitrogén-védőcsoport — majd adott esetben a jelenlévő védőcsoport(ok) eltávolításával.

A hidroxilcsoport védelmére használható csoportokra példaként említhetők a hidrogénnel könnyen helyettesíthető, rendszeresen használt hidroxil-védőcsoportok, például legfeljebb 5 szénatomos alkil- vagy acilcsoportok vagy legfeljebb 11 szénatomot tartalmazó monovagy biciklusos aralkil-csoportok, például benzil- és naftil-metil-csoport.

A redukció ismert módszerekkel végezhető, például palládiumszén vagy nátrium-bórhidrid használatával.

bj Egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd szükséges esetben a kapott (VII) általános képletű vegyületről a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk — a képletek ben

R, R¹, R² és R⁶ jelentése az előbb megadottakkal azonos ; és

X jelentése reakcióképes csoport vagy X az etanolos hídroxilcsoporttal együtt epoxidgyűrűt alkot.

Az X szubsztituensre példaként könnyen lehasadó csoportok említhetők, például fluor-, klór-, bróm-, jódatom vagy olyan —OSO₂R⁸ általános képletű csoport, amelyben R⁸ jelentése alkil-, aralkil- vagy aril-csoport. ej Egy (XII) általános képletű vegyületet — amely képletben

R, R¹ és R² jelentése az előbb megadottakkal azonos — redukálunk, majd szükség esetén a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk.

A redukció ismert módon végezhető, például nátrium-bórhidrid alkalmazásával.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetében, amely képletben R¹ jelentése hidrogénatom, magától értetődő, hogy az előbb felsorolt a)—ej módszerekben a kiindulási anyag valamilyen olyan 3,5-diszubsztituált vegyület, amelyben az —OR¹ csoport vagy megfelelő szubsztituens valamilyen hidroxil-védett — OR⁷ csoport, ahol R⁷ valamilyen rendszerint használt, például az aj módszernél említett hidroxil-védőcsoport, amelyet eltávolítva hidrogénnel helyettesíthetünk.

Előnyös hidroxil-védőcsoport a benzilcsoport. A benzilcsoport az előnyös védőcsoport az amino-nitrogén védésére is.

Az (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben g> ógyszerészetileg elfogadható sókká alakíthatók.

Az előbbi a)—c) módszerekben felhasznált intermedierek számos esetben új vegyületek. A továbbiakban reakcióvázlatokon szemléltetjük, hogyan állíthatók elő azintermedierek. Valamennyi bemutatott reakció ismert. Egyszerűsítés kedvéért az intermedierek előállítására szolgáló lehetséges különböző utakat speciális példákkal szemléltetjük. Könnyen megérthető', hogy ezek a speciális példák hogyan alkalmazhatók más olyan intermedierek előállítására, amelyek más végtermékek előállításához szükségesek.

A reakcióvázlatokban a benzilcsoportot Bz rövidítéssel jelöljük.

Az a! módszerben felhasznált intermedierek előállítására két út kívánkozik. A megfelelő (IV) általános képletű vegyületet az A—1 út szerint az [A₍] és [A₂] reakcióvázlatok alapján, az A—2 út szerint a [B] reakcióvázlat alapján állíthatjuk elő.

A b) módszerhez szükséges (V) általános képletű intermedierek a [C] reakció vázlaton vagy a [D] reakcióvázlaton bemutatott szintézishez hasonló úton állíthatók elő.

A c) módszerhez felhasználható (XII) általános képletű vegyületek az [E] reakcióvázlaton bemutatott szintézishez hasonló úton állíthatók elő.

Az a) módszerhez szükséges (IV) általános képletű kiindulási anyagok — ahol R, R¹, R² és R⁶ jelentése az

a) módszernél megadottakkal azonos — új vegyületek.

Új vegyületek még a c) módszerhez felhasznált (XII) általános képletű kiindulási anyagok is — amelyek képletében R, R¹ és R² jelentése az a) módszernél megadottakkal azonos.

A b) módszerben használt olyan intermedierek, amelyek hidroxil-védőcsoportokat vagy nitrogén-védőcsoportokat tartalmazó I általános képletű vegyületek, szintén új vegyületek.

A találmányt a következő példákkal szemléltetjük.

1. példa l-[3 ',5 '-bisz(N,N-Dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid előállítása g 3',5'-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-2-(N-benzil-N-terc-butiTamino)-acetofenon 300 ml etanollal készült oldatát Parr-készülékben 25 ml benzil-klorid és

3,5 g 10%-os palládiumosszén jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezési idő 24 óra 345 KPa nyomáson és 50 °C hőmérsékleten. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolban oldjuk, szűrjük, és a szűrlethez dietil-étert adva kicsapjuk a cím szerinti vegyületet. A kapott cím szerinti vegyület azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ellenőriztük.

Kitermelés: 46,5 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: δ ppm:

1,3 9H (s); 3,0 12H (d); 3,2 2H (m); 4,6 (DOH); 5,0 IH (q); 7,0 3H (m) (D₂O).

Gázkromatográfiával kapcsolt tömegspektroszkópia: 99,8%.

CL számított: 8,8%; CL~ mért: 8,8%.

Nagynyomású folyadékkromatográfia: 100,0%.

A kiindulási anyagként használt 3',5'-bisz(N,N-dimetil-karbamoiIoxi)-2-(N-benzil-N-terc-butiI-amino)-acetofenont a következőképp állítjuk elő.

1. 3 ',5 '-bisz(N,N-Dimetil-karbamoiloxi)-acetofenon

152 g 3',5'-dihidroxi-acetofenon 700 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 280 ml N,N-dimetil-karbamoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 18 órán kevertetjük 60—70 °C-on. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot dietil-éter és víz elegyével rázzuk össze. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített dietil-éteres fázist vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a maradékot izopropanol és 40—60 °C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ellenőrizzük.

Kitermelés: 180,4 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj, TMS): δ ppm: 2,6 3H (s); 3,1 12H (s); 7,4 3H(m).

lb) 3 ',5 '-bisz(N,N-Dimetil-karbamoiloxi)-2-bróm-acetofenon

180 g la lépésben kapott 3,5-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-acetofenon 700 ml dioxánnal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 31 ml bróm 200 ml dioxánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 35 °C-on 1 órát keverjük. A vákuumban végzett bepárlás után kapott maradékot izopropanol és 40—60 °C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ellenőrizzük.

Kitermelés: 174 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCLj, TMS): δ ppm: 3,1 12H (s); 4,5 2H (s); 7,4 3H (m).

c 3 ',5 '-bisz(N,N-Dimetil-karbamoiloxi)-2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon

5,6 g lb lépésben kapott bróm-acetofenon-származék 75 ml acetonnal készült oldatához hozzáadjuk 4,9 g N-benzil-N-terc-butil-amin 30 ml acetonnal készített oldatát. A reakcióelegyet keverés közben 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, 61—70 °C forráspontú petrolétert adunk hozzá, és a keletkező sárga csapadékot kiszűrjük. Vízzel, majd ezt követően izopropanol és petroléter (1 ; 1) elegyével végzett mosás után fehér, kristályos anyagot kagunk.

A termék azonosságát magmágneses rezonaneiaspektroszkópiával vizsgáljuk.

Kitermelés: 4,6 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj, TMS): δ ppm: 1,2 9H (s); 3,1 12H (s); 3,9 2H (s); 4,0 2H (s); 7,3 8H (m).

2. példa l-[3-(N,N-Dimetil-karbamoiloxi)-5-hidroxi-fenil]-2-(N-terc-buliI-amino)-etanoI-hidroklorid előállítása

a) 3 '-Benziloxi-5 '-(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon-hidroklorid

9,1 g 3'-benziloxi-2-bróm-5'-(N,N-dimetiI-karbamoiIoxi)-acetofenon 150 ml acetonnal készült oldatához

-5184959

II hozzáadjuk 7,5 g N-benzil-N-terc-butil-amin 50 ml acetonnal készült oldatát. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt 4 napig forraljuk, majd utána bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és a kivált 5,5 g N-benzil-N-terc-butil-amin-hidrobromidot kiszűrjük. A szűrlethez 2 n sósavoldatot adunk, és az éteres fázist elöntjük. A vizes fázist 10%-os nátrium-karbonát oldattal semlegesítjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük, majd dietil-éteres hidrogénkloridoldattal megsavanyítjuk. A kivált barna olajat elválasztjuk, és 25 ml etanolban oldjuk. A cím szerinti vegyületet az etanolos oldathoz adott dietil-éterrel kristályosítjuk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektrummal bizonyítjuk.

Kitermelés: 5,3 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1₃, TMS): δ ppm: 2,05 9H (s); 3,25 6H (d); 5,15 2H (s);

5,45 2H(s);7,75 13H (m).

bj l-[3-(N,N-Dimetil-karbamoiIoxi)-5-hidroxi-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid

Az a) lépésben kapott 3'-benziIoxi-5'-(N,N-dimetil-karbamoiIoxi)-2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon-hidroklorid 75 ml etanollal készített oldatát 1 g 10%-os palládiumos szén jelenlétében szobahőmérsékleten és 380 kPa nyomáson 18 órát hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyülettel való azonosságot magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.

Kitermelés: 1,6 g.

Gázkromatográfiái kapcsolt tömegspektroszkópia: (di-TMS-származék): 99%.

Nagynyomású folyadékkromatográfia: 99%.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: δ ppm: 1,40 9H (s); 3,05 6H (d); 3,12 2H (m); DOH 4,70; 4,95 IH (q); 6,70 3H (m) (D₂O).

A kiindulási vegyületként használt 3'-benziloxi-2-bróm-5'-(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-acetofenont a következőképp állítjuk elő.

2a 3'-Benziloxi-5'-(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-acetofenon

9,7 g 3'-benziloxi-5'-hidroxi-acetofenon 200 ml piridinnel készített oldatához 5,5 ml dimetil-karbamoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 60—70 °C-on 18 órát kevertetjük, utána szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz elegyével rázzuk. Az éteres fázis bepárlásával sárga olajat kapunk, amelyet Silica gél 60nal töltött oszlopon kloroform és 40—60 °C forráspontú petroléter (8 : 2) elegyével kromatografálva tisztítunk.

Kitermelés: 11,3 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI₃, TMS): δ ppm: 2,55 3H (s); 3,10 6H (s); 5,10 2H (s); 7,30 8H (m).

2b 3 '-Benziloxi-2-bróm-5 '-(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-acetofenon

A 11,3 g 2a lépésben kapott 3'-benziloxi-5'-(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-acetofenon 150 ml dioxánnal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,8 ml bróm 50 ml dioxánnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órát kevertetjük, utána bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és aktívszénnel kezeljük. Szűrés után az oldatot bepároljuk, és a maradékot izopropanolból kristályosítjuk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.

Kitermelés: 7,9 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1₃, TMS): δ ppm: 3,10 6H (s); 4,40 2H (s); 5,10 2H (s);

7,2 8H (m).

3. példa í-[3',5'-bisz(N-Etil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid előállítása

a) 3',5'-bisz(N-Etil-karbamoiIoxi)-2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon-hidroklorid

8,0 g 3',5'-bisz(N-etil-karbamoiloxi)-2-bróm-acetofenon 100 ml acetonnal készített oldatához 7,0 g N-benzil-N-terc-butil-amint adunk. A reakcióelegyet 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakció során keletkező és kiváló 4,1 g N-benzil-N-terc-butil-amin-hidrobromidot kiszűrjük, és a szűrletet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk, és a cím szerinti vegyületet Silica gél 60-nal töltött oszlopon először kloroform : etanol (2: 1) eleggyel, majd etanollal kromatografálva különítjük el. A cím szerinti vegyületet az etanolos frakcióban eluáljuk, és etanol/dietil-éter elegyből kristályosítjuk át. A termék azonosságé’ magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ellenőrizzük.

Kitermelés: 0,3 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1₃, TMS): δ ppm: 1,2 6H (t); 1,6 9H (s); 3,3 6H (m);

4,2 2H (ni); 4,9 2H (s); 7,4 8H (m).

b) l-[3',5'-bisz(N-Etil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid

A 0,3 g amino-acetofenon-származék 50 ml metanollal készült oldatát 0,1 g palládiumosszén jelenlétében szobahőmérsékleten 345 kPa nyomáson 18 órát hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolban oldjuk, és dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk a cím szerinti vegyületet. A cím szerinti termek azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ellenőrizzük.

Kitermelés: 0,18 g.

Gázkromatográfiái kapcsolt tömegspektrométer: TMS-származék vizsgálata.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1₃, TMS): δ ppm: 1,2 6H (t); 1,5 9H (s); 3,3 6H (m); 5,3 IH (m); 6,1 2H (t); 6,9 3H (m).

Nagynyomású folyadékkromatográfia: 98,4%.

A kiindulási anyagként használt 3',5'-bisz(N-etil-karbamoiloxi)-2-bróm-acetofenont a következőképp állítjuk elő.

-6184959

3a 3 ',5 '-bisz(N-Etil-karbamoiloxi)-acetofenon g 3',5'-dihidroxi-acetofenon 200 ml piridinnel készült oldatához 18,8 ml etil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 70 °C-on 18 órát kevertetjük, majd utána bepároljuk. A maradékot kloroform és víz elegyével összerázzuk ; a kloroformos fázist híg sósavoldattal mossuk, és utána bepároljuk. A kristályos maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ellenőrizzük.

Kitermelés: 19,4 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCIj, TMS): δ ppm: 1,2 6H (t); 2,6 3H (t); 3,35 4H (p); 5,45 2H (t); 7,3 lH(q);7,6 2H (d).

3b 3 ',5'-bisz(N-Etil-karbamoiloxi)-2-bróm-acetofenon

19,4 g 3a lépésben kapott acetofenon-származék 300 ml dioxánnal készített oldatához hozzáadjuk 3,7 ml bróm 100 ml dioxánnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óráig kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot izopropanolból kristályosítjuk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ellenőriztük.

Kitermelés: 16,7 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1₃, TMS): δ ppm: 1,2 6H (t); 3,3 4H (p); 4,45 2H (s); 5,35 2H (t); 7,3 IH (q); 7,6 2H (d).

4. példa

-[3 ',5 '-bisz(N,N -Dimetil-karbamoiloxi)-feniI]-2-(N -ciklobutil-amino)-etanol-szulfát

2.9 g 3',5'-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-2-(N-benzil-N-ciklobutil)-amino-acetofenon-hidiOklorid 50 ml etanollal készített oldatát 345 kPa nyomáson és 45 °C hőmérsékleten 18 órát hidrogénezzük 0,5 g 10%-os palládiumosszén-katalizátor jelenlétében.

A katalizátor kiszűrése és a szűrlet bepárlása után kapott olajat vízben feloldjuk, amelyet 1 mólos nátrium-karbonát oldattal meglúgosítunk, és utána dietil-éterrel extraháljuk. A bepárlás után kapott maradékot etanolban oldjuk, és pH 5,5-ig etanolos kénsavoldatot adunk hozzá. Bepárlás után kristályos maradékot kapunk, amelyet izopropanolból kristályosítunk át. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk.

Kitermelés: 1 g.

Kémiai ionizációs tömegspektrogram (NH_S): a számított molekulasúlyt találtuk.

SO*-:98,7%.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (D₂O): δ ppm: 2,05 6H (m); 3,00 14H (m); 3,65 IH (m); 4,60 (DOH); 4,95 IH (m); 6,95 3H (m).

A kiindulási anyagként használt 3',5'-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-2-(N-benzil-N-ciklobutil-amino)-acetofenon-hidroklcfridot a következőképp állítjuk elő:

4a 3 ',5 '-bisz(N,N-Dimetil-karbamoiloxi)-2-(N-benzil-N-ciklobutil-amino)-acetofenon-hidroklorid

4.9 g (0,013 mól) 3',5'-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-2-bróm-acetofenon és 4,4 g (0,027 mól) N-benzil-N8

-ciklobutil-amin 120 ml vízmentes acetonnal készített oldatát keverés közben 18 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Szűrés és szárazra párlás után a maradékot vízmentes dietil-éterben oldjuk. Az éteres oldathoz utána pH 2-ig etanolos sósavoldatot adunk. Az éteres oldat bepárlása után barna olajat kapunk, amelyet aceton és dietil-éter elegyéből kristályosítunk.

Kitermelés: 5,5 g, amelyet kloroform : etanol (10: 1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciót bepároljuk, így

2,9 g kristályos anyagot kapunk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektrummal igazoljuk.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1₃): δ ppm: 2,0 4H (m); 2,8 2H (m); 3,05 12H (d); 4,4 5H (m); 7,5 5H (m).

5. példa l-[3 ',5 '-bisz(N,N-Dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol-hidroklorid előállítása g 3,5-bisz(N,N-dimetiI-karbamoiloxi)-2-[N-benzil-N-(l-metiI-ciklobutil)-amino]-acetofenon-hidroklorid 100 ml etanollal készült oldatát 380 kPa nyomáson és 45 °C hőmérsékleten 18 órát hidrogénezzük 0,5 g 10%os palládiumos szén jelenlétében. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot izopropanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. A vegyület azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoltuk.

Kitermelés: 4,3 g.

Nagynyomású folyadékkromatográfia: 98,9% tisztaság.

^számított· 8,5%; Cl_mért: 8,4%.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (D₂O): δ ppm: 1,50 3H (s); 2,10 6H (m); 3,08 14H (m); 4,70 (DOH); 5,08 IH (m); 7,08 3H (m).

A kiindulási anyagként használt 3',5'-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-2-[N-benzil-N-(l-metil-cikIobutil)-aminoj-acetofenon-hidrokloridot a következőképp állítjuk elő:

5a 3,5-bisz(N,N-DimetiI-karbamoiloxi)-2-[N-benzil-(l-metil-ciklobutil)-amino]-acetofenon-hidroklorid

6,7 g (0,018 mól) 3',5'-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-2-bróm-acetofenon és 6,9 g (0,039 mól) N-benzil-N-(l-metil-ciklobutil)-amin 100 ml vízmentes acetonnal készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 18 órát forraljuk. A reakcióelegyet megszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, amelyhez etanolos sósavoldatot adunk pH 2-ig. Bepárlás után a maradékot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspek’troszkópiával igazoljuk.

Kitermelés: 6 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1₃): δ ppm: 1,75 3H (s); 2,0 4H (m); 3,15 14H (m); 4,67 4H (m); 7,68 8H (m).

-715

6. példa l-[3',5'-bisz(N,N-Dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid

1,7 g (0,006 mól) 3,5-bisz(N,N-dimetiI-karbamoiloxi)-sztirol-oxidnak 100 ml etanollal készült oldatához 0,73 g (0,01 mól) terc-butil-amint adunk. A reakcióelegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot izopropanolban feloldjuk, és etanolos sósavat adunk hozzá. Bepárlás után a maradékot izopropanol és dietiléter elegyéből kristályosítva 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Magmágneses rezonanciaspektruma azonos az 1. példa szerinti vegyületével.

A kiindulási anyagként használt 3,5-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-sztirol-oxidot a következőképpen állítjuk elő.

3,5 g (0,01 mól) 3,5-bisz(N,N-dimetil-karbamoiIoxi)-2-bróm-acetofenonnak 50 ml dioxánnal készült oldatához 0,8 g (0,02 mól) nátrium-bórhidridnek 10 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot dietiléterrel és vízzel extraháljuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 2,7 g színtelen olajat kapunk.

Magmágneses rezonanciaspektruma (CDCl₃) δ ppmben: 2,75 (ÍH, m), 3,15 (ÍH, m), 3,85 (ÍH, m), 7,00 (3H, m).

7. példa l-[3',5-bisz(N,N-Dimetil-karbamoiIoxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid

a) [3,5-bisz(N,N-Dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-glioxál-monoetil-acetát

5,9 g (0,02 mól) 3,5-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-acetofenonnak 100 ml dioxánnal készült oldatához

4,4 g (0,04 mól) szelén-dioxid vizes oldatát adjuk. Az elegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után a kapott olajat 100 ml etanolban oldjuk, és 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. A bepárlás után kapott maradékot dietil-éterben oldjuk, és vízzel kétszer mossuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra bepárolva 4 g halványsárga olajat kapunk.

Magmágneses rezonanciaspektruma (CDC1₃) δ ppmben: 1,15 (3H, m), 3,10 (12H, d), 3,65 (3H, m), 5,65 (ÍH, s), 7,60 (3H, m).

b) Az a) pontban kapott 4 g (0,011 mól) termék 100 ml etanollal készült oldatához 1,3 ml (0,012 mól) terc-butil-amint adunk, és az elegyet egy óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk. A kapott Schiff-bázist nem különítjük el, hanem közvetlenül felhasználjuk a c) lépésben.

c) A b) lépésben kapott oldathoz 20 ml vízben 0,8 g (0,02 mól) nátrium-bórhidridet adunk, és szobahőmér184959

sékleten 30 percig keverjük. A bepárlás után kapott maradékot dietil-éter és víz elegyében oldjuk, és az éteres fázist vízzel mossuk. Az éteres fázishoz etanolos sósavat adunk, majd a kapott oldatot bepárolva a cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk. Izopropanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés 2,4 g.
Magmágneses rezonanciaspektruma azonos az 1.
példa szerinti vegyületével.
A további példák azt szemléltetik, hogy a találmány szerinti vegyületek hogyan dolgozhatók fel gyógyszer-
készítményekké.
8. példa
Inhalációs célra szolgáló aeroszol
l-[3 ',5 '-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-
-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid	0,75 g
Miglyol®	0,20 g
Frigen® 11/12/113/114 kiegészítve	100,0 g-ra.
9. példa
Tabletták Egy-egy tabletta összetétele:
l-[3',5'-bisz(N,N-dimetil-karbamoiIoxi)-fenÍl]-2-(N-
-terc-butil -amino)-etanol-hidrok lórid	6,0 mg
Kukoricakeményítő	25,0 mg
Laktóz	206,0 mg
Zselatin	1,5 mg
Talkum	10,0 mg
Magnézium-sztearát	1,5 mg 250,0 mg.
10. példa
Kúpok Egy-egy kúp összetétele:
l-[3',5'-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-
-terc-bulil-amino)-etanol- -hidroklorid	6,0 mg
Aszkorbil-palmitát Kúpalap (Imhausen H)	1,0 mg
kiegészítve	2000,0 mg-ra.
11. példa
Szirup
l-[3 ',5 '-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-
-terc-butii-amino)-etanol- -hidroklorid	0,060 g
Folyékony glükóz	30,0 g
Szacharóz	50,0 g
Aszkorbinsav	0,1 g
Nátrium-piroszulfit Dinátrium-etilén-diamin-	0,01 g
-tetraacetát	0,01 g
Narancseszencia	0,025 g
Engedélyezett színezék	0,015 g
Tisztított víz kiegészítve	100,0 g-ra.

-8184959

12. példa

Inhalációs oldat

-[3 ',5 '-bisz(N,N-dimetil-karbamoil)-fenil]-2-(N-terc-

-butil-amino)-etanol-hidroklorid	0,75 g
Nátrium-piroszulfit	0,10 g
Dinátrium-etilén-diamin-tetra- acetát	0,10 g
Nátrium-klorid	0,85 g
Tisztított víz kiegészítve	100,0 ml-re.
13. példa
Végbélen át való beadásra szolgáló oldat. (Végbél-
fiola)
l-[3 ',5 '-bisz(N,N-dímetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-
-terc-butil-amino)-etanol- -hidroklorid	6,0 mg
Nátrium-piroszulfit	1,5 mg
Dinátriutn-etilén-diamin- -tetraacetát	0,3 mg
Steril víz kiegészítve	3,0 ml.
14. példa
Sublingualis tabletták 1-[3 ',5 '-bisz(N,N-dimetil-karbamoil-
oxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)- -etanol-hidroklorid	3,0 mg
Laktóz	83,0 mg
Agar	5,0 mg
Talkum	5,0 mg 100,0 mg.
15. példa
Cseppek 1 -[3 ’,5 '-bisz(N,N-dimetil-karbamoil-
oxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)- -etanol-hidrokloríd	0,60 g
Aszkorbinsav	1,00 g
Nátrium-piroszulfit Dinátrium-etilén-diamin-tetra-	0,10 g
acetát	0,10 g
Folyékony glükóz	50,00 g
Abszolút etanol	10,00 g
Tisztított víz kiegészítve	100,00 ml.

16. példa
Tabletták Egy-egy tabletta összetétele: 1 -[3 ',5 '-bisz(N,N-dimetil-karbamoíl- oxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)- -etanol-hídroklorid	6,0 mg
1 -(3 ',5 '-dihidroxi-feníl)-2-(terc-butil-amino)-etanol-szulfát (terbutalin)	2,0 mg
Kukoricakeményítő	25,0 mg
Laktóz	204,0 mg
Zselatin	1,5 mg
Talkum	10,0 mg
Magnézium-sztearát	1,5 mg
10	250,0 mg.

17. példa

Tabletták

Egy-egy tabletta összetétele:

1- [3 ',5 '-bisz(N,N-dimetií-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butií-amino)-

-etanol-hidroklorid	6,0 mg
[4-bidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil]-
-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-
-szulfát (salbutamol)	2,0 mg
Kukoricakeményítő	25,0 mg
Laktóz	204,0 mg
Zselatin	1,5 mg
Talkum	10,0 mg
Magnézium-sztearát	1,5 mg

250,0 mg.

18. példa

Tabletták

Egy-egy tabletta összetétele: l-[3 ',5 '-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-

- etanol-hidroklorid	6,0 mg
(3 ',5 '-diizobutiriloxi-fenil)-2-(N-
-íerc-butil-amino)-etanol-hidro-
klorid (ibuterol)	2,0 mg
Kukoricakeményítő	25,0 mg
I-aktóz	204,0 mg
Zselatin	1,5 mg
Talkum	10,0 mg
Magnézium-sztearát	1,5 mg

250,0 mg.

19. példa

Tabletták

Egy-egy tabletta összetétele: l-[3',5'-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-

-etanol-hidroklorid	6,0 mg
l-(3 ',5 '-dihidroxi-fenil)-2-(N-izopropil-
-amino)-etanol-szulfát
(orciprenalin)	2,0 mg
Kukoricakeményítő	25,0 mg
Laktóz	202,0 mg
Zselatin	1,5 mg
Talkum	10,0 mg
Magnézium-sztearát	1,5 mg

250,0 mg.

20. példa
Szirup l-[3 ',5 '-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid	0,060 g
l-(3',5'-dihidroxí-fenií)-2-(N-terc- -butil-amino)-etanol-szulfát (terbutalin)	0,020 g
Folyékony glükóz	30,0 g
Szacharóz	50,0 g

-9184959

Aszkorbinsav	0,1 g
Nátrium-piroszulfit	0,01 g
Dinátrium-etilén-diamin-tetra-
acetát	0,01 g
Narancsesszencia	0,025 g
Engedélyezett színezék	0,015 g
Tisztított víz kiegészítve	100,0 ml-re.
Farmakológiai vizsgálatok
A) Terbutalin szérum-szintjének állása a találmány

szerinti vegyületek éber kutyáknak való beadása után

Vizsgálati módszer

Öt darab 13—18 kg-os hím beagle kutyát használtunk ismételten a vizsgálatban. Egy-egy kutyát hetente legfeljebb egyszer használtunk. A kísérletek előtti éjjel megvontuk a táplálékot az állatoktól (vizet tetszés szerint ihattak). A vizsgált vegyületet 8 ml desztillált vízben oldottuk, és fecskendővel és egy kis csővel a száj hátsó részébejuttattuk. Ezt a szájon át való beadást 8 ml vízzel végzett öblítés követte.

A vért a mellső lábak fővénáiból vettük evakuált csövekbe. Diizopropil-fluoro-foszfát (DIFP) észteráz inhibitort adtunk hozzá, majd a mintákat +5 °C-on centrifugáltuk, és a plazmában lévő terbutalin mennyiségét tömegfragmentográfiás analízismódszerrel határoztuk meg. A terbutalin szérum-szintje a vizsgált ve5 gyületek hörgőgörcsoldó hatásának fokozatát jelzi.

A beadandó vizsgálati anyagok mennyiségét úgy választottuk meg, hogy a terbutalin szintje megfeleljen a páciensekben klinikai használatnál kapott és megfelelőnek talált szérum-szinteknek, azaz legalább 2 ng/ml terbutalin szintnek 6—8 órára. A találmány szerinti vizsgálati anyagok dózisait úgy választottuk meg, hogy a kapott terbutalin szérum-szintek közelítőleg megfeleljenek magának a terbutalinnak a beadása után kapott szérum-szinteknek.

Vizsgálati eredmények

A vizsgálati eredményeket az alábbi 1. táblázatban közöljük, ahol a terbutalin szérum-szint lefutását adjuk meg a kísérleti állatokban. Minden egyes szérum-szint adatsor egy kutyán végzett vizsgálat eredménye. A bekeretezett időköz azt az időközt jelenti, ahol klinikailag hatásos terbutalin szérum-szintet kaptunk. így a bekeretezett időköz a vizsgált vegyületek klinikailag hatásos időtartamát jelenti.

1. táblázat

Terbutalin szérum-szintek (ng/ml) terbutalin és különböző terbutalin-észterek kutyáknak szájon át való beadása után

Vegyü- let számú	Vizsgált la általános képletű vegyület	Vizsgált vegyület beadott mennyisége	Mért terbutalin szérumszint (ng/ml) a beadás után (idő órában)

	R¹	R^a	(mg/kg)		2	3	4	⁶	8	12	16	24
	hidrogénatom	hidrogénatom (terbutalin, vonatkoztatási vegyület)	0,1	5,7	13,7	9,2	6,1	3,4	2,2	1,1	0,8	0,35
	hidrogénatom	hidrogénatom	0,03	4,8	2,9	2,4	2,2	1,9	(nem mértük)
I	N,N-dimetil-	N,N-dimetil-	0.6	0.5	2,2	4,0	7,3	8,0	7,1	5,5	3,8	1,9 \|
	-karbamoil-	-karbamoil-								! ~
II	N-etil-kar-	N-etil-karba-	1,0	10,3	—	10,0	9,4	6,7	5,0	3,1	2,0	0,9
	bamoil-	moil-								I

Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vizsgálati anyagok 16 órán át vagy tovább tartanak fenn 2 ng/ml vagy magasabb szintet. A vonatkoztatási anyag 50 — a terbutalin — ilyen megfelelő szérumszintet körülbelül 8 óráig adott, ami a terbutalin klinikai alkalmazásánál rendesen kapott időtartam.

B) Maguknak a találmány szerinti vegyületeknek a 55 hörgőtágító hatása

B1 In vitro vizsgálat kipreparált tengerimalac légcső vön

Vizsgálati módszer

A légcsövet kimetsszük a tengerimalacokból, spirálisan felvágjuk, és 10 ml 37 °C-os Krebs-oldatot tartalmazó szervfürdőbe helyezzük, és carbogennel levegőztetjük. A légcső-csíkot pilokarpinnal (4xl0^-6 mol/li- 65 tér) összehúzódásra bírjuk, körülbelül 1,5 g feszítést létrehozva. Izometriás felvételt készítünk FTO3 átalakítóval és Grass FD poligráffal. A vizsgálandó vegyület beadása előtt eserin észteráz-inhibitort adunk a fürdőhöz lxl0^_6 mol/liter koncentrációban. Megállapítjuk a vizsgált anyagok azon koncentrációját, amely a pilokarpinnal összehúzott légcső 50%-os elernyedését (EC50) okozza, valamint a találmány szerinti vizsgált anyagok fokozó vagy gátló hatását terbutalin elernyesztő hatására. Ebben a legutoljára említett vizsgálatban az izomkészítményt 5 percig előkezeljük a vizsgált vegyületekkel, mielőtt a terbutalinra adott választ felvesszük.

Vizsgálati eredmények:

A vizsgálati eredményeket a következő 2. táblázatban adjuk meg.

-10184959

2. táblázat

Hörgőtágító hatás tengerimalacból izolált légcső izmon

Vegyület száma	Vizsgált la általános képletű vegyület	A vizsgált vegyületnek a légcső 50%-os ellazulását okozó koncentrációja (EC 50) (10 ~⁷ mol/liter)	Vizsgálatok száma	A vizsgált anyagnak a terbutalin hörgőtágító hatását elősegítő vagy gátló hatása
R¹	R«
	hidrogénatom	hidrogénatom (terbutalin, vonatkozási alap)	2,1 ±0,5	6
I	Ν,Ν-dimetiI- -karbamoil-	N,N-dimetil- -karbamoil-	>200	3	semmi

A 2. táblázatból látható, hogy az I jelzésű vizsgálati anyag semmilyen hörgőtágító hatást nem produkált.

Az I jelzésű vizsgálati anyagnak a terbutalin hörgőtágító hatására semmilyen fokozó vagy gátló hatását nem észleltük.

B2 A vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatása tengerimalacoknak szájon át való beadása után

Vizsgálati módszer

A vizsgálathoz 150—200 g súlyú, Dunkin—Hartleytörzsbe tartozó hím tengerimalacokat használtunk.

Az állatokat a vizsgált anyag vagy segédanyag (kontrollok) gyomor-csövön át való beadása előtt körülbelül 15 órán át éheztettük (vizet tetszés szerint fogyaszthattak).

A vizsgált anyagok beadása és a hisztamin-beadás kő- 30 zötti megfelelő időköz megállapítása céljából meghatároztuk a beadott terbutalin prodrogok hidrolíziséből termelődött terbutalin maximális plazmaszintjét. Ezért (előkísérletekben) vért vettünk a vizsgált vegyület be15 adása után különböző időkben a tengerimalacokból, és tömegfragmentográfiás analízissel meghatároztuk a terbutalin plazmaszintjét. A terbutalin plazmaszintjében a beadás után 50—60 perccel jelentkezett egy csúcs, és ezt az időt választottuk ki a hisztamin-kezelés kezdetének időpontjául.

A hisztamin-aerosolt Bírd porlasztókkal fejlesztettük 0,02% hisztamin-hidrokloridot és 3% glicerint tartalmazó oldatból. A védő hatást a kezelt állatokban az anoxia jelei megjelenésének késéséből határoztuk meg. 25 A kontrollok több mint 90%-án légzési kínok mutatkoztak az aeroszol használata után 3 percen belül. A vizsgált anyaggal kezelt tengerimalacok a hisztamintól ebben az első 3 percben semmilyen légzési befolyásolás jeleit nem mutatták, és védettnek tekinthetők.

Vizsgálati eredmények

A vizsgálati eredményeket alább a 3. táblázatban adjuk meg.

3. táblázat

A vizsgált anyagok védő hatása hisztaminnal kiváltott hörgőgörcs ellen éber tengerimalacokban

Vegyület száma	Vizsgált la általános képletű vegyület	A kísérleti állatok 50%-át több mint B percig védő dózis (ED 50)
R¹	R·	mg/kg	mmol/kg
I	hidrogénatom Ν,Ν-dimetil-karbamoil-	hidrogénatom (terbutalin, vonatkozási alap) N ,N-dimetil-karbamoil-	0,4 2,7	1,5 xl0^-36,7x10-’

A 3. táblázatból látható, hogy az I jelű vizsgálati verő preparátum frekvenciáját és erejét Grass FTO3 átanyag moláris alapon számítva kevésbé hatásos volt a 50 terbutalin vonatkoztatási anyaghoz viszonyítva a vizsgált állatok hisztamin-kiváltotta hörgőgörcs elleni védelmében.

C) A vizsgált vegyületek hatása izolált szívprepará- 55 tumokra

Cl In vitro vizsgálat izolált tengerimalac szívpitvaron

Vizsgálati módszer 60

400—500 g súlyú, Dunkin—Hartley-törzsbe tartozó hím tengerimalacokat használtunk. Kivéreztetés és a szív eltávolítása után a pitvarokat kimetszettük, megszabadítottuk a kamrarészektől, és carbogen-nel levegőztetett 37 °C-os Krebs oldatba merítettük. A spontán 65 alakítóval regisztráltuk. A Grass 7D poligráfban az izometrikus átalakítóból származó jelek a küszöb jelet visznek át az erősítőből a tacbográfba a sebesség felvételére.

Az eserin észteráz-inhibitort lxl0~^fi mol/liter koncentrációig adjuk a szervfürdőbe a vizsgálandó vegyületek beadagolása előtt. Tanulmányozzuk a vizsgált vegyületek belső hatását a szívpreparátumra, azaz a szívverésre gyakorolt hatásukat (chronotrop hatás) és a szívverések erősségére gyakorolt hatásukat (inotrop hatás), és esetleges kölcsönhatásaikat a terbutalinnal,

Vizsgálati eredmények

A vizsgálati eredményeket alább a 4. táblázatban adjuk meg.

-11184959

4. táblázat

A kísérleti anyagok hatása tengerimalac szívói izolált auriculákra

	Vizsgált la általános képletű vegyület	Az izolált pitvarra gyakorolt .
VegyO-			inotrop hatás	chro-
let száma			notrop hatás
	R¹	R*	(relatív értékek)
	hidrogénatom	hidrogénatom (terbutalin, vonatkozási anyag)	1.0	1.0
I	N,N-dimetil-	Ν,Ν-dimetil-	0	0
	karbamoil-	-karbamoil-

A 4. táblázatból látható, hogy az I jelzésű kísérleti 20 vegyület semmilyen chronotrop vagy inotrop hatást nem mutatott.

Az I jelzésű vizsgált vegyületnek terbutalin chronotrop és inotrop hatására gyakorolt esetleges serkentő vagy gátló befolyását is tanulmányoztuk a vizsgált ve- 25 gyületnek a szervfürdőbe való adagolásával a terbutalinéhoz hasonló koncentrációban. Terbutalin chronotrop vagy inotrop hatására semmilyen serkentő vagy gátló befolyást nem észleltünk az I jelzésű vizsgált vegyület esetében.

C2 In vivő vizsgálat a vizsgált vegyületek szívverésre gyakorolt hatásáról kutyákban

Vizsgálati módszer öt darab 13—18 kg súlyú beagle kutyát használtunk ismételten a vizsgálatokhoz. Egy-egy kutyát hetenként legfeljebb egyszer használtunk. Az állatoktól a kísérlet előtti éjjel megvontuk a táplálékot (vizet tetszés szerint kaptak). A vizsgált vegyületet 8 ml desztillált vízben oldottuk, és egy fecskendő és egy rövid cső segítségével a száj hátsó részébe juttattuk. Ezt a szájon át való beadást 8 ml vízzel való beöblítés követte.

A vért az elülső lábakban lévő fővénákból vettük le5 szívatott csövek segítségével. Diizopropil-fluorofoszfát (DIFP) észteráz inhibitort adunk hozzá, a mintát +5 Γόη centrifugáljuk, és a terbutalin plazmában lévő menynyiség tömegfragmentográfiás analízismódszerrel határoztuk meg. A terbutalin szérum-szintje jelzi a vizsgált 10 vegyületek hörgőgörcsoldó hatását.

A beadandó kísérleti anyagok mennyiségeit úgy választottuk meg, hogy ha önmagukban adtuk be, akkor az megfeleljen a kapott szérum-szinteknek és a klinikai használatban a pácienseken hatásosnak talált mennyi15 ségnek, azaz legalább 2 ng/ml szérumszintnék 6—8 órán át. A találmány szerinti kísérleti anyagok dózisait úgy választottuk meg, hogy a kapott terbutalin szérumszintek közelítőleg megfeleljenek az önmagában csak terbutalin adása után kapottakkal.

A szívverést sztetoszkóppal állapítottuk meg (három mérés átlaga egy 5 perces időszakon belül) a vegyület beadása előtt és minden egyes vérmintavétel előtt.

Vizsgálati eredmény

A vizsgált vegyületeknek a kísérleti állatok szívverésére gyakorolt relatív hatását olyan diagramon ábrázoltuk, amelyen a terbutalin bizonyos szérum-koncentrációjánál mért szívverésgyorsulást vettük fel az illető terbutalin szérum-koncentráció logaritmusának függvé30 nyében. Csak a szívverés maximális gyorsulásánál és előtte kapott értékeket használtuk fel. Ez a módszer egy lényegében egyenes vonalból álló ábrát eredményez. Ha minden egyes vizsgált vegyületre megrajzolunk egy ilyen vonalat, akkor a vonal meredekségéből látható, hogy a 35 szívverést hogyan befolyásolja a vizsgált vegyület szérum-koncentrációja.

Ebben a kísérletben a vonal meredekségét és az arányossági tényezőt vizsgáltuk a terbutalin vonatkozási anyagra és az I jelzésű vizsgált vegyületre, Az eredmé40 nyékét az 5. táblázatban adjuk meg.

5. táblázat

A vizsgált vegyületek befolyása a szívverésre kutyákban

Vegyület száma	Vizsgált la általános képletű vegyület	Vizsgáit dózis tartomány (mg/kg)	A megfelelő szérumkoncentráció logaritmusának függvényében felvett szívverés gyorsulás vonal meredeksége	Arányossági együttható	Mérések száma
R¹	R*
	hidrogénatom	hidrogénatom	0,01—0,1	1,04	0,9598	12
		(vonatkozási anyag)
I	Ν,Ν-dimetil-	Ν,Ν-dimetil-
	-karbamoil-	-karbamoil-	0,3—3	0,63	0,9324	10

Az 5. táblázatból látható, hogy az I jelzésű vizsgált vegyület viszonylag kisebb szívverés gyorsulást okoz, mint a terbutalin vonatkoztatási anyag.

Értékelések a farmakológiai vizsgálatokból kapott kísérleti eredményekhez.

Először megjegyzendő, hogy a találmány szerinti vegyületek hidrolizálnak szérumban és testfolyadékokban, és a terbutalin nevű vegyület keletkezik, amely utána kifejti hörgőtágító hatását.

Hogy ilyen hidrolízis végbemegy, az közvetve nyíl- 65 vánvaló a közölt farmakológiai vizsgálatokból, ahol a terbutalin szérumszintjét stb. egységesen mértük.

Az A kísérletből látható, hogy a találmány szerinti I jelzésű vegyület klinikailag hasznos terbutalin szérum60^ szintet (2 ng/ml szérum, vagy több) biztosít olyan időtartamig, ami legalább kétszerese annak az időtartamnak, amíg a terbutalin vonatkoztatási anyag megfelelő szérumszintet biztosít (16 óra vagy több, 8 órával szemben).

A Bl kísérletben (hörgőtágító hatás in vitro izolált

-1225 tengerimalac légcsövön) azt szemléltettük, hogy az I jelzésű vizsgált vegyület semmilyen belső hörgőtágító hatást nem fejt ki.

Az I jelzésű vizsgált vegyületnek terbutalin hörgőtágító hatására semmilyen fokozó vagy gátló hatását nem észleltük.

A B2 kísérlet az I jelzésű vizsgált vegyület hörgőgörcsoldó hatását szemlélteti in vivő vizsgálatban tengerimalacokon. A vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatása szájon át beadva moláris alapon körülbelül ötször kisebb volt, mint a terbutalin vonatkoztatási vegyület hatása.

A Cl kísérletben in vitro vizsgálatban azt szemléltetjük, hogy a találmány szerinti vizsgált vegyület önmagában semmilyen inotrop vagy chronotrop hatást nem fejt ki izolált tengerimalac szívpreparátumra. Az észteráz inhibitort azért adtuk a vizsgálati rendszerekhez, hogy biztosak legyünk abban, hogy amit mérünk, az a vizsgált vegyületek belső hatása, nem pedig a terbutalin hidrolízistermék hatása.

A C2 kísérlet azt szemlélteti in vivő vizsgálatban kutyákon, hogy a találmány szerinti I jelzésű vizsgált vegyület a terbutalin szívverést fokozó hatásához képest lényegesen mérsékeltebb fokozó hatást fejt ki a szívverésre.

Végezetül, a találmány szerinti vegyületek rendkívül hosszú hatástartamú hörgőgörcsoldó szerek, és ráadásul a szívre az eddig ismert terbutalinhoz képest gyengébb hatást gyakorolnak.

A hosszú hatástartam, amelyet olyan időszakként mérünk, ameddig a terbutalin hidrolízistermék szérumszintje legalább 2 ng/ml vagy magasabb, azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek lehetővé teszik, hogy csökkenjen 24 óránként azon alkalmak száma, amikor az asztmás pácienseknek be kell venniök orvosságaikat. Nevezetesen, egy körülbelül 16 órás vagy hosszabb gyógyszerhatástartam lehetővé teszi a páciensek hatásos és kevesebb mellékhatással járó védelmét normális alvásszakaszok alatt a hatóanyag egyszeri dózisával.

b) egy (V) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletekben R, R¹, R² és R⁶ jelentése az a) eljárásnál megadottakkal azonos, és

X jelentése reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom, vagy

X az etanolos hidroxilcsoporttal epoxidgyűrűt alkot — majd szükség esetén a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk ; vagy

c) egy (XII) általános képletű vegyületet — a képletben R, R¹ és R² jelentése az előbb megadottakkal azonos — redukálunk, majd szükség esetén a jelenlévő hidroxil-védőcsoportot eltávolítjuk;

és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyü15 letet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. V. 29.)

2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R jelentése terc-butilcsoport, R¹ és R² az

1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében R jelentése terc-butilcsoport és a többi helyettesítő az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége:

1980. VII. 9.)

3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás foganatosítási módja l-[3',5'-bisz(N,N-dimetil-karbamoiIoxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. VII. 9.)

4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatositási nódja l-[3 ',5 '-bisz(N-etil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége : 1980. VII. 9.)

5. Az 1. igénypont szerinti aj eljárás foganatositási módja l-[3'-hidroxi-5'-(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. VII. 9.)

6. Az 1. igénypont szerinti aj eljárás foganatositási módja l-[3',5'-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy meg50 felelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981. V. 29.)

7. Az 1. igénypont szerinti aj eljárás foganatositási módja l-[3',5'-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-255 -[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981. V. 29.)

8. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját — a képletben R, R¹ és R² az 1. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot — adott esetben is-

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű l-(karbamoiloxi-fenil)-2-amino-etanol-származékok — a képletben R jelentése terc-butil-, ciklobutil- vagy 1-metil-ciklobutil-csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport;

R² jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R³ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és

R⁴ jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben

R, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott, és ha

R¹ jelentése hidrogénatom, akkor a hidroxilcsoport hidroxil-védőcsoporttal, előnyösen benzilcsoporttal lehet védve, és

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy nitrogén-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport — redukálunk, és szükség esetén a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk; vagy 14

-13184959 mert, gyors hörgőgörcsoldó hatású hatóanyaggal együtt — a gyógyszerkészitésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt nem szinergetikus készítménnyé kikészítjük. (Elsőbbsége: 1981. V. 29.)

9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzaljellemezve, hogy olyan (I) általános képletű hatóanyagot alkalmazunk, amelynek képletében R terc-butilcsoport, R* és R² az 1. igénypontban megadott.
5 (Elsőbbsége: 1980. VII, 9.)
6 képletrajz