HU184359B

HU184359B - Process for preparing substituted acyl-carbamides

Info

Publication number: HU184359B
Application number: HU803001A
Authority: HU
Inventors: Laszlo Toeke; Istvan Bitter; Attilane Karpati; Todor Pfliegel
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1980-12-16
Filing date: 1980-12-16
Publication date: 1984-08-28
Also published as: PT73395B; DD201305A5; GB2089338A; GR74595B; JPS57109780A; DE3127421A1; ES8401053A1; ES514678A0; ES504419A0; YU177181A; BE889665A; PT73395A; US4391821A; AU7308781A; PL237708A1; FR2496102A1; GB2089338B; NO812466L; SE8104435L; NL8103403A

Description

A találmány tárgya eljárás a szívgyógyászatban előnyös hatású, a 7-es helyzetben helyettesített (I) általános képletű benzopirán származékok előállítására.

Az (I) képletben

R, és R₂ jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil, hidroxil-alkil, 2—6 szénatomos alkenil, 3—6 szénatomos cikloalkil, 1—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenilalkil, 1—6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkoxi-fenilalkil csoport lehet,

R₃ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkil csoport, vagy fenilcsoport,

R, jelentése hidrogén atom,

R₅ jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport lehet, vagy

R» és R₅ együttes jelentése egy kötő elektronpár lehet a benzopirán gyűrű C₂ és C₃ atomja között,

Re és R₇ jelentése hidrogénatom, vagy együttes jelentésük oxigén atom lehet, n jelentése 1, vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy a pirángyűrű egyidejűleg csak egy alkil, vagy fenil csoporttal lehet helyettesítve.

Az (I) általános képletű vegyületek sói elsősorban savaddíciós sókés szervetlen savakkal, minthidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, vagy foszforsavval, vagy alkalmas szerves savakkal, elsősorban karbonsavakkal és szulfonsavakkal, mint ecetsavval, borostyánkősavval, glikolsawal, tejsavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsawal, benzoesavval, toluolszulfonsavval képezett, gyógyászatilag alkalmazható nem mérgező sav-addíciós sók, valamint R_gX általános képletű, kvaterner só képzésre alkalmas vegyületekkel — ahol R₈ jelentése 1—4 szénatomszámú alkil, igen előnyösen metilcsoport, X jelentése előnyösen halogén, szulfát, vagy foszfát lehet — képzett kvaterner ammónium sók.

A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív és racém formában gyógyászati célra egyaránt felhasználhatók, megnevezésükbe mind az optikailag aktív, mind a racém vegyületek egyaránt beleértendők.

Ismeretes, hogy a szívgyógyászatban többféle ariloxipropanolamin vegyületet használnak, elsősorban szívarritmia, angina pectoris és magas vérnyomás gyógyítására. A gyógyhatásokban jelentős szerepet tulajdonítanak e vegyületek /3-adrenergreceptor blokkoló hatásának.

E gyógyszereknél az oxipropanolamin oldallánc csaknem minden esetben azonos, az aminocsoport rendszerint valamilyen elágazó alkil csoporttal van helyettesítve, az esetek legnagyobb részében izopropil- vagy tercier-butilcsoporttal; az előnyös terápiás hatásokat az aril gyűrű variálásával érik el. Arii csoportként előnyösnek bizonyult az α-naftil csoport és a különböző helyettesítéseket tartalmazó fenil csoport. Ismeretes továbbá, hogy a fenil- és naftilcsoport helyett néhány, elsősorban kondenzált heterociklusos gyűrűs csoportot tartalmazó oxi-propanolamin származéknak is kedvező hatásai vannak a szívgyógyászatban. Bár utóbbiak között néhány oxigén heterociklussal helyettesített oxipropanolamin is szerepel, nem ismeretes az (I) általános képletnek megfelelő szerkezetű 7-helyettesített benzopirán, melynek előnyös szívterápiás hatásai lennének, sőt az (I) általános képletű vegyületekhez közelálló 2 (Π) általános képletű benzpiránokról határozottan leszögezték, hogy azok a várakozással ellentétben hatástalanok [J. Med. Chem. 15, 868 (1972)].

Fentiekből következik, hogy az aminoalkohol oldallánc mellett a hatás szempontj ából a heterociklus szerkezetének is döntő szerepe van.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 7-helyettesített benzpiránoknak, illetve fiziológiailag elviselhető addiciós sóinak a pirángyűrű helyettesítőitől és az alkanolamin oldallánc szénatomszámától függően különböző igen értékes gyógyászati, különösen a szívterápiában felhasználható hatásuk van, ennélfogva alkalmazhatók az embergyógyászatban elsősorban szívkoszorúér megbetegedések kezelésére, vagy megelőzésére, szívarritmia kezelésére, simaizmok tónusának csökkentésére és vérnyomáscsökkentésre.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek speciális c soportját képviselő (la) általános képletű vegyületek — ahol R, és R₂ jelentése a fenti, ezen belül előnyös, ha R, jelentése elágazó alkil-, vagy cikloalkilcsoport, R₂ jelentése pedig hidrogén atom — igen értékes, antiarritmiás, antianginás és vérnyomáscsökkentő farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek az elvégzett kísérletek tanúsága szerint. így a 4-ciklohexil-amino-l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanol az i.v. mért LD_5O/io dózisban patkányoknál 30 /ig/kg i.v. adott akonitin által létrehozott arritmiát kivédi. Altatott macskák esetében a Strophantin által kiváltott kamrai tachycardiát hosszú időre (19 perc) felfüggeszti. Nyitott mellkasú altatott macskánál a kamrai fibrillációs küszöböt jelentősen megemeli és erősebb hatású, mint a Propranolol.

Elektrofiziológiai kísérletek szerint 5 xlO'⁵ M koncentrációban tengerimalac izolált bal szívfiilcsén az effektív refrakter periódusra gyakorolt hatásában közel egy nagyságrenddel erősebb hatású mint a Practolol és megközelíti a Propranolol hatását.

A vegyület antiizoproterenol hatása mérsékelt. Tengerimalac bal szív fülesén 5xl0⁵ M-ben van antiizoproterenol hatása, míg trachea készítményen csak 10^-4 M-nek van hasonló hatása. A koncentráció görbék lefutása arra mutat, hogy az antiizoproterenol hatás nem kompetitív jellegű, így a találmányunk szerint előállított (la) típusú vegyületek az erős antiarritmiás hatás ellenére nem tekinthetők βreceptor blokkolóknak.

Gyógyászati szempontból igen fontos a találmányunk szerint előállított (la) típusú vegyületek erős antianginás hatása.

Uretánnal altatott nyúlon a 0,5 E/kg omitin-vasopressin által előidézett EKG T-hullám emelkedést a 4-ciklohexilamino-l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-7-iloxi)-2butanol LD_50/40 dózisban gyakorlatilag teljesen kivédi és a hatását tekintve jelentősen felülmúlja a Propranololt.

Kedvező, hogy a jelentős antiarritmiás és antianginás hatások mellett az (la) képletű vegyületek altatott macska vérnyomását és szívfrekvenciáját csak kismértékben csökkentik, tehát nincs szívgyengítő hatásuk.

A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek egy másik speciális csoportját képviselő (lb) általános képletű propanolaminok — ahol R, és R₂ jelentése a fenti — szintén igen előnyös, de az (la) butanolaminoktól eltérő gyógyászati hatásokkal rendelkeznek. így a

184 359

3-izopropilamino-l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-propanol i.v., illetve nyulakon enterálisan jelentős és tartós vérnyomáscsökkentést okoz a szívfrekvencia, a légzésvolumen és a légzésfrekvencia megváltozása nélkül. Patkány Langendorff-szíven 10 gg/0,1 ml) adag fokozza a koronária átáramlást.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeknek további előnyös gyógyászati hatásokkal rendelkező speciális csoportját képviselik az (Ic) általános képletű vegyületek — ahol R₁₍ R₂ és n jelentése a fenti —, melyek vémyomássüllyesztő hatása rendkívül erős. így a 3-izopropilamino(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-propanol esetében még az LD50/320 mg/kg i.v. adag is 33,5%-os vérnyomássüllyedést okoz altatott macskáknál (LD_5O:66 mg/kg

i.v. egéren).

A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek előnyös gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező speciális csoportját képviselik az (ld) általános képletű vegyületek — ahol R₃ jelentése a fenti, kivéve a hidrogénatomot, R,ésR₂ésnjelentéseafenti—, melyekjelentős antiizoproterenol hatással rendelkeznek, így β-adrenergreceptor blokkolóként használhatók fel a gyógyászatban. Az (ld) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös az l-(2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)3-ciklohexilamino-2-propanol, mely macskán a 2 mg/kg

i.v. adott izoproterenol vérnyomássüllyesztő és szívfrekvencia növelő hatását az LD₅o/jo i.v. adagban erősen gátolta.

További előnyös gyógyászati hatású speciális csoportját képviselik a találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületeknek az le általános képletű vegyületek, ahol R, és R₂ jelentése a fenti, R₃ jelentése a fenti, kivéve a fenil csoportot.

Ezek a vegyületek a patkányokon 30 Mg/kg i .v. adott akonitin által okozott arritmiát az LD_5O/io i.v. adagban jelentősen csökkentik és mérsékelik az izoproterenol által létrehozott vérnyomássüllyesztést, valamint szívfrekvencia növekedést. Különösen előnyös gyógyászati hatásai vannak az l-(2-metil-4H-l-benzopirán -4-on-7-iloxi)-3-(l,l-dimetiletilamino)-2-propanolnak, mely LD_5O/₂o i.v. adagban altatott macska vérnyomását erősen (50,2%) csökkenti, a szívfrekvencia lényeges megváltozása nélkül. A vegyület e mellett nyúl vékonybélen paraszimpatolitikus és közvetlen simaizom hatással rendelkező spazmolitikum, és oldja a patkány bélen acetilkolinnal, valamint bárium-kloriddal létrehozott görcsöt is.

A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő, például úgy, hogy:

a) valamely (ΙΠ) általános képletű vegyületet — ahol R₃,

R,, R₅, Rs, R? jelentése a fenti, Z pedig — CH—CH₂, vagy — CH0H(CH₂)_n—Híg képletű csoportot jelent, ahol n jelentése a fenti, Híg pedig halogénatomot, előnyösen klór, vagy brómatomot jelent—egy R,R₂NH általános képletű aminnal — ahol R, és R₂ jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy

b) amennyiben az (I) képletű termékben R_t és R₂ jelentése hidrogén atom, a fenti eljárást ammónia helyett dikarbonsavimidekkel, igen előnyösen szukcinimiddel, vagy fitálimiddel is végrehajthatjuk, amikor a keletkezett Nhelyettesített imideket ismert módon hidrolízissel, ftálimid esetében különösen előnyösen hidrazinnal bontjuk meg.

Eljárásunk a) és b) változatánál a reakciót célszerűen valamely szerves oldószerben, vagy vizes szerves oldószerben, vagy szerves oldószerek elegyében, előnyösen alkoholokban, igen előnyösen etilalkoholban hajtjuk végre.

A reakció hőmérsékletét 10° és 100° között, előnyösen 50° és 90° között tartjuk. A reakcióidő a hőmérséklettől függően 0,2 és 20 óra között változik, 60—85° között 2—4 óra melegítés általában a legmegfelelőbb.

c) valamely az (I) általános képletű vegyületek speciális csoportját képező (TV) általános képletű vegyületet — ahol R₃, R4, R₅, Ró, R₇ és n jelentése a fenti — az (V) általános képletű karbonil vegyülettel—ahol R, jelentése hidrogén atom, vagy 1—6 szénatomszámú alkil csoport, Rio jelentése 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilalkil, dimetoxifenil, vagy fenilcsoport, R₉ és R_]0együttesen a karbonil szénatommal 5—7 szénatomszámú gyűrűt is képezhetnek—vízkilépés mellett reagáltatunk, majd az így képződött (VI) általános képletű Schiff-bázist — ahol az R helyettesítők és n jelentése a fenti — redukálunk. A kondenzációt oldószer nélkül, a reagensek összedörzsölésével ömledékben, vagy valamely szerves oldószer, vagy hígítószer alkalmazásával végezzük el, előnyösen melegítéssel, amikor a (VI) képletű vegyületek képződnek. A (VI) képletű vegyületek redukcióját katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen platina, palládium, vagy Raney-Ni katalizátorral, valamely oldószerben, előnyösen etilalkoholban végezhetjük el. A (VI) képletű vegyületek redukcióját előnyösen végrehajthatjuk valamely kémiai redukálószerrel, különösen előnyösen nátrium-tetrahidro-boráttal.

A nátrium-tetrahidroborátos redukciót előnyösen végrehajthatjuk alkoholokban, különösen előnyösen metilalkoholban kevés víz jelenlétében, 0°—40°-on. Eljárásunk b) változatának egyik igen előnyös kivitelezése, ha a kondenzációt és redukciót egy lépésben végezzük el, aközbenső (VI) képletű Schiff-bázisok izolálása nélkül. Ezesetben a (TV) általános képletű primer aminokat és az (V) általános képletű karbonil vegyületet valamely oldó és/vagy hígítószerben — előnyösen etilalkoholban melegítés nélkül, vagy melegítve reagáltatjuk, majd az elegyet redukáljuk. Különösen előnyös, ha a reduktív kondenzációt katalitikus hidrogénezéssel etilalkoholban palládium/szén katalizátor jelenlétében végezzük el.

Eljárhatunk úgy is, hogy a (IV) képletű aminokat, és az (V) képletű karbonilvegyületeket a katalizátorral és az oldószerrel hidrogénatmoszférában rázzuk, vagy keverjük, tehát a reduktív kondenzációt egy technológiai lépésben végezzük el.

d) valamely az (I) általános képletű vegyületek speciális csoportját képviselő (VII) általános képletű vegyületet — ahol R_n R₃, R4, R_s, R<,, R₇ és n jelentése a fenti, R_njelentése egy hidrogenolizálható csoport, előnyösen benzilcsoport—hidrogenolízisnek vetünk alá. A hidrogenolízist előnyösen végrehajthatjuk katalitikus hidrogénezéssel, például platina, vagy palládium-szén katali3

184 359 zátorral, előnyösen oldószerben, vagy hígítószerben, igen előnyösen etanolban. Ezzel az eljárásváltozattal az (I) általános képletű vegyületek olyan speciális csoportja képződik, melyben R₂ jelentése csak hidrogén atom lehet.

e) valamely (VIH) általános képletű fenol származékkot— ahol R₃, R4, R₅, Rs és R₇ jelentése a fenti — a (IX) általános képletű aminokkal—ahol R_t, R₂ és n jelentése a fenti, vagy a (X) általános képletű aminokkal — ahol X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, vagy brómatom, Rí, R₂ és n jelentése a fenti — reagáltatjuk, előnyösen szerves oldószerben, vagy hígítószerben. Amennyiben a (VIII) fenolokat a X halogénvegyületekkel reagáltatjuk, a reakciót előnyösen valamely savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Savmegkötőnek előnyösen használhatunk szervetlen, vagy szerves bázisokat, igen előnyösen alkálihidroxidokat, alkáli alkoxidokat, vagy alkálikarbonátokat. Igen előnyösen úgy is eljárhatunk, hogy először a (VIH) fenolok alkálisóját képezzük és ezt használjuk kiindulási anyagnak, ez esetben külön savmegkötőszer jelenlétére nincs szükség. Amennyiben a X halogén vegyületekből indulunk ki, a reakció a (IX) epoxidokon keresztül megy végbe.

f) valamely (ΠΙ) általános képletű vegyületet — ahol R₃, R4, R_s, Rs és R₇ jelentése a fenti, Z jelentése — CHOH—CH₂—Cl csoport — fém cianidokkal, előnyösen káliumcianiddal, vagy nátriumcianiddal reagáltatunk oldószeres — előnyösen vizes-alkoholos — közegben, majd az így képződött (XI) általános képletű nitrilt — ahol az R helyettesítők jelentése a fenti—redukáljuk, amikor az (I) általános képletű vegyületek speciális csoportját jelentő (IV) általános képletű vegyületek képződnek, melyeknél n jelentése 2, az R helyettesítők jelentése a fent megadott. Redukálószerként kémiai redukálószereket — előnyösen éteres oldatban lítiumtetrahidro-aluminátot —, vagy katalitikusán aktivált hidrogént — előnyösen ammóniával telített metanolos, vagy etanolos Raney-Ni katalizátor és 10—15 · 10³ Pa hidrogén túlnyomás felhasználásával — alkalmazhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületek kiindulásául szolgáló (III) képletű vegyületek egy csoportját az alábbiak szerint állíthatjuk elő. A (VΙΠ) általános képletű fenolokat l-klór-2,3-epoxipropánnal melegítéssel reagáltatjuk előnyösen kevés piperidin jelenlétében, amikor a (ΙΠ) képletű 3-klór-2-hidroxi-propil származékok képződnek (Z jelentése a (Hl) képletben —CHOH—CH₂C1 csoport). Amennyiben utóbbi terméket valamely sósav elvonásra képes reagenssel kezeljük — előnyösen szervetlen bázikus reagensekkel, igen előnyösen nátriumkarbonáttal, vagy az l-klór-2,3-epoxipropán feleslegével — a megfelelő 2,3-epoxipropil származékokat kapjuk meg (Z jelentése a (III) képletben — CH—CH₂ csoport). A (ΙΠ) képletű vegyületek egy másik csoportját a (VIII) általános képletű vegyületek és l,4-diklór-2-butanol — előnyösen erősen bázikus közegben — 60—65 °C-on katalitikus mennyiségű kvaterner ammónium só jelenlétében végzett reakciójával állíthatjuk elő. Igen előnyösen alkalmazhatunk bázikus közegként vizes káliumhidroxid oldatot, kvaterner sóként pedig tetrabutilammóniumhidrogén-szulfátot. A reakciót elősegíti, ha iners atmoszférát biztosítunk, ilyenkor jó nyeredékkel képződnek a megfelelő 4-klór-2-hidroxi-butil származékok (Z jelentése a (ΙΠ) képletben —CHO — (CH₂)₂—Cl csoport). A (IH) képletű vegyületek ugyanezen csoportját olymódon is előállíthatjuk, hogy a (VIII) általános képletű fenolokat l-klór-3,4-epoxibutánnal melegítéssel reagáltatjuk előnyösen kevés piperidin jelenlétében, amikor a (Hl) képletű 4-klór-2-hidroxi-butil származékok keletkeznek (Z jelentése a (ΠΙ) képletben -CHOH-CH₂CH₂C1).

A találmányunkban szereplő (I) általános képletű új vegyületek gyógyszerkészítményekként kikészítve használhatók fel legelőnyösebben, melyek a hatásos mennyiséget tartalmazzák, adott esetben szervetlen, vagy szerves szilárd, vagy folyékony gyógyszerészetileg használható hordozóanyagokkal együtt. A gyógyszerkészítmények enterális, vagy parenterális úton adagolhatok. Előnyös készítési forma a tabletta, vagy kapszula, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és ezek származékaival, glicinnel, és/vagy síkosító anyagokkal, mint például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval és sóival, polietilénglikollal, kötőanyagokkal, mint szilikátokkal, keményítővel és származékaival, zselatinnal, metil-cellulózzal, töltő anyagokkal, habosító keverékekkel, festékekkel, ízesítő szerekkel együtt tartalmazzák. A farmakológiailag hatásos új vegyületek parenterálisan adagolható készítmények, vagy infúzióoldatok formájában is használhatók. E gyógyszerkészítményeket, melyek szükség esetén további farmakológiailag hatásos anyagokat tartalmazhatnak — önmagában ismert módon, például szokásos keverő, szemcsésítő, drazsírozó, oldó, vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő és mintegy 0,2—100%, különösen mintegy 1—50% hatóanyagot tartalmaznak. Az adagolás különböző tényezőktől, így az alkalmazás módjától, fajtától, kortól és/vagy az egyén állapotától függ. A napi dózis orális adagolásnál mintegy 0,1-2,0 g, körülbelül 70 kg testsúlyú egyének esetében. A következő példák a találmány ismertetésére szolgálnak, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét e példákra szorítanánk.

PÉLDÁK

A. Előállítási példák

1. Példa

a) 6,64 g l-klór-4-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán7-iloxi)-2-butanol és 3,7 cm³ ciklohexilamin elegyét 3 órán át 95°-on tartjuk. Az elegyet 10 cm³ metanolban oldjuk, az oldathoz 6 cm³ sósavval telített metanolt adunk, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 40 cm³ benzolban oldjuk, a benzolos oldatot vízzel kirázzuk és bepároljuk; így 6,2 g nyers 4-ciklohexil-amino-l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-lbenzopiran-7-iloxi)-2-butanol hidrokloridot kapunk. Acetonból kristályosítva a súlya 5,0 g, o.p.: 157—159°. A sósavas sóból felszabasított bázis 114—116 °-on olvad. Abázisból metiljodiddal az l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán7-iloxi)-4-(dimetil-ciklohexil-ammónium)-2-butanol-jodidot kapjuk meg (o.p.: 208°).

184 359

A kiindulásul szolgáló l-klór-2-butanol származékot az alábbiak szerint állítjuk elő:

b) 5,7 g 7-hidroxi-3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopiránt,

4,3 g l,4-diklór-2-butanolt 0,05 g tetrabutil-ammóniunjhidrogénszulfatot és 8 cm³ vízben oldott 2,8 g káliumhidroxidot iners atmoszférában erőteljesen kevertetünk 65 -on 4 órán át. A reakcióelegyhez 20 cm³ vizet adunk és a terméket 3x20 cm³ benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos kivonatokat 10%-os nátriumhidroxid vizes oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzolból kristályosítva 6,0 g l-klór-4-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanolt nyerünk, o.p.: 123—125°.

c) 5,0 g 7-hidroxi-3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán, 5,0 g l-klór-3,4-epoxi-bután (Liebigs Ann. Chem., 596,80 (1955)) és 0,1 ml piperidin keverékét 3 órán át 70 °C-on tartjuk, majd a felesleges epoxidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml kloroformban oldjuk és akloroformosoldatot2x10 ml 10%-os vizes nátriumhidroxiddal extraháljuk. A kloroformos oldat lepárlása után 5,1 g l-klór-4-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)2-butanol marad vissza.

2. Példa

Az első példában leírtak szerint eljárva l-klór-4-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanolból és 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilaminból a 4-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etilamino]-l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán7-iloxi)-2-butanol hidrokloridot kapjuk meg. O.p.: 162—164° metanolból.

3. Példa g l-klór-4-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanolt és 25,5 cm³ 2-propilamint zárt csőben 12 órán át 80°-on tartunk. Az elegyet 50 cm³ metanolban oldjuk, majd az oldatot 40%-os nátriumhidroxid oldattal erősen meglúgosítva bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot 30 cm³ metanolban oldjuk, majd egy óra múlva leszűrjük, sósavas metanollal erősen megsavanyítjuk, majd szárazra pároljuk az elegyet. A maradékot acetonnal kezelve 8 g 4-(l-metil-etil-amino)-l-(3-fenil3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanol hidrokloridot kapunk o.p.: 196—198°.

A sóból felszabadított bázisból metiljodiddal az l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-4-[dimetil-(lmetil-etil)-ammónium]-2-butanol-jodidot kapjuk meg (o.p.: 158-160°).

4. Példa

A 3. példa szerint eljárva l-klór-4-(3-fenil-3,4-dihidro2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanolból és 1,1-dimetil-etilaminból a 4-(l,l-dimetil-amino)-l-(3-fenil-3,4-dihidro2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanol hidrokloridot kapjuk meg. O.p.: 187—189°.

A sóból felszabadított bázisból metiljodiddal az l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-4-[dimetil-(l,l-dimetil-etil)-ammónium]-2-butanol-jodidot kapjuk meg (o.p.: 199—200°).

5. Példa

a) 6,2 g l-klór-3'(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán7-iloxi)-2-propanol és 8,6 cm³ 2-propilamint 60 cm³ etanolban fonalunk 2 órán át. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 5 % -os nátriumhidroxid oldattal eldörzsöljük, a bázist diklórmetánnal extraháljuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt bázist 50°-on 15 cm³etilalkoholban oldjuk és 2,5 g maleinsavval sót képezünk, így 6,5 g 171—173°-on olvadó l-(3-fenil-3,4-dihidro-2Hl-benzopirán-7-iloxi)-3-(l-metil-etil-amino)-2-propanol maleinátot nyerünk.

b) A kiindulásul szolgáló l-klór-2-propanol származékot az alábbiak szerint állítjuk elő:

11,3 g 3-fenil-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopiránt,

0,1 cm³ piperidint és 22 cm³ l-klór-2,3-epoxi-propánt 90°-on 9 órán át keverünk.

Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékról kétszer egymás után 60 cm³ benzolt hajtunk le, majd 50 cm³ tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatba 5 percen át sósavgázt vezetünk. Az oldatot 1 órai állás után bepároljuk, a maradékot acetonból kristályosítjuk. így 10 g l-klór-3-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2propanolt nyerünk. O.p.: 74—76°.

6. -8. Példa

Az 5.a) példa szerint eljárva l-klór-3-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2propanolból ciklo-propil-aminnal az l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-ciklopropilamino-2-propanol maleinátot (o.p.: 150—152°, 8:1 arányú metanol-aceton elegyből);

1,1-dimetil-etil-aminnal az l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-(l,l-dimetiletilamino)-2-propanol maleinátot (o.p.: 199—201°, bomlás közben, 2:1 arányú metanol-aceton elegyből), ciklohexilaminnal az l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-ciklohexilamino-2-propanol maleinátot (o.p.: 177—178°, 3:1 arányú aceton-metanol elegyből) nyerjük.

9. Példa

a) 5,0g l,2-epoxi-3-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-propánt, 2,5 cm³ 2-propilamint 40 cm³ etanolban forralunk 2 órán át. Bepárlás és vizes eldörzsölés után megkapjuk az l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-(l-metil-etil-amino)-2-propanoI bázist, melyből az

5.a) példa szerint sót képezve 5,5 g maleinsavas sót kapunk, o.p.: 171-173°.

b) A kiindulásul szolgáló epoxidot az alábbiak szerint állítjuk elő:

g 7-hidroxi-3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopiránt 0,1 cm³ piperidin jelenlétében 6 órán át 100 cm³l-klór-2,3-epoxi-propánnal kevertetjük 90-on. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 cm³ benzolban oldjuk és az oldatot 2x25 cm³ telített nátrium-karbonát oldattal kirázzuk. A kivált gyantás résztől a benzolos fázist elkülönítjük, csontszénnel derítjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítva l,2-epoxi-3-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-propánt tiszta kristályos állapotban kapjuk meg, súlya 15 g, o.p.: 117-119°).

-5184 359

10. Példa

a) 4,3 g l-klór-3-(2-metil-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi) -2-propanolt és 2,5 cm³ 2-propilamint 40 cm³ etanolban 2 órán át forralva és az 5.a) példa szerint feldolgozva 4,8 g l-(2-metil-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-3-(l-metil-etilamino)-2-propanol maleinátot kapunk, o.p.: 161—163°.

b) A kiindulásúl szolgáló l-klór-2-propanol származékkot az alábbiak szerint állítjuk elő:

17,6 g 7-hidroxi-2-metil-4H-l-benzopirán-4-ont (J. Org. Chem. 24, 683 (1959)) 0,1 cm³ piperidin és 60 cm³l-klór-2,3-epoxi-propán oldatával 9 órán át 90 -on kevertetünk. Az elegyet az 5.b) példa szerint feldolgozva 19,0 g l-klór-3-(2-metil-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-2-propanolt kapunk. O.p.: 104—106°.

11. -14. Példa

A 10.a) példa szerint eljárva l-klór-3-(2-metil-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-2-propanolból

1,1-dimetil-etil-aminnal az l-(2-metil-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-3-(l,l-dimetiletil-amino)-2-propanol bázist kapjuk meg (o.p.: 114—116°), melyből maleinsavval a 185—187-on olvadó maleinát képződik;

ciklohexilaminnal, majd sóképzéssel az l-(2-metil-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-3-(ciklohexilamino)-2-propanol maleinátot (o.p.: 177—179°, bomlás közben;

ciklopropilaminnal, majd sóképzéssel az l-(2-metil-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-3-(ciklopropilamino)-2-propanol maleinát (o.p.: 151—153°) allilaminnal és sóképzéssel az

1- (2-metil-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-3-(2-propilamino)-2-propanol maleinátot (o.p.: 138—140°, bomlás közben) kapjuk meg.

75. Példa

a) 3,7 g l,2-epoxi-3-(2-metil-4H-l-benzopirán-4-on-7iloxi)-propánt és 2,5 cm³ 2-propilamint 40 cm³ etanolban 2 órán át forralva és 9.a) példa szerint eljárva 4,3 g l-(2-metil-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-3-(l-metil-etil-amino)2- propanol bázist kapunk (o.p.: 80—82°).

b) A kiindulásul szolgáló epoxidot az alábbiak szerint állítjuk elő:

17,6 g 7-hidroxi-2-metil-4H-l-benzopirán-4-ont 0,1 cm³ piperidin és 100 cm³ l-klór-2,3-epoxipropán oldatával a 9.b) szerint reagáltatjuk; feldolgozás után 16,8g l,2-epoxi-3-(2-metil-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)propánt nyerünk (o.p.: 121—123°).

Példa

a) 4,2 g l-klór-3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán7-iloxi)-2-propanolt és 8 cm³ 2-propilamint 40 cm³ etanolban az 5.a) példa szerint reagáltatva 4,0 g l-(2-metil-3,4-dihidri-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-(l-metil-etil-amino)-2-propanol bázist kapunk (o.p.: 79—81°), ebből maleinsavval sót képezve az o.p.: 118—120°.

b) A 9.a) példa szerint eljárva az l,2-epoxi-3-(2-metil3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-propán és 2-aminopropán reakciójával az l-(2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-(l-metil-etil-amino)-2-propanol bázist kapjuk meg (o.p.: 79—81°).

c) A kiindulásúl szolgáló fenolt, majd ebből a klórpropanol, illetve epoxi származékokat az alábbiak szerint állítjuk elő:

9,8 g 7-hidroxi-2-metil-4H-l-benzopirán-4-ont 20 cm³ száraz piridin és 20 cm³ ecetsav-anhidrid elegyével 24 órán át állni hagyjuk. Az oldatot jeges-vizes sósavval eldolgozva a kivált csapadékot [7-acetoxi-2-metil-4H-l-benzopirán-4on, súlya 11 g, o.p.: 94—95°(benzolból)jleszűrjük. Ezt az acetoxi vegyületet jégecetes oldatban palládium-csontszén katalizátor jelenlétében 3 mól ekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük 60-on, majd szűrés után bepárolva megkapjuk a 7-acetoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-4-ont [11,5 g, o.p.: 66—68° (etanolból)j, melyet 100 cm³ metanol, és 1,5 cm³ tömény sósav elegyében forrón hidrolizálva az oldószer ledesztillálása után a maradékot frakcionáltan ledesztillálva 6,5 g 85—90°/26 Pa-on forró 7-hidroxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopiránt nyerünk; ebből az 5.b) példa szerint piperidin katalizátorral és l-klór-2,3-epoxi-propánnal kapjuk meg az l-klór-3-(2metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirén-7-iloxi)-2-propanolt; o.p.: 70-72°.

A 7-hidroxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopiránból l-klór-2,3-epoxi-propánnal a 9. b) példa szerint megkapjuk az l,2-epoxi-3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-propánt, o.p.: 67—69°.

17.-18 Példa

A 16.a) példa szerint eljárva l-klór-3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-propanolból-l,l-dimetil-etil-aminnal az l-(2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-(l,l-dimetil-etil-amino)-2-propanol bázist (o.p.: 92—94°) és maleinátot (o.p.: 149—151°);

ciklohexilaminnal az l-(2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-ciklohexilamino-2-propanol bázist (o.p.: 97—99°) és maleinátot (o.p.: 129—131°) nyerjük.

Ugyanezeket a vegyületeket úgy is megkapjuk, ha 16.b) példa szerint az l,2-epoxi-3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-propánt reagáltatjuk a megfelelő primer amionokkal.

79.-20. Példa

a) 9,0 g l-klór-4-(2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán7-iloxi)-2-butanolból 25,5 cm³ 2-propil-aminnal 3. példa szerint eljárva 6,0 g

4-(l-metil-etilamino)-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanolhidrokloridot (o.p.: 131—133°) és hasonló módon 1,1-dimetiletil-aminnal a

4-(l,l-dimetil-etil-amino)-l-(2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanol hidrokloridot (o.p.:97-99°) kapjuk meg.

A kiindulási klór-butanol vegyületet az 1. b) példa szerint eljárva

7-hidroxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopiránból és l,4-diklór-2-butanolból állítjuk elő, amikor a képződött l-klór-4-(2-metil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2butanolt desztillációval tisztítjuk meg. F.p.: 150—155°) 13 Pa; o.p.: 47—48°.

184 359

27. Példa

6,64 g l-klór-4-(2-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7iloxi)-2-butanol és 3,7 cm³ ciklohexilamin reakciójával az l.a) példa szerint eljárva kapjuk az

1- (2-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanol hidrokloridot (o.p.: 104—106°, izopropilalkoholból).

A kiindulásul szolgáló l-klór-4-(2-fenil-3,4-dihidro2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanolt az l.b) példa szerint

2- fenil-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopiránból (J.

Chem. Soc. 1954,3137) és l,4-dikIór-2-butanolból,vagy az l.c) példa szerint l-fenil-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzo-piránból és

1- klór-3,4-epoxi-butánból állítjuk elő.

22.-24. Példa l-klór-3-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-propanolból az 5.a) példa szerint eljárva

2- propil-aminnal l-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-(l-metil-etilamino)-2-propanolt (hidroklorid o.p.: 133—135°),

1,1-dimetil-etil-aminnal az l-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-(l,l-dimetiletil-amino)-2-propanolt (hidroklorid o.p.: 280—281°, bomlással;

ciklohexilaminnal az l-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-ciklohexilamino-2-propanolt (hidroklorid o.p.: 182—184°; bázis o.p.: 166—168°) kapjuk meg.

A kiindulási klór-propanol-származékot az 5.b) példa szerint 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopiránból és l-klór-2,3-epoxi-propánból állítjuk elő.

25. Példa l-klór-4-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanol és 1,1-dimetil-etil-amin reakciójával a 3. példa szerint eljárva kapjuk a

4-(l ,1-dimetil-etil-amino) -1-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán -7-iloxi)-2-butanolt (hidroklorid o.p.: 148—150°).

A kiindulási l-klór-4-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7iIoxi)-2-butanolt az l.b) példa szerint eljárva 7-hidroxi3,4-dihidro-2H-l-benzopiránból (J. Chem. Soc. 1958, 1190) és l,4-diklór-2-butanolból állítjuk elő (o.p.: 78-80°).

Példa

a) 12,15 g l-klór-3-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7iloxi)-2-propanol 28 cm³ metanollal készült oldatába keverés és forralás mellett 3,6 g káliumcianid 7 cm³ vízzel készült oldatát csepegtetjük 0,2 óra alatt. További 1 órai forralás után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, leszívatjuk, a szilárd részt benzolból kristályosítva, 9,18

4-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-hidroxi-butánsavnitrilt nyerünk, ezt éteres oldatban 4,1 g litiumtetrahidro-alumináttal redukáljuk.

A feldolgozás után kapott amint sósavas sója alakjában izoláljuk. A sóból felszabadított bázist 27 cm³ benzolban 4,0 g ciklohexanonnal forraljuk vízleválasztó feltéttel 3 órán át. A benzol bepárlása után visszamaradt anyagot 50 cm³ metanol és 2,5 cm³ víz elegyében vesszük fel és 6 óra alatt 1,5 g nátrium-tetrahidro-boráttal redukáljuk. Az elegyet 50 cm³ vízzel kezeljük, 2x20 cm³ diklórmetánnal extrahálva bepárlás után a maradékot sósavas etanollal sóvá alakítva 5,8 g 4-ciklohexilamino-l-(3,4-dihidro-2H-ben5 zopirán-7-iloxi)-2-butanol hidrokloridot kapunk (o.p.: 186-187°).

b) Az előző példa szerint készített 9,18 g 4-(3,4-dihidro2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-hidroxi-butánsav-nitrilt az alábbiak szerint dolgozzuk tovább:

a nitrilt 200 ml ammóniával telített metanolban feloldjuk, majd 8 g Raney-Ni katalizátor jelenlétében 10—15 · 10³ Pa nyomáson 50—60°-on hidrogénezzük a hidrogénfelvétel megálltáig. Szűrés és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után a maradékot 30 cm³ benzolban, 4,0 g ciklohexa15 nonnal 3 órán át forraljuk, majd a benzolt ledesztilláljuk és a maradékot 60 cm³ etanolban oldva palládium-csontszén katalizátor mellett atmoszférikus nyomáson 20°-on hidrogénezzük. Szűrés után 60 cm³ étert adunk a szűredékhez, sósavas etanollal megsavanyítva 7,2 g 4-ciklohexilamino-l20 (3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanol hidrokloridot kapunk (o.p.: 185—187°).

27. Példa

4,0g l-klór-3-(2,3-dihidro-4H-l-benzopirán-4-on-7-ilo25 xi)-2-propanolt és 2,5 cm³ 2-propilamint 40 cm³ etanolban 2 órán át forralunk. Az elegyet bepárolva a maradékot benzolban oldjuk és a melléktermékként képződő Schiff-bázist sósavas kirázással elbontva, majd a bázisból felszabadított acetonos oldatban maleinsawal sót képezve l-(2,3-dihidro-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-3-(l-metiletil-amino)-2-propanol maleinátot kapunk (o.p.: 127—128°).

A kiindulási klór-propanol származékot az 5.b) példa szerint 7-hidroxi-2,3-dihidro-4H-l-benzopirán-4-on-ból 35 (J. Chem. Soc. 1958, 1190) piperidin katalizátorral és l-klór-2,3-epoxi-propánnal állítjuk elő.

28—29. Példa

A 26. példa szerint eljárva l-klór-3-(2,3-dihidro-4H40 l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-2-propanoIból 1,1-dimetiletilaminnal az l-(2,3-dihidro-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-3-(l,l-dimetil-etil-amino)-2-propanolt (hidroklorid o.p.: 178—179°), ciklohexilaminnal az l-(2,3-dihidro-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-3-ciklohexiI-amino-2-propanolt (hidroklorid o.p.: 188—190°) kapjuk meg.

30. Példa

25,0 g száraz 7-hidroxi-3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-nátrium sót 300 ml izopropilalkoholban szuszpendálunk, keverés és visszafolyó hűtővel végzett forralás közben 1 óra alatt 25 g frissen készített l-[N-benzil-N-(l-metiletil)-amino]-3-klór-2-propanolt csepegtetünk az elegy55 hez, majd tovább forraljuk még 3 órán át. A kivált nátriumkloridot leszűrjük, a szűredéket bepároljuk, 300 cm³éterben feloldjuk, majd sósavgázzal a csapadékkiválás megszűntéig telítjük az éteres szuszpenziót, majd szárazra pároljuk. A maradék l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzo60 pirán-7-iloxi)-3-[N-benzil-N-(l-metil-etil)-amino]-2-pro7

184 359 panol hidrokloridot 1000 cm³ etanolban 250 g 8%-os csontszenes palládium katalizátorral hidrogénezzük atmoszférikus nyomáson 20—25-on 8 órán át. Az elegyet forrón szűrjük, bepároljuk, a maradékot vizes nátriumhidroxiddal eldörzsöljük, 4x50 cm³ diklórmetánnal kiextraháljuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 cm³ etanolban felvesszük, 10,0 g maleinsawal sót képezve 27 g l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi) -3-(l-metil-etil-amino)-2-propanol maleinátot kapunk (o.p.: 170-172°).

31. Példa

8.8 g 7-hidroxi-2-metil-4H-l-benzopirán-4-ont 10 g 1klór-3-(l,l-dimetil-etil-amino)-2-propanolhidrokloridot, 6,0 g nátriumhidroxidot, 10 cm³ vizet és 20 cm³ etanolt lezárt edényben 95—100°-on tartunk 12 órán át. Az elegyet leszivatjuk, a szűredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 cm³ diklórmetán és 550 cm³5 % -os vizes sósav elegyével, 1 órán át keverjük, a vizes fázist elválasztjuk, hűtés közben40 %-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, 3x50 cm³ diklórmetánnal extraháljuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk; a maradékot 50 cm³ etanolban felvesszük és 5,0 g maleinsawal sót képezve 11,0 g

1-(2-metil-4H-l-benzopirán-4-on-7-iIoxi)-3-(l,l-dimetiletil-amino)-2-propanol maleinátot kapunk (o.p.: 184-187°).

32. Példa

28,2 g l,2-epoxi-3-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-propánt

9.9 g szukcinimidet, 0,5 g piridint és 100 cm³ etanolt 5 órán át forralunk visszacsepegő hűtés mellett. Lehűtés után szűrünk, az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradt l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzolpirán-7-iloxi)-3-szukcinimido-2-propanolt (o.p.: 178—182 °C)

80cm³30%-os sósavval 10 órán át vízfürdőn melegítjük. Csökkentett nyomáson bepárolva a maradékot 4000 cm³vízben felvesszük, 3x200 cm³ éterrel kirázzuk, a vizes fázist csökkentett nyomáson bepárolva 2,20 g

1- (3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-amino2- propanol hidrokloridot kapunk (o.p.: 153—160 °C).

33. Példa

5,0 g l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3amino-2-propanol hidrokloridot

200 cm³ metanolban feloldunk, hozzáadunk 50 cm³ acetont és pH 7-re állítunk 10%-os nátriumhidroxid oldattal. Az elegyet 15 percig forraljuk, majd lehűtve keverés közben 10 perc alatt 3,0 g nátriumtetrahidroborátot adunk hozzá.

20° on állni hagyjuk 1 napig, másnap jeges sósawal megsavanyítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 100 cm³ vizet adunk hozzá, 10%-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, éterrel (2x50 cm³) extraháljuk, majd szárítás után bepároljuk. A maradékból maleinsawal sót képezve 3,7 g l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-(l-metil-etil-amino)-2-propanol maleinátot kapunk (o.p.: 170-172°).

34. Példa

a) 10,0 g 7-(2-hidroxi-3-klór-l-propiloxi)-4H-l-benzopirán-4-ont 100 cm³ etanolban oldva 20 cm³ 1,1-dimetiletil-aminnal forralunk 2,5 órán át. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 200 ml etanolban oldjuk és az oldatot 40 ml 10 % -os vizes sósav hozzáadása után 10 percen át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a maradékot acetonból kristályosítva nyerjük az l-(4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-3-(l,l-dimetil-etilamino)-2-propanol sósavas sóját (o.p.: 176—178°).

b) A kiindulásul szolgáló l-klór-2-propanol származékot 7-hidroxi-4H-l-benzopirán-4-on-ból (J. Chem. Coc. 1958, 1190) és l-klór-2,3-epoxi-propánból állítjuk elő az 5.b) példa szerinti eljárással.

35. -36 Példa

a) 3,70 g l-klór-4-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán7-iloxi)-2-butanolt és 6,0 ml 2-amino-etanolt 5 órán át 95-on tartunk. Az ömledékhez telített vizes nátriumkarbonát oldatot adunk, a kicsapódott terméket leszűrjük, etanolból átkristályosítjuk, és a termékből borkősavval sót képezünk. így az l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán7-iloxi)-4-(2-hidroxi-etil-amino)-2-borkősavas sóját, (o.p.: 110°) nyerjük.

b) 3,70 g l-klór-4-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán7-iloxi)-2-butanolból és 8,0 ml 3-amino-l-propanolból 35.a) példa szerinti eljárással, majd a bázisból sósavas sót képezve az l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-4-(3-hidroxi-l-propilamino)-2-butanol sósavas sóját (o.p.: 142-144°) nyerjük.

37. Példa

Racém 4-ciklohexil-amino-l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-2-butanol-hidroklorid 40,0 g

Kukoricakeményítő 164,0 g

Kalciumfoszfót 240,0 g

Magnéziumsztearát 1,0 g

445,0 g

Az összekevert alkatrészeket ismert módon granulálva 1000 db 445 mg-os tablettát sajtolunk, minden tabletta 40 mg hatóanyagot tartalmaz.

3& Példa

Racém 3-izopropilamino-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán7-iloxi)-2-propanol hidroklorid 15,0 g

Kukoricakeményítő 185,0 g

200,0 g

Az alaposan összekevert alkatrészeket 200 mg-os adagokban megfelelő méretű zselatinkapszulákba töltjük. Minden kapszula 15 mg hatóanyagot tartalmaz.

39. Példa

Racém l-(2-metil-4H-l-benzopirán-4-on-7-iloxi)-3-(l,l-dimetiI-etilamino)-2-propanol-maleinát 25,0 g

Karboxi-metil-cellulóz 295,0 g

Sztearinsav 20,0 g

Cellulóz acetátftalát 40,0 g

380,0 g

184 359

A hatóanyagot, a karboximetilcellulózt és a sztearinsavat elkeverve, majd granulálva a cellulózacetátftalát 200 ml etilacetát-etanolos oldatával 380 mg-os magokat sajtolunk, melyeket szokásos módon cukortartalmú 5 % -os vizes polivinilpirrolidon oldattal bevonunk. Minden drazsé 25 mg hatóanyagot tartalmaz.

40. Példa

2,0 g l-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-4klór-2-butanol és 1,12 g ftálimid-kálium elegyét 2 órán át 180 °C-on tartjuk. Az ömledéket forró vízzel digeráljukés a visszamaradó gyantát 0,11 g hidrazin-hidrát 10 ml etanollal készült oldatával forraljuk 3 órán át. A csapadékos oldathoz 5 ml 10%-os sósavat adunk és a melegítést 1 órán át folytatjuk. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kevés metanolból kristályosítva 1,0 g

1- (3-fenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-7-iloxi)-3-amino2- propanol-hidrokloridot) o.p.: 153—160 °C) kapunk.

41. Példa

2,37 g l-(3,4-dihidro-2H-benzopirán-7-iloxi)-4-amino2-butanolt és 1,0 g ciklohexanont alaposan összedörzsölünk és az elegyet nyitott edényben 1 órát vízfürdőn melegítjük. A kapott Schiff-bázist petroléterrel eldörzsölve kristályosítjuk.

Kitermelés: 3,1 g; o.p.: 126—132 °C.

A megtisztított Schiff-bázist 10 ml metanol és 0,5 ml víz elegyében oldjuk és 6 óra alatt 0,3 g nátrium-tetrahidroboráttal redukáljuk. Vizes hígítás után a terméket diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot bepároljuk és a maradékot sósavas etanollal sóvá alakítva 2,8 g 4-ciklohexilamino-l-(3,4-dihidro-2H-benzopirán-7-iloxi)-2-butanol hidrokloridot kapunk (o.p.: 186—187 °C).

42. Példa

3,17 g a 41 példa szerint előállított Schiff-bázist metanolos oldatban 0,2 g 10%-os palládium-csontszén jelenlétében a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük, majd az oldatot bepároljuk és a maradékot sósavas etanollal kezeljük. A termék 2,6 g 4-ciklohexilamino-l(3,4-dihidro-2H-benzopirán-7-iloxi)-2-butanol hidroklorid(o.p.: 186-187 °C).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű 7-helyettesített racém, vagy optikailag aktív benzopiránok, továbbá azok fiziológiailag elviselhető addíciós sóinak előállítására — ahol Ri és R₂ jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, hidroxil-alkil-, 2—6 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 1—6 szénatomos alkil csoportot tartalmazó fenilalkil-, 1—6 szénatomos alkil csoportokat tartalmazó dialkoxi-fenil-alkil csoport,

R₃ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom,

R₅ jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport, vagy

R4 és R₅ együttes jelentése egy kötő elektronpár lehet a benzopirán gyűrű C₂ és C₃ atomja között,

R« és R₇ jelentése hidrogénatom, vagy együttes jelentésük oxigén atom lehet, n jelentése 1, vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy a pirángyűrű csak egy alkil-, vagy fenil csoporttal lehet egyidejűleg helyettesítve — azzal jellemezve, hogy

a) egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet — ebben a képletben R₃, R₄, R_s, Rí és R, jelentése az (I) képletnél megadott, Z jelentése —CH—£H₂,vagy — CHOH(CH₂)n-Hlg

V képletű csoport, ahol n jelentése a fent megadott, Híg pedig halogénatomot jelent, előnyösen klór, vagy brómatomot jelent — egy RiR₂NH általános képletű aminnal — ahol R, és R₂ jelentése a fent megadott — reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol Ri és R₂ jelentése hidrogénatom, R₃, R4, R₅, R«, R₇és n jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet — ahol R₃, R4, R₅, Rs és R₇ jelentése a tárgyi kör szerinti — egy NH = Q általános képletű imiddel — amely képletben Q jelentése egy dikarbonsav-acilcsoport—reagáltatjuk, majd az acil-csoportot eltávolítjuk, vagy

c) egy az (I) általános képletű vegyületek speciális csoportját képező (IV) általános képletű vegyületet — ahol R₃, R4, R_s, R₆, R₇ és n jelentése a fent megadott — egy (V) általános képletű karbonil vegyülettel — amely képletben R₉jelentése hidrogén atom, vagy 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, Rio jelentése 1—6 szénatomszámú alkil-, fenilalkil-, dimetoxi-fenil-alkil-csoport, vagy fenilcsoport, vagy R₉ és R,_o a karbonil szénatommal közösen egy 5—7 szénatomszámú cikloalkanon gyűrűt is képezhet — vízkilépés mellett kondenzáltatunk majd az így képződött (VI) általános képletű Schiff-bázist—amely képletben az R₃, R₄, R_s, Ro, R₇, R₉, Rio helyettesítők és n jelentése a fenti — utóbbi izolálásával, vagy izolálás nélkül redukálunk, vagy

d) egy az (I) általános képletű vegyületek speciális csoportját képező (Vn) általános képletű vegyületet —ebben aképletbenR,, R₃, R4, R_s, R«, R₇ésnjelentéseafenti, R_njelentése egy hidrogenolizálható csoport — hidrogenolizálunk, vagy

e) egy (Vni) általános képletű fenol származékot — amely képletben R₃, R4, R₅, R« és R₇ jelentése a fenti a (IX) általános képletű aminnal — ahol Ri, R₂ és n jelentése a fenti vagy a (X) általános képletű aminnal — ahol (X) jelentése halogén atom, R, és R₂ jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy

f) egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet — ahol R₃, R4, R₅, R₆ és R₇ jelentése a fenti, Z jelentése —CHOHCH₂C1 csoport—MCN képletű cianiddal—ahol M jelentése alkáli fématom—reagáltatunk, majd a képződött (XI) általános képletű nitrilt — ahol az R₃, R4, Rs, R< és R₇ helyettesítők jelentése a fenti — redukáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves, vagy vizes9

184 359 szerves oldószerben játszatjuk le, előnyösen alkoholokban, mint etanolban, metanolban vagy izopropilalkoholban, 50—90 °C közötti hőmérsékleten.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja azzaljellemezve, hogy imidként szukcinimidet, vagy ftálimidet használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az imid csoport hidrolízisét vizes savval, előnyösen sósavval végezzük.
5. Az 1. igénypont szerintib) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a képződött imid származékot hidrazinnal bontjuk meg.
6. Az 1. igénypont szerintié) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kondenzációt oldószer nélkül, a reagensek összedörzsölésével végezzük el.
7. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukálást kémiai redukálószerekkel, fémhidridekkel, előnyösen nátrium-tetrahidrobonáttal végezzük el, szerves oldószerben, előnyösen metanolban.
8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukálást katalitikusán végezzük, platina, Raney-Ni alkalmazásával, vagy csontszenespalládium katalizátorral.
9. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reduktív kondenzációt egy technológiai műveletben hajtjuk végié.
10. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy hidrogenolizálható csoportnak benzil csoportot használunk és hidrogenolízist savas pH mellett platina, vagy palládium-szén katalizátorral hajtjuk végre valamely oldószerben, előnyösen etanolban.
11. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a (VIII) általános képletű fenol és a (IX) általános képletű amin — ahol R, — R, jelentése a fenti — reakcióját valamely szerves oldószerben előnyösen

5 etanolban hajtjuk végre.
12. Az 1. igénypont szerintié) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a (VIII) általános képletű fenol és (X) általános képletű amin — ahol Rí — R₇ jelentése a fenti — reakcióját valamely szervetlen, vagy szerves bázis jelenig létében vezetjük.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy bázisként a (VIII) általános képletű fenol — ahol R₃ — R₇ jelentése a fenti — alkáli sóját használjuk.
15 14. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy cianidként nátrium- vagy káliumcianidot használunk oldószeres, előnyösen vizes-etanolos közegben.

15. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás foganatosítási mód2Q ja azzal jellemezve, hogy a redukciót kémiai redukálószerrel előnyösen éteres litiumtetrahidro-alumináttal végezzük el.
16. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukciót katalitikus hidrogérie25 zéssel, Raney-Ni katalizátorral, előnyösen alkoholban, hidrogén túlnyomáson végezzük el.
17. Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elviselhető addiciós sóikat — ahol R_1; R₂, R₃, R₄, R₅, R«, R₇ és n jelentése az 1. igénypont szerinti — tartalma30 ^ζθ gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagokat a szokásos hordozó segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké készítjük ki.