HU184059B - Process for preparing new 1,2-benzothiazine-1,1-dioxyde derivatives and pharmaceutical sompositions containing such compounds - Google Patents
Process for preparing new 1,2-benzothiazine-1,1-dioxyde derivatives and pharmaceutical sompositions containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU184059B HU184059B HU79CI1902A HUCI001902A HU184059B HU 184059 B HU184059 B HU 184059B HU 79CI1902 A HU79CI1902 A HU 79CI1902A HU CI001902 A HUCI001902 A HU CI001902A HU 184059 B HU184059 B HU 184059B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxo
- formula
- benzopyran
- methyl
- benzothiazine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 80
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 1-benzopyran-2-on-3-yl Chemical group 0.000 claims description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- HQIPBOLXJVYBNB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1,4-trioxo-n-(4-oxochromen-3-yl)-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C1C(=O)NC1=COC2=CC=CC=C2C1=O HQIPBOLXJVYBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- GHNLJDPNIAIWOQ-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)NC=CC2=C1 GHNLJDPNIAIWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- XTXZGRIWORMBLW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(8-methyl-4-oxochromen-3-yl)-1,1,4-trioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C1C(=O)NC1=COC2=C(C)C=CC=C2C1=O XTXZGRIWORMBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- MYWFBFHYAWCNBL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(6-methyl-4-oxochromen-3-yl)-1,1,4-trioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C1C(=O)NC1=COC2=CC=C(C)C=C2C1=O MYWFBFHYAWCNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KHHXAUPSBBQGKY-UHFFFAOYSA-N 3-aminochromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(N)=COC2=C1 KHHXAUPSBBQGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- GIQCXAYKJYPPFK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-1,1,4-trioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OC)N(C)S(=O)(=O)C2=C1 GIQCXAYKJYPPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBHIKOMHURYCHO-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxochromen-3-yl)-2-methyl-1,1,4-trioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C1C(=O)NC1=C(O)C2=CC(C)=CC=C2OC1=O LBHIKOMHURYCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNSAHYABTFLKCX-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-8-methyl-4-oxochromen-3-yl)-2-methyl-1,1,4-trioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C1C(=O)NC1=COC2=C(C)C=C(Cl)C=C2C1=O DNSAHYABTFLKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGYUAHRTHUJDJC-UHFFFAOYSA-N n-(6-methoxy-4-oxochromen-3-yl)-2-methyl-1,1,4-trioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)C1C(=O)NC1=COC2=CC=C(OC)C=C2C1=O RGYUAHRTHUJDJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- CTASHLDCOVHBQJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1,4-trioxo-n-(4-oxo-7,8-dihydro-6h-cyclopenta[g]chromen-3-yl)-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C1C(=O)NC(C(C1=C2)=O)=COC1=CC1=C2CCC1 CTASHLDCOVHBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)CC(=O)C2=C1 CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQLAMMNBRGZTET-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)-1,1,4-trioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C1C(=O)NC1=CC=C(C(C)=CC(=O)O2)C2=C1 GQLAMMNBRGZTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- RLLIVTXBXPOEBI-UHFFFAOYSA-N n-(5,7-dimethyl-4-oxochromen-3-yl)-2-methyl-1,1,4-trioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C1C(=O)NC1=COC2=CC(C)=CC(C)=C2C1=O RLLIVTXBXPOEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTWXEPIVXQRCMA-UHFFFAOYSA-N n-(6,7-dimethyl-4-oxochromen-3-yl)-2-methyl-1,1,4-trioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C1C(=O)NC1=COC2=CC(C)=C(C)C=C2C1=O HTWXEPIVXQRCMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- OHWOXSGBWSVDDZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(4-oxochromen-3-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(NC(=O)CBr)=COC2=C1 OHWOXSGBWSVDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOWDBXAXQAEGEG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1,4-trioxo-n-phenyl-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 JOWDBXAXQAEGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- XNWYUBQLQRRUHK-UHFFFAOYSA-N n-(4h-chromen-3-yl)-2-methyl-1,1,4-trioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C1C(=O)NC1=COC2=CC=CC=C2C1 XNWYUBQLQRRUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N (sulfamoylamino)benzene Chemical compound NS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMNECAIZNOYOW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(C(=O)N)=CC2=C1 YSMNECAIZNOYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUJHVIMDIODDAN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,1,4-trioxo-n-(4-oxochromen-3-yl)-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(CC)C1C(=O)NC1=COC2=CC=CC=C2C1=O AUJHVIMDIODDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCNCRPNGVHBME-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-n-(4-oxochromen-3-yl)-4-pyrrolidin-1-yl-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(=O)NC=2C(C3=CC=CC=C3OC=2)=O)=C1N1CCCC1 HGCNCRPNGVHBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVGTXHVMWISSI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=C1N1CCCC1 SRVGTXHVMWISSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURBQBCYVWBQLV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(8-methyl-4-oxochromen-3-yl)-4-oxo-3h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(NC(=O)C3C(=O)C4=CC=CC=C4SN3C)=COC2=C1C JURBQBCYVWBQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJYVAVACHZIDHQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinyl-1-phenylethanone Chemical compound CS(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 MJYVAVACHZIDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTWHVBNYYWFXSI-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-phenylethanone Chemical compound [O-][N+](=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 JTWHVBNYYWFXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLENDGVHXWXXOO-UHFFFAOYSA-N 2H-chromen-2-yl nitrate Chemical class O([N+](=O)[O-])C1OC2=C(C=C1)C=CC=C2 FLENDGVHXWXXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCYCJOVRGSJBT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)NCCC2=C1 VSCYCJOVRGSJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNASZVCFXUQYET-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-3-methylsulfinyl-2h-chromen-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(S(=O)C)(CO)COC2=C1 JNASZVCFXUQYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCUIZOSFSPCGLS-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)chromen-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(CO)=COC2=C1 CCUIZOSFSPCGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQNLVRGWKBTARN-UHFFFAOYSA-N 3-nitrochromen-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C([N+](=O)[O-])=COC2=C1 NQNLVRGWKBTARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKLGDJFRTRDDGE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3h-chromene-2,7-dione Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC(=O)CC(C)=C21 HKLGDJFRTRDDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLBDWKDOHINUIM-UHFFFAOYSA-N 8-methylchromen-4-one Chemical compound O1C=CC(=O)C2=C1C(C)=CC=C2 DLBDWKDOHINUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;formic acid Chemical compound OC=O.CC(O)=O ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphanyl diethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OP(OCC)OCC RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-N methanesulfinic acid Chemical compound CS(O)=O XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJAKVQDJSUIRPK-UHFFFAOYSA-N methyl 1,1,4-trioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OC)NS(=O)(=O)C2=C1 HJAKVQDJSUIRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- AJXLMZOQHARNOY-UHFFFAOYSA-N n-(5,7-dimethyl-4-oxochromen-3-yl)-2-methyl-4-oxo-3h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C)=C2C(=O)C(NC(=O)C3C(=O)C4=CC=CC=C4SN3C)=COC2=C1 AJXLMZOQHARNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBBYSXNZQAEULM-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-7-methyl-4-oxochromen-3-yl)-2-methyl-1,1,4-trioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C1C(=O)NC1=COC2=CC(C)=C(Cl)C=C2C1=O CBBYSXNZQAEULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVYYCKCFRJDDN-UHFFFAOYSA-N n-(6-methoxy-4-oxochromen-3-yl)-2-methyl-4-oxo-3h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound CN1SC2=CC=CC=C2C(=O)C1C(=O)NC1=COC2=CC=C(OC)C=C2C1=O DUVYYCKCFRJDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- ZHNNHZFCTWXJND-UHFFFAOYSA-L zinc;sulfate;dihydrate Chemical compound O.O.[Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O ZHNNHZFCTWXJND-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgy a eljárás az I, illetve la általános képletű, új szubsztituált 1,2-benzotiazin-1,1 -dioxid-származékok — a képletben
Ph jelentése 1,2-fenilén-csoport,
R jelentése a benzo-részben adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal és/vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy két szomszédos szénatomon 3—4 szénatomos rövidszénláncú alkiléncsoporttal szubsztituált 1 -benzopiran-2-on-3-il-, 1 -benzopiran-4-on-3-il- -il- vagy l-benzopiran-4- vagy -2-on-7-il-csoport, emellett a pirán-részben az 1 -benzopiran-2-on-3-il- és az l-benzopiran-4-on-3-il-csoport járulékosan hidroxilcsoporttal és az 1-benzopiran-4-on-7-il és az l-benzopiran-2-on-7-il-csoport járulékosan rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet és
Rj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkenilcsoport és ezek sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A leírás során használt általános kifejezéseket a következőképp értelmezzük:
Rövidszénláncú csoporton legfeljebb 4 szénatomos csoportot értünk.
Rövidszénláncú alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy a terc-butil-csoport.
Rövidszénláncú alkiléncsoport például az 1,3-propilén vagy 1,4-butilén-csoport.
Rövidszénláncú alkoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi- vagy az n-butoxi-csoport.
Az I, illetve la általános képletű vegyületeket szabad alakban vagy sóik, különösen gyógyászatiíag alkalmazható, nem-toxikus sóik formájában állíthatjuk elő.
Az I, illetve la általános képletű vegyületek bázisokkal sókat képezhetnek, így a periódusos rendszer I és II oszlopába tartozó fémekkel, például alkálifém- vagy alkáli-földfémekkel, különösen nátriummal, káliummal, magnéziummal vagy kalciummal, rézzel vagy cinkkel, továbbá ammóniával, valamint szerves bázisokkal, így megfelelő aminokkal, például etil-aminnal, trietil-aminnal, (dietil-amino)-etanollal, etilén-diaminnal, benzilaminnal, prokainnal, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 1-etil-piperidinnel vagy 2-piperidino-etanollal.
Az I általános képletű vegyületek több tautomer formában létezhetnek. Ezek közül a tautomer fonnák közül a legfontosabb az la általános képletnek megfelelő alak.
A jelen találmány szerinti vegyületek továbbá izomerek keverékeként, így racemátként vagy tiszta izomerekként, például antipódokként is, előfordulhatnak.
A találmány szerinti I, illetve la általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, főként gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ez például a patkány karragen-talpödémánál szájon át al4 kalmazott mintegy 30—100 mg/kg-os dózissal, valamint a patkány kaolin-talpödémánál szájon át alkalmazott mintegy 100-300 mg/kg-os dózissal és a patkány adjuvánsarthritisnél szájon át alkalmazott mintegy 30—100 mg/ kg-os dózissal bizonyítható. Az új 3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-1,1 -dioxid-származékok ezért gyulladásgátlókként alkalmazhatók különböző gyulladásos, főként reumatikus folyamatoknál.
A 3 591 584 sz. amerikai szabadalmi leírásban, valamint a J. of Medicinái Chem. 16, 44—48. oldal, (1973) közleményében olyan I általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben R jelentése fenilcsoport vagy valamilyen heteroarilcsoport. Az említett irodalmi helyek ismertetéséből azonban egyértelműen kitűnik, hogy az ott ismertetett heteroaril-származékok kevésbé hatásosak, mint a fenil-származékok.
A találmány különösen az lb és Ic általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik előállítására vonatkozik, ahol a képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy elsősorban legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport,
R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport vagy az lb általános képletben legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoportot, például metoxicsoportot vagy együtt egy, szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó, legfeljebb 4 szénatomos, 3- vagy 4-tagú rövidszénláncú alkiléncsoportot, például 1,3-propilén- vagy 1,4-butilén-csoportot is jelenthetnek.
A találmány elsősorban olyan lb általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik előállítására vonatkozik, ahol a képletben
R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkil-, így metilcsoport, és R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilvagy alkoxi-, így metil- vagy metoxicsoport, vagy együtt, előnyösen 6,7-helyzetben kapcsolódó, 3—4-tagú, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilén-, így 1',3-propilén-csoportot jelentenek.
A találmány főként a példákban említett I, illetve la általános képletű, különösen az lb általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik előállítására vonatkozik.
Az új I, illetve la általános képletű vegyületek önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy
a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol X jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal,
-2184 059 rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal és/ vagy nitrocsoporttal szubsztituált anilino-karbonilcsoport, Ph és jelentése a fenti - vagy ennek egy sóját egy III általános képletű vegyülettel — ahol R jelentése a fenti vagy ennek valamely sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá, vagy egy kapott sót szabad vegyületté alakítunk át.
A II és III általános képletű vegyületeket, illetve ezek sóit a szokásos módon reagáltatjuk.
A II általános képletű savszármazékok III általános képletű aminokkal vagy ezek sóival történő reagáltatása során előnyösen valamilyen vízmegkötőszer, előnyösen foszfor-pentoxid vagy a pirofoszforossav valamilyen észtere, például tetraetil-pirofoszfit jelenlétében dolgozunk, vagy a reakció során keletkező vizet desztillációval, előnyösen azeotróp desztillációval, szükség esetén valamilyen iners oldószerrel, így toluollal és/vagy magasabb, például körülbelül 50 °C-tól 200 °C-ig terjedő hőmérsékleten távolítjuk el.
A II általános képletű savak észtereinek, vagy amidjainak a III általános képletű aminokkal vagy ezek sóival való reagáltatását előnyösen a reakciópartnerekkel szemben iners oldószerben, például toluolban, xilolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezzük, szükség esetén valamilyen bázisos kondenzálószer, így valamilyen szerves tercier nitrogénbázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében és/vagy alacsony vagy magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 0 °C-tól körülbelül 150 °C-ig terjedő hőfoktartományban.
A II és III általános képletű kiindulási anyagok önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
így II általános képletű észtereket például úgy állíthatunk elő, hogy egy Ilb általános képletű sav valamilyen észterét egy ekvivalens megfelelő alkálifém-alkoholáttal, például nátriummetanoláttal reagáltatjuk, előnyösen dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban. Az így kapható észterekből azután szokásos hidrolízissel előállíthatok a szabad savak, illetve ezek amidjai.
A II általános képletű anilideket általában úgy állítjuk elő, hogy egy VIc általános képletű vegyületet valamely erős fém-bázis jelenlétében egy megfelelő fenilizocianáttal reagáltatunk.
A III általános képletű kiindulási anyagok például úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő nitro-oxo-benzopirán-származékban a nitrocsoportot szokásos módon, például aktívszénre lecsapott palládiummal katalitikusán aktivált hidrogénnel kezelve, például dimetil-formamidban atmoszférikus nyomáson aminocsoporttá redukáljuk. Az előbb említett kiindulási anyagok ismertek vagy önmagukban ismert módszerek szerint előállíthatok; a 3-nitro-4-oxo-4H-l-benzopirán-származékok például, úgy hogy egy HO-Ph-C(=O)-CH2 S(=O)-CH3 képletű megfelelő metil-szulfinil-acetofenont valamilyen bázis, például vizes kálium-karbonát-oldat jelenlétében egy megfelelő aldehiddel, például formaldehiddel kondenzálunk, majd az így kapott 3-(hidroxi-metil)-3-metilszulfinil-2,3-dihidro-4-oxo-4H-1 -benzopirán-származékból termikusán, például fonó toluolban, metánszulfin4 savat hasítunk ki, és az így kapott 3-(hidroxi-metil)-4-oxo-4H-benzopirán-származékot tömény, például 70 %-os salétromsavval, enyhén, például körülbelül 40 °C-on, melegítjük. Az említett nitrovegyületekre közvetlen előállítási módszer az, hogy egy megfelelő nitro-acetofenont nátrium-formiát jelenlétében (ecetsav-hangyasav) anhidriddel, például forrásponton melegítünk.
Az új vegyületek továbbá előállíthatok úgy, hogy
b) valamely IV általános képletű vegyületet - ahol Ph és R jelentése a fenti, Rj hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport —, vagy ennek valamely rövidszénláncú alkilészterét és/vagy sóját egy fémalkoholát jelenlétében I általános képletű vegyületté ciklizáljuk.
A IV általános képletű vegyületek sói főleg ezek fémvagy ammóniumsói, különösen alkálifémsói, például nátrium- vagy kálium-sói, vagy ammónium-sói.
A IV általános képletű vegyületek, illetve rövidszénláncú alkilésztereik és/vagy sóik I, illetve la általános képletű vegyületekké való ciklizálását szokásos módon végezzük, valamilyen alkálifém-alkoholáttal, különösen nátrium- vagy kálium-(rövidszénláncú)-alkoholáttal, például nátrium-metanoláttal vagy etanoláttal vagy kálium-terc-butanoláttal végzett kezeléssel. A találmány szerinti reakciót adott esetben valamilyen oldószer vagy higítószer jelenlétében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például 0 °C-tól + 150 uC-ig terjedő hőfoktartományban, zárt edényben és/vagy iners gázban, így nitrogénben végezzük.
Az oldószert mindenekelőtt az alkalmazandó kondenzálószertől függően választjuk ki. Valamilyen alkálifém-alkoholáttal történő kezelésnél előnyösen a megfelelő alkoholt használjuk.
A IV általános képletű kündulási anyagok és ezek funkcionális karboxilszármazékai ismertek, és önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok, például olymódon, hogy előállítunk egy IVa általános képletű vegyületet, (például úgy, hogy egy IVh általános képletű vegyületet, szokásos módon, például a szacharin-nátrium-képzéshez hasonlóan, fémsóvá alakítunk, és ezt egy Hal-CH2-CO-NHR általános képletű vegyülettel — ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatjuk), majd azt egy ekvivalens alkálifém-hidroxiddal vagy alkálifém-(rövidszénláncú)-alkoholáttal végzett szokásos reagáltatással, adott esetben egy Rj csoport bevitelével, IV általános képletű vegyületté, illetve ezek rövidszénláncú észtereivé alakítjuk.
Az új vegyületek előállíthatok még oly módon is, hogy
c) valamely VI általános képletű vegyületben - ahol
Xs jelentése alkilén-amino-csoport, illetve aza-, oxa- vagy tia-alkilén-amino-csoport vagy di-(rövidszénláncú-)-alkil-aminocsoport, — Ph és R jelentése a fenti, Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport —, vagy ennek egy sójában az X£ szubsztituenst hidroxilcsoporttá hidrolizáljuk.
-3184 059
X5 jelentése előnyösen vagy N,N-di-(rövidszénláncú-alkil)-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoport.
A hidrolízis szokásos módon végezhető, például előnyösen valamilyen bázisos hidrolizálószer, például nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében, normál vagy szükség esetén magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 20 °C-tól körülbelül 120 °C-ig terjedő hőfoktartományban, adott esetben valamilyen oldószer és/vagy további segédanyag jelenlétében. Oldószerként mindenekelőtt vízzel elegyedő oldószerek vehetők számításba, így rövidszénláncú alkanolok, például metanol vagy etanol, éterek, így dioxán, rövidszénláncú dialkil-karbonsavamidok, így dimetil-formamid, szulfoxidok, így dimetilszulfoxid, és nitrogénbázisok, így piridin.
A kiindulási anyagok ismertek, vagy önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok, például úgy, hogy egy Via általános képletű vegyületet vagy ennek valamilyen funkcionális karboxilszármazékát, így valamilyen észterét, például rövidszénláncú alkil-észterét, vagy egy anhidridjét, így a kloridját szokásos módon egy ekvivalens III általános képletű aminnal reagáltatjuk.
A VI általános képletű kündulási anyagok, amelyekben X5 az említett diszubsztituált aminocsoportok egyikét jelenti, úgy is előállíthatok, hogy egy VIc általános képletű vegyületet először a megfelelő aminnal reagáltatva az enaminná alakítjuk át, ezt trietil-amin jelenlétében foszgénnel reagáltatjuk, és az így kapható enamin-savkloridot végül szokásos módon egy III általános aminnal reagáltatjuk.
Végül, azok az I, illetve la általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése valamely, a benzorészben adott esetben a fentiek szerint szubsztituált 1-benzopiran-4-on-3-il-csoport, Ph jelentése a fenti és R; jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, úgy is előállíthatok, hogy
d) valamely VII általános képletű vegyületet, ahol a képletben R’ egy, a benzo-részben adott esetben a megadottak szerint szubsztituált 2-hidroxi-benzoil-metil-csoportot jelent,
Ph jelentése a fenti és R} jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, valamely hangyasavfémsó jelenlétében hangyasavnak egy másik rövidszénláncú alkánkarbonsawal képezett vegyes anhidridjével ciklizálunk.
A VII általános képletű vegyületeket szokásosan, például a kémiai irodalomban hasonló reakciókra ismertetett módon ciklizáljuk, előnyösen valamilyen bázisos kondenzálószer jelenlétében és a reakciópartnerekkel szemben iners oldószerben, szükség esetén a kondenzációnál képződő illékony vegyületek például azeotróp desztillációval való eltávolítása közben^ hűtés vagy melegítés mellett, például körülbelül 0 °C-tól körülbelül 200 °C-ig terjedő hőmérsékleti tartományban, iners gázban, így nitrogénben, és/vagy zárt edényben. Bázikus kondenzálószerek például az alkálifém-(rövidszénláncú)-alkán-karboxilátok, például nátrium- vagy káliumacetát. Alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, az alkoholok, így rövid8 szénláncú alkanolok vagy rövidszénláncú alkándiolok, például etanol, metanol vagy etilénglikol, a rövidszénláncú alkanonok, így aceton, az alifás vagy cikloalifás éterek, így tetrahidrofurán vagy dibutil-éter, a karbonsavak, így ecetsav, illetve ezek anhidridjei, így ecetsavanhidrid, vagy a rövidszénláncú tercier alkánsavamidok, így dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidon, vagy ezek elegyei.
A VII általán os képletű vegyületek, amennyiben újak, önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok, például úgy, hogy egy VIII általános képletű sav valamilyen észterét, így valamilyen rövidszénláncú alkilészterét, egy R’-NH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, előnyösen úgy, ahogy a II általános képletű észterek III általános képletű aminokkal végzett reagáltatásánál megadtuk.
A fenti reakció során képezett VII. általános képletű termékek közé sorolható például a XVIII általános kép letű vegyület, ezt egy rövidszénláncú alkánkarbonsav és a hangyasav vegyes anhidridjével reagáltatjuk, a hangyasav valamilyen alkálifémsója, például nátriumsója jelenlétében.
Valamely találmány szerint kapható I, illetve la általános képletű vegyület szokásos módon egy másik 1, illetve la általános képletű vegyületté átalakítható.
Például valamely találmány szerint előállítható olyan I, illetve la általános képletű vegyületbe, amelynek képletében Rj jelentése hidrogénatom, bevihető egy rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkenilcsoport, például az illető alkohol valamilyen reakcióképes észterével, például ásványi savval vagy szulfonsawal képzett észterével reagáltatva. Ásványi savakkal képzett észtereken itt mindenekelőtt hidrogén-halogenidekkel, így hidrogén-kloriddal, -bromiddal vagy jodiddal képzett észtereket, valamint kénsavval és szulfonsavakkal képzett észtereket, mindenekelőtt aromás vagy alifás szulfonsavakkal képzett észtereket, így metán-, etán-, étén-, benzol-, p-bróm-benzol- vagy p-toluol-szulfonsavésztereket értünk.
Az előbbi reakciókat szokásos módon végezzük, előnyösen valamilyen bázisos kondenzálószer, így valamilyen fémbázis, például valamilyen alkálifém- vagy alkáli földfém-hidroxid, -karbonát, -hidrid vagy alkálifém-szénhidrogénvegyület, valamilyen nitrogénbázis, például egy tercier amin jelenlétében, előnyösen valamilyen iners oldószerben és/vagy hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -10 °C-tól körülbelül 105 °Cig teijedő hőfoktartományban. Fémbázisokon főleg nátrium- és kálium-hidroxidot, illetve -karbonátot, nátriumetanolátot, nátrium-hidridet, litium-(diizopropil-amid)-ot és fenil- illetve butil-litiumot értünk. Nitrogénbázisokon főleg piridint, trietil-amint vagy kinolint.
A fenti reakciókat szokásos módon hígító-, kondenzáló-szerek és/vagy katalitikus hatású szerek jelenlétében vagy nélkül, szükség esetén magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten, zárt edényben és/vagy inersgáz-atmoszférában végezzük.
Az eljárás körülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően a végtermékeket szabad formában vagy sóik formájában nyerjük, amelyek szokásos módszerekkel egymásba vagy más sókká átalakíthatok. így az 5
-4184 059
I illetve la általámos képletű vegyületek kinyerhetők például bázisokkal képzett sóik formájában; ezek szokásos módon, például a szabad vegyületet valamilyen megfelelő bázisos szerrel, így a periódusos rendszer I és II csoportjába tartozó valamely fém hidroxidjával, például alkálifém- vagy alkáli-földfém-hidroxiddal, -karbonáttal, -hidrogén-karbonáttal, -amiddal vagy -hidriddel vagy egy alkalmas alkálifém-(rövidszénláncú alkanolát)-tal, rézvagy cink-oxiddal, vagy ammóniával vagy valamilyen aminnal reagáltatva, valamilyen sóvá, mindenekelőtt valamüyen gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakíthatók át. Megfelelő sókból szabad I általános képletű vegyületek szokásos módon, például savas szerekkel reagáltatva szabadíthatok fel.
Ezek és más sók az új vegyületek tisztítására alkalmazhatók, például úgy, hogy a szabad vegyületeket sóikká alakítjuk, ezeket elkülönítjük, és ismét a szabad vegyületekké alakítjuk. A szabad formában és só formájában lévő új vegyületek közti szoros kapcsolat miatt az előbbiekben és a továbbiakban is a szabad vegyületek alatt értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sók is értendők.
Kapott izomerelegyek az összetevők fizikai-kémiai tulajdonságainak különbségei alapján ismert módon szétválaszthatok a két sztereoizomerre, tiszta izomerekre, például kromatográfiásan és/vagy frakcionált kristályosítással. Előnyösen a hatásosabb izomert különítjük el.
A találmány oltalmi köre az eljárás olyan kivitelezési formájára is kiteljed, amely szerint egy kiindulási anyagot a reakció körülményei között állítunk elő, vagy amikor valamelyik reakciókomponenst adott esetben valamilyen származéka, így sója és/vagy izomerelegy vagy egyetlen izomer formájában reagáltatunk.
Célszerűen a találmány szerinti reakciók elvégzéséhez olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a végtermékek, mindenekelőtt az előbbiekben részletesen leírt és kiemelt végtermékek különösen kívánt szubsztituens-csoportjait tartalmazó végtermékeket eredményeznek.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények olyanok, amelyek az I, illetve la általános képletű vegyületeket vagy ilyen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák, belsőleges alkalmazásra, így szájon át vagy végbélen át való beadásra, valamint melegvérűeknek a parenteralis beadásra szánt készítmények, amelyek a hatóanyagot valamilyen gyógyszerészetileg elfogadott hordozóval együtt tartalmazzák.
Az új gyógyszerkészítmények körülbelül 10 %-tól 95 %-ig, előnyösen körülbelül 20 %-tól 90 %-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek dózisegységek, így drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullák formájában.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények önmagában ismert módon, például hagyományos keverési, granulálási, drazsirozási, oldatkészítési vagy liofilizálási eljárásokkal készülnek. így szájon át való alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményeket úgy kapunk, hogy a hatóanyagot szilárd hordozókkal kombináljuk, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket illet6 ve granulátumot, kívánt esetben vagy szükség esetén alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká feldolgozzuk.
Alkalmas hordozók különösen a töltőanyagok, így cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, így keményítőcsiriz, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő, csiriz, zselatinok, tragantmézga, metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz és/vagy poli-vinil-pirrolidon és/vagy kívánt esetben mállasztószerek, így a fent említett keményítők, továbbá (karboxi-metil)-cellulóz, térhálósított poli-vinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy ennek valamilyen sója, például nátrium-alginát; segédanyagok elsősorban folyásszabályzók és sikosítószerek, például kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek sói, így magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy poli-etilén-glikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben gyomorsavnak ellenálló bevonatokkal látjuk el, amelyek többek között olyan tömény cukoroldatok, melyek adott esetben arabmézgát, talkumot, poli-vinil-pirrolidont, poli-etilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak. Felületi bevonásra alkalmas oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készült lakkoldatokat használhatunk, gyomorsavnak ellenálló bevonatok készítésére megfelelő cellulózkészítmények, így acetil-cellulóz-ftalát vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát oldatát alkalmazzuk. A tabletták vagy drazsébevonatok színezőanyagokat vagy pigmenteket is tartalmazhatnak, például azonosítás vagy különböző hatóanyagtartalmú készítmények megkülönböztethetővé tétele céljából.
Szájon át alkalmazható további gyógyszerkészítmények a zselatinból készült lenyelhető kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, így glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. A kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítőkkel és/vagy sikosítókkal, így talkummal vagy megnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal készített keverékben tartalmazhatják. Lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, így zsíros olajokban, parafinolajban vagy folyékony poli-etilén-glikolokban van oldva vagy szuszpendálva, és stabilizátorokat is adhatunk hozzá.
Parenterális beadás céljára elsősorban vizoldható formában lévő hatóanyag, például valamilyen vizoldható só, vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, így alkalmas olajos injekciós szuszpenziók a megfelelők, amelyekben alkalmas lipofil oldószereket vagy segédanyagokat, így zsíros olajokat, például szézámolajat, vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etil-oleátot vagy triglicerideket használunk, vagy vizes injekciós oldatok, amelyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak.
A találmány szerinti I, illetve la általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói gyulladáscsökkentők valamint fájdalomcsillapítók hatóanyagaiként alkalmazhatók gyógyszerkészítmények-5184 059 ben. A hatóanyag adagolása a melegvérű fajtól, a testsúlytól, az életkortól, az egyéni állapottól, valamint az alkalmazási módtól függ. Átlagosan egy körülbelül 70 kg testsúlyú melegvérűnek körülbelül 50-től körülbelül 200 mg-ig, előnyösen körülbelül 75-től körülbelül 150 mg-ig terjedő napi adagban adjuk a hatóanyagot.
Az előbbiekben leírt találmányt a következő példák szemléltetik; ezek azonban semmiképpen sem korlátozzák annak oltalmi körét. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. A kitermelés tiszta termékre vonatkoztatva az elméleti érték 20-70 %-a, de könynyen növelhető 80 %-ra.
1. példa
Desztilláló feltéttel és hűtővel felszerelt 500 mles gömblombikban 3,5 g (0,013 mól) 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-2H-1,2-benzotiazin-3 -karbonsav-metilészter-1,1-dioxidot, 2,1 g (0,013 mól) 3-amino4-oxo4H-l-benzopiránt és 100 ml vízmentes xilolt elegyítünk. Utána a szuszpenzióba 5 percen át nitrogéngázt buborékoltatunk. Végül a reakcióelegyet 15 órás lassú desztillációnak vetjük alá, mikoris már 10 perc melegítés után tökéletes oldat keletkezik. Az oldószert két órán át pótoljuk. Végül 50 °C-ra lehűtjük, a keletkező csapadékot kiszűrjük, és etanollal mossuk. Szárítás után a
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo4H-l-benzopirán-3-il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxidot barna kristályos anyagként kapjuk, amelynek olvadáspontja 290° (bomlás).
2. példa
Az 1. példa szerinti eljárással állíthatók elő a következő vegyületek is:
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4,6,7,8-tetrahidro4-oxo-ciklopenta[g]-1 -benzopirán-3 -il)-2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1-dioxid; olvadáspont: 293-295°;
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metil4H-l -benzopirán-3 -il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid; olvadáspont: 272-275°;
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-8-metil4H-l-benzopirán-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid; olvadáspont: 303-305°;
2-metil-3,4-dihidrö4-oxo-N-(2-oxo4-hidroxi-6-metil-2H-1 -benzopirán-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid; olvadáspont: 279° (bomlás);
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-klór-8-metil4H-1 -benzopirán-3 -il)-2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1-dioxid; olvadáspont: 292—295°;
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dimetil4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid; olvadáspont: 292—297°;
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metoxi4H-í -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotÍ3zin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid; olvadáspont: 272—276°;
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-5,7 -dimetil4H-1 -benzopiran-3 -il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid; olvadáspont: 286-291° (bomlás);
2-etil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,1 -dioxid; olvadáspont: 235-237° és
2-allil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo4H-l -benzopiran-3 -il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid, olvadáspont: 200°.
3. példa
8,1 g 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot és 5,7 g 7-amino4-metil-kumarint feloldunk 280 ml xilolban, és az oldatot a reakció során keletkező metanol eldesztillálása céljából 2,5 órán át 170°-os fürdőn melegítjük. Utána további 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a csapadékot kiszűrjük. A szűrőn maradt anyagot 100 ml 2 n sósavoldattal melegen digeráljuk, 100 ml kloroformot adunk hozzá, és kirázzuk. A maradékot szűrjük, egymás után vízzel, etanollal, diklórmetánnal és dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk, így 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(2-oxo4-metil-2H-l-benzopiran-7-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 285° felett van.
példa
6,0 g 2-me til-N-(4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)4-(l-pirrolidinil)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxidot 150 ml ecetsavval forró vízfürdőn melegítünk, majd 150 ml 1 n sósavoldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 45 perc melegítés után jeges vízzel 1,5 literre felhígítjuk, és szüljük. így csaknem kvantitatív kitermeléssel egy 290° olvadáspontú (bomlás) anyagot kapunk. Ez a keverékolvadáspont és az infravörös spektrum alapján azonos a 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxid és 3-amino4-oxo4H-l-benzopirán reakciójával az 1. példa szerint kapott anyaggal, azaz a 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo4H-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxiddal, amelynek olvadáspontja 290° (bomlás).
A kiindulási anyag például a következőképpen állítható elő:
2,5 g (0,025 mól) foszgén toluollal készített oldatát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd 40°-ra lehűtjük, és végül 30 perc alatt 40°-55° hőmérsékleten keverés közben lassan elegyítjük 6,6 g (0,025 mól) 2-metil4-(l-pirrolidinil)-2H-l,2-benzotiazin-1,1-dioxid és 2,5 g (0,025 mól) trietil-amin 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával. A kapott reakcióelegyet 12 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 10°-ra hűtjük, és végül lassan 6,25 g (0,05 mól)
3-amino4-oxo4H-l-benzopirán 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójával elegyítjük. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és utána még 72 órán át kevertetjük, utána 1 liter jeges vízbe öntjük, szűrjük, és tetrahidrofuránból kristályosítjuk. Nagy tiszta, kristályos 2-metil-N-(4-oxo4H-l -benzopiran-3 -ü)4-(l -pirrolidinil)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karbox7
-6184 059 amid-1,1 -dioxidot kapunk.
Hasonló módon állítható elő 2-metil-N-(6-klór-7-metil4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)4-(l-pirrolidinil)-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidhól kiindulva a 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(6-klór-7-metil4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid nátriumsója, továbbá az alábbi vegyületek: 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4,6,7,8-tetrahidro4-oxo-ciklopenta[g]-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l.l-dioxid, op.: 293-295°,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metil4H-1 -benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, op.: 272-275°,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-8-metil4H-1 -benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, op.: 303-305°,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(2-oxo4-hidroxi-6-metíl-2H-1 -benzopiran-3-il)-2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1-dioxid, op.: 279° (bomlik),
2-metíl-3,4-dihídro-4-oxo-N-(4-oxo-6-klór-8-metil-4H-1 -benzopiran-3-il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, op.: 292-295°,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dimetil4H-l-4H-1 -benzopiran-3-il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karb oxamid-1,1-dioxid, op.: 292-297°,
2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N -(4-oxo-6-metoxi-4H- 1-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,í-dioxid, op.: 272-276°,
2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(4-oxo-5,7-dimetil-4H-1 -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid, op.: 286—291° (bomlik),
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(2-oxo4-metil-2H-1 -benzopiran-7-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid, op.: 295° felett,
4-oxo-N-(4-oxo-4H-1,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, op.: 288290°, és
2-etil-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l ,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid, op.:
235-237°.
5. példa g nyers 2-(metoxi-karbonil)-N-metil-N-/N’-(4-oxo-4H-1 -benzopiran-3-il)-karbamoil-metil/-benzolszulfamid 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogéngáz alatt hozzáadunk körülbelül 1 g nátriummetanolátot, és óvatosan 80°-ra melegítjük. Utána vákuumban szárazra pároljuk, és a párlási maradékot vízzel elegyítjük, majd 2 n sósavoldattal semlegesítjük. A kiváló nyers 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxidot elválasztjuk, és hasonló módon, mint az 1. példában, továbbá szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. 280°-on olvad.
A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő:
g 3-amino-kromon és 200 ml toluol elegyéhez 10 ml kloroformot adunk, és 40°-ra melegítjük. Utána lehűtjük 20°-ra, és keverés közben hozzáadunk 10 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, és végül 10°-ön 5 perc 8 alatt 4,8 ml bróm-acetil-klorid és 20 ml toluol elegyét.A hozzáadás után 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután kiszűrjük a keletkezett kristályos anyagot, vízzel mossuk, és etanol/petroléter elegyből átkristályosítjuk. így 11,8 g 2-bróm-N-(4-oxo-l-benzopiran-3-il)-acetamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 198°.
7,5 g 2-bróm-N-(4-oxo-l-benzopiran-3-il)-acetamid és
5,5 g szacharin-nátriumsó 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 5 órán át 100°-on melegítjük. Utána lehűtjük szombahőmérsékletre, a keletkező kristályos anyagot kiszűrjük, és etanollal mossuk. így 8,6 g N-(4-oxo-l -benzopiran-3-il)-2-(l ,1,3-trioxo-2,3-dihidro-benzotiazol-2-il-acetamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 280—281°.
3,8 g fenti termék 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,7 g nátrium-metanolátot adunk, és rövid ideig 80° ra melegítjük. Ezután lehűtjük 30°-ra, és 2 g metil-jodiddal elegyítjük. A reakeióelegyet 2 órán át 30°-on kevertetjük. Végül lassan 70°ra melegítjük, és vákuumban körülbelül fele térfogatra bepároljuk. A reakcióelegyben keletkező 2-(metoxi-karbonil)-N-metil-N-(N’-(4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)-karbamoil-metilj-benzolszulfamidot közvetlenül feldolgozzuk.
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4,6,7,8-tetrahidro4-oxo-ciklopenta[g]-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3karboxamid-1,1 -dioxid, op.: 293—295°, 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metil-4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid, op.: 272—275°,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-8-metil4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid, op.: 303-305°,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(2-oxo4-hidroxi-6-metil-2H-1 -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid, op.: 279° (bomlik),
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-klór-8-metil4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1dioxid, op.: 292-295°,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dimetil4H-1 -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid, op.: 292—297°,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metoxi4H-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid, op.: 272—276°,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-5,7-dimetil4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l, 2 -benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid, op.: 286-291° (bomlik),
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(2-oxo4-metil-2H-1-benzopiran-7-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid, op.: 285° felett,
4-oxo-N-(4-oxo4H-l ,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, op.: 288290°.
6. példa
4,0 g 2-metil-N-[(2-hidroxi-benzoil)-metil]4-oxo-3,4dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid és
-7184 059
1,4 g nátrium-formiát elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 10 ml (hangyasav-ecetsav)anhidridet. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, és végül 3 órán át körülbelül 100°-on melegítjük. Utána lehűtjük szobahőmérsékletre, és 200 ml hideg vízzel elegyítjük. Az ekkor kiváló nyers 2-metil-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-dihidro-2H-l,2-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxidot elválasztjuk, és az 1. példában leírthoz hasonló módon és végül szilikagélen végzett kromatográfiásan tisztítjuk. 280°-on olvad.
A kiindulási anyag például <x-amino-2-hidroxi-acetofenonból és 2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-l,2-benzotíazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidból kiindulva állítható elő az 1. példában leírt eljárás szerint. (Olvadáspont: 256-258°; dimetil-formamid/etanol = 1:10 elegyből).
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
a) 2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(4,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-ciklopenta[g]-1 -benzopiran-3-il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, op.: 293-295°,
b) 2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(4-oxo-6-metil4H-l-benzopiran-3-il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, op. :272-275°,
c) 2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(4-oxo-8-metil-4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, op.: 303-305°,
d) 2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(4-oxo-6-klór-8-metil-4H-1 -benzopiran-3-il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-díoxid, op.: 292—295°,
e) 2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dimetil-4H-1 -benzopiran-3 -il)-2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1-dioxid, op.: 292-297°,
f) 2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(4-oxo-6-metoxi-4H-1 -benzopiran-3-il)-2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1-dioxid, op.: 272—276°,
g) 2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(4-oxo-5,7-dimetil-4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, op.: 286-291° (bomlik),
h) 4-oxo-N-(4-oxo-4H-1,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazín-3-karboxamid-l ,1-dioxid, op.:
288-290°,
i) 2-allil-4-oxo-N-(4-oxo4H· 1,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihídro-2H-l ,2-benzotíazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid, op.:200°.
7. példa g 2-metil4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxidot feloldunk 125 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat és 100 ml metanol elegyében 50°-on. Lehűtjük 5°-ra és a 2-metil-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l ,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid nátriumsója monohidrátjának 240-245° olvadáspontú (bomlás) sárga kristályait kiszűrjük.
8. példa g 2-metil-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamíd-i ,1 -di16 oxid nátriumsó-monohidrátot feloldunk 900 ml metanolban és 400 ml vízben, és 1,65 g cink-szulfát-dihidrát 50 ml vízzel készült oldatával elegyítjük. így kapjuk a 2-metil-4-oxo-N-(4-oxo4H-l ,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid cinksóját, amelynek olvadáspontja 280° (bomlás).
9. példa g 2-metil4-oxo-N-(4-oxo4H-l,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid nátriumsó-monohidrátot 1000 ml metanolban és 200 ml vízben oldunk, és 1,2 g réz-acetát oldatával elegyítjük, így a 2-metil-4-oxo-N-/4-oxo-4H-l,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid rézsóját kapjuk, amelynek olvadáspontja 300° felett van.
10. példa
12,1 g 4-oxo-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot és 9,7 g 3-amino-4-oxo-4H-l-benzopiránt 500 ml xilolban 5 percig nitrogéngázzal átfuvatunk, majd lassan forrásig melegítjük, és 15 órán át lassan desztilláljuk az oldószert, amelyet alkalmanként utántöltünk. Hagyjuk 50°-ra lehűlni, kiszűrjük, és etanollal mossuk. Szárítás után 4-oxo-N-(4-oxo-4H-1,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 288-290°.
Ezt a vegyületet valamilyen reakcióképes etanolészterrel, például etil-jodiddal reagáltatva kapjuk a 2-etil-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l ,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxidot (op.: 235—237°, és egy reakcióképes allilészterrel, például allil-bromiddal reagáltatva a 2-allil-4-oxo-N-(4-oxo-4H-1,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot, amelynek olvadáspontja 200°.
11. példa mg 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,1-dioxidot tartalmazó tabletták például a következőképp állíthatók elő:
Összetétel (10000 tablettához):
2-Metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(4H-1 -benzopiran-3 -il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid (hatóanyag) 250 g
Laktóz 460 g
Kukoricakeményítő 650 g
Poli-vinil-pirrolidon 20 g
Magnézium-sztearát 10 g
Kolloid szilicium-dioxid 10 g
Víz szükség szerint.
-8184 059
A hatóanyagot, a laktózt és 450 g kukoricakeményítőt összekeverünk, és poli-vinil-pirrolidon vizes oldatával megnedvesítjük. Az elegyet granuláljuk, és megszárítjuk, és összekeverjük a magnézium-sztearáttal, a kolloid szilicium-oxiddal és a kukoricakeményítő maradékával. A keveréket szitán áttörjük, elegyítjük, és 140 mg súlyú (7 mm átmérőjű) tablettákká préseljük.
12. példa
All. példában leírtakhoz hasonló módon készíthetők 25 mg valamely alábbi hatóanyagot tartalmazó tabletták is:
2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(4,6,7,8-tetrahidro4-oxo-ciklopenta[g]-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metil4H-1-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-8-metil4H-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(2-oxo4-hidroxi-6-metil-2H-1 -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dimetil4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metoxi4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-5,7-dimetil4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid,
2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(2-oxo4-hidroxi-6-klór-2H-1 -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid,
2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(2-oxo-4-hidroxi-6,8-diklór-2H-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(2-oxo-4-hidroxi-4,6,7,8-tetrahidro-ciklopenta[g]-2H-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(2-oxo4-hidroxi-8-metil-2H-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid és
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(2-oxo4-metil-2H-l-benzopiran-7-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1 -dioxid.
13. példa
All. példában leírthoz hasonló módon előállíthatok 25 mg valamely alábbi hatóanyagot tartalmazó tabletták is:
2-metil-N-(6-klór-8-metil4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)4-oxo-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,ldioxid,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(6-klór-7-metil4-oxo4H-1 -benzopiran-3 -il)-2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1-dioxid,
2-metil4-oxo-N-(4-oxo4H-l ,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazon-3-karboxamid-l ,1-dioxid-nátriumsó-monohidrát,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4,6,7,8-tetrahidro4-oxo-ciklopenta[g]-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-nátriumsó-monohidrát,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6,7 -dimetil4H-1 -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid-nátriumsó-hidrát,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metoxi4H-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid-nátriumsóhidrát,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-5,7-dimetil4H-1 -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid-nátriumsó-hidrát,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-8-metil4H-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-8-metil4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid-nátriumsó-hidrát,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-€-metil4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid -nátriumsó-hidrát,
4-oxo-N-(4-oxo4H-l ,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid,
2-etil4-oxo-N-(4-oxo4H-l ,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid és
2-allil4-oxo-N -(4-oxo4H-1,3 -benzopiran-3 -il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid.
14. példa
A 7. példában leírtakhoz hasonló módon állíthatók elő továbbá az alábbi vegyületek:
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metoxi4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid-nátriumsó-hidrát, olvadáspont: 235-239°,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-5,7 -dimetil4H-1 -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid-nátriumsó-hidrát, olvadáspont: 234-236°,
-me til-3,4-dihidro4 -oxo-N -(4-oxo-8-metil4H-1 -benzopiran-3 -il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid-nátriumsó-hidrát, olvadáspont: 239-241°,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metil4H-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid-nátriumsó-hidrát, olvadáspont: 235—239°,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo4,6,7,8-tetrahidro-ciklopenta[g]-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,J_-dioxid-nátriumsó-monohidrát, olvadáspont: 240-241 °,
2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dimetil4H-1 -benzopiran-3 -il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid-nátriumsó-hidrát, olvadáspont: 260-261°, és
2-metil-N-(6-klór-7-metil4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)4-oxo-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-nátriumsó-monohidrát, olvadáspont: 239— 241°.
-9184 059
15. példa
6,3 g 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-1,1-dioxidot és 5,05 g morfolint 100 ml benzolban oldunk és 72 órán keresztül forrásig melegítjük, vízelválasztó alkalmazásával. Ezután szárazra pároljuk és éterből átkristályosítjuk. A visszamaradó 2-metiM-morfolino-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid minden további tisztítás nélkül reagáltatható foszgénnel (a 4. példában ismertetettek szerint), majd 3-amino4-oxo4H-l-benzopiránnal 2-metil-N-(4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)4-morfolino-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxiddá reagáltatható, ami 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-N-(4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxiddá hidrolizálható, amelynek olvadáspontja 290° (bomlik).
Analóg módon állíthatjuk elő 2 g 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-2H-benzotiazin-l,l-dioxid dietil-aminnal végzett reakciójával — a 2-metil4-dietilamino-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid- és 2-metil4-dietilamino-N-(4,6,7,8-tetrahidro4-oxo-ciklopenta[g]-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid-intermediereken keresztül — a 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-N-(4,6,7,8-tetrahidro-ciklopenta[g]-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot, amely 293°-on olvad.
16. példa g, 10 %-os ásványolajos nátriumhidrid-szuszpenziót 25-25 ml hexánnal kétszer mosunk és 30 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, majd 10°-ra hűtjük, 3,2 g 2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-l ,1-dioxidból készített oldatot csepegtetünk hozzá, és 15 percen keresztül 10°-on utánkeveijük. Ezután 30°-ra melegítjük és hozzácsepegtetjük 1,8 g fenil-izocianát 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Ezt követően 150 ml 3n sósav-oldatból és 350 g jégből álló keverékre öntjük, leszívatjuk, levegőn száradni hagyjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-N-fenil-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxidot kapunk, amely 214°-on olvad.
0,3 g 2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-N-fenil-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot 20 ml dimetil-formamidban oldunk. Ezután néhány p-toluolszulfonsav-kristályt és 1 g 3-amino-4H-l-benzopiránt adunk hozzá, 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk és lassan szárazra pároljuk. A nyersterméket izopropanolból átkristályosítjuk. 2-metiI4-oxo-3,4-dihidro-N-(4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxidot kapunk, amely 288°-on olvad. A kapott termék még 3 % p-toluolszulfonsavat tartalmaz, és a nátriumsóján keresztül tisztítható.
Analóg módon állítjuk elő 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-1,1 -dioxidnak p-nitro-fenil-izocianáttal végzett reakciójával a 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-N-(p-nitro-fenil)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid (op.: 279°) intermedieren'keresztül és ennek 8-metil4-oxo4H-l-benzopiránnal végzett reagáltatásával a 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-N-(8-metil4-oxo4H-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxidot, amely 303—304°-on olvad.
Claims (13)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I, illetve la általános képletű új 1,2-benzotiazin-1,1-dioxid-származékok — a képletbenPh jelentése 1,2-fenilén-csoport,R jelentése a benzo-részben adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal és/vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy két szomszédos szénatomon 3-4 szénatomos rövidszénláncú alkiléncsoporttal szubsztituált l-benzopiran-2-on-3-il-, l-benzopiran4-on-3-il- vagy l-benzopiran4- vagy -2-on-7-il-csoport, emellett a pirán-részben az 1benzopiran-2-on-3-il- és az l-benzopiran4-on-3-il-csoport járulékosan hidroxilcsoporttal és az 1-benzopiran4-on-7-il- és az l-benzopiran-2-on-7-il-csoport járulékosan rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet ésRj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkenilcsoport — és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely II általános képletű vegyületet - ahol X jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált anilino-karbonil-csoport, Ph és Rj jelentése a tárgyi kör szerinti — vagy ennek egy sóját egy III általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti — vagy ennek valamely sójával reagáltatjuk, vagyb) az olyan I, illetve la általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ph és R jelentése a tárgyi kör szerinti, Rj jelentése hirdogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport valamely IV általános képletű vegyületet — ahol Ph, R és Rj jelentése a fenti — vagy ennek valamely rövidszénláncú alkilészterét és/vagy sóját egy fém-alkoholát jelenlétében I általános képletű vegyületté ciklizáljuk, vagyc) az olyan I, illetve la általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ph és R jelentése a tárgyi kör szerinti, Rj jelentése hirdogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport valamely VI általános képletű vegyületben — ahol Ph, R és Rt jelentése a fenti, X5 jelentése alkilén-amino-csoport, illetve aza-, oxa- vagy tia-alkilénamino-csoport vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-aminocsoport — vagy ennek egy sójában az X5 szubsztituenst hidroxilcsoporttá hidrolizáljuk, vagyd) az olyan I illetve la általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése valamely, a benzo-részben adott esetben a tárgyi körben megadottak szerint szubsztituált l-benzopiran4-on-3-il-csoport, Ph jelentése a tárgyi kör szerinti, Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, valamely VII általános képletű vegyületet, ahol a képletben Rj egy, a benzo-részben adott esetben az R jelentésénél a tárgyi körben megadottak szerint szubsztituált 2-hidroxi-benzoil-metil-csoportot jelent, Ph és Rj jelentése a fenti, valamely hangyasav-fémsó jelenlétében hangyasavnak egy másik rövidszénláncú-10184 059 alkánkarbonsawal képezett vegyes anhidridjével ciklizálunk és kívánt esetben valamely kapott I illetve la általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése hidrogénatom, egy rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkenilcsoport bevitelére alkalmas alkilező, vagy alkenilező szerrel reagáltatunk és/vagy valamely kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá vagy valamely kapott szabad vegyületet sóvá alakítunk át.(Elsőbbsége: 1979. január 29.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogya) valamely II általános képletű vegyületet — ahol X jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált anilino-karbonil-csoport, Ph és Rj az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű — vagy ennek egy sóját egy III általános képletű vegyülettel — ahol R az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű — vagy ennek valamely sójával reagáltatjuk, vagyb) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol Ph és R az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű és Rj hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — vagy ennek valamely rövidszénláncú alkilészterét és/vagy sóját egy fém-alkoholát jelenlétében I általános képletű vegyületté ciklizáljuk, vagyc) valamely VI általámos képletű vegyületben — ahol X5 jelentése alkilén-amino-csoport, illetve aza-, oxavagy tia-alkilén-amino-csoport vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport, Ph és R az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű és Rj hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — vagy ennek egy sójában az X5 szubsztituenst hidroxilcsoporttá hidrolizáljuk és kívánt esetben valamely kapott I ületve la általános képletű vegyületet, ahol Rx jelentése hidrogénatom, egy rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkenilcsoport bevitelére alkalmas alkilező, vagy alkenilező szerrel reagáltatunk és/vagy valamely kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá vagy valamely kapott szabad vegyületet sóvá alakítunk át.(Elsőbbsége: 1978. január 30.)
- 3. A 2. igénypont a), b) vagy c) eljárásának foganatosítási módja lb és Ic általános képletű vegyületek — ahol a képletekbenR2 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomod rövidszénláncú alkilcsoport,R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, vagy az lb általános képletben legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy együtt egy, szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó, legfeljebb 4 szénatomos, 3- vagy 4-tagú rövidszénláncú alkiléncsoportot is jelenthetnek és ezek bázisokkal alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített II és III, IV, illetve VI általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1978. január 30.)
- 4. Az 1. igénypont d) eljárásának foganatosítási módja lb általános képletű vegyületek - ahol a képletekbenR2 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport,R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoport vagy együtt egy, szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó, legfeljebb 4 szénatomos, 3- vagy 4-tagú rövidszénláncú alkiléncsoportot képeznek és ezek bázisokkal alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített VII általános képletű kiindulási anyagot alkalmazujk.(Elsőbbsége: 1979. január 29.)
- 5. A 2. igénypont a), b) vagy c) eljárásának foganatosítási módja az olyan lb és Ic általános képletű vegyületek - ahol a képletekbenR2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport ésR4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport vagy az lb általános képletben legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoport is lehet és ezek bázisokkal alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített II és III, IV illetve VI általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1978. január 30.)
- 6. Az 1. igénypont d) eljárásának foganatosítási módja az olyan lb általános képletű vegyületek - ahol a képletekbenR2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport ésR4 ésRs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoport — és ezek bázisokkal alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített VII általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1979. január 29.)
- 7. A 2. igénypont a), b) vagy c) eljárásának foganatosítási módja 2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid vagy ennek valamely, bázissal alkotott sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyette-11184 059 sített II és III, IV illetve VI általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk.Elsőbbsége: 1978. január 30.)
- 8. Az 1. igénypont d) eljárásának foganatosítási módja 2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid vagy ennek valamely, bázissal alkotott sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített VII általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.Elsőbbsége: 1979. január 29.)
- 9. A 2. igénypont a), b) vagy c) eljárásának foganatosítási módja 2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(2-oxo-4-metil-2H-1 -benzopiran-7 -il)-2 Η-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1-dioxid vagy ennek valamely, bázissal alkotott sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített II és III, IV, illetve VI általános képletű vegyületeket alkalmazunk.Elsőbbsége: 1978, január 30.)
- 10. A 2. igénypont a), b) vagy c) eljárásának foganatosítási módja 2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(4,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-ciklopenta[g]-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid vagy ennek valamely, bázissal alkotott sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített II és III, IV, illetve VI általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk.Elsőbbsége: 1978. január 30.)
- 11. Az 1. igénypont d) eljárásának foganatosítási módja 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4,6,7,8-tetrahidro4-oxo-ciklopenta[g]-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid vagy ennek valamely, bázissal alkotott sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfe5 lelően helyettesített VII általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.Elsőbbsége: 1979. január 29.)
- 12. Eljárás gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmé10 nyék előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2.igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületből - ahol a képletben Ph, R és Rj jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy ennek valamilyen sójából önmagában vagy a gyógyszerek készítésénél szokásos15 hordozó-, kötő-, sikosító-, ízesítő- és/vagy egyéb segédanyagokkal tablettákat, pilulákat, kapszulákat, kúpokat, emulziókat, szuszpenziókat, injekciós oldatokat és egyéb gyógyszerkészítményeket készítünk.(Elsőbbsége: 1978. január 30.)
- 13. Eljárás gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületből - ahol a képletben Ph, R és Rt jelentése az25 1. igénypontban megadott- vagy ennek valamilyen sójából önmagában vagy a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó-, kötő-, sikosító-, ízesítő- és/vagy egyéb segédanyagokkal tablettákat, pilulákat, kapszulákat, kúpokat, emulziókat, szuszpenziókat, injekciós oldato30 kát és egyéb gyógyszerkészítményeket készítünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH99378 | 1978-01-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184059B true HU184059B (en) | 1984-06-28 |
Family
ID=4199949
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79CI1902A HU184059B (en) | 1978-01-30 | 1979-01-29 | Process for preparing new 1,2-benzothiazine-1,1-dioxyde derivatives and pharmaceutical sompositions containing such compounds |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4213980A (hu) |
| EP (1) | EP0003360B1 (hu) |
| JP (1) | JPS54109987A (hu) |
| AT (1) | AT366675B (hu) |
| AU (1) | AU531590B2 (hu) |
| CA (1) | CA1111034A (hu) |
| CS (3) | CS207761B2 (hu) |
| CY (1) | CY1290A (hu) |
| DD (1) | DD155992A5 (hu) |
| DE (1) | DE2961627D1 (hu) |
| DK (1) | DK36779A (hu) |
| ES (4) | ES477281A1 (hu) |
| FI (1) | FI790271A (hu) |
| GB (1) | GB2013671B (hu) |
| GR (1) | GR73162B (hu) |
| HK (1) | HK58085A (hu) |
| HU (1) | HU184059B (hu) |
| IE (1) | IE47786B1 (hu) |
| IL (1) | IL56529A (hu) |
| MY (1) | MY8500214A (hu) |
| NO (1) | NO150798C (hu) |
| NZ (1) | NZ189502A (hu) |
| PL (1) | PL213099A1 (hu) |
| PT (1) | PT69145A (hu) |
| SG (1) | SG28885G (hu) |
| ZA (1) | ZA79365B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4213980A (en) * | 1978-01-30 | 1980-07-22 | Ciba-Geigy Corporation | Azathianaphthalenes |
| US4376204A (en) * | 1981-10-05 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam |
| EP0082217A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | Neue Ammoniumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung |
| US5804207A (en) * | 1996-03-21 | 1998-09-08 | L'oreal | Detergent cosmetic compositions containing a thickening polyacrylamide |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3646021A (en) * | 1970-07-16 | 1972-02-29 | Warner Lambert Pharmaceutical | 4 - hydroxy - 3 - furylcarbamyl - 2h - 1 2-benzothiazine 1 1-dioxides and process thereof |
| US3892740A (en) * | 1974-10-15 | 1975-07-01 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4213980A (en) * | 1978-01-30 | 1980-07-22 | Ciba-Geigy Corporation | Azathianaphthalenes |
-
1979
- 1979-01-17 US US06/004,113 patent/US4213980A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-26 DE DE7979100226T patent/DE2961627D1/de not_active Expired
- 1979-01-26 DD DD79210660A patent/DD155992A5/de unknown
- 1979-01-26 FI FI790271A patent/FI790271A/fi unknown
- 1979-01-26 EP EP79100226A patent/EP0003360B1/de not_active Expired
- 1979-01-26 CA CA320,350A patent/CA1111034A/en not_active Expired
- 1979-01-29 CS CS798453A patent/CS207761B2/cs unknown
- 1979-01-29 ZA ZA79365A patent/ZA79365B/xx unknown
- 1979-01-29 AT AT0063479A patent/AT366675B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-29 NZ NZ189502A patent/NZ189502A/xx unknown
- 1979-01-29 IL IL56529A patent/IL56529A/xx unknown
- 1979-01-29 CS CS79632A patent/CS207759B2/cs unknown
- 1979-01-29 DK DK36779A patent/DK36779A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-01-29 GR GR58199A patent/GR73162B/el unknown
- 1979-01-29 CS CS798452A patent/CS207760B2/cs unknown
- 1979-01-29 NO NO790280A patent/NO150798C/no unknown
- 1979-01-29 PT PT7969145A patent/PT69145A/pt unknown
- 1979-01-29 HU HU79CI1902A patent/HU184059B/hu unknown
- 1979-01-30 ES ES477281A patent/ES477281A1/es not_active Expired
- 1979-01-30 PL PL21309979A patent/PL213099A1/xx unknown
- 1979-01-30 JP JP885279A patent/JPS54109987A/ja active Pending
- 1979-01-30 AU AU43757/79A patent/AU531590B2/en not_active Ceased
- 1979-01-30 IE IE151/79A patent/IE47786B1/en unknown
- 1979-01-30 GB GB7903137A patent/GB2013671B/en not_active Expired
- 1979-01-30 CY CY1290A patent/CY1290A/xx unknown
- 1979-08-31 ES ES483775A patent/ES483775A1/es not_active Expired
- 1979-08-31 ES ES483776A patent/ES483776A1/es not_active Expired
- 1979-08-31 ES ES483774A patent/ES483774A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-01-28 US US06/116,200 patent/US4327091A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-04-22 SG SG288/85A patent/SG28885G/en unknown
- 1985-08-01 HK HK580/85A patent/HK58085A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY214/85A patent/MY8500214A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3591584A (en) | Benzothiazine dioxides | |
| RU2059627C1 (ru) | Бициклическое гетероциклическое соединение и фармацевтическая композиция | |
| US20040138230A1 (en) | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia | |
| EP0190015B1 (en) | Novel 4h-1-benzopyran-4-ones and their sulphur containing analogs | |
| JPH04243877A (ja) | チオキソ複素環式化合物、その製造方法、ロイコトリエンが介在する疾患および症状の治療において使用するためのこの化合物を有する医薬品 | |
| HU207068B (en) | Process for producing thiadiazone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU211339A9 (en) | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones | |
| IE51015B1 (en) | Heterocyclic compounds,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| HU209301B (en) | Process for producing serotonine antagonists and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU182084B (en) | Process for preparing new piperidino-propoxy-quinolines and -coumarins | |
| US4213985A (en) | Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones | |
| HU193010B (en) | Process for preparing condensed dibenzo-diazepine derivatives | |
| US4994468A (en) | Imidazoquinolone derivatives | |
| IE46907B1 (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| CA1177830A (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| NO309477B1 (no) | Nye heterocykliske aminometylforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling av dem og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem | |
| HU184059B (en) | Process for preparing new 1,2-benzothiazine-1,1-dioxyde derivatives and pharmaceutical sompositions containing such compounds | |
| US7547700B2 (en) | Aryl-[4-halo-4(heteroarylmethylamino)-methyl]-piperidin-1-1yl]-methanone derivatives, methods for production and use thereof as medicaments | |
| US4256890A (en) | 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for producing the same | |
| US3729477A (en) | Certain 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamides | |
| US4576954A (en) | Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use | |
| FI94956C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 7-metoksimetyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi | |
| JPS6248679A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| GB1569238A (en) | 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives |