HU183345B - Process for producing cycloheptindolol derivatives - Google Patents
Process for producing cycloheptindolol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU183345B HU183345B HU81457A HU45781A HU183345B HU 183345 B HU183345 B HU 183345B HU 81457 A HU81457 A HU 81457A HU 45781 A HU45781 A HU 45781A HU 183345 B HU183345 B HU 183345B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- resulting compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű cikloheptindolol-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal rendelkeznek.
Az (I) általános képletben
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport.
A találmány tárgyához közelálló vegyületeket ismertet a 1 179 965 számú francia szabadalmi leírás, valamint a Helvetica Chimica Acta egyik közleménye [35, 148-152 (1952)].
Az (1) általános képletű vegyületeknél az 1—5 szénatomos alkilcsoport megnevezés alatt például az alábbiakat értjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, vagy pentilcsoport.
A savaddíciós sók közül megemlítjük az ásványi vagy szerves savakkal képzett sókat, így a sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, propionsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, bórkősav, citromsav, oxálsav, glioxálsav, aszparaginsav, alkánszulfonsav, mint például metánszulfonsav, vagy arénszulfonsav, mint például benzolszulfonsav segítségével képzett sókat.
A képletben a szaggatott vonal azt jelenti, hogy a hidroxi és az NHRi -csoportok egymáshoz képest transz helyzetben vannak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül elsősorban azokat az (I) általános képletű vegyületeket említjük meg, ahol a képletben R és R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, továbbá e vegyületek szervetlen vagy szerves savval képzett sóit.
A találmány szerinti vegyületek közül célszerűen az alábbi vegyületeket, illetőleg e vegyületek szervetlen vagy szerves savval képzett sóit állítjuk elő:
- 5-R, S-transz-amino- 3,4,5,6 -tetrahidro-lH-ciklohept[c,d]-indol-6-ol;
- 5-R, S-transz-5-metilamino- 3,4,5,6 -tetrahidro-lHciklohept[c,d]-indol-6-ol.
Az (I) általános képletű cikloheptindolol-származékok és e vegyületek sói figyelemreméltó gyógyászati tulajdonsággal rendelkeznek. E vegyületek kiváló vérnyomáscsökkentő és magas vérnyomás elleni hatást mutatnak.
E tulajdonságokat a továbbiakban mutatjuk be; e vegyületek alkalmazása a gyógyászatban indokolt.
A gyógyászati célra eredményesen alkalmazható (I) általános képletű cikloheptindolol-származékok közül elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek jönnek figyelembe, ahol R és R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, továbbá e vegyületek gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sói.
E vegyületek közül elsősorban az alábbiakat említjük meg:
- 5—R, S-transz-amino- 3,4,5,6 -tetrahidro-lH-ciklohept[c,d]-indol-6-ol;
- 5-R, S-transz-5-metilamino- 3,4,5,6 -tetrahidro-lHciklohept[c ,d]-indol-6-ol.
E vegyületeket kedvező gyógyászati hatásuk miatt az artériás magas vérnyomás kezelésére, középkorúak magas vérnyomásának, a diabétesszel, elhízással, bővérűséggel kapcsolatos magas vérnyomás, továbbá időskori artériás vémyomásnövekedés, arteroszklerózis, továbbá vese-eredetű magasvémyomás kezelésére alkalmazhatók.
A felhasznált vegyületektől és a betegségtől függően a beadott napi dózis nagysága 5 és 200 mg között van, amennyiben az 1. példa vegyületét a humán gyógyászatban orálisan adjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag megfelelő savakkal képzett savaddíciós sóit olyan gyógyászati készítménnyé alakítjuk, amelyek legalább egy találmány szerinti vegyületet, vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő savval képzett savaddíciós sóját o tartalmazzák hatóanyagként.
Az (I) általános képletű vegyületeket és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóit orális vagy parenterális felhasználásra alkalmas gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk.
A gyógyászati készítmények közül megemlítjük a szilárd vagy folyékony készítményeket, egyszerű vagy cukorbevonatos tablettákat, kapszulákat, granulákat, kúpokat, injekciós célokra szánt készítményeket. A készítményeket ismert módon állíthatjuk elő.
A hatóanyagot szokásos segédanyagokkal, mint például talkum, gumiarabikum, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem vizes hordozóanyagok, növényi vagy állati eredetű zsíranyagok, paraffinszármazékok, glikolok, különféle nedvesítőanyagok, diszpergáló- vagy emulgeálószerek, konzerválószerek segítségével állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit az alábbi módon állíthatjuk elő:
Valamely (II) képletű vegyületet egy (III) általános képletű halogeniddel, a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, R1 jelentése R jelentésével azonos, azzal az eltéréssel hogy hidrogénatom nem lehet, reagáltatjuk. Ezt követően a kapott (IV) általá35 nos képletű vegyületet vagy a (II) képletű vegyületet terc-butilnitrittel sósav jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet redukáljuk. A kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületet, ahol
R jelentése a fenti, kívánt esetben elkülönítjük vagy sóképzésnek vetjük alá, vagy a kapott (la) általános képletű vegyületeket trifluorecetsav-anhidriddel célszerűen , egy bázis jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű halogeniddel, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy célszerűen jódatom, továbbá Ri jelentése R1 -gyei azonos, azzal az eltéréssel, hogy hidrogént nem jelenthet, reagáltatunk, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületeket, ahol R és Ri jelentése a fenti, hidrolizáljuk, és a kapott (Ib) általános képletű vegyületeket, ahol R és Ri jelentése a fenti, elkülönítjük vagy kívánt esetben sóképzésnek vetjük alá, vagy az (Ib) általános képletű vegyületeket halogén-hangyasav-alkilészterrel kezeljük, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése a fenti, és alk jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, redukáljuk, majd a kapott az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ic) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése a fenti, kívánt esetben elkülönítjük vagy sóképzésnek vetjük alá, vagy az (Ic) általános képletű vegyületeket acilezésnek vetjük alá, majd a kapott (X) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése a fenti, redukáljuk, és a kapott az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Id) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése a fenti, kívánt esetben elkülönítjük, vagy sóképzésnek vetjük alá,
183 345 vagy a kapott (Id) általános képletű vegyületeket, redukáló közegben acetonnal kezeljük, majd a kapott az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (le) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R jelentése a fenti, kívánt esetben elkülönítjük, vagy sóképzésnek vetjük alá.
A fenti eljárás a következő módon hajtható végre:
— a (II) képletű és (III) általános képletű vegyület reakcióját fázistranszfer módszer segítségével Bosco és társai szerint (Synthesis 2, 124 /1976/) végezzük, a műveletet egy kvaterner ammóniumsó, mint például tetrabutil-ammóniumklorid, benziltrifenil-foszfoniumklorid, vagy célszerűen tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfát jelenlétében vizes nátrium-hidroxid-oldat és benzol jelenlétében végezzük;
— az (V) általános képletű vegyületek redukcióját katalitikus hidrogénezés segítségével, majd ezt követő nátriumborohidriddel való kezeléssel végezzük;
— az (la) általános képletű vegyületeket trifluorecetsav-anhidrid segítségével valamely bázis jelenlétében reagáltatjuk; bázisként szervetlen bázis jön figyelembe;
— a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját bázikus közegben így például alkáli-karbonát vagy -hidroxid vagy egy terc-amin jelenlétében végezzük;
— a (VIII) általános képletű vegyületek hidrolízisét nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében végezzük;
— az (la) általános képletű vegyületeket halogén-hangyasav-alkil-észterrel valamely bázis, mint például alkálikarbonát jelenlétében reagáltatjuk;
— a (IX) és (X) általános képletű vegyületek redukcióját alumínium-litium-hidriddel végezzük;
— acilezőszerként az (la) általános képletű vegyületkhez acetilbromidot vagy -kloridot, továbbá ecetsavanhidridet alkalmazhatunk;
— az (la) általános képletű vegyületeknek aceton jelenlétében végzett redukciójához nátrium-ciano-borohidridet alkalmazunk.
Az (I) átalános képletű cikloheptindolol-vegyületek sóit olymódon állíthatjuk elő, hogy e vegyületeket ásványi- vagy szerves savak sztöchiometrikus mennyiségével hozzuk össze.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik:
1. példa
5-R,S-transz-amino-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept[c,d]-indol-6-ol és e vegyület acetátja A lépés
3,4-dihidro-lH-ciklohept[c,d]-indol-5,6-dion 5-oximja Keverés és nitrogénbevezetés közben 18,5 g 3,4-dihidro-lH-ciklohept[c,d]-indol-6-ont (Chem. Pharm. Bull. 25 /11/ 3023 /1977/) 185 ml tetrahidrofuránban oldunk fel. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük, ehhez 22 ml etanolos hidrogénkloridot (5 mól/liter), majd 13,5 ml terc-butilnitritet adunk. Az elegyet 30 percig jégfürdőn keveijük, ezután a szilárd fázist elkülönítjük, éterrel mossuk, 80 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilymódon 19,4 g kristályos anyagot kapunk, amely 235 °C hőmérsékleten bomlik.
B lépés
5-R,S-transz-amino-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept [c,d]-indol-6-ol és e vegyület acetátja g előző lépésben kapott terméket 100 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 2,5 g 10% palládiumot tartalmazó aktív szenet adunk; a szuszpenziót 40 percig szobahőmérsékleten hidrogéngáz bevezetése mellett keveijük, majd szüljük. A szűrletet jégfürdőn lehűtjük, mintegy 10 perc alatt 2,5 g nátrium-borohidridet adunk hozzá, majd az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni; miközben az elegybe közömbös gázt vezetünk be. Az elegyet 1 óra hosszat keveijük, szárazra pároljuk, a maradékot metilénkloriddal visszafolyató hűtő alatt felvesszük, a kapott elegyet leszűijük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 C hőmérsékleten 7 ml metanolban feloldjuk, ehhez 70 ml etilacetátot adunk. Az oldatot leszűijük, etilaoetáttal utánaöblítjük, az oldat térfogatát 50 ml-re betöményítjük, majd az oldathoz 25 ml 1,1 n etilacetátos ecetsavoldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd 30 percig hűtjük, a szilárd és folyékony fázisokat elkülönítjük, csökkentett nyomás alatt a folyékony fázist 70 °C-on szárítjuk. 4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 150°C.
1:1 arányú metanol-etilacetát eleggyel a kapott anyagot átkristályosítjuk; fehér, kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont 165 °C.
Analízis:
C12H14N2O· C2H4O2 képletre (Ms: 262,30) számított: C = 64,10% H = 6,92% N= 10,68% talált: C = 64,2% H = 7,l% N=10,4%.
A bázis felszabadítása:
Fentiekben kapott 10,8 g acetátot 300 ml etilacetátban szuszpendálunk, majd keverés közben 100 ml koncentrált ammóniát adunk hozzá. Nátrium-kloriddal telítjük, majd az elegyet nitrogéngáz bevezetése mellett 15 percig keveijük, dekantáljuk, sós vízzel mossuk, szárítjuk; 9,8 g szabad bázist kapunk.
2. példa
R,S-transz-5-metilamino-3,4,5,6,-tetrahidro-1 H-ciklohept[c,d]-indol-6-ol hidroklorid-sója
A lépés
R,S-transz-N-(6-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept[c,d]indól-5-ilfetilkarbamát
2,62 g 5-R-transz-amino-3,4,5,6,-tetrahidro-lH-ciklohept[c,d]-indol-6-ol-acetátot, 52 ml etilacetátot, 40 ml vizet és 2,62 g káliumkarbonátot elkeverünk, majd az elegyhez szobahőmérsékleten 10 perc alatt 2,6 ml klórhangyasavas-etil-észtert adunk hozzá. Ezt követően az elegyet 1 óra hosszat keveijük, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, egy kevés jeges vízzel hígítjuk, majd 30 percig szobahőmérsékleten dörzsöljük. A terméket elkülönítjük, csökkentett nyomás alatt 60—70 °C hőmérsékleten szárítjuk, a kapott anyagot metanolba visz3
183 345 szűk, keveijük, szűqük, a szűrletet betöményítjük, a kristályosítást megindítjuk, majd az elegyet 3 óra hosszat hűtjük. 1,41 g kristályos terméket kapunk. Olvadáspont 190 °C.
B lépés
R,S-transz-5-metiIamino-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept[c,d]-indol-6-ol hidrokloridja
Közömbös atmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben 3,6 g alumínium-lítium-hidridet szuszpendálunk 50 ml tetrahidrofuránban, majd 20 perc alatt 1,83 g fentiekben kapott karbamátnak 75 ml dioxánnal készült oldatát adagoljuk a szuszpenzióhoz. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, és 30 percen keresztül 50 ml 10% vizet tartalmazó tetrahidrofuránt adunk hozzá. 50 ml vízzel meghígítjuk az elegyet, szűrjük, a szűrőt etilacetáttal öblítjük. A szűrlethez nátrium-kloridot adunk, dekantáljuk, etilacetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk. 2 g nyers terméket kapunk.
Sósavas só készítése
A fentiekben kapott terméket 3 ml etanolban oldjuk. Hihez 1,5 ml 5 n etanolos hidrogénklorid oldatot csepegtetünk. Az oldatot 1 óra hosszat hűtjük, majd elkülönítjük, etanollal mossuk, csökkentett nyomás alatt 70 °C hőmérsékleten szárítjuk, ilymódon 1,24 g kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont 224 °C (bomlás). Analízis:
Ci3Hi6N2O · HCI képletre (Ms = 252,7) számított: C=61,78% H=6,78% N=ll,08% Cl=14,03% talált: C=61,8% H=6,7 % N=ll,l% Cl=13,9%
3. példa
R,S-transz-5-(l-metiletil)-amino 3,4,5,6-tetrahidro-lHciklohept\c,d\indol-6-ol
Közömbös atmoszférában keverés közben 10,5 g R,S-transz-5-amino-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept[c,d]indol-6-ol-acetátot 105 ml metanol és 52,5 ml aceton elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük, 15 perc alatt 10,5 g nátrium-cianoborohidridet adagolunk hozzá, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 3 óra 30 perc hosszat keveijük. Ezután az elegyet leszűijük, etilacetáttal utánamossuk, a szűrletet szárazra pároljuk, nyomás alatt szilíciumdioxidos oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként benzol-etilacetát-trietilamin 7:2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ilymódon 6,32 gkristályos terméket kapunk. A kapott kristályos anyagot 6 ml forró etilacetátban újra feloldjuk, 1,5 óra hosszat lehűlni hagyjuk, majd a keletkező kristályokat elkülönítjük, szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson megszárítjuk. 4,03 g fehér színű kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont 100 °C.
Analízis:
C15H20N2O képletre (Ms= 244,338) számított: C=73,74% H=8,25% N=ll,46% talált: C=73,5% H=8,3% N=ll,4%
4. példa
5-R,S-transz-5-amino-l-metil-3,4,5,6-tetrahidro-lHciklohept[c,d]indol-6-ol-acetát
A lépés l-metil-l,3,4,5-tetrahidro-6H-ciklohept[c,d\mdol-6-on
Közömbös atmoszférában 40—45 C hőmérsékleten
5 g 3,4-dihidro-lH-ciklohept[c,d]indol-6-ont, 50 ml benzol, 2,5 ml metiljodid, 25 ml nátriumhidroxid és 9,2 g tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfát elegyével elkeverünk. Az elegyet ezután vízzel meghígítjuk, dekantáljuk, etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumot n sósav15 oldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist szárazra pároljuk; a maradékot szilíciumdioxiddal kromatografáljuk. Az eluáláshoz kloroform és etilacetát 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. 6,3 g nyers terméket kapunk, amit izopropanolból átkristályosítunk. 5,15 g tiszta terméket kapunk. Olvadáspont 70 °C.
B lépés l-metil-3,4-dihidro-lH-ciklohept[c,d]indol-5,6-dion 5-oximja
Közömbös atmoszférában 10,41 g előző lépésben kapott terméket 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 85 ml etilétert adunk; az elegyet —5 °C-ra le30 hűtjük, ezután 16,4 ml 3,5-n etanolos hidrogénkloridoldatot adunk hozzá; az elegyet ezután 5 percig keverjük. Ezt követően mintegy 30 percig 7 ml terc-butil-nitritet vezetünk az elegyhez, majd az elegyet további 30 percig keverés közben 0 °C alatti hőmérsékleten tart35 juk. A szilárd és folyékony fázisokat elkülönítjük, etiléterrel mossuk, csökkentett nyomás alatt beszárítva, 10,5 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 190-200°C.
C lépés
-R ,S-transz-5-amino-l -metil-3,4,5,6-tetrahidro-lHciklohept[c,d]indol-6-ol-acetát
10,5 g előző lépésben kapott terméket 1 óra 45 perc alatt 210 ml metanolban 5,25 g 10 %-os palládiumos aktívszén katalizátor alkalmazásával hidrogénezünk. Az elegyet leszűqük, jégfürdőn lehűtjük, majd közömbös atmoszférában mintegy 10 perc alatt 5,25 g nátrium-boro50 hidridet adunk az elegyhez; ezt 10 percig tovább keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 40 percig folytatjuk. A metanolt csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, a maradékhoz 30 ml vizet adunk, ezután etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot szilíciumdioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálós?erként etilacetát-metanol-ammónia 90:5:5 arányú elegyét alkalmazzuk. 9,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Acetát-képzés
Az előző lépésben kapott bázist 10 ml etanolban feloldjuk, az oldathoz némi feleslegben etilacetátos ecet65 sav-oldatot adunk, majd az elegyet 48 óra hosszat állni
183 345 hagyjuk; ezután a szilárd és folyékony fázisokat elkülönítjük, a szilárd fázist etanollal, etilacetáttal és etiléterrel mossik, majd szárítjuk. 4,12 g acetátot kapunk. Olvadáspont 140 °C.
A kapott anyagot izopropanolból átkristályosítva olvadáspont 160 C.
Analízis:
C15H20N2O3 képletre (Ms = 276,336)
Eámított: C =65,19%. H=7,29% 14=10,13% talált: C=65,2% H=7,4% N=10,2%.
A terméket orálisan adtuk be 48 órával a nyaki verőérbe vezetett katéter segítségével.
Az artériás nyomást a patkány farkán mértük, pneumatikus karmantyú és piezo-elektromos nyomásmérő segítségével.. A vérnyomást a kezelés előtt, majd 1, 4 és 24 órával a kezelést követően mértük.
Az alábbi táblázatban a termék beadása nyomán fellépő vémyomáscsökkenést tüntettük fel százalékban a kezdeti vérnyomáshoz viszonyítva.
5. példa
Sajtolt tablettákat állíthatunk elő az alábbi összetétel se rint:
— 5 —R ,S -transz-amino-3,4,5,6 -tetrahidro-1Hciklohept[c,d]indol-6-ol-acetát 10 mg — vivőanyag egy tablettára ad 100 mg 20 (vívőanyag: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát)
6. példa 25
Sajtolt tablettákat állíthatunk elő az alábbiak szerint:
- R .S -transz-5-me tilamin-3,4,5,6-tetrahidro-1Hciklohept[c,djindol-6-ol-hidroklorid 15 mg
- vivőanyag egy tablettára számítva ad 100 mg 30 (vivőanyag: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát)
Farmakológiai vizsgálatok 35
A) Vérnyomáscsökkentő hatás
Az 1. példa szerinti vegyület magas vérnyomás elleni hatását 12—14 kg súlyú tacskó kutyákon vizsgáltuk.
Az állatok vérnyomását olymódon növeltük meg, hogy 40 a két vesét cellofánba burkoltuk Irvine módszere szerint (lásd Irvine H.: Science /1939/ 89, 273—274. oldalakat).
A vizsgált vegyületet 1 mg/kg valamint 10 mg/kg dózisban orálisan adtuk be. Az artériás vérnyomást az állatok farkában mértük pneumatikus karmantyú és piezo- 45 elektromos nyomásmérő segítségével. A vérnyomást a kezelés előtt, majd 1, 3, 6 és 24 órával a kezelés után mértük.
Az alábbi táblázat a mért vérnyomás-eltéréseket tünteti fel a kezdeti vérnyomáshoz viszonyítva. 50
Táblázat
| Példa számú tennék | Dózis mg/kg | Az artériás nyomás százalékos eltérése 1 órával 4 órával 24 órával a beadást követően |
| 1. | 1 | -24 -21 -12 |
C) Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata
300 g-os Wistar fajtájú hím patkányokon vizsgáltuk a hipotenzív hatást. Az állatokat nembutállal érzéstelenítettük (50 mg/kg dózist adtunk be intravénásán).
A vizsgált vegyületet intravénásán adtuk be a nyaki vénán keresztül.
A nyaki verőérben a nyomást a kezelés előtt, majd a kezelést követően mértük.
Az alábbi táblázat a vizsgálati anyag beadása után fellépő vérnyomáscsökkenést adja meg százalékban a kezdeti vérnyomáshoz viszonyítva.
Táblázat
Példa Dózis Az artériás nyomás százalékos eltérése számú mg/kg 1 perccel 5 perccel 10 perccel 30 perccel termék a beadást követően
| 1. | 0,1 | -3 | -15 | -28 | -34 |
| 0,01 | 0 | -7 | -16 | -16 | |
| 2. | 1 | -11 | -28 | -34 | -30 |
| 0,1 | -1 | -12 | -17 | -10 | |
| 3. | 10 | -34 | -31 | -26 | -29 |
| 1 | -15 | -18 | -18 | -21 | |
| 4. | 10 | -31 | -21 | -15 | 0 |
D) Akut toxicitás vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek letális dózis értékét (LDo) orális úton beadott kísérleti anyag segítségével egereken határoztuk meg.
LD0-val jelöljük azt a maximális dózisértéket, amely napon belül nem okoz mortalitást.
A kapott eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
Táblázat
| Példa számú termék | Dózis mg/kg | Az artériás nyomás százalékos eltérése 1. nap | ||
| 1 órával | 3 órával 6 órával a beadást követően | 24 órával | ||
| 1. | 1 | -16 | -17 -13 | -10 |
| 10 | -11 | -27 -10 | -32 |
B) Anti-hipertenziv hatás meghatározása
Az anti hipertenzív hatást Okamoto-fajtájú hím patkányokon vizsgáltuk. A 20 hetes 300-310 grammos súlyú állatok spontán hipertenziót mutattak.
Táblázat
| Példaszámú vegyület | LD0 (mg/kg) |
| 1 | 200 |
| 2 | 200 |
| 3 | 100 |
| 4 | 200 |
Szabadalmi igénypontok
Claims (1)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű cikloheptindololszármazékok, továbbá e vegyületek ásványi vagy szerves183 345 savakkal képzett savaddíciós sóinak előállítására, ahol a képletbenR jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy 'a) az R és R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (II) képletű vegyületet terc-butil-nitrittel sósav jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű terméket, ahol R jelentése a fenti, redukáljuk, vagyb) az R helyén alkilcsoportot, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására a (II) képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R’ jelentése R jelentésével azonos azzal az eltéréssel, hogy hidrogénatomot nem jelenthet, reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti, terc-butil-nitrittel sósav jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, redukáljuk, majd a kívánt esetben, a kapott (la) általános képletű vegyületet,I. ahol R jelentése a fenti, trifluor-ecetsavanhidriddel, célszerűen egy bázis jelenlétében kezeljük, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy célszerűen jódatom, és Rj jelentése R1 jelentésével azonos azzal az eltéréssel, hogy hidrogénatomot nem jelenthet, reagáltatunk, majd a ka5 pott (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R és Rj jelentése a fenti, hidrolizáljuk, és a trifluor-acetil-csoportot leszakítjuk, majd a kapott (Ib) általános képletű vegyületet, ahol R és Rj jelentése a fenti, elkülönítjük, és kívánt esetben sóvá alakítjuk át, vagy10 II- a kapott (la) általános képletű vegyületeket, valamely halogén-hangyasav-alkil-észterrel kezeljük, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, és az alk megjelölés egy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelöl, redukáljuk, majd a kapott (Ic) álta15 lános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, elkülönítjük, és kívánt esetben sóképzésnek vetjük alá, vagyIII. a kapott (la) általános képletű vegyületeket egy acetilező szerrel kezeljük, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, redukáljuk, majd a kapott (Id) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, elkülönítjük és kívánt esetben sóképzésnek vetjük alá, vagyIV. a kapott (la) általános képletű vegyületeket redukáló közegben acetonnal kezeljük, majd a kapott (le) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, elkülönítjük, és kívánt esetben sóképzésnek vetünk alá. (Elsőbbsége: 1980 február 26.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8004198A FR2476649A1 (fr) | 1980-02-26 | 1980-02-26 | Nouveaux derives du cycloheptindole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| FR8024406A FR2494114A1 (fr) | 1980-11-18 | 1980-11-18 | Application a titre de medicaments de derives du cycloheptindolol et de leurs sels et compositions les renfermant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183345B true HU183345B (en) | 1984-04-28 |
Family
ID=26221634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU81457A HU183345B (en) | 1980-02-26 | 1981-02-25 | Process for producing cycloheptindolol derivatives |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4335135A (hu) |
| EP (1) | EP0034989B1 (hu) |
| AU (1) | AU539662B2 (hu) |
| CA (1) | CA1161444A (hu) |
| DE (1) | DE3161072D1 (hu) |
| ES (1) | ES8201135A1 (hu) |
| FI (1) | FI71554C (hu) |
| GR (1) | GR73816B (hu) |
| HU (1) | HU183345B (hu) |
| PT (1) | PT72567B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2534257A1 (fr) * | 1982-10-12 | 1984-04-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/4,5,1-j-k/ /1/ benzazepin-2(1h)-one, leurs sels, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et un intermediaire |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB745495A (en) * | 1953-01-19 | 1956-02-29 | Lilly Co Eli | Improvements in or relating to 4-substituted amino-5-hydroxy-benz(cd)-indoles and their acid addition salts and process of preparing the same |
| FR1179965A (fr) * | 1956-07-10 | 1959-05-29 | Roussel Uclaf | Procédé de préparation de dérivés du dibenzo-cycloheptadiène |
| US3106559A (en) * | 1960-03-31 | 1963-10-08 | Sunagawa Genshun | Nu-substituted cyclohepta (beta)-pyrrol-8-ones |
| US3397202A (en) * | 1967-05-02 | 1968-08-13 | Mcneilab Inc | 11, 11alpha-dihydro-11alpha-hydroxy-2-(lower alkyl)-11-r3-6eta-benzo [5, 6] cyclohept [1, 2, 3-cd] indolin-1, 6-diones and intermediates for their preparation |
| US4110339A (en) * | 1977-11-25 | 1978-08-29 | Eli Lilly And Company | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole |
-
1981
- 1981-02-20 EP EP81400273A patent/EP0034989B1/fr not_active Expired
- 1981-02-20 DE DE8181400273T patent/DE3161072D1/de not_active Expired
- 1981-02-23 FI FI810544A patent/FI71554C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-23 US US06/236,610 patent/US4335135A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-24 AU AU67603/81A patent/AU539662B2/en not_active Ceased
- 1981-02-24 GR GR64231A patent/GR73816B/el unknown
- 1981-02-25 PT PT72567A patent/PT72567B/pt unknown
- 1981-02-25 HU HU81457A patent/HU183345B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 CA CA000371728A patent/CA1161444A/fr not_active Expired
- 1981-02-25 ES ES499771A patent/ES8201135A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT72567A (fr) | 1981-03-01 |
| FI810544L (fi) | 1981-08-27 |
| US4335135A (en) | 1982-06-15 |
| FI71554C (fi) | 1987-01-19 |
| EP0034989A1 (fr) | 1981-09-02 |
| AU539662B2 (en) | 1984-10-11 |
| EP0034989B1 (fr) | 1983-10-05 |
| GR73816B (hu) | 1984-04-18 |
| CA1161444A (fr) | 1984-01-31 |
| DE3161072D1 (en) | 1983-11-10 |
| AU6760381A (en) | 1981-09-03 |
| ES499771A0 (es) | 1981-12-01 |
| FI71554B (fi) | 1986-10-10 |
| ES8201135A1 (es) | 1981-12-01 |
| PT72567B (fr) | 1982-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0501892B1 (fr) | Dérivés hétérocycliques diazotés N-substitués par un groupement biphénylméthyle, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US6391906B2 (en) | Crystals of celecoxib | |
| JPH0570463A (ja) | Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する製剤組成物、およびその製造法 | |
| JPH0449545B2 (hu) | ||
| JPH01265100A (ja) | ２―置換アデノシン誘導体 | |
| HU218487B (hu) | N-Ciano-piridin-karboximid-amid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| CZ282249B6 (cs) | Nový derivát 5H-benzodiazepinu, způsob jeho pří pravy a farmaceutický prostředek, který ho obsa huje | |
| CA2169112A1 (en) | 1-¬2-(substituted vinyl)|-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| LU87129A1 (fr) | Nouvel acide piperazinecarboxylique,sa preparation et son utilisation comme medicament | |
| HU183345B (en) | Process for producing cycloheptindolol derivatives | |
| EP1339719B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4073929A (en) | 3-(2-Substitutedbenzimidazolyl) alanines | |
| HU180467B (en) | Process for producing new ergol-8-ene- and ergoline-sceleted compounds | |
| HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
| US4713457A (en) | Ergoline derivatives and acid addition salts thereof | |
| EP0121197B1 (en) | Pyrazolopyridine derivatives, therapeutic compositions comprising same, and process thereof | |
| JPH0148268B2 (hu) | ||
| US4235912A (en) | Biologically active new 8β-hydrazinomethyl-ergoline derivatives and a process for the preparation thereof | |
| CH620678A5 (en) | Process for the preparation of a derivative of piperidine | |
| JP2001513763A (ja) | 心血管剤としての５−ヒドロキシメチル−２−アミノテトラリン類 | |
| HU195214B (en) | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| JP2851117B2 (ja) | インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍薬 | |
| JP3000301B2 (ja) | ３−（ビス−置換フェニルメチレン）オキシインド−ル誘導体 | |
| US4176230A (en) | 5-(6-Alkylindol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-(methylimino)-4-imidazolidinones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |