HU183293B - Process for preparing 1-/cyclohexyl/-4-aryl-4-piperidine-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for preparing 1-/cyclohexyl/-4-aryl-4-piperidine-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU183293B HU183293B HU81148A HU14881A HU183293B HU 183293 B HU183293 B HU 183293B HU 81148 A HU81148 A HU 81148A HU 14881 A HU14881 A HU 14881A HU 183293 B HU183293 B HU 183293B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- parts
- defined above
- phenyl
- Prior art date
Links
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 30
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims abstract 3
- -1 C 1-6 -alkoxy Chemical group 0.000 claims 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- VFOFBQDZFDIMFR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CCCCC1C1=CC=CC=C1 VFOFBQDZFDIMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-YHYDXASRSA-N Levocabastinum Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)C2CCC(CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-YHYDXASRSA-N 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (XIV) általános képletű fenil-piperidin-karbonsav származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak és izomerjeinek előállítására, ahol a képletben
Rí jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R jelentése hidroxi-, 1—6 szénatomos alkoxi-, amino-, di-( 14 szénatomos)-alkil-amino-, 1 -pirrolidinil-,
-piperidinil-, 4-morfolinil-, fenoxi-(l—6 szénatomos)-alkil-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-, (1^4 szénatomos)-alkiloxi-, [di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino](1-5 szénatomos) alkiloxi-, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil- vagy 4-morfolinil-csoporttal van szubsztituálva, továbbá 7-11 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, amely a fenilcsoportban adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal van szubsztituálva, a szaggatott vonal adott esetben egy vegyérték kötést jelent,
Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül piridinii- vagy adott esetben egy vagy két 1 szénatomos alkil-, 1 —4 szénatomos alkiloxi-, trifluormetil-, di-( 1-4 szénatomos)-alkil-amino-, 2—5 szénatomos alkiloxi-karbonil-csoporttal, halogénatommal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
A halogén megnevezés általában fluort, klórt, brómot vagy jódot jelent, a rövid szénláncú alkil megjelölésen egyenes vagy elágazó, 1—6 szénatomos szénhidrogént értünk, például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil, propil-, 2-metil-propil-, butil-, pentil-, hexil-, satöbbi csoportot.
Számos 4-fenil-4-piperidin-karbonsav-származékot ismertet a J. Pharm. Pharmacol., 23 (11), 875—876 (1971); J. Med. Chem., 19, 16-19 (1976); és J. Med. Chem., 19, 1248-1250(1976).
Az ismert piperidin-származékokat az (1) képlettel jellemezhetjük. E vegyületek analgetikus hatással rendelkeznek.
A 3 053 665 számú japán szabadalmi leírás l-(ciklohexil)-4-fenil-piperidin-származékokat ismertet, e vegyületeket a (2) általános képlettel jellemezhetjük. E vegyületek a központi idegrendszer depresszánsaiként ismeretesek.
A találmány szerinti vegyületek eltérnek az ismert vegyületektől, amennyiben a piperidin-csoport 4-es helyzetében vagy a ciklohexil gyűrű 4-es helyzetében az ismert szubsztituensektől eltérő csoportokat tartalmaznak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely megfelelő (II) általános képletű 4-aril4-ciano-ciklohexanon vegyületet, ahol Ar1 jelentése a fenti, egy megfelelő (III) általános képletű 4-aril-4-piperidin-karbonsav-származékkal - ahol R, R1 és Ar2 jelentése a fenti - reduktív körülmények között reagáltatunk. A reakciót az A reakcióvázlat mutatja be.
A reakciót célszerűen katalitikus hidrogénezés segítségével hajtjuk végre. A kiindulási anyagokat megfelelő közömbös szerves oldószeres közegben keverjük és hőkezeljük az ismert katalitikus hidrogénezési eljárások szerint. Oldószerként szerepelhet például víz; rövid szénláncú alkanol, mint például metanol, 2-propanol; ciklusos éterek, mint például 1,4-dioxán; halogénezett szén2 hidrogének, mint például triklór-metán, dimetil-formamid; dimetil-szulfoxid; vagy 2 vagy több oldószer elegye. Az „ismert katalitikus hidrogénezési eljárás” kifejezés azt jelenti, hogy a reakciót hidrogén-atmoszférában, valamely megfelelő katalizátor, mint például palládiumos aktív szén, platinát tartalmazó aktív szén, jelenlétében végezzük. Nehogy bizonyos funkciós csoportok nem kívánt módon hidrogéneződjenek, célszerű a reakcióelegyhez megfelelő katalizátor-mérget is adni, például tiofént.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (II) általános képletű cíklohexanont egy megfelelően szubsztituált (III) általános képletű 4-piperidin-karbonsav-származékkal reagáltatunk, majd a termékként kapott (IV) általános képletű enamint redukáljuk. A műveletet a B reakcióvázlat mutatja be.
Az enaminképződés úgy megy végbe, hogy a kiindulási anyagokat katalitikus mennyiségű, viszonylag erős sav, mint például 4-metil-benzol-szulfonsav, jelenlétében, egy megfelelő közömbös szerves oldószerben, mint például alifás, aliciklusos vagy aromás szénhidrogénekben, mint például hexánban, ciklohexánban, metil-benzolban, keverjük. A reakciósebesség növelése érdekében a reakció hőmérsékletét megnöveljük. Célszerű visszafolyató hűtő alkalmazásával a reakcióelegyet forralni. A reakció során keletkező vizet azeotropos desztilláció segítségével az elegyből eltávolítjuk.
A (IV) általános képletű enamin redukcióját oly módon végezzük, hogy egy (IV) általános képletű enamint megfelelő oldószerben, valamely redukálószer, mint például komplex fémhidrid, így például nátriumborohidrid jelenlétében keverünk. Oldószerként figyelembe jöhetnek alkanolok, mint például metanol-, 2-propanol; ciklusos éterek, mint például tetrahidrofurán-, 1,4-dioxán; kívánt esetben vizet is adhatunk az elegyhez. A reakció sebességét hőkezeléssel fokozhatjuk. A redukálószer bomlását elkerülhetjük, ha a reakciót lúgos közegben, például metanolos nátrium-metilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében végezzük.
A (IV) általános képletű vegyületek újak, előállításukra szolgáló eljárás is a találmány tárgyához tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely megfelelően szubsztituált (V) általános képletű aril-ciano-ciklohexánt egy megfelelő (III) általános képletű 4-piperidin-karbonsav-származékkal reagáltatunk, a műveletet az ismert N-alkilezési eljárások szerint végezzük.
Az (V) és (III) általános képletű vegyületekben R, R1, Ar1 és Ar2 jelentése a fentiekben leírtakkal megegyezik, W jelentése egy lecserélhető csoport, mint például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, szulfoniloxicsoport, például metil-szulfonil-oxi-, 4-metil-fenil-szulfonil-oxicsoport. A műveletet a C reakcióvázlat szemlélteti.
Az N-alkilezést célszerűen közömbös szerves oldószerben, mint például egy aromás szénhidrogénben, így benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban; rövid szénláncú alkanolban, mint például metanol, etanol, 1-butanol; ketonban, mint például 4-metil-2-pentanon; éterekben, mint például 1,4-dioxán, 1,1-oxi-biszetán; Ν,Νdimetil-formamidban; nitrobenzolban végezzük.
Bázisként célszerűen valamely alkáli-fém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, valamely szerves bázist, mint például Ν,Ν-dimetil-etán-amint alkalmazhatunk. Ily
183 293 módon a reakció során keletkező savakat megkötjük. Bizonyos esetekben célszerű az elegyhez egy jód-sót, például egy alkálifém-jodidot adni. A reakció sebességét a reakció hőmérsékletének növelésével gyorsíthatjuk meg.
Az R helyében hidroxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket az (la) általános képlettel is jelölünk, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely R helyében hidroxicsoporttól eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol a képletben az R szubsztituenst Ra jelzéssel adjuk meg), amely vegyületet (Ib) képlettel is jelölünk, hidrolizálunk.
Megfordítva, az (la) általános képletű vegyületeket ismert módon észterezve vagy amiddá alakítva (Ib) általános képletű vegyületekhez jutunk. Ezeket az átalakításokat a D reakcióvázlat ábrázolja.
A fentiekben leírt hidrolízist általában keverés közben végezzük; szükség esetében az (Ib) általános képletű vegyületet vizes, lúgos vagy savas közegben hőkezeljük; így például a reakciót végezhetjük vizes kálium-hidroxid-, illetőleg vizes hidrogén-klorid-oldatban.
Abban az esetben, ha Ra jelentése például fenilmetoxicsoport, hidrolízis helyett ismert módon hidrogenolízist is alkalmazhatunk. E művelet során a kiindulási anyagként alkalmazott (Ib) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. A reakciót valamely alkalmas katalizátor, mint például palládiumos aktív szén, platina-tartalmú aktív szén jelenlétében végezzük.
Az észterezést vagy amiddá alakítást keverés és hőkezelés közben végezzük. A kiindulási anyagként alkalmazott (la) általános képletű vegyületet megfelelő alkohollal vagy aminnal hozzuk össze. A reakciót közömbös szerves oldószerben, így például aromás szénhidrogénben, benzolban, katalitikus mennyiségű erős sav, mint például kénsav, 4-metil-benzol-szulfonsav, jelenlétében végezzük. Célszerű a reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával forrás hőmérsékletén végezni. A reakció során keletkező vizet azeotrópos desztillációval távolítjuk el.
Bizonyos esetekben célszerű a karbonsav-csoportot előzőleg egy savhalogenid csoporttá átalakítani, majd az így kapott savhalogenidet a megfelelő alkohollal vagy aminnal reagáltatni.
A találmány szerinti (XIV) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag hatásos, nem toxikus savaddíciós sóvá alakíthatjuk át oly módon, hogy a kapott vegyületeket valamely megfelelő savval, így például egy szervetlen savval, mint sósav, hidrogén-brómid, kénsav, salétromsav, foszforsav, vagy valamely szerves savval, mint például ecetsav, propánsav, 2-hidroxi-ecetsav, 2-hidroxipropánsav, 2-oxo-propánsav, propán-karbonsav, butánkarbonsav, (Z)-2-bután-karbonsav, (E)-2-bután-karbonsav, 2-hídroxibután-karbonsav, 2,3-dihidroxi-bután-karbonsav, 2-hidroxi-l ,2,3-propán-trikarbonsav, benzoesav, 2-fenil-2-propénsav, α-hidroxi-fenil-ecetsav, nretán-szulfonsav, etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, 4-metil-benzol-szulfonsav, ciklohexánszulfamát, 2-lúdroxi-benzoesav, 4-amino-2-hidroxi-benzoesav kezeljük.
kezeljük.
Megfordítva, a sókat lúggal kezelve szabad bázishoz jutunk.
A (XIV) általános képletből kitűnik, hogy a vegyületek különféle sztereoizomer alakban lehetnek jelen. A ciklohexil gyűrű megfelelő szubsztitúciójával két különböző geometriai izomerhez jutunk, így a cisz és transz alakhoz. A piperidin rész is mutat optikai izomériát, abban az esetben, ha R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, ezeket az optikai izoméreket hagyományos módon jelöljük: ,,Ap(+)”, ,,Ap(-)”, ,,Bp(+)” és „Bp(—)”, anélkül, hogy az egyes izomérek abszolút konfigurációjára utalnánk.
Az (I) általános képletű vegyületek A és B izomer firmájában fordulnak elő, abban az esetben, ha R1 jelentése hidrogénatom; abban az esetben azonban, ha R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, 8 diasztereomer izomér képződhet. Ezeket az izomereket az alábbi módon jelöljük: ,,Ac-Ap(+)”, „Ac-Ap(-)”, „AcBP(+)”, „Ac-Bp(-)” „Bc—Ap(+)”, „Bc—Ap(—)”, „Bc—Bp(+)” és „Bc—Bp(—)”. Meg kívánjuk jegyezni, hogy ezek az izomerek diasztereomer-párként vagy racemát-alakban fordulnak elő: ,,Ac-Ap(±)”, ,,Ac— Bp(±)”, ,,Bc—Ap(±)” és „Bc—Bp(±)”, amelyek ismert módon enantiomerekké választhatók szét. Ezeket a racemátokat némelykor egyszerűen „Ac—Ap”, „Ac— Bp”, „Bc—Ap” és „Bc—Bp”-vel jelöljük.
Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereoizomeijeit ismert módon állíthatjuk elő. A geometriai izomereket és a diasztereo-izomer párokat egymástól elválaszthatjuk fizikai módszerekkel is, mint például a szelektív kristályosítással, oszlopkromatográfiás módszerekkel, így például ellenáramú megosztással. A tiszta enrntiomereket oly módon is elkülöníthetjük egymástól, hogy ismert rezolválási eljárást alkalmazunk, például a diasztereomer sókat vagy egyéb származékokat állítunk elő, tiszta, optikailag aktív reagensek alkalmazásával. A kapott diasztereomer sókat vagy származékokat ezután fizikai elválasztásnak vetjük alá, például szelektív kristályosítás, kromatográfia segítségével, majd végül a kívánt enantiomereket ismert módon szabadítjuk fel.
A tiszta sztereoizomerekhez jutunk akkor is, ha a megfelelő tiszta sztereoizomerekből indulunk ki, és a reakciót sztereospecifikusan végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeinek előállítása a találmány tárgyához tartozik.
A fölhasznált kiindulási anyagok és közbenső termékeik egy része ismert vegyület és inért módon állítható elő. Az előállítási eljárásokat az alábbiakban részletezzük.
A (II) általános képletű közbenső terméket Michaeladdíció segítségével a megfelelő (VI) általános képletű aril-acetonitrilből és a (VII) általános képletű propionsa'-észterekből kiindulva állítjuk elő. A kapott ciklusos Michael-addíciós terméket savas közegben hidrolizálva jutunk a (II) általános képletű vegyületekhez.
A folyamat az E reakcióvázlat szerint megy végbe. R jelentése adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport.
A fent említett Michael-addíciós reakciót célszerűen keverés közben, kívánt esetben hőkezelés alkalmazásává1 végezzük. A művelethez megfelelő oldószert, például alkanolt, mint etanolt, 1,1-dinietil-etanolt; valamely alifás, aliciklusos vagy aromás szénhidrogént, mint például n-hexánt, ciklohexánt, metil-benzolt alkalmazunk. A reakcióhoz valamely erős bázist, például nátrium-hidridet, nátrium-metilátot használhatunk, a felhasznált oldószertől függően. A reakciót célszerű visszafolyató hűtő alkalmazásával a forrás hőmérsékletén végezni.
A hidrolízist oly módon végezzük, hogy a Michaeladdíciós terméket vizes, savas közegben, például sósav jelenlétében, keverjük és hőkezeljük.
-3183 293
A kiindulási anyagként fölhasznált (VI) általános képletű aril-acetonitrilt az alábbi lépések segítségével állíthatjuk elő:
i) egy megfelelő (VIII) általános képletű aril-magnéziumhalogenidet paraformaldehiddel a Grignard reakció ismert körülményei között reagáltatunk.
ii) az így kapott (IX) általános képletű aril-metil-alkohol vegyület alkoholcsoportját egy W lecserélhető csoporttá alakítjuk át, és iii) az így kapott (X) általános képletű közbenső termékben a W csoportot cianocsoportra cseréljük le.
A folyamatot az F reakcióvázlat szemlélteti.
A (VIII) általános képletű vegyületnek paraformaldehiddel végzett Grignard-reakcióját keverés közben és kívánt esetben hőkezelés segítségével végezzük. A kiindulási vegyületeket megfelelő közömbös szerves oldószerben, mint például éterben, például tetrahidro-furán, 1,4dioxán satöbbi, reagáltatjuk. Legelőnyösebb, ha a reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával forralás közben hajtjuk végre.
A hidroxicsoportnak egy lecserélhető csoportra való átalakítását oly módon végezzük, hogy a (IX) általános képletű alkoholt egy megfelelő halogénező vagy szulfonilező szerrel, például tionil-kloriddal, metán-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A műveletnél közömbös oldószerként szerepelhet például metil-benzol.
A (X) általános képletű vegyületben a W lecserélhető csoportot cianocsoporttal helyettesítjük. Ennek során a (X) általános képletű vegyületet keverés közben alkálifémcianiddal, például kálium-cíaniddal, kezeljük. A reakcióhoz megfelelő oldószerként például 2-propanon szolgálhat.
A (III) általános képletű közbenső terméket a megfelelő (XI) általános képletű szubsztituált 4-ciano-piperidinből kiindulva állíthatjuk elő; a képletben R1 és Ar2 jelentése a fenti, P jelentése egy megfelelő védőcsoport. A műveletet az ismert megoldás szerint végezve a nitrilszármazékot karbonsav-amid vagy észter-származékká alakítjuk át.
A reakció egyes lépései P és R1 jelentésétől függnek. Abban az esetben, ha P jelentése 4-metil-fenil-szulfonilcsoport, a (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet keverés és szükség esetén hőkezelés közben savas közegben, valamely ROH általános képletű vegyülettel kezeljük, ahol a képletben R jelentése a fenti. Abban az esetben, ha Ar2 jelentése trifluor-metil-fenilcsoport, lehetőség van arra, hogy a trifluor-metil-csoportot -COOR-csoporttá alakítsuk.
A (III) általános képletű közbenső termékeket a (XI) általános képletű cianidokból is levezethetjük oly módon, hogy a ciano-csoportot lúgos közegben először hidrolizáljuk, majd abban az esetben, ha R jelentése hidrogéntől eltérő, az így kapott karbonsavat valamely karbonsav-észterré alakítjuk át. Ezt követően ismert módon eltávolítjuk a védőcsoportot, például úgy, hogy a közbenső terméket megfelelő oldószerben, egy tetra-alkilammónium-halogenid jelenlétében, vagy fenol- és hidrogén-bromid ecetsavas oldatának jelenlétében keverjük. Némely esetben előnyös először a P csoportot eltávolítani és csak ezután a CN-csoportot a kívánt észterré vagy amiddá átalakítani.
A (XI) általános képletű közbenső termékeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (XII) általános képletű tercier-amin okát, ahol P, R1 és W jelentése a fenti, lúgos közegben egy megfelelő (XIII) általános képletű aril acetonitrillel reagáltatjuk. A műveletet a G reakcióvázlat szemlélteti.
A fenti reakciót célszerűen keverés és hőkezelés közben végezzük; a művelethez közömbös szerves oldószert alkalmazunk; oldószerként szóba jöhet víz, továbbá ciklusos éter, például tetrahidro-furán, 1,4-dioxán, de alkalmazhatjuk ezen oldószerek elegyét is. A reakciót valamely bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre.
A találmány szerinti (XIV) általános képletű vegyületek és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói kiváló antihisztamin hatással rendelkeznek és mint ilyennek a humán és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók.
A találmány szerinti (XIV) általános képletű vegyületek antihisztamin hatását az alábbi vizsgálati módszerekkel ellenőrizhetjük.
Védőhatás vizsgálata patkányokon a 48/80 vegyület által előidézett hatás után
A 48/80 jelzésű vegyület p-metoxi-N-metil-fenil-etilamiri és formaldehid kondenzációjából nyerhető oligomerek elegye; e vegyület mint hatásos hisztamin-felszabadító szer ismeretes [lásd: Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)]. A 48/80 jelzésű vegyület letális kimenetelű keringési elégtelenséget okoz. E vegyület letális hatása elleni védelem alkalmas a vizsgálati anyagok antihisztamin tulajdonságának kvantitatív értékelésére. A vizsgálatokhoz Wistar-törzshöz tartozó 240—260 g súlyú hím patkányokat alkalmazunk. Az állatoktól egy éjszakán át az eledelt megvonjuk, majd kondicionált körülmények között tartjuk őket (hőmérséklet: 21 ±1 °C, relatív nedvességtartalom: 65 ±5%).
Az állatoknak szubkután vagy orálisan beadjuk a vizsgálati vegyületet vagy csak az oldószert (0,9%-os nátrium-klorid-oldat). A kezelést követő egy óra eltelte után a 48/80-as vegyületet adjuk be intravénásán. E vegyületet vízben frissen reagáltatva, 0,5 mg/kg (0,2ml/100g testsúly) dózisban oldjuk. A kontroll kísérletekhez 250 állatot alkalmazunk, ezek csak oldószeres kezelést kapnak. A 48/80-as vegyület standard dózisának beadása után 4 órával az állatoknak legfeljebb 2,8%-a mutat túlélést. A 4 óra után mutatott túlélés a vizsgált anyag védőhatásának biztos kritériumát képezi.
Az I. és II. táblázatok mutatják be a találmány szerinti vegyületeknek a 48/80 jelzésű vegyülettel szemben tanúsított védőhatását.
Az I. és II. táblázatban felsorolt adatok a hatás szemléltetésére és nem a találmány oltalmi körének szűkítésére szolgálnak.
-4183 293
I. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
| Ar1 | Ai’ | R | R1 | izomer alak | bázis vagy só | hatásos dózis értéke mg/kg-ban |
| 4-F-C6H4- | c,h, | c2hs | H | bázis | 0,04 | |
| c, Hs | C,HS | c2h5 | H | bázis | 0,04 | |
| 4-F-C6H4 | C,HS | H | H | HCI | 0,02 | |
| 4-F, 2-CH3-C„H3 | C,HS | C3Hs | H | bázis | 0,08 | |
| 4-F-C6H4 | C«HS | C, H,-CH5 -CHj | H | bázis | 0,16 | |
| 4-F-C, H4 | C,HS | n.C3H, | H | bázis | 0,04 | |
| 4-F-C, H4 | C,HS | C, H,-O-(CH2 )3 | H | bázis | 0,31 | |
| 4-F-C,H4 | c,h5 | CH3 | H | bázis | 0,04 | |
| 2-CH3,5-Cl-C, H3 | C,HS | c2h, | H | HCI | 0,16 | |
| 4-F-C, H4 | c,h5 | 2-CH3-C, H4-0- | ||||
| -(CH2 )3 | H | bázis | 0,31 | |||
| 4-F-C,H4 | c,h5 | 4-CH3-C, h„-0-(CH2)2 | H | bázis | 0,08 | |
| 2-F-C,H„- | c,h, | C2Ha | H | bázis | 0,02 | |
| 2,3—Cl2 -C, H3- | C,H5 | CjH, | H | bázis | 0,08 | |
| 4-F-C,H„- | c,h5 | 2-OCH3 -C, H4 -0- -(CH2)2- | H | bázis | ||
| 0,31 | ||||||
| 4-F-C,H4- | c,h5 | 2 OCH3 C,H4 0 -(CH2 )3 | H | bázis | ||
| 0,31 | ||||||
| 4-F-C,H4 | C, H, | 3-OCHj -C, H„-0- | ||||
| -(CHs)3 | H | bázis | 0,16 | |||
| 2-OCH3,5-C1-C, H3- | C,H5 | C2 Hs | H | B | bázis | 0,31 |
| 2-OCH3,5-C1-C,H3 - | C,HS | C2Hs | H | A | bázis | 0,63 |
| 2-CH3, 3-C1-C, H3- | C,HS | C2Hs | H | HCI | 0,08 | |
| 3-CH3-C,H4 | C,HS | c2h5 | H | HCI | 0,31 | |
| 4-F-C, H4 | C,HS | CH3O-(CH2)3 | H | HCI | 0,04 | |
| 8-CF3-C6 H4 | C,H5 | c2h5 | H | HCI | 0,31 | |
| 2-OCH3-C, H4- | C,HS | c,h, | H | bázis | 0,16 | |
| 4-F-C,H4- | C,HS | C, H,-O-(CH2)2 - | H | bázis | 0,16 | |
| 4-F-C, H4- | 2-F-C,H4 | c2h5 | H | bázis | 0,08 | |
| 4-F-C,H„- | C,HS | (CH3)2N-CH2 -ch2 | H | bázis | 0,31 | |
| 4-F-C, H4- | c,h5 | c2h, | ch3 | BcBp | bázis | 0,02 |
| 2-CH3-C,H4- | c,h5 | c2h5 | H | bázis | 0,16 | |
| 2-Bi-C,H4- | C,HS | c2h5 | H | HCI | 0,08 | |
| 4-F-C,H4- | 3-CH3-C, H4 | C2Hs | H | bázis | 0,31 | |
| 4-F-C, H„- | 3-C1-C, H4 | c2h, 2-( l-pirrolidinil- | H | bázis | 0,04 | |
| 4-F-C,Il4- | c,h5 | |||||
| -etil | H | bázis | 0,31 | |||
| 4-F-C,H4 | C,HS | (CH3)2CH- | H | bázis | 0,04 | |
| 3-C1-C, H4- | C„HS | C2Hs | H | HCI | 0,08 | |
| 4-F-C, H4 | C,HS | 3-CH3-C, H4-0- | ||||
| -(CHj)2 | H | bázis | 0,31 | |||
| 4-F-C,H4- | 2-OCH3 5-C1-C, H3 | c2h< | H | bázis | 10.08 | |
| 4-F-C,H„ | C,Hs | 3-OCHj-C, H4-O-(CH2)3- | H | bázis | 0,31 | |
| 4-F-C,H4- | c,h5 | C,H5-O-(CH2)4 | H | bázis | 0,16 | |
| 4-F-C,H4- | C,Hs | c2h, | H | A | bázis | 0,02 |
| 4-F-C,H4- | C,Hs | 2-(4-mofoIinil)- -etil | H | bázis | 0,31 | |
| 4-F-C,H„- | (2,4-Cl2)-C, H3 | c2h, | H | HCI | 0,16 | |
| 4-F-C, H4- | (2-OCH3)-C,H4 | c2h5 | H | bázis | 0,08 | |
| 4-F-C,H4- | (3-CF3)-C,H4 | C2H, | H | HCI | 0,08 | |
| 4-F-C,H4 | (3-OCHj )-C, H4 | c2h5 | H | bázis | 0,31 | |
| 4-F-C, H„- | 3-Cl-C,H4 | H | H | HC1.H2O | 0,01 | |
| 4-F-C,H„- | 4-F-C,H4 | H | H | HC1.1/2H2 | O 0,01 | |
| 4-F-C,H4- | c,h5 | H | H | HCI | 0,04 | |
| 4-F-C, H4- | 2 CH3-C,H4 | C2II3 | II | (COOH), | 0,16 | |
| 4-F-C,H4- | C, H, | n.C4H, | H | HCI | 0,04 | |
| 4-F-C4H4- | C,HS | C, Hs -CH2 | CH3 | BcBp | bázis | 0,02 |
| 4-F-C,H4- | 3-OCHj-C, H„ | H | H | HC1.H2 0 | 0,04 | |
| 4-F-C,H4- | 2-f-C,H4 | H | H | HCI | 0,01 | |
| 4-F-C, H„ | C,HS | H | H | B | HCI | 0,0025 |
| 4-F-C, H4- | 2-CH3,4-F-C, H3 | C2H, | H | bázis | 0,02 | |
| 4-F-C,H„- | 2-CH3, 3C1-C, H3 | C2Hs | H | bázis | 0,08 | |
| 3-CF3-C,H4- | C,HS | C2 Η, | H | HCI | 0,63 | |
| 4-F-C,H„ | 2—F—C, H4 | Η | ch3 | Ac—Ap(t) | HCI | 0.31 |
| 4-F-C, H„- | 2-F-C, H„ | H | ch3 | Bc-Ap(t) | HCI | 0,005 |
| 4-F-C,H4- | C,HS | H | ch3 | Bc-Bp(-) | HCI | 0,0025 |
| 4-F-C,H„- | C,H, | H | ch3 | Be--Bp( +) | HCI | 0,0025 |
| 4-F-C, H4- | 2-CH3,5-C1-C, H3 | C2H, | H | bázis | 0,08 |
-5183 293
II. táblázat (Id) általános képíetű vegyületek
| Ar1 | Ar2 | R | R‘ | izomer alak | bázis vagy só | hatásos dózis értéke mg/kg-ban |
| c6hs | c6h5 | 1-piperidinil | H | HCl | 2,5 | |
| 4-F-C, H„ | c6hs | NH, | H | B | bázis | 0,63 |
| 4-F-C6H4 | c6hs | 1-moifolinil | H | bázis | 0,16 | |
| 4-F-CeH4 | 3-CH3-Cö H4 | 1-pirrolidinil | H | bázis | 2,5 |
A kedvező antihisztamin hatást figyelembe véve a találmány szerinti vegyületeket különféle gyógyászati készítmények formájában állíthatjuk elő. A bázis vagy savaddíciós só formájában jelenlévő hatóanyag hatásos mennyiségét gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal ·, elegyítjük. A készítmények alakjától függően számos segédanyag alkalmazható. A gyógyászati készítményeket célszerűen egy dózisos alakban orális, rektális vagy parenterális felhasználásra alkalmasan állítjuk elő. Az orális készítményekhez bármely gyógyászatilag alkalmas kö- j zeget használhatunk; például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat alkalmazunk a szuszpenziókhoz, szirupokhoz, elixírekhez és oldatokhoz. A porok, kapszulák, tabletták, drazsék készítéséhez szilárd segédanyagként például keményítő, cukor, kaolin, kötőanyagok, csúszást 2 elősegítő anyagok, szétesést elősegítő anyagok használhatók. A beadás egyszerűségénél fogva a tabletták és kapszulák a legelőnyösebb orális készítmények, amikor is szilárd segédanyagokat használunk. Parenterális készítményeknél oldószerként steril víz vagy legalábbis nagy 2 részben steril víz szerepel, ezenkívül az oldékonyságot elősegítő komponens is figyelembe jöhet. Az injekciós oldatok készítéséhez segédanyagként sóoldatot, glükóz oldatot vagy a kettő elegyét használhatjuk. Injekciós célokra szuszpenziókat is készíthetünk, ez esetben meg- j felelő folyékony segédanyagot és szuszpendáló szert kell használni. A vizes készítmények előállításához jobb vízoldékony ságuknál fogva a savaddiciós sók alkalmasabbak mint a bázikus vegyületek.
A kiszerelt készítményeket a beadás megkönnyítésére z célszerű egyes-dózis alakjában előállítani. Minden egyesdózis a kívánt terápiás hatás elérését biztosító hatóanyagot, továbbá a szükséges gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat tartalmazza. A dózisegységekre példaként említjük meg a tablettákat (ide értve a bevont tab- t lettákat is), kapszulákat, drazsékat, portasakokat, injektálható oldatokat, szuszpenziókat, a kanalas készítményeket.
Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik. Hacsak ellenkező értelmű út- t mutatás nem szerepel, a „rész” megjelölés alatt súlyrészt kell érteni.
Közbenső termékek előállítása
1. példa j
39,7 rész l-bróm4-fluor-2-metil-benzolt, 5,1 rész magnéziumot és 225 rész tetrahidro-furánt elegyítünk; az így készített Grignard-komplexhez keverés és forralás közben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett részletekben 8,4 rész paraformaldehidet adunk. Ezt követően az ( elegyet további egy óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd tört jég és ecetsav elegyéhez öntjük. A kapott terméket triklór-metánnal extraháljuk.
Az. extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, így 14 rész (47,6%) 4-fluor-2- ( metil-fenil-metanolt kapunk. Forráspont: 110°C (vízsugárszivattyút alkalmazva).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a 4-klór-3-(trifluor-metil)-benzol-metanolt. Forráspont: 90 °C (0,4 Hgmm).
2. példa rész 4-fluor-2-metil-fenil-metanolt 0,9 rész Ν,Νdimetil-formamid és 45 rész metil-benzol elegyéhez jeges vízzel való hűtés közben 14,3 rész tionil-kloridot csepegtetünk. Ezt követően 13,5 rész metil-benzolt adunk az elegyhez, majd a keverést szobahőmérsékleten egy óra hosszat folyatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, maradékként 17 rész (100%) 1-(klór-metil)-4-fluor-2-metilbenzolt kapunk.
Fentiek szerint előállíthatjuk az l-klór4-(klórmetil)2-(trifluor-metil)-benzolt. Fonáspont: 100 °C (10 Hgmm).
3. példa rész l-(klór-metil)-4-fluor-2-metil-benzolt 7,8 rész kálium-cianidnak kis mennyiségű vízzel készült oldatát, 0,1 rész kálium-jodidot és 240 rész 2-propanont elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és szüljük; a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, a terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük; 13 rész (87,2%) 4-fluor-2-metil-fenil-acetonitrilt kapunk.
A fentiekhez hasonlóan állíthatjuk elő a 4-klór-2-(trifluor-metil)-fenil-acetonitrilt; forráspont: 83 °C (0,2 Hgmm).
4. példa
221 rész 4-fluor-fenil-acetonitrilt, 700 rész 30%-os nátrium-metilátot és 900 rész dimetil-benzolt 5 percig keverünk. Az elegyhez 309 rész 2-propánsav-metil-észtert csepegtetünk; (az exoterm reakció következtében a hőmérséklet 65 °C-ra emelkedik). A reakció befejeződése után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy éjszakán át forraljuk. Metanolt desztillálunk le mindaddig, amíg a belső hőmérséklet a 110°C-t el nem éri. Lehűtés után 1000 rész 6n sósavoldatot csepegtetünk az elegyhez, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 percig forraljuk. Lehűtve a fázisok szétválnak; a szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 500 rész ecetsav, 500 rész sósavoldattal felvesszük, majd 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverjük és közben forraljuk. Lehűtés után a terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, híg nátrium-hidroxid oldattal, majd ismét vízzel semlegesre mossuk, vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítva 134,5 súlyrész 2-(4-fluor-fenil)-4-oxociklohexán-karbonitrilt kapunk; olvadáspont: 91,8 °C.
183 293
| Ar1 | Olvadás- vagy forráspont (° C) |
| 2-piridinil | Op. :90,1 |
| 2-OCH3-Cj H4 | Forráspont: 170/0,03 Hgmm |
| 2-OCH,,5Cl-C6H3 | - |
| 2-CH3-C6H4 | - |
| 3-CFj ,4C1-C6 H3 | - |
| 3-CH3-C6H4 | - |
| 2,3-0, -C6 H3 | Op.: 147,2 |
| 2-Br-Cj H„ | — |
2-CH3,4-F-C6H3 2-CH3,5C1-C6 H3 2-F-C6H4 3,4-(CH3)2 -CjH3
2- CH3,3-Cl-C6 H3 4-Cs Hs -Cf H„
3- CFj-CjH4
Olvadás- vagy fonáspont (°C)
Az előbb leírtak szerint eljárva és kiindulási anyagként ekvivalens mennyiségű aril-acetonítrilt alkalmazva állíthatjuk elő a fenti (II) általános képletű vegyületeket.
5. példa rész nátrium-cianidot, 99 rész etanolt és 85 rész vizet elegyítünk. Az elegyet keverjük és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyhez 134 20 rész 2-(klór-metil)-4-fluor-l-metil-benzolnak 99 rész etanollal képezett oldatát csepegtetjük. A reakció befejeződése után a keverést és forralást 6 óra hosszat folytatjuk, majd ezután az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Az etanolt ledesztilláljuk, a 25 maradékot 4-metil-2-pentánonnal és vízzel felvesszük. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 4-metil-2-pentánonnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot desztilláljuk; ily módon 98 30 rész 5-fluor-2-metil-fenil-acetonitrilt kapunk. Forráspont: 124—128 °C (10 Hgmm).
6. példa
8,5 rész Ν,Ν,Ν-trietil-fenil-rnetil-arnmónium-kloridot 35 adunk 360 rész 50%-os nátriumhidroxid-oldathoz; az oldatot keverjük és forraljuk, miközben 72,7 rész N,Nbisz-(2-klór-etil)-4-metil-fenil-szulfonamidot és 45,5 rész 2,4-diklór-fenil-acetonitrilnek 90 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakció befejező- 40 dése után a keverést 3 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 216 rész metilbenzolt, majd 480 rész vizet adunk hozzá, és a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanolból 45 átkristályosítva 28 rész (29%) 4-(2,4-diklór-fenil)-l-(4metil-fenil-szulfonil)-4-piperidinkarbonitrilt kapunk. Olvadáspont: 145 °C.
Fentiek szerint eljárva, kiindulási anyagként ekvivalens mennyiségű megfelelő aril-acetonitrilt alkalmazva, 50 az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
4-(2-fluor-fenil)-1 -(4-metil-fenil -szulfonil)-4-piperi dinkarbonitril maradékként;
4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4piperidin-karbonitril;
l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-4piperidin-karbonitril; és
4-(2-metoxi-fenil)-l -(4-metil-fenil -szulfonil)-4-piperidin-karbonitril.
7. példa
29,6 rész N,N-bisz-(2-klór-etil)-4-metil-benzol-szulfonamid és 14,9 rész 4-fluor-2-metil-benzol-acetonitrilt 90 rész metil-benzolban oldunk, majd az oldatot 5,6 rész lítium-amidnak 270 rész metil-benzollal készült 90 °C 65 hőmérsékletű oldatához csepegtetjük. A reakció befejeződése után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 egy éjszakán át tovább forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízhez öntjük, majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítva 27 rész (72,6%) 4-(4-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonitrilt kapunk.
Fentiek szerint eljárva és kiindulási anyagként ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagot alkalmazva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
4-(3-klór-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonitril;
4-(5-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonitril; olvadáspont: 168 °C;
(B)-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonitril; olvadáspont: 154 °C; és (A)(±)-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonitril; olvadáspont: 135 °C.
8. példa
35,8 rész 4-(2-fluor-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonitrilt és 50 rész 75%-os kénsavoldattal 4 óra hosszat 150 °C hőmérsékleten keverünk. Az elegyhez 19 rész etanolt csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával tovább forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd jégre öntjük. Az elegyet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, a terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk; ily módon 17,2 rész (68,4%) 4-(2-fluor-fenil)4-piperidinkarbonsav-etil-észtert kapunk.
Fentiek szerint végezve a hidrolízist és a megfelelő karbonitril kiindulási vegyületet felhasználva, az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
4-(3-metil-fenil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidro klorid; és
4-(2,4-diklór-fenil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észterhidroklorid.
9. példa
16,32 rész l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-[3-(trifluorme55 til)-fenil]-4-piperidin-karbonitrilt részletekben 35 rész 75%-os kénsavoldathoz adagolunk, majd az elegyet 15 óra hosszat 155 °C hőmérsékleten keveijük. Ezt követően az elegyhez 100 rész metanolt csepegtetünk. A reakció befejeződése után visszafolyató hűtő alkalma60 zásával a forralást és keverést egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd jeges vízhez öntjük. Az elegyet ezután ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxibisz-propánnal és 2-propanollal oldjuk és sósavas
183 293 sójává alakítjuk. A képződött sót leszűrjük, megszárítjuk; ily módon 6 rész (43,9%) 4-[3-(etoxi-karbonil)-fenil]-4-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 121 °C.
10. példa
11,3 rész l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-[3-(trifluormetil)-fenil]-4-piperidin-karbonitrilt, 5,6 rész káliumhidroxidot és 220 rész 1,2-etándiolt keverünk össze, majd az elegyet 48 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és jeges vízhez öntjük. Az egészet sósavval megsavanyítjuk, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk; ily módon
11,8 rész (100%) l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-[3-(trifluormetil)-fenil]-4-piperidin-karbonsavat kapunk.
A fentiekben leirt hidrolízist alkalmazva és a megfelelő karbonitrilből kiindulva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
4-(5-klór-2-metoxi-fenii)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4piperidin-karbonsav;
4-(2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonsav maradékként;
4-(4-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonsav;
4-(3-klór-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperi din-karbonsav;
4-(5-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonsav; olvadáspont: 157 °C;
(B)-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonsav; olvadáspont: 186 °C; és (A)-(±)-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karhonsav maradékként.
11. példa rész 4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonsav és 270 rész benzol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és keveqük, miközben az elegyhez 36 rész tionil-kloridot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet 4 óra hosszat keveqük és forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilbenzollal kétszer mossuk; ily módon 27 rész (100%) 4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonil-kloridot kapunk.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
4-(2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin· karbonil-klorid maradékként;
l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-4piperidin-karbonil-klorid maradékként;
4-(4-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonil-klorid maradékként;
4-(3-klór-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonil-klorid maradékként;
4-(5-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonil-klorid maradékként;
(A) -3-metil-l -(4-metil-fenil-szulfonil)-4-fenil-4-piperidin-karbonil-klo rid;
(B) -4-(2-fluor-fenil)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4piperidin-karbonil-klorid maradékként;
(A) -(±)-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonil-klorid maradékként;
(B) -(—)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-fenil-3-piperidin-karbonil-klorid; és (B)-(+)3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-fenil-4-piperidin-karbonil-kloríd mar adókként.
12. példa
36,5 rész 4-(3-klór-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonil-kloridot, 240 rész etanolt visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk és keveqük. A forró reakcióelegyet aktív szénnel kezeljük. A szenet leszűrjük, az oldatot hagyjuk lehűlni, eközben az kikristályosodik. A kapott terméket szűrjük, szárítjuk. Ily módon 33 rész (89,1%) 4-(3-klór-2-metil-fenil)- 1 -(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 134 °C.
A fentiek szerint eljárva és a megfelelő savkloridot valamely alkohollal észterezve az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
4-(5-klór-2-metoxí-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4piperidin-karbonsav-etil-észter;
4-(2-metoxi-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidinkarbonsav-etil-észter;
l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-[3-(trifIuor-metil)-fenil]-4piperidin-karbonsav-etil-észter;
4-(4-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észter; olvadáspont: 151 °C;
4-(5-fluor-2-metil-fenil)-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észter:olvadáspont: 94 °C;
(A) -3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter;
(B) -4-(2-fluor-fenil)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-piperidin-karbonsav-(fenil-metil)-észter; olvadáspont: 110°C;
(A) -(± )-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-1 -(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonsav-(fenil-metil)-észter;
(B) -(+)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter;
(B)-(-)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter; és (B)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-fenil-4-piperidinkarbonsav-fenil-metil-észter.
13. példa rész 4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-1 -(4-metil-fenil-szulfonil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert, 7,5 rész fenolt és 135 rész hidrogén-bromid ecetsavas oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízhez öntjük, majd az egészet 2,2’-oxi-bisz-propánnal mossuk. A vizes fázist hűtés közben nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanol és 2,2’-oxi-bisz-propán oldatban sósavas sóvá alakítjuk. Ily módon 7 rész (55%) 4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk.
14. példa rész (B)-(±)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-fenil-4-piperidin-kaibonsavat 3200 rész 2-propanolban oldunk. Az oldatot keverés közben felforraljuk, majd 24 rész (- )-a-metil-fenil-metil-amin oldatához adjuk. Az oldatot hagyjuk kikristályosodni. A terméket leszűrjük, a kapott anyagot 3-szor 4800, 4000 és 3200 rész 2-propanolból átkristályosítjuk. Ily módon 27 rész (27%) ( B)-(—)-3-metil-l -(4-metil-fenil-szulfonil)-4-fenil-4-piperidin-karbonsav α-nretil-fenil-metil-amin (1:1) sóját kapjuk.
183 293 rész (B)-(—)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-fenii-4-piperidin-karbonsav a-metil-fenil-metil-amin sóját (1:1) 60 rész koncentrált sósavnak 1000 rész vízzel készült oldatához adjuk, az elegyet keverjük és forraljuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd forraljuk. A terméket leszűrjük és triklór-metánban feloldjuk. A szerves oldatot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk, a maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánnal keveijük; ily módon 18,4 rész (94%) (B)-(—)-3-metil -l-(4metil-fenil-szulfonil)-4-fenil-4-piperidin-karbonsavat kapunk.
b) 100 rész (B)-(+)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfonil)4-fenil-4-piperidin-karbonsavat 1600 rész 2-propanolban oldunk, az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és keverjük, majd az oldathoz 32,5 rész (+)-a-metil-fenil-metil-aminnak 400 rész 2-propanollal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet hagyjuk kikristályosodni. A terméket leszűrjük, és 6400, 5600, 4800, majd 3200 rész 2-propanollal 4-szer átkristályosítjuk. A terméket leszűrjük, majd 2400 rész 2-propanolból átkristályosítjuk. A kapott anyagot ismét leszűijük; ily módon 22 rész terméket kapunk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot a fent kapott 22 rész kristályos termékhez adjuk. Ily módon 28 rész (21%)(B)-(+)-3-metil-l-(4-metil-fenilszulfonil)-4-fenil-4-piperidin-karbon sav-a-metil-fenil-metilamint kapunk (1:1).
rész (B)-(+)-3-metil-l-(4-metil-fenil-szulfoníl)-4-fenil-4-pÍperidin-karbonsav-a-metil-fenil-metil-amint (1:1), 60 rész koncentrált sósavat és 1000 rész vizet forralunk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrőn lévő lepényt vízzel mossuk, majd forró vízzel elkeverjük. A kapott anyagot leszűrjük, triklór-metánban oldjuk; a szerves oldatot vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot forró 2,2’-oxi-bisz-propánban felvesszük. Ily módon 19,2 rész (93%) (B)-(+)-3-metil-l-(4-metíl-fenilszulfonil)-4-fenil-4-piperidin-karbonsavat kapunk.
15. példa rész l-(4-metil-fenil-szulfonil)-4-[3-(trifluor-metil)fenil]-4-piperidin-karbonsav-etíl-észtert és 8 rész tetraetilammónium-bromidot 200 rész etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót higanykatód és ezüst/ezüstklorid referencia elektród alkalmazásával -2.15V-nál elektrolikusan detozilezzük. Az etanolos oldatot dekantáljuk, az oldószert bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük. A szerves fázist vízzel 3-szor mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot
2-propanol és 2,2’-oxi-bisz-propán oldatban sósavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk; ily módon 6,9 rész (85,2%) 4-[3-(trifluor-metil)-fenil]4-piperidin-karbonsavetil-észter-hidrokloridot kapunk.
Fentiek szerint eljárva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
4-(2-metoxi-fenil)-4-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidroklorid;
4-(4-fluor-2-metil-fenil)-4-piperidin-karbonsav-e til-észter maradékként;
4-(3-klór-2-metil-fenir)-4-piperidin-karbonsav-etil-észter maradékként;
(B)-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metilészter-etán-tioát (1:1);
(A)-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-me tilészter maradékként;
4-(5-fluor-2-metil-fenil)-4-piperidin-karbonsav-etíl-észter-hidroklorid: olvadáspont: 198,8 °C;
(B)-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter-hidroklorid: olvadáspont: 220 °C;
(A) -(±)4-(2-fluor-fenil)-3-metil4-piperidin-karbonsavfenil-metil-észter-etán-dioát (1:1), olvadáspont: 170 °C;
(B) -(-)-3-metil4-fenil4-piperidin-karbonsav-feni]-metil-észter-hidroklorid és (B)-(+)-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter-hidroklorid.
16. példa rész 4-fenil-4-piperídin-karbonil-klorid-hidrokloridot és 130 rész metil-benzolt, valamint 6,9 rész 1-piperidin-propanolt elegyítünk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet keverés közben forraljuk; az elegyhez 6,9 rész 1-piperidin-propanolt csepegtetünk. A reakció befejeződése után a keverést egy éjszakán át folytatjuk. A szerves fázist dekantáljuk, a maradék olajat 2,2'-oxi-bísz-propán és etanol elegyével felforraljuk.
A kapott csapadékot leszűrjük, szárítjuk; ily módon 14 rész 4-fenil4-piperidin-karbonsav-3-(l-piperidinil)propil-észter-dihidrokloridot kapunk. olvadáspont;
176,1 °C.
A fentiek szerint eljárva és ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokat alkalmazva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
4-fenil4-piperidin-karbonsav-2-(dimetil-amino)-etil-észter-dihidroklorid, olvadáspont: 230 °C;
4-fenil-4-piperidin-karbonsav-3-(dimetil-amino)-propilcs/tir-dihidroklorid, olvadáspont: 150 °C;
-fenil-4-piperidin-karbonsav-2-( 1 -pirr olí dinil)-et il-észter-dihidroklorid, olvadáspont: 185 °C és
4-fenil-4-piperidin-karbonsav-2-(4-morfolinil)-etil-észteretán-dioát (1:1), olvadáspont: 210 °C.
17. példa
4,5 rész 4-oxo-l-(2-piridinil)-ciklohexán-karbonitrilt, 5,2 rész 4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert, 1 rész 4-metil-benzol-szulfonsavat és 225 rész metil-benzolt elegyítünk, az elegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő és vízszeparátor alkalmazásával keverés közben forraljuk.
A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 2-propanolból átkrstályosítjuk. Ily módon 4,5 rész (45%) 2-[4-ciano-4(2-piridinil)-l-ciklohexén-l-il]-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont 160 °C.
Fentiek szerint eljárva és ekvivalens mennyiségű megfelelően szubsztituált ciklohexanont és piperidint reagáltatva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-l -ciklohexén-1 -il ]4-fenil4pipei idin-karbonsav-etil-észter-maradékként;
l-(4-ciano4-fenil-l -ciklohexén-l-il]4-fenil-4-piperidinkarbonsav-etil-észter maradékként;
l-[4-ciano-4-(4-metoxí-fenil)-l-ciklohexén-l-il]4-fenil4-piperidin-karbonsav-etil-észter maradékként;
l-[4-(4-klór-fenil)-4-cian o-l-ciklohexén-l-iI]-4-fenil-4piperidin-karbonsav-etil-észter- maradékként és
1-[ l-(4-cíano-4-fenil-l -ciklohexén-l-il]4-fenii4-piperidinil-karbonilj-piperidin maradékként.
Végtermék előállítása
18. példa
4,5 rész l-[4-ciano-4-(2-pmdinil)-l-ciklohexén-il]4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert cs 80 rész etanolt elegyítünk, ehhez részletekben 0,4 rész nátrium-borohidridet adunk. A reakció befejeződése után a keverést egy
-9183 293 éjszakán át szobahőmérsékleten forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vízhez öntjük. A terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk, ily módon 2 rész (35%) l-[4-ciano-4-(2-piridinil)-ciklohexil]-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk, olvadáspont: 157 °C.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
l-(4-ciano-4-fenil-ciklohexil)-4-fenil-4-piperidin-karbon sav-etil-észter, olvadáspont: 130,5 °C;
l-[4-ciano-4-(4-metoxi-fenil)-ciklohexil]4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észter, olvadáspont: 122 °C;
-[4-klór-fenil)-4-ciano-ciklohexil]-4-fenil-4-piperidinkarbonsav-etil-észter, olvadáspont: 155 °C és
1-fenil-4-[4-fenil-4-(l-piperidinil-karbonil)-l-piperidinil]-ciklohexán-karbonitril-hidroklorid, olvadáspont:
283,2 °C.
19. példa rész tiofént és 40 rész etanolt elegyítünk, ebből 1 részt kiveszünk és az oldathoz 4,7 rész l-(4-fluor-2-metilfenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 5,4 rész 4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, 2 rész nátrium-acetátot és 120 rész etanolt adunk. Az elegyet atmoszféranyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénez5 zük, a művelethez 2 rész 10%-os palládiumos szenet használunk katalizátorként. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort Hyflo-n leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékból a szabad bázist hagyományos módon ammónium-hidroxiddal felszaba10 dítjuk, a terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, a művelethez eluálószerként triklórmetán és etanol 98,5:1,5 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat 15 összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 3 rész (33,4%) 1 -[4-ciano-4-(4fluor-2-metil-fenil)-ciklohexil]-4-fenil-4-piperi din-kar bonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 135,2 °C.
Fentiek szerint eljárva és kiindulási anyagként a meg20 felelően szubsztituált vegyületet alkalmazva az alábbi (le) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő:
III. táblázat (le) általános kép'etü vegyületek
| Ar1 | ArJ | R | Bázis/ só | Olvadáspont CC) |
| 4-F-CeH„ | c,h5 | C, H, -CH, -CH, | bázis | 142,2 |
| 4-F-C6H„ | c, Hs | n-C3H7 | bázis | 121,6 |
| 4-F -C6H4 | C,HS | C,H5 -O-(CH2)3 | bázis | 144,1 |
| 4-F-C6 H4 | C, H, | ch3 | bázis | 167,7 |
| 2-CH3 -5-Cl-Ce H3 | c,h5 | c2h5 | HCI | 245,7 |
| 4-F-C6H4 | c,hs | 4-CH3 O-C, H4 -O-(CH2), | bázis | 188,6 |
| 4-F-C6H4 | C,HS | 2-CH3-C, H4-O-(CH2)2 | bázis | 135,4 |
| 4-F-C6H4 | C,HS | 4-CH3 -C,H4-O-(CH2 )2 | bázis | 150,2 |
| 4-F-C, H4 | 4-C1-C, H4 | c2h5 | bázis | 143,4 |
| 4-F-C, H4 | 4-F-C, H4 | C.H, | bázis | 143,8 |
| 2-F-C,H4 | C, H, | c2h5 | bázis | 157,3 |
| 3-CH3O-C6H4 | c,h5 | C2 H, | bázis | 140,7 |
| 4-F-C, H4 | c,h5 | CH3-CH2-CH(CH3)- | bázis | 110,8 |
| 2,3-Cf -C, H3 | c,h5 | c2hs | bázis | 148,7 |
| 4-F-C, H4 | c,h5 | 2-CH3O-C, H4-O-(CH2)2 | bázis | 113,3 |
| 4-F-C,H4 | C„HS | 2—CH3 O-C, H, -O-(CH2 )3 | bázis | 118,7 |
| 4-F-C,H4 | C,HS | 3-CH3O-C, H4-O-(CH2)j | bázis | 148,6 |
| 2-CH-,-3-C1-C, H3 | C,H5 | c2 Hs | HCI | 230,5 |
| 3-CH3-C,H4 | C,H5 | c2 Hs | HCI | 252,2 |
| 4-F-C,H4 | C,HS | CH3-O-CH2-CH2-CHj | HCI | 258,6 |
| 3-CF3-C,H4 | c,hs | CjH, | HCI | 263,- |
| 2-CH3O-C,H4 | C,H5 | C2Hs | bázis | 148,4 |
| 4-F-C,H4 | C,HS | C,H3 -O-CHj-CHj | bázis | 148,6 |
| 4-F-C,H„ | 2-F-C,H„ | C2 Η, | bázis | 135,2 |
| 3,4-(CH3)2-C,H3 | c,hs | C2H, | bázis | 136,5 |
| 4-F-C, H4 | C,HS | (CHjljN-CHj -CH, | bázis | 109,- |
| 4-F-C, H„ | C,HS | 4-CH3O-C,H4-O-(CH2)2 | bázis | 125,4 |
| 2-CH3-C, H„ | C,H5 | C2 Hs | bázis | 124,8 |
| 2-Br-C, H4 | c,h5 | C2 Hs | HCI | 231,8 |
| 4-F-C, H„ | 3-CH3-C,H4 | C3 Ha | bázis | 120,4 |
| 4-F-C, H„ | 3-C1-C, H4 | C2 Hs | bázis | 128,- |
| 4-F-C, H„ | C,HS | (CH3)2N- CHj-CH,-CHj | bázis | 111,- |
| 4-F-C, H4 | c, Hs | 2—(1 - pinolidinil)-etil | bázis | 117,1 |
| 4-F-C, H4 | C, Hs | i-CjHj | bázis | 149,9 |
| 4-F-C,H„ | 3,4-(CH3 )2-C, H3 | CjHs | HCI | 262,3 |
| 3-C1-C, H„ | C,HS | CjH5 | HCI | + 300,- |
| 4-F-C,H4 | 4-Cj Hj -C, H4 | C2Hs | bázis | 140,3 |
| 4-F-C, H„ | c6h, | 3-CH.C, H4-O-(CH2)j | bázis | 126,2 |
| 4-F-C, H4 | 3-OH-C, H„ | C2 H. | bázis | 209,2 |
| 4-F-C,H4 | 2-CH3 O-5-C1-C, H3 | C,HS | bázis | 152,6 |
| 4-F-C,H4 | C,H, | 3- (l-piperidinil)-propil | bázis | 135,- |
| 4-F-C,H4 | C,H, | 3-CH„ O-C, H, -O-(CHj )3 | bázis | 110,8 |
| 4-C, H, -C, H4 | C,HS | C2 Hs | bázis | 123,5 |
| 4-F-C, H„ | C,HS | C, H5 O-(CHj), | bázis | 114,3 |
-101
183 293
III. táblázat folytatása
| Ar1 | Ar2 | R | Bázis/ só | Olvadáspont (°C) |
| 4-F-C, H4 | 3-(C, HsOOO-C6H4 | C2H5 | bázis | 129,5 |
| 4-F-C,H4 | c,hs | 2-(4-morfoiinil)-etil | bázis | 127,1 |
| 4-F-C, H4 | 2,4-Clj -C,H3 | c,h5 | HCI | 274,6 |
| 4-F-C,H„ | 2-CH3O-C6 H„ | c2h3 | bázis | 142,3 |
| 4 F Cl, H„ | 3-CF3-C, H4 | c2h3 | HCI | 252,4 |
| 4 F CtH, | 3-CH, 0-C,H4 | CjH5 | bázis | 152,6 |
| 4 F C, H„ | 2-CH,-C, H4 | C2 Hs | (COOH)S | 205,6 |
| 4F-QH, | 3-CF3 -4-C1-C, H3 | C2Hs | bázis | 146,2 |
| 4-F-C, H4 | c,h3 | n-C4 H, | HCI | 259,4 |
| 4-F-C,H„ | 2-CHj-4-F-C, H3 | CjHs | bázis | 145,4 |
| 4—F—C,H4 | 2-CHj-3-C1-C, H3 | c2h5 | bázis | 143,1 |
| 4-F-C, H4 | 2-CH3-5-F-C,H3 | CjH5 | HCI | 254,9 |
| 4-F-C, H4 | 2-CH3-5-Cl-C, H3 | Cj Hs | bázis | 136,- |
IV. táblázat (If) általános kepletü vegyületek
| Ar1 | Ar2 | F | Bázis/ Só | Olvadáspont (°C) |
| 4-F-C, H4 | c,h5 | 4-morfilini! | bázis | 180,1 |
| 4-F-C,H„ | 3-CH3-C,H„ | l-pirro’idinil | bázis | 179,4 |
20. példa
11,7 rész l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-l-cíklohexén-lil]-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert 1 rész 30%-os nátrium-metilát oldatot és 320 rész metanolt elegyítünk. 30 Az elegyhez 1 rész nátrium-borohidridet adunk részletekben. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten, egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet jeges vízhez öntjük. A terméket triklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd be- 35 töményitjük. A maradékot etanolból átkristályosítva 5,9 rész (B)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-1-ciklohexil]4-fenil4-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont:
145,8 °C.
rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, az oldatból 40 2 részt kiveszünk, ehhez 27 rész l-(4-fluor-fenil)-4-oxociklohexán-karbonitrilt, 34 rész 4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, 15 rész nátrium-acetátot és 400 rész etanolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszféranyomáson 5 rész 10% palládiumot 45 tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort Hyflo-n leszűijük, a szűrletet bepároljuk. A maradékból a szabad bázist hagyományos módon ammóniumhidroxiddal felszabadítjuk és diklór-metánnal extra- 50 háljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékból 9,6 rész szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. Eluálószerként triklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk. 55 A maradékot 2-propanol-oldatban sósavas sóvá alakítjuk. Egy tiszta frakciót leszűrünk, a szűrletet aktív szénnel kezeljük. Az utóbbit szűréssel elkülönítjük, a szűrletet bepároljuk; ily módon 4,8 rész (A)-l-[4-ciano-4-(4-fluorfenil)-ciklohexil]-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észter- 60 monohidroklorid-monohidrátot kapunk. Olvadáspont: 210,7 °C.
21. példa rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, ebből az oldatból 1 részt kiveszünk, ehhez 5,3 rész l-(5-klór-2- 65 metoxi-fenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 5,4 rész 4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot, 3 rész nátriumacetátot és 200 rész etanolt adunk. Az egészet atmoszféranyomáson 50 °C hőmérsékleten, 2 rész 10% platinát tartalmazó aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, ecetsav és etanol elegyével mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. Az egészet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.
Az (A-izomer) az első frakcióban található, ezt fölfogjuk, az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2,2’-ox-bisz-propánból átkristályosítva 0,8 rész (8%) (A)-l-|4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-4-ciano-ciklohexil]-4-fenil-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont:
165,5 °C.
A (B-izomer) a második frakcióban található, ezt összegyűjtjük, az eluálószert elpárologtatjuk, a maradékot 2,2’-ox-bisz-propánból átkristályosítva 1,2 rész (12%) (B)-l-[4-(5-klór-2-metoxi-fenil)-4-ciano-ciklohexilj -4 fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 131,8 °C.
22. példa rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, ebből az oldatból 2 részt kiveszünk és ehhez 4,4 rész l-(4-fluor-fenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 5 rész (B)-3-metil-4fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert, 3 rész nátriumacetátot és 160 rész etanolt adunk. Az elegyet atmoszféranyomáson, 50 °C hőmérsékleten 2 rész 10% palládiumot tartalmazó aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűijük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2
-11183 293 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánból átkristályosítva 3,3 rész (37%) (Bc-Bp)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-3-metil-4piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont:
133,3 °C.
rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, ebből az oldatból 1 részt kiveszünk, ehhez 4,4 rész l-(4-fluor-fenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 5 rész (A)-3-metiI-4fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert és 160 rész etanolt adunk. Az elegyet atmoszféranyomáson, 50 °C hőmérsékleten 2. rész, 10% palládiumot tartalmazó katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 2,6 rész (28%) (Bc-Ap)-l-[4-ciano-4-(4tluor-fenil)-ciklohexil]-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk. Olvadáspont: 125,9 °C.
23. példa rész tiofént és 40 rész etanolt elegyítünk. Az oldatból 1 részt kivéve ehhez 4,4 rész l-(4-fluor-fenil)-4oxociklohexán-karbonitrilt, 4 rész 4-fenil-4-piperidinkarboxamidot és 120 rész metanolt adunk. Az egészet atmoszféranyomáson, 50 °C hőmérsékleten 2 rész, 10% palládiumot tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk.
Triklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyével eluálva az (A) izomerhez jutunk. A kapott anyagot 2,2’-oxibisz-propánból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, etanolból átkristályosítva 0,5 rész (6%) (A)-l[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexilj-4-fenil-4-piperidinkarbonsavat kapunk. Olvadáspont: 171,4 °C.
Triklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyével eluálva a (B) izomerhez jutunk, amit 2,2’-oxi-bisz-propánból kristályosítunk át. A kapott terméket leszűijük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1 rész (12%) (B)-l-[4-cíano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexilj-4-fenil-4-piperidin-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 243,1 °C.
24. példa
4,3 rész l-(4-fluor-fenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 5,3 rész 4-(4-klór-fenil)-N,N-dimetil-4-piperidin-karbonsavamidot és 200 rész metanolt elegyítünk és ezt atmoszféranyomáson, 50 °C hőmérsékleten 2 rész, 5% platinát tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat felfogjuk, az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2-propanol és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyéből kristályosítjuk át. A terméket leszűrjük, (az anyalúgot félretesszük) szárítjuk; ily módon 2 rész (A + B)-4-(4-klór-fenil)-l-[4-ciano-4-(4-fluór-fenil)-ciklohexilj-A)Andimétil-4-piperidin-karbonsavamidot kapunk. Olvadáspont: 184,4 °C.
Az anyalúgból még egy frakciót kristályosíthatunk ki; ily módon 1,5 rész (A)-4-(4-klór-fenil)-l-[4-ciano-4-(4f 1 u o r - f e η i 1 )-ciklohexil j-íVp'V-di metil-4-piperídin -karbonsavamidot kapunk. Olvadáspont: 212,2 °C.
25. példa rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, ebből az oldatból 1 részt kivéve az oldószerhez 1,2 rész l-(4-fluorfenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 2 rész (A)-3-metil-4(4-metoxi-fenil)-4-piperídin-karbonsav-e til-észter-e tántioátot (1:1), továbbá 2 rész nátrium-acetátot és 120 rész etanolt adunk. Az egészet atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten 2 rész, 10% palládiumot tartalmazó aktívszén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort Hyflo segítségével leszűrjük, ecetsavval mossuk, a szűrletet bepároljuk. A maradékból a szabad bázist szokásos módon ammónium-hidroxiddal felszabadítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként triklór-metán és etanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk. A maradékot etanol- és 2-propanol-oldatban sósavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk; ily módon 0,6 rész (21,6%) (Bc-Ap)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil )-ciklohexil]4 - (4 - me t oxi-fenil)-3-metil-4-piperidin-karbonsav-etilészter-monohidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 240,9 °C.
rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, az oldatból egy részt kivéve ehhez 13 rész l-(4-fluor-fenil)-4-oxociklohexán-karbonitrilt, 18,4 rész (A)-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észtert és 200 rész 2-propanolt adunk. Az elegyet atmoszféranyomáson, 50 °C hőmérsékleten 2 rész, 5% platinát tartalmazó aktív szénnel hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az első frakciót felfogjuk, az eluálószert lepároljuk. A maradékból az Ac-Ap frakciót HPLC segítségével elkülönítjük, eluálószerként hexán, triklór-metán és metanol 100:100:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciót összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk; ily módon 1,5 rész (5%) (Ac-Ap)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-(fenil-metil)-észtert kapunk.
rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, ebből az oldatból 1 részt kiveszünk és ehhez 3,5 rész 1-(4-fluor-fenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 6 rész (B)-4-(2-fluorfenil)-3-metil-4-piperidin-karbonsav-(fenil-metil)-észterhidrokloridot, 4 rész kálium-acetátot és 160 rész 2-propanolt adunk. Az elegyet atmoszféranyomáson, 50 °C hőmérsékleten, 2 rész, 5% platinát tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot triklór-metánnal felvesszük. A szerves oldatot vízzel mossuk, a szervetlen anyagot eltávolítjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk. A (Bc-Bp) frakciókat HPLC segítségével frakcionáljuk, eluálószerként triklór-metán, hexán és metanol 100:100:1,5 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciót összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk. A maradékot 2-propanolos oldatban sósavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk; ily módon 4,4 rész (Bc-Bp)-l-[4-121
183 293 ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4-(2-fluor-fenil)-3-metil4-piperidin-karbonsav-(fenil-metil)-észter-monohidrokloridot kapunk. Olvadáspont; 239,4 °C.
rész tiofént 40 rész etanollal elegyítünk, az oldatból 1 részt kiveszünk, ehhez 13 rész l-(4-fluor-fenil)-4-oxociklohexán-karbonitrilt, 18,4 rész (A)-3-metil-4-fenil-4piperidin-karbonsav-fenil-metil-észtert és 160 rész 2-propanolt adunk. Az elegyet normál nyomáson, 50 °C hőmérsékleten, 2 rész, 5% platinát tartalmazó aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűqük. A szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta (Bc-Ap)-frakciót összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2-propanolos oldatban sósavas sóvá alakítjuk. A kapott sót leszűqük, megszárítva 8,4 rész (Bc-Ap)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexilj-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metilészter-monohidrokloridot kapunk. Olvadáspont:
223,6 °C.
rész tiofént és 40 rész etanolt elegyítünk, ebből az oldatból 1 részt kiveszünk és ehhez 6,6 rész l-(4-fluor-fenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 10,5 rész (B)-3-metil4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil -metil -észter-hidrokloridot, 6 rész kálium-aeetátot és 200 rész 2-propanolt adunk. Az elegyet atmoszféranyomáson, 50 °C hőmérsékleten 4 rész, 5% platinát tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és ecetsawal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük. Az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk. A maradékból az Ac-Bp-frakciókat HPLC segítségével elkülönítjük; eluálószerként hexán, triklór-metán és metanol 100:100:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat elkülönítjük. Az eluálószert bepárolva 0,8 rész (5%) (Ac-Bp)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil] -3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-feni1 -metil-észtert kapunk.
Fentiekhez hasonlóan állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
(Bc-Bp)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-feniI)-ciklohexil]-3-metil4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter, olvadáspont: 131 °C;
(Ac-Bp)-l -[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4-(2-flu or-fenil)-3-metil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter;
(Bc-Ap)(±)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4(2-fluor-fenil)-3-metil-4-piperidin-kar bonsav-fenil-metilészter-monohidroklorid, olvadáspont: 213,1 °C;
(Ac-Ap)(±)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-cikIohexil]-4(2-fluor-fenil)-3-metil-4-piperidm-karbonsav-fenil-metilészter;
(Bc-Bp)(±)-1 -[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-3metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-me til-észter és (Bc-Bp)(-)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-3metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észter.
26. példa
10,9 rész l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-l-ciklohexil]-4fenil-4-piperidin-karbonsav-etil-észter, 11,2 rész káliumhidroxid, 50 rész víz és 96 rész 2-propanol elegyét keverjük, majd 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet Hyflo segítségével forrón szűrjük, a szűrletet 300 rész vízhez öntjük. Az egészet ecetsav segítségével 6 -7 pH-ra semlegesítjük. A keletkező csapadékot leszűrjük, vízzel 3-szor mossuk, majd etanol és 2-propanol oldatában sósavas sóvá alakítjuk. A keletkező sót leszűrjük, majd 1,4 rész kálium-hidroxidnak 150 rész vízzel készült oldatában szuszpendáljuk. A szabad bázist négyszer 70 rész l,l’-oxi-bisz-etánnal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és forgólepárlóban az l,l’-oxi-bisz-etánnyomokat eltávolítjuk. A tiszta vizes fázist 10%-os ecetsav segítségével pH 6-ra savanyítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, egy éjszakán át 105 °C hőmérsékleten szárítjuk; ily módon 5,4 rész (66,4%) l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4-feniI-4-piperidin-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 281,1 °C.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a táblázatban foglalt vegyületeket:
l·'. táblázat /lg) általános képletű vegyületek
| Ar1 | Ar2 | R' | Bázis/só alak | Olvadáspont CC) |
| 4-F-C, H„ | C,H, | H | HCI | -300 |
| 4-F-C, H4 | 3-Cl-C,H4 | H | HC1.H. O | 284,7 |
| 4-F-C, H„ | 4-F-C,H„ | H | HCI 1/2H3O | -281,2 |
| 2-CH3-C,H4 | c,h5 | H | HCI | + 300 |
| 4-F-C, H4 | 2-CHjO -C,H, | H | ΙΚΊ.Η.Ο | 241,8 |
| 4-F-C,H4 | 3-CH3O-C,H4 | H | HC1.H, O | 281,8 |
| 4-F-C,H4 | 2-F-CJL | It | HCI |
27. példa (B)-l,2 rész l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-3metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észtert 80 rész 2-propanolban oldunk, az oldatot atmoszféranyomáson és szobahőmérsékleten 1 rész, 10% palládiumot tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után az oldathoz kálium-hidroxidot adunk mindaddig, amíg a csapadék oldatba nem megy. A katalizátort leszűrjük, a 2-propanolt lepároljuk. Λ vizes fázist 2,2’-oxi-bisz-propánnal mossuk és 10%-os ecetsav-oldattal semlegesítjük. A kicsapódó vegyületet leszűqük és 2-propanolos oldatban sósavas sóvá alakítjuk. A nyers sót etanolból átkristályosítva 0,8 rész (73%) (Bc-Bp)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)ciklohexil]-3-metil-4-feni,-4-piperidin-karbonsav-monohidrokloridot kapunk. Olvadáspont: > 300 °C.
0,8 rész (Ac-Bp)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil] -3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metíl-észtert és 90 rész tetrehidro-furánt atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten, 1 rész, 10% palládiumot tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanolban és 2,2’-oxibisz-propánban sósavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk; ily módon 0,5 rész (68%) (Ac-Bp)-l -[4-ciano4-(4-fluor-fenil-cikIohexil]-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-monohidrokloridot kapunk. Olvadáspont:
209,2 °C.
-132
183 293
3.4 rész (Bc-Bp)-l-[4-ciano-4(4-fluor-fenil-ciklohexilj4-(2-fluor-fenil)-3-metil-4-piperidin-karbonsav-(fenil-metil)-észtert és 135 rész tetrahidrofuránt atmoszféranyomáson szobahőmérsékleten, 2 rész, 10% palládiumot tartalmazó aktívszén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, majd ammóniával telített metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot káliumhidroxid és víz elegyével felvesszük. Az elegyet triklórmetánnal mossuk. A lúgos vizes fázist 10%-os ecetsavoldat segítségével semlegesítjük. A kicsapódó terméket leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd metanolban sósavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk; ily módon 2 rész (66%) (Bc-Bp)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-4-piperidin-karbonsav-monohidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 300,6 °C.
rész (Bc-Ap)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexilj3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észtert és 270 rész tetrahidro-furánt atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész, 10% palládiumot tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanol és 2,2’oxi-bisz-propán elegyében sósavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk; ily módon 1 rész (16%) (Bc-Ap)-l(4-ciano-4-(4- fluor- fenil)-ciklohexil]-3-metil-4-fenil-4piperidin-karbonsav-monohidroklorid-monohidrátot kapunk. Olvadáspont: 291,8 °C.
1.5 rész (Ac-Ap)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-me tilésztert és 90 rész tetrahidro-furánt elegyítünk, majd ezt atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten, 1 rész, 10% palládiumot tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel és kálium-hidroxiddal felvesszük. Az elegyet triklór-metánnal mossuk. A lúgos vizes fázist 10%-os ecetsav-oldattal semlegesítjük. A kicsapódó terméket leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd metanolban és 2,2’-oxi-bisz-propánban sósavas sóvá alakítjuk. Ily módon 0,6 rész (42%) (Ac-Ap)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)ciklohexil]-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-monohidroklorid-monohidrátot kapunk. Olvadáspont:
261,6 °C.
0,9 rész (Ac-Bp)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-feml)-ciklohexil]-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-4-piperidin- karbonsav-fenilmetil-észtert és 90 rész tetrahidro-furánt elegyítünk, majd az elegyet atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten 1 rész, 10% palládiumot tartalmazó aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűqük, majd ammóniával telített metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot víz és kálium-hidroxid elegyében felvesszük. Az elegyet triklór-metánnal mossuk. A lúgos, vizes fázist 10%-os ecetsav-oldattal semlegesítjük. Akicsapódó terméket leszűrjük, majd metanol és 2,2’-oxibisz-propán elegyében sósavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk; ily módon 0,3 rész (37%) (Ac-Bp)-l[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4-(2-fluor-fenil)-3metil-4-piperidin-karbonsav-monohidroklorid-monohidrátot kapunk. Olvadáspont: 242,2-244,4 °C.
28. példa
0,7 rész (Ac-Ap) (±)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-4-piperidin-karbonsavfenil-metil-észtert és 90 rész tetrahidro-furánt normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 1 rész, 10% palládiumot tartalmazó aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűqük; a szűrőlepényt ammóniával telített metanollal mossuk, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot víz és kálium-hidroxid elegyével fölvesszük. Az elegyet triklór-metánnal mossuk. A lúgos, vizes fázist 10%-os ecetsav-oldattal semlegesítjük. Akicsapódó terméket leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd metanolban és 2,2-oxi-bisz-propánban sósavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk; ily módon 0,3 rész (49%) (AcAp)(+)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4-(2-fluorfenil)-3-metil-4-piperidin-karbonsav-monohidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 282,7 °C.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet:
(Bc-Ap)-(±)-l - [4-cian o-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4(2-fluor-fenil)-3-metil-4-piperidin-karbonsav-monohidroklorid, olvadáspont: 288,8 °C.
29. példa rész (Bc-Bp) (—)-l-{4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-cíklohexil]-3-metil-4-fenil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észtert és 225 rész tetrahidro-furánt elegyítünk, majd az elegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10% palládiumot tartalmazó aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűqük, majd ammóniával telített metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot metanolban sósavas sóvá alakítjuk. A kapott sót leszűrjük, szárítjuk; ily módon 3 rész (82%) (BcBp)-(—j-l-^-ciano^^-fluor-fenilj-ciklohexilj^-metilAfenilA-piperidin-karbonsav-monohidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 298,1 °C.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet :
(Bc-Bp)-(+)-l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-3metil-4-fenil-4-piperídin-karbonsav-monohidrokloríd. Olvadáspont: 298,9 °C.
30. példa
44,3 rész l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4-piperidin-karbonsav-monohidrokloridot 400 rész benzolban oldunk, ehhez az oldathoz 50 rész etanolt és 1 rész koncentrált kénsavat adunk. Az oldatot ezután keveqük, majd forraljuk, miközben a képződő vizet azeotrópos desztillácioval 15 óra alatt eltávolítjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd 1000 rész vízhez öntjük; a szerves fázist elkülönítjük, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot etanolból átkristályosítjuk; ily módon 35,7 rész (82%-os hozam) (B)-l-[4cian o-4-(4-fluor-fenil)-l-ciklohexil]-4-fenil-4-piperidinkarbonsav-etil-észtert kapunk. Op.: 145,6 °C.
31. példa
44,3 rész l-[4-ciano4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-4-piperidin-karbonsav-monohidrokloridot 400 rész benzolban oldunk, ehhez az oldathoz 45 rész morfolint és 1 rész koncentrált kénsavat adunk. Az oldatot keverjük,
-14ι 183 majd forralás közben azeotrópos desztillációval a képződő vizet 15 óra alatt eltávolítjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd 1000 rész vízhez öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, desztilláció után a maradékot 2-propanolból átkristályosítva 25,2 rész (53%-os hozam) R-4-[l-[4-ciano4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]4-piperidinil-karbonil]morfolint kapunk. Op: 179,9 °C.
Claims (4)
1. Eljárás a (XIV) általános képletű fenil-piperidinkarbonsav származékok és e vegyületek gyógyászatilag 1 megfelelő savaddíciós sóinak és izomerjeinek előállítására, ahol a képletben
Rt jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R jelentése hidroxi-, 1—6 szénatomos alkoxi-, amino-, 2 di-(l—4 szénatomosj-alkil-amino-, 1-pirrolidinil-, 1piperidinil-, 4-morfolinil-, fenoxi-(l—6 szénatomosj-alkil-, (1—4 szénatomosj-alkoxi-, (1—4 szénatomosj-alkiloxi-, [di-(l— 4 szénatomos)-alkil-amino]-(l-5 szénatomos) alkiloxi-, 1-5 szénatomos 2 alkoxi-csoport, amely adott esetben 1-pirrolidinil-,
1-piperidinil- vagy 4-morfolinil-csoporttal van szubsztituálva, továbbá 7—11 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, amely a fenilcsoportban adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos 3 alkoxicsoporttal van szubsztituálva, a szaggatott vonal adott esetben egy vegyérték kötést jelent,
Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül piridínil — vagy adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos 3 alkil-, 1—4 szénatomos alkiloxi-, trifluor-metil-, difi—4 szénatomosj-alkil-amino-, 2—5 szénatomos alkiloxi-karbonil-csoporttal, halogénatommai vagy hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy 40
a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben Ar1 jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R, Ri, Ar1 és Ar2 jelentése a fenti — katalitikus mennyiségű erős sav jelenlétében, közömbös szerves oldószerben célszerű- 45 en az elegy forráspontjának hőmérsékletén keverés közben reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű enamin-vegyületet — a képletben R, Rj, Ar1, Ar2 jelentése a fenti — oldószerben, valamely redukálószer — így komplex fémhidrid segít- 50 ségével redukáljuk, vagy
b) a (XIV) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező I általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű ciklohexanont — a képletben Ar1 jelentése a fenti — hidrogén-atmoszférában 55 megfelelő katalizátor, így például palládiumot, vagy platinát tartalmazó aktív szén jelenlétében, valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R,
Rí és Ar2 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
c) a (XIV) általános képletű vegyületek szűkebb körét 60 képező I általános képletű vegyületek előállítására, valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben Ar1 jelentése a fenti és W jelentése kilépő csoport, így halogénatom, szulfoniloxicsoport, célszerűen metilszulfoniloxí-, vagy 4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoport, 65
293 2 valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R, Rj és Ar2 jelentése a fenti — valamely közömbös oldószerben célszerűen egy bázis jelenlétében hőkezelés közben reagáltatunk, vagy
d) valamely a (XIV) képlet alá tartozó, R helyében hidroxicsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet - a képletben R!, Ar1, Ar2 jelentése a fenti oly módon állítunk elő, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, Ar1, Ar2 jelentése a fenti, és Ra jelentése R-nek a tárgyi körben megadott jelentésével azonos — vizes, lúgos vagy savas közegben hidrolizálunk, vagy abban az esetben, ha Ra jelentése fenil-metoxi-csoport, a kiindulási vegyületet valamely megfelelő katalizátor, célszerűen palládiu, mot vagy platinát tartalmazó aktív szén jelenlétében katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, vagy
e) valamely (XIV) általános képlethez tartozó (Ib) általános képletű vegyület előállítására — a képletben Rt, Ar1, Ar2 jelentése a fenti, Ra jelentése R jelentésével ι azonos, valamely (la) általános képletű vegyületet — a képletben R!, Ar1, Ar2 jelentése a fenti, észterezünk, vagy amidálunk megfelelő alkohol, vagy amin vegyület jelenlétében, közömbös szerves oldószerben az elegy forráspontjának hőmérsékletén, miközben a ι képződött vizet azeotrópos desztillációval eltávolítjuk, vagy a karboxilcsoportot első lépésben savhalogeniddé alakítjuk, majd ezt követően a kapott savhalogenidet valamely megfelelő alkohollal vagy amin vegyületi tel kezeljük, majd a kapott (XIV) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamely gyógyászatilag megfelelő nem toxikus savval savaddíciós sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben a kapott izomereket elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1980. szeptember 29.)
2. Eljárás a (XIV) általános képlet alá tartozó (Ic) általános képletű fenil-piperidin-karbonsav-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak és izomerjeinek előállítására, ahol a képletben Rt jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l—6 szénatomosj-alkilcsoport, fenoxi(1—4 szénatomosj-alkilcsoport, 1—6 szénatomos al· kiloxi-( 1—4 szénatomosj-alkilcsoport, di-( 1 -4 szénatomos)-alkil-amino-(l-5 szénatomosj-alkil-, 1-pirrolidinil-fl—4 szénatomosj-alkil-, 1 -piperidinil(1—4 szénatomosj-alkil- és 4-morfolinil-(l— 4 szénatomosj-alkil-csoport, ahol a fenilcsoportok adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkil-oxicsoporttal lehetnek szubsztituálva,
Ar1 jelentése adott esetben 1—2 halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, továbbá pirídinil csoport,
Ar2 jelentése adott esetben 1-2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1—4 szénatomos alkiloxi-, trifluor-metil- és 2—5 szénatomos alkiloxikarbonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Ar1 jelentése a fenti - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R, Rj, Ar1 és Ar2 jelentése a fenti — katalitikus mennyiségű erős sav jelenlétében, közömbös szerves oldószerben célszerű15
-15183 293 en az elegy forráspontjának hőmérsékletén keverés közben reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű enamin-vegyületet - a képletben R, R], Ar1, Ar2 jelentése a fenti — oldószerben, valamely redukálószer — így komplex fémhidrid segít- g ségével, redukáljuk, vagy
b) azon (XIV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal jelentése vegyérték kötéstől eltérő, valamely (II) általános képletű ciklohexanont — a képletben Ar1 jelentése a fenti — hőkezelés közben, valamely közömbös szerves oldószerben hidrogén-atmoszférában megfelelő katalizátor, így például palládiumot, vagy platinát tartalmazó aktív szén jelenlétében, valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R, Rí és Ar2 jelentése a fenti - reagálta- 15 tünk, vagy
c) azon (XIV) álta’únos képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben a szaggatott vonal jelentése a vegyérték kötéstől eltérő, valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben Ar1 jelentése a fenti és W 20 jelentése egy kilépő csoport, így halogénatom, szulfoniloxicsoport, célszerűen metil-szulfoniloxi-, vagy 4-metil-fenil-szulfonil-oxicsoport, valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R, Rí és Ar2 jelentése a fenti - valamely közömbös oldószerben 25 célszerűen aromás szénhidrogénben, rövidszénláncú alkanolban, ketonban, éterben, N.N-dimetil-formamidban vagy nitro-benzolban célszerűen egy bázis jelenlétében hőkezelés közben reagáltatunk, vagy
d) valamely, a (XIV) képlet alá tartozó, R helyében hid- 30 roxicsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet — a képletben R,, Ar1, Ar2 jelentése a fenti — oly módon állítunk elő, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, Ar1, Ar2 jelentése a fenti, és Ra jelentése R-nek a tárgyi körben 35 megadott jelentésével azonos — vizes, lúgos vagy savas közegben hidrolizálunk, vagy abban az esetben, ha Ra jelentése fenil-metoxi-csoport, a kiindulási vegyületet valamely megfelelő katalizátor, célszerűen palládiumot vagy platinát tartalmazó aktív szén jelenlétében 4q katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, vagy
e) valamely (XIV) általános képlethez tartozó (Ib) általános képletű vegyület előállítására — a képletben Rí,
Ar1, Ar2 jelentése a fenti, Ra jelentése R jelentésével azonos, valamely (la) általános képletű vegyületet - a 45 képletben Rj, Ar1, Ar2 jelentése a fenti, észterezünk, megfelelő alkohol jelenlétében, közömbös szerves oldószerben az elegy forráspontjának hőmérsékletén, miközben a képződött vizet azeotrópos desztillációval eltávolítjuk,
5 majd a kapott (XIV) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamely gyógyászatilag megfelelő nem toxikus sawal savaddiciós sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben a kapott izomereket elkülönítjük.
(Elsőbbsége: 1980. január 24.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)-ciklohexil]-3-metil-4-fenil4-piperidin-karbonsav és e vegyület gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sóinak és sztereoizomeijeinek előállítá5 sara, azzal jellemezve, hogy l-[4-ciano-4-(4-fluor-fenil)ciklohexil]-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-4-piperidin-karbonsav-fenil-metil-észtert palládiumot tartalmazó aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, majd kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag megfelelő savval iq savaddiciós vegyületté alakítjuk, illetőleg kívánt esetben a sztereoizomer alakokat elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1980. január 24.)
4. Eljárás antihisztamin hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1.
15 igénypont szerint előállított (XIV) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R!, R, Ar1 és Ar2 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal — gyógyászati szempontból elfogadható folyékony vagy szilárd vivőanyagokkal és/vagy más ismert gyógyászati segédanya}q gokkal és adott esetben más, szinergetikus hatást nem mutató, farmakológiailag hatásos vegyülettel összekeverés útján, orális rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1980. szeptember 29.)
35 5. Eljárás antihisztamin hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 2. igénypont szerint előállított (XIV) általános képletű vegyületet — ahol a képletben Rt, R, Ar1 és Ar2 jelentése megegyezik a 2. igénypontban megadottal — gyógyászati 4Q szempontból elfogadható folyékony vagy szilárd vivőanyagokkal és/vagy más ismert gyógyászati segédanyagokkal és adott esetben más, szinergetikus hatást nem mutató, farmakológiailag hatásos vegyülettel összekeverés útján, orális rektális vagy parenterális beadásra alkal45 más készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1980. január 24.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11492480A | 1980-01-24 | 1980-01-24 | |
| US06/191,631 US4369184A (en) | 1980-01-24 | 1980-09-29 | 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183293B true HU183293B (en) | 1984-04-28 |
Family
ID=26812674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU81148A HU183293B (en) | 1980-01-24 | 1981-01-23 | Process for preparing 1-/cyclohexyl/-4-aryl-4-piperidine-carboxylic acid derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4369184A (hu) |
| EP (1) | EP0034415B1 (hu) |
| AU (1) | AU538130B2 (hu) |
| BG (2) | BG35465A3 (hu) |
| CA (1) | CA1187080A (hu) |
| CS (1) | CS221818B2 (hu) |
| DE (1) | DE3163787D1 (hu) |
| DK (1) | DK152670C (hu) |
| ES (2) | ES8204421A1 (hu) |
| FI (1) | FI76562C (hu) |
| GR (1) | GR71898B (hu) |
| HK (1) | HK81088A (hu) |
| HU (1) | HU183293B (hu) |
| IE (1) | IE50706B1 (hu) |
| IL (1) | IL61968A (hu) |
| LU (1) | LU88220I2 (hu) |
| MA (1) | MA19046A1 (hu) |
| MY (1) | MY8700593A (hu) |
| NL (1) | NL930017I2 (hu) |
| NO (1) | NO1994012I1 (hu) |
| NZ (1) | NZ196117A (hu) |
| PH (1) | PH16611A (hu) |
| PL (2) | PL127679B1 (hu) |
| SU (1) | SU1230467A3 (hu) |
| YU (1) | YU48446B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6322584A (ja) * | 1986-07-15 | 1988-01-30 | Senjiyu Seiyaku Kk | １−ハイドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド〔３，２−ａ〕フエノキサジン−３−カルボン酸エステル類 |
| DE4108527A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Basf Ag | Neue 1-(4-cyano-4-aryl-cyclohexyl)piperazine, ihre herstellung und verwendung |
| AU1716995A (en) * | 1994-03-18 | 1995-10-09 | Ciba-Geigy Ag | Aqueous solution of levocabastine for ophthalmic use |
| US5661163A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-26 | Merck & Co., Inc. | Alpha-1a adrenergic receptor antagonists |
| JP2000509374A (ja) | 1996-04-19 | 2000-07-25 | アルファ セラピュティック コーポレイション | 凍結乾燥した血液タンパク質のウイルス不活性化方法 |
| US6267986B1 (en) | 1999-09-24 | 2001-07-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine |
| US20020146409A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-10-10 | Herring Steven W. | Methods for stabilizing lyophilized blood proteins |
| NZ538954A (en) * | 2002-08-30 | 2007-04-27 | Altana Pharma Ag | The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis and allergic conjunctivitis |
| CA2636324C (en) * | 2006-01-06 | 2012-03-20 | Sepracor Inc. | Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
| PL2034970T3 (pl) | 2006-06-01 | 2012-12-31 | Msd Consumer Care Inc | Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu zawierający fenylefrynę |
| NZ573174A (en) | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
| AU2008343045A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Msd Consumer Care, Inc. | Enhancing photostabilization of oxymetazoline |
| DK2780015T3 (en) | 2011-11-18 | 2017-03-27 | Heptares Therapeutics Ltd | M1 MUSCARINRECEPTORAGONISTER |
| GB201404922D0 (en) | 2014-03-19 | 2014-04-30 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201513743D0 (en) | 2015-08-03 | 2015-09-16 | Heptares Therapeutics Ltd | Muscarinic agonists |
| GB201617454D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Heptares Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| US10259787B2 (en) | 2016-10-14 | 2019-04-16 | Heptares Therapeutics Limited | Substituted cyclohexanes as muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor agonists |
| GB201810239D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201819961D0 (en) | 2018-12-07 | 2019-01-23 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201819960D0 (en) | 2018-12-07 | 2019-01-23 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB202020191D0 (en) | 2020-12-18 | 2021-02-03 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1206436B (de) * | 1957-07-05 | 1965-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 2, 2-Diaryl-4-(4'-phenyl-piperidino)-butyronitrilen |
| NL127792C (hu) * | 1965-06-29 |
-
1980
- 1980-09-29 US US06/191,631 patent/US4369184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-08 GR GR63814A patent/GR71898B/el unknown
- 1981-01-16 AU AU66255/81A patent/AU538130B2/en not_active Expired
- 1981-01-21 CS CS81435A patent/CS221818B2/cs unknown
- 1981-01-22 PH PH25120A patent/PH16611A/en unknown
- 1981-01-22 MA MA19247A patent/MA19046A1/fr unknown
- 1981-01-22 DK DK029381A patent/DK152670C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-23 PL PL1981229365A patent/PL127679B1/pl unknown
- 1981-01-23 LU LU88220C patent/LU88220I2/xx unknown
- 1981-01-23 HU HU81148A patent/HU183293B/hu unknown
- 1981-01-23 EP EP81300313A patent/EP0034415B1/en not_active Expired
- 1981-01-23 BG BG050518A patent/BG35465A3/xx unknown
- 1981-01-23 SU SU813233002A patent/SU1230467A3/ru active
- 1981-01-23 ES ES498793A patent/ES8204421A1/es not_active Expired
- 1981-01-23 YU YU18381A patent/YU48446B/sh unknown
- 1981-01-23 CA CA000369180A patent/CA1187080A/en not_active Expired
- 1981-01-23 IE IE125/81A patent/IE50706B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-23 PL PL1981233921A patent/PL127483B1/pl unknown
- 1981-01-23 IL IL61968A patent/IL61968A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-01-23 DE DE8181300313T patent/DE3163787D1/de not_active Expired
- 1981-01-23 FI FI810193A patent/FI76562C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-01-26 NZ NZ196117A patent/NZ196117A/en unknown
- 1981-12-30 ES ES508441A patent/ES508441A0/es active Granted
-
1987
- 1987-12-30 MY MY593/87A patent/MY8700593A/xx unknown
-
1988
- 1988-10-06 HK HK810/88A patent/HK81088A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-02 NL NL930017C patent/NL930017I2/nl unknown
- 1993-06-16 BG BG097872A patent/BG60472B2/bg unknown
-
1994
- 1994-08-30 NO NO1994012C patent/NO1994012I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU183293B (en) | Process for preparing 1-/cyclohexyl/-4-aryl-4-piperidine-carboxylic acid derivatives | |
| US4126689A (en) | N-aryl-n-(1-alkyl-4-piperidinyl)-arylacetamides | |
| US3998834A (en) | N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates | |
| EP0160422B1 (en) | N-aryl-n-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds | |
| US4329353A (en) | 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4355037A (en) | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales | |
| US4179569A (en) | N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides | |
| CA2088490A1 (en) | 3-substituted piperidine derivatives | |
| IE921215A1 (en) | Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols | |
| WO1992022527A2 (en) | 3-substituted pyrrolidine derivatives as calcium channel antagonists | |
| SU747424A3 (ru) | Способ получени -арил- (1- -4-пиперидинил) ацетамидов или их солей | |
| US4197304A (en) | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides | |
| KR840002003B1 (ko) | 1-(시클로헥실)-4-아릴-4-피폐리딘카르복산 유도체의 제조방법 | |
| US4196210A (en) | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides | |
| HU187362B (en) | Process for producing 1-bracket-4-aryl-cyclohexyl-bracket closed-piperidine derivatives | |
| US4411904A (en) | Diphenylpropanamines, compositions thereof and use thereof | |
| US20050148583A1 (en) | Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor ligands | |
| US4157393A (en) | N-aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides | |
| US20020099214A1 (en) | Compounds useful in therapy | |
| US6881845B2 (en) | Process for preparing (±)trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine | |
| CA2216877A1 (en) | Alpha-(substituted alkylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators | |
| EP0502031B1 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition | |
| AU606314B2 (en) | Hydropyridine derivatives | |
| US4197303A (en) | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides | |
| US4469869A (en) | 3-(4-Piperidinium)-1,2-benzisoxazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |