[go: up one dir, main page]

HU183019B - Process for preparing 5-androsten-17-one derivatives - Google Patents

Process for preparing 5-androsten-17-one derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183019B
HU183019B HU76SCHE574A HUSC000574A HU183019B HU 183019 B HU183019 B HU 183019B HU 76SCHE574 A HU76SCHE574 A HU 76SCHE574A HU SC000574 A HUSC000574 A HU SC000574A HU 183019 B HU183019 B HU 183019B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
androsten
culture
derivatives
nrrl
fermentation
Prior art date
Application number
HU76SCHE574A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Alfred Weber
Mario Kennecke
Alfred Popper
Rudolf Mueller
Ulrich Eder
Gregor Haffer
Gerhard Sauer
Guenter Neef
Rudolf Wiechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU183019B publication Critical patent/HU183019B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0025—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J7/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C12P33/005—Degradation of the lateral chains at position 17

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás λζ (l) általános képletű 5-androszlcn-l 7-on-származékok előállítására, ahol a képletben Rí hidrogénatomot és R2 rövidszénláncú alkoxiesoportot jelent, vagy R, cs R2 együtt rövidszénláncú alkílén-dioxi-csoportot képez.
E vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű szterinszánnazékot - ahol Rj és R2 jelentése a fenti és R3 valamely szterin
8-10 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoportját jelenti - Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 vagy B-3683 mikroorganizmus4enyészettel fermentálunk.
Rövidszénláncú alkoxicsoport alatt (R2) előnyösen 1 -4 szénatomos alkoxiesoportot értünk. Ilyen alkoxicsoport például a propil-oxi-csoport és a butil-oxicsoport, vagy különösen a metoxiesoport és az etoxicsoport.
Alkilén-dioxi-csoport alatt (R, és R2) előnyösen
2—6 szénatomot tartalmazó alkilén-dioxi-csoport értendő. Alkalmas alkilén-dioxi-csoport például az 1,2-etiléndioxi-csoport, az 1,3-propiIén-dioxi-csoport, a 2-metil1.3- propilén-dioxi-csoport, a 2,2-dímetil-l ,3-propiléndioxi-csoport, a 2,3-butilén-dioxi-csoport vagy az 1,4but ilén -dioxi-csoport.
10 szénatomszámú szénhidrogéncsoport alatt (R3) természetes zoo- vagy fitoszterinek. mint például koleszterin, sztigmaszterin, kampeszterin, brasszikaszterin vagy szitoszterinek oldalláncában előforduló csoportokat értünk.
Alkalmas (II) általános képletű szterinszármazékok például a (11a) általános képletű vegyületek, melyekben
Rí és R2 jelentése a fenti, a — kötés egyszeres vagy kettős kötést, és
R9 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent.
Ismeretes, hogy számos mikroorganizmus (mint például Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protanűnobacter, Bacillus Norcardia, Streptomyces és különösen Mycobacterium törzsek) rendelkezik azzal a természetes képességgel, hogy zoo- és fitoszterineket szén dioxiddá és vízzé bontson te és hogy ennél a lebontásnál közbenső termékként 4-androszten-3,17-dion és 1,4-androsztadién-3,17-díon képződik.
Mivel sok zoo- és fitoszterin (mint például a koleszterin, sztigmaszterin, kampeszterin, brasszikaszterin vagy a szitoszterinek) a természetben igen elterjedt és így könnyen hozzáférhető nyersanyagok farmakológiailag hatásos szteroidok előállításához, megpróbálták a szterinefc lebontását úgy irányítani, hogy a fermentációnál a képződött 4-androszten-3,17-dion és az 1,4-androsztadién-3,17-dion további lebomlása ne következzék be. így például sikerült az 1,4-andr·'>ztadién-1,17-dion és a 4-androsztén-3,17-dion további lebomlását inhibitorok hozzáadásával meggátolni (lásd az 1 543 269 és az 1 593 327 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratot és az 1 208 078 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Inhibitorok alkalmazásával azonban az átalakítás technikai végrehajtása nagyon költséges, nem utolsósorban azért, mert a használt inhibitorokat az átalakulás megtörténte után a fermentációs kultúrákból el kell távolítani. nehogy ezek az anyagok a szennyvizekbe kerüljenek Ezen túlmenően az ilyen reakciók hátránya, hogy alkalmazásukkor mindig l,4-androsztadién-3,17-diOB vagy
1.4- androsztadién-3,l 7-dion és 4-androsztén-3,17-díon keverékei képződnek. Az l,4-androsztadién-3,l 7-dion
Ί azonban kevésbé alkalmas kiindulóanyag sok farmakológiailag hatásos szteroid szintéziséhez.
Másrészről az 1,4-androsz1adién-3,17-dion és a 4androsztén-3,17-dion további leépülése azáltal is megakadályozható, hogy a szterinek fennentatív átalakításához Mycobacteríum-mutánsokat alkalmaznak (lásd a 3 <>84 657 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Az eddig kitenycsztetí mutánsoknak azonban az a hátránya, hogy nagyon korlátozott képességgel rendelkeznek szterinek 1,4-andros/,tadicn-3,l 7-dionná vagy 4-wdrosztén-3,17-dionná való átalakításához.
A találmány alapját az a feladat képezte, hogy az ismert eljárások hátrányait kiküszöbölő eljárást dolgozzon ki a szterinek oldalláncának lebontására.
Ezt a feladatot olyan eljárás segítségével oldottuk meg, amelyet az. jellemez, hogy valamely (11) általános képletű szterin-származékot szterinek oldalláncának lebontására képes mikroorganizmus-tenyészettel fermentálunk.
A szakember számára igen meglepő, hogy ennél a fennentatív átalakításnál nagy kitermeléssel (l) általános képletű 5-androsztén-17-on-származékok képződnek. Ez azért meglepő, mert - mint ismeretes - a szterinek oídaiiápp-}eépítését nagyop komplex enzimrendszer h (jtja végre és nem volt várható, hogy a természetes szteroidok oldalláncának lebontásában közreműködő minden enzim rendelkezik azzal a képességgel, hogy a természetben elő nem forduló (II) általános képletű szterinszármazékok oldalláncának lebontását is elvégezze. Ezen túlmenően nem lehetett előre látni, hogy az
1,4-andiosztadién-3,17-dion és a 4-androsztén-3,17-dion lebontását végrehajtó enzimrendszer nem képes az (I) általános képletű 5-androsztén-17-on-származékok lebontására .
Eltekintve a másfajta kíindulóvegyüíetek alkalmazásától és attól a ténytől, hogy az átalakulás inhibitorok nélkül megy végbe, a találmány szerinti eljárást hasonló fermentációs körülmények között hajtjuk végre, mint amiket szterinek ismert mikrobiológiai oldallánc-lebontásánál alkalmaznak.
A találmány szerint a fermentációt szterinek oldallánclebontásához szokásosan használt mikroorganizmus, így Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 és Mycobacterium spec. NRRL-B-3683 tenyészettel hajtjuk végre.
A találmány szerint a fermentációt szterinek oldallánclebontásához szokásosan használt mikroorganizmusokkal, így Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 és Mycobacterium spec. NRRL-B-3683 törzsekkel végezzük. A Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 és NRRL-B-3683 törzseket például a 3.759.791. sz., illetve a 3.684.657. sz. amerikai szabadalmi leírások ismertetik; a törzseket az A.R.S. Culture Collection Investigations Fermentáljon Laboratory, 1815 N. University Ave, Peoria 111. 616Q4 intézettől szereztük be. E törzsek kiterjedt irodalommal rendelkeznek, és alkalmasak például koleszt-5én-30-ol, (24R)-metÍlkoieszt-5-én-30-ol, sztigmaszt-5-én3fJ-ol, sztigmaszt-4-én-3-on, sztigmaszta-5,22-dién-3(3-ol, sztigmaszta-4,22-dién-3-on és hasonló szteroidok androszt-4-én-3,l 7-dionná történő átalakítására.
E mikroorganizmusok szokásos tenyésztési körülményei között alkalmas tápkazegben, levegőztetéssel, merített kultúrákban végezzük »tenyésztést. A kultúrákhoz azután hozzáadjuk a szubszírátumot (alkalmas oldószerben oldva vagy előnyében emulgeált formában), és
183 01') a maximális szubszlráimn-átalakulás eléréséig folytatjuk a fermentálást.
Alkalmas szubszirátum-oldószer például a metanol, etanol, glikol-monometil-éier, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. A szubsztrátumot például úgy emulgeálhatjuk, hogy mikronizált formában vagy vízzel elegyedő oldószerben (mint metanolban, etanolban, acetonban, glikol-monometil-éterben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban) oldva, erős turbulencia fenntartása közben előnyösen mésztelenített és szokásos emulgeátorokat tartalmazó vízhez keverjük hozzá. Alkalmas emulgeátorok, a nem-ionogén emulgeátorok, mint például etilén -oxid-adduktumok vagy poliglikolok zsírsav-észterei. Előnyös emulgeátorok például a kereskedésbeli nedvesítőszerek, mint a Tegin®, Tagat®, Tween® ésaSpan®.
Különösen a (II) általános képletű 3-alkoxi-vegyületek fermentálása esetén érhető el a szubsztrátum emulgeálásával nagyobb szubsztrátum-koncentráció. A találmány szerinti eljárásnál természetesen más, a fermentációs szakember számára ismert egyéb módszerek is alkalmazhatók a szubsztrátum-koncentrációjának növelésére.
Az optimális szubsztrátum-koncentráció, szubsztrátum-adagolási idő és fermentációs időtartam a használt szubsztrátum szerkezetétől és az alkalmazott mikroorganizmus jellegétől függ. Ezeket az értékeket - amint ez mikrobiológiai szteroid átalakításoknál általában szükséges - minden esetben a szakember számára közismert előkísérletekkel kell meghatározni.
Az (1) általános képletű 5-androszten-17-on-származékok, amelyekben R ( és R2 rövidszénláncú alkilén-dioxicsoportot jelent, nehézség nélkül alakíthatók át farmakológiailag aktív szteroidokká. Így például e vegyületek ketálcsoportját - adott esetben a ketocsoport nátriumbór-hidriddel történő redukálása után - savval hidrolitikusan lehasíthatjuk és így ismert szteroidokat, 4-androsztén-3,17-diont és tesztoszteront kapunk.
A kiindulóanyagokként használt(ll)általános képletű
3-alkoxi-vegyületek a megfelelő 3-hidroxi-vegyüIetekből állíthatók elő például J. P. Duszo és munkatársai eljárásával (Steroids 1966, 495-509) olyan módon, hogy az utóbbi vegyületeket trialkil-ortohangyasav-észterekkel reagáltatjuk perklórsav jelenlétében.
A kiindulóanyagokként használt (11) általános képletű 3-ketálok a 3-hidroxi-vegyületekből állíthatók elő úgy, hogy azokat például Oppenauer-eljárással oxidáljuk és a képződött 3-keto-A4-szteroidokat alkándiolokkal p-töluolszulfonsav jelenlétében ketálozzuk (C. Djerassi: Steroid Reactions, Holdén Day Inc., San Francisco 1963, 3-8. és 92-101. oldal).
A következő példák a találmány megvilágítására szolgálnak.
1. példa
a) 2 literes Erlenmeyer-lombikba betöltőnk 1% élesztő-kivonatot, 0,45% dinátrium-hidrogén-foszfátot, 0,34% kálium-düíidrogén-foszfátot és 0,2% Tween 80-at tartalmazó, pH 6,7-re beállított 500 ml steril tápoldatot, beoltjuk Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 száraz tenyészetével és 3 napig percenkénti 190 fordulattal 30 °C-on rázatjuk.
b) 50 g koleszterint 120 ml diklór-metánban és 50 ml ortohangyasav-trietil-észterben szuszpendálunk argongáz atmoszférában, hozzáadunk 0,5 ml 70%-os perklórsavai és 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keve léket vízbe öntjük, 2 óráig keverjük, diklór-metánnal cxfraháljuk, a diklór-inetán-fázist mossuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk: 43,25 g 82--83 °C olvadáspont 30-etoxi-5-kolesztcni kapunk.
A kapott 3-etoxi-S-kolesztén 25,0 g-ját 10 g Tegiunel® és nátriumhidroxid-oldattal pH 11,3-ra beállított 750 ml vízzel 95 °C-on llltra-Turrax® készülék (Jahnke és Kungel cég, NSZK) segítségével 5 percig emulgeáljuk \z emulziót 20 percig 120 °C-on steriíezzük.
c) 500 ml-es Erlenmeyer-lombikba betöltjuk 2,0% kukorica-lekvárt, 0,3% diammónium-hidrogén-foszfátot és 0,25% Tween SO-at tartalmazó, pH 7-re beállított 35 ml steril tápoldatot, beoltjuk a Mycobacterium spec. előtenyészet 5 ml-ével, hozzáadunk 14 ml 3)3-etoxi-5kolesztén-szuszpenziót (megfelel 0,5 g 3-etoxi-5-koleszténnek) és 120 óráig percenkénti 220 fordulattal 30 ’Con rázatjuk.
Ezután a fermentációs tenyészetet tetraklór-etánnal extraháljuk, a szerves fázist mosás után bepároljuk, a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk és 0,025 g 3-etoxi-5-kolesztén mellett — etil-acetátból való átkristályosítás után - 0,25 g 146-147°C olvadáspontú 30-etoxi-5-androszten-17-ont kapunk.
2. példa
a) 50 g sztigmaszterin nyersterméket az lb) példában leírt körülmények között 3/3-etil-éterré alakítunk át.
A kapott 30-etoxi-sztigmaszterin nyerstermék (92% tisztaságú) 25,0 g-ját az lb) példában leírt módon emulgeáljuk.
b) Az előállított 3/3-etoxi-sztigmaszterin szuszpenzió 14 mi ét (megfelel 0,46 g 3-etoxi-sztigmaszterinnek) az le) példában leírt körülmények között 120 óráig Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 kultúrával fermentáljuk és az le) példában leírt feldolgozás után 0,1 g 30-etoxisztigmaszterint és 0,18 g 146—147 C olvadáspontú 3/3-etoxi-5-androsztén-l 7-ont kapunk.
3. példa
a) 25 g 4-koleszten-3-omhoz 150 ml benzolt, 30 g glikolt és 0,5 g p-toluolszulfonsavat adunk és 24 óráig vízleválasztó alkalmazásával melegítjük.
Ezután a keveréket lehűlni hagyjuk, benzollal hígítjuk, benzolos fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A maradékot aceton/hexánból átkristályosítva 19,6 g 130-132 °C-on olvadó 3,3-etilén-dioxi-5-kolesztént kapunk.
g 33-etilén-dioxi-5-kolesztént 60°C-on 100 ml dimetil-formamidban oldunk.
b) Az le) példában leírt körülmények között 100 ml Mycobacterium spec. NRRL-B-3085 tenyészetet állítunk elő, hozzáadunk 1 ml 3,3-etilén-dioxi-5-kolesztén oldatot és 96 óráig fermentáljuk.
A fermentációs keveréket az le) példában leírt módon feldolgozzuk és 0,01 g 3,3-etilén-dioxi-5-kolesztén mellett 0,013 g 164-165 °C olvadáspontú 3,3-etilcn-dioxi5-androszten-l 7-ont kapunk.
-3183 019
4. pclda
a) Az lb) példában leírt körülmények között 25 g 30-metoxi-5-kolesztént emulgeálunk.
b) Az 1c) példa körülményei között 100 ml Mycobacterlum spec. NRRL-B-3805 tenyészetet állítunk elő, a tenyészetet 24 óráig inkubáljuk, hozzáadunk 7 ml 3-metoxi-5-koIesztén szuszpenziót (megfelel 0,25 g 3metoxi-5-koleszténnek) és további 96 óráig fermentáljuk. A fermentációs keveréket az le) példában leírtak szerint feldolgozva 110 mg 141 — 142 °C-on olvadó 30metoxi-5-androszten-17-ont kapunk.
5. példa
a) 25 g 4-koleszten-3-ont a 2a) példában leírt körülmények között reagáltatunk, de glikol helyett 2,2-dimetil-propándiolt használunk. Feldolgozás után 17,3 g 144_145 °c olvadáspontú 3,3-(2',2'-dimetil-propiléndioxi)-5-kolesztént kapunk.
0,5 g 3,3-(2-2'-dimetil-propilén-dioxi)-5-kolesztént 60 °C-on 15 ml dimetil-formamidban oldunk.
b) Az lb) példában leírt körülmények között 100 ml Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 kultúrát állítunk elő és 24 óráig inkubáljuk. Ezután a tenyészethez 0,15 ml 3,3-(2',2’-dimetil-propilén-dioxi)-5-kolesztén oldatot adunk és további 96 óráig fermentálunk. A fermentációs keveréket az le) példában leírtak szerint feldolgozzuk és 0,01 g 3,3-(2-2'-dimetil-propilén-dioxi)-5-kolesztén mellett 0,03 g 200-201 °C-on olvadó 3,3-(2',2'-dimetilpropilén-dioxi)-5-androsztén-l 7-ont kapunk.
6. példa
a) Az la) példában leírt módon 500 ml Mycobacterium spec. NRRL-5-3683 előtenyészetet készítünk.
b) Az le) példa szerinti tápoldat 100 mi ét beoltjuk 10 ml előtenyészettel és 24 óráig inkubáljuk. Utána az lb) példa szerint előállított 30-etoxi-5-kolesztén szuszpenzió 1,4 mi ét (megfelel 0,05 g 30-etoxi-5-koleszténnek) adjuk a kultúrához, további 96 óráig fermentáljuk, a Fermentációs keveréket az le) példában leírtak szerint feldolgozzuk és 0,005 g 3-etoxi-5-kolesztén mellett 0,025 g 147 °C olvadáspontú 30-etoxi-5-androszten17-ont kapunk.
(Jahnke és Kunkel cég, NSZK) 30 percig emulgeálunk. Az emulziót 20 percig 120 °C-on csírátlanítjuk.
d) A 11b) példában leírt összetételű, de pH 6,5-re beállított steril tápoldat 40 literét tartalmazó 50 literes fermentort beoltunk 2 liter Mycobacterium spec. előtenyészettel és levegőztetés (1 m3 pro óra) és keverés (220 fordulat pro perc) közben 24 óráig 29 °C-on inkubáljuk.·
Utána a tenyészethez hozzáadjuk a 1 le) példa szerint előállított 30-etoxi-5-kolesztén emulziót és további 92 óráig fermentálunk.
Fermentálás után a tenyészetet 3X5 liter etilén-kloriddal extraháljuk, az etilén-klorid kivonatot szűrjük és vákuumban bepároljuk.
A maradékot (148 g) szilikagéloszlopon kromatografáljuk, etil-acetátból átkristályositjuk és 83,5 g 145—
146,5 °C olvadáspontú 30-etoxi-5-androszten-17-ont kapunk.
Az 5-androszten-17-on-származékok kémiai feldolgo20 zását a következő kiviteli példák kapcsán ismertetjük:
25 8. példa
a) 1,5 g 3-(2',2’-dimetil-propilén-dioxi)-5-androszten17-ont 75 ml metanolban és 10 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz keverés közben, 2 óra alatt 1,5 g nátrium-bór-hidridel adunk. A reakciókeveréket még
1 óráig keverjük, jeges vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metán-fázist mossuk és vákuumban bepároljuk.
b) A kapott 3-(2',2'-dimetil-propilén-dioxi)-5-androszten-170-ol nyerstermékhez 20 ml acetont és 4 ml IN kénsavoldatot adunk és 6 óráig visszafolyatás közben forraljuk.
A reakciókeveréket hagyjuk lehűlni, jeges vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-klorid-fázist mossuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyerstermé40 két aceton/hexánból átkristályosltva 1,0 g 153-154 °C olvadáspontú 170-hidroxi-4-androszten-3-ont kapunk.
9. példa
A 3. példa b) pontjában leírt körülmények között
1,5 g 3,3-etilén-dioxi-4-androszten-l7-ont hidrolizálunk és feldolgozzuk. 1,1 g 172—173,5 °C-on olvadó 4-andro50 sztén-3,17-diont kapunk.
7. példa
a) Az la) példában leírt körülmények között 750 ml-es Erlenmeyer-lombikban 200 ml Mycobacterium spec. NRRL-B-3805-tenyészetet készítünk 29 °C-on.
b) 1,23 % élesztőkivonatból (65 %-os), 0,68 % káliumdihidrogén-foszfátból és 0,2% Tween® 80-ból álló, pH 6,0-ra beállított 40 liter steril tápoldatot tartalmazó 50 literes fermentort beoltunk 200 ml Mycobacterium spec. kultúrával és az előtenyészetet 29 °C-on levegőztetés közben (2 m3 pro óra) 48 óráig inkubáljuk.
c) 200 g 30-etftxj-5-|cplesztét4 §§ g Teginnel és nátrium-hidroxid-oldattal pH Ϊ 1,3-w beállított 6 lit£f vízzel 95 °C-on Dispax® Reaktor D-3-6-6 készülékké)

Claims (3)

  1. 55 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 5-androszten-17-on származékok — ahol Rí hidrogénatomot és
    60 R2 rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy
    R] és R2 együtt rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoportot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános Jfépletű szterin-származéjfokat - ahol
    65 Br és R2 jelentése a fenti és
    183 019
    R3 valamely szterin 8 10 szénatomos szénhidrogén csoportját jelenti Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 vagy B-3683 mikroorganizmus-tenyészettel fermentálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely (Ila) általános képletű szterin-származékot - ahol
    Rj hidrogénatomot és
    R2 rövidszénláncú alkoxicsoportot, vagy
    Rí és Rj együtt rövidszénláncú alkilén-dioxi-csopoitot, a
  3. 5 =-= kötés egyszeres vagy kettős kötést és
    Rr hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etil csoportot jelent —
    Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 vagy B-3683 mikro organizmus-tenyészettel fermentálunk.
HU76SCHE574A 1975-08-01 1976-07-30 Process for preparing 5-androsten-17-one derivatives HU183019B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2534911A DE2534911C2 (de) 1975-08-01 1975-08-01 Verfahren zur Herstellung von 5-Androsten-17-on-Derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183019B true HU183019B (en) 1984-04-28

Family

ID=5953265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU76SCHE574A HU183019B (en) 1975-08-01 1976-07-30 Process for preparing 5-androsten-17-one derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4170518A (hu)
JP (1) JPS5238090A (hu)
AT (1) AT361639B (hu)
BE (1) BE844745A (hu)
CH (1) CH624415A5 (hu)
CS (1) CS191981B2 (hu)
DD (3) DD127114A5 (hu)
DE (1) DE2534911C2 (hu)
DK (1) DK140172C (hu)
FR (1) FR2319650A1 (hu)
GB (1) GB1576129A (hu)
HU (1) HU183019B (hu)
IE (1) IE44308B1 (hu)
IT (1) IT1065955B (hu)
NL (1) NL7608540A (hu)
SE (1) SE420731B (hu)
SU (1) SU697053A3 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2632677A1 (de) * 1976-07-16 1978-01-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung
PT680327E (pt) * 1993-01-19 2004-12-31 Endorech Inc Utilizacoes terapeuticas e sistemas de distribuicao de desidroepiandrosterona
US5776923A (en) * 1993-01-19 1998-07-07 Endorecherche, Inc. Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone
US6117429A (en) * 1997-08-11 2000-09-12 Weider Nutrition International, Inc Compositions and treatments for reducing potential unwanted side effects associated with long-term administration of androgenic testosterone precursors
EP1149839A1 (en) * 2000-04-28 2001-10-31 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. Progesterone substantially free of delta14-pregnene-3,20-dione
KR100432054B1 (ko) * 2001-05-11 2004-05-17 (주)유진사이언스 스테롤로부터 4-안드로스텐-3,17-디온/안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온으로의 뛰어난 전환능을 가지는 미생물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3684657A (en) * 1970-05-11 1972-08-15 Searle & Co Selective microbiological degradation of steroidal 17-alkyls
US3759791A (en) * 1970-12-10 1973-09-18 Searle & Co Selective microbiological preparation of androst-4-ene-3,17-dione

Also Published As

Publication number Publication date
AT361639B (de) 1981-03-25
DK140172B (da) 1979-07-02
CH624415A5 (hu) 1981-07-31
DE2534911A1 (de) 1977-02-17
CS191981B2 (en) 1979-07-31
BE844745A (fr) 1977-01-31
DD131562A5 (de) 1978-07-05
DD131561A5 (de) 1978-07-05
IE44308B1 (en) 1981-10-21
IT1065955B (it) 1985-03-04
GB1576129A (en) 1980-10-01
DK140172C (da) 1979-11-26
DD127114A5 (hu) 1977-09-07
FR2319650B1 (hu) 1980-05-09
ATA565676A (de) 1980-08-15
SE420731B (sv) 1981-10-26
DE2534911C2 (de) 1985-04-18
FR2319650A1 (fr) 1977-02-25
SE7608575L (sv) 1977-02-02
SU697053A3 (ru) 1979-11-05
NL7608540A (nl) 1977-02-03
DK343976A (da) 1977-02-02
JPS6253160B2 (hu) 1987-11-09
IE44308L (en) 1977-02-01
JPS5238090A (en) 1977-03-24
US4170518A (en) 1979-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4179336A (en) Microbiological degradation of sterol side chains to a 17-keto group
US4100027A (en) Process for the preparation of 4-androstene-3,17-dione derivatives
HU183019B (en) Process for preparing 5-androsten-17-one derivatives
US20040220158A1 (en) 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation
EP0941361B1 (en) A method for the preparation of steroid compounds
US4100026A (en) Process for the preparation of 4-androstene-3,17-dione derivatives
US4212940A (en) Process for the preparation of 21-hydroxy-20-methylpregnane derivatives
US4353985A (en) Process for the preparation of 11 β-hydroxy steroids
EP0139907B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Estran-Derivaten
US4097334A (en) Process for the preparation of androstane-3,17-dione derivatives
HU181505B (en) Process for preparing 21-hydroxy-20-methyl-pregnane derivates
US5472854A (en) Process for the production of 17-oxosteroids via the fermentative oxidation of 17β-hydroxysteroids by Mycobacterium
US4333880A (en) 3-Oxo-pregna-1,14,17-trien-20-carboxylates and process
CS200519B2 (cs) Způsob výroby androstanových derivátů
JPS6224077B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HRH9 Withdrawal of annulment decision
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee