HU183013B - Process for producing pharmaceutical compositions containing n-phenyl-n-comma above-bracket-2-imidazolidinilidene-bracket closed-urea derivatives as active agents for treating high blood-pressure and irregular intestinal activity - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions containing n-phenyl-n-comma above-bracket-2-imidazolidinilidene-bracket closed-urea derivatives as active agents for treating high blood-pressure and irregular intestinal activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU183013B HU183013B HU79MA3254A HUMA003254A HU183013B HU 183013 B HU183013 B HU 183013B HU 79MA3254 A HU79MA3254 A HU 79MA3254A HU MA003254 A HUMA003254 A HU MA003254A HU 183013 B HU183013 B HU 183013B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- urea
- imidazolidinylidene
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 10
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 title description 5
- 230000001788 irregular Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- -1 2-imidazolidinylidene Chemical group 0.000 claims description 47
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 14
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WTABVQIXVUVUPO-UHFFFAOYSA-N 1-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-3-phenylurea Chemical class N1CCNC1=NC(=O)NC1=CC=CC=C1 WTABVQIXVUVUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MOTOYHLEARSUHT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-methylphenyl)-3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)urea Chemical group CC1=CC=CC(Cl)=C1NC(=O)N=C1NCCN1 MOTOYHLEARSUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- YPPHTRBBTRJOFR-UHFFFAOYSA-N 1-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-3-(2-methoxyphenyl)urea Chemical group COC1=CC=CC=C1NC(=O)N=C1NCCN1 YPPHTRBBTRJOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 abstract description 14
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 5
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWCAIBQYLXLUIH-UHFFFAOYSA-N 1-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-3-(2,6-dimethylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)N=C1NCCN1 FWCAIBQYLXLUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PERQBEGUHWUECA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dibromophenyl)-3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)urea Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1NC(=O)N=C1NCCN1 PERQBEGUHWUECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XARVUBHGHXFYRY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)-3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)urea Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC(=O)N=C1NCCN1 XARVUBHGHXFYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DISXFZWKRTZTRI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical class NC1=NCCN1 DISXFZWKRTZTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- SQSPRWMERUQXNE-UHFFFAOYSA-N Guanylurea Chemical class NC(=N)NC(N)=O SQSPRWMERUQXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- UFBUJVYYRKZXDL-UHFFFAOYSA-N NC(=O)N.N1CNCCC1 Chemical class NC(=O)N.N1CNCCC1 UFBUJVYYRKZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DTAGLQWFBAMCEW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-3-(2-ethyl-6-methylphenyl)urea Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)NC1=NCCN1 DTAGLQWFBAMCEW-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- KKUGLUXXIGKECX-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;urea Chemical compound NC(N)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O KKUGLUXXIGKECX-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCO1 QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIYFOGQTBIVHFW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-2-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1N=C=O CIYFOGQTBIVHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=O HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSUKOYBCSJXQMO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dichlorophenyl)-3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)urea Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)N=C2NCCN2)=C1Cl WSUKOYBCSJXQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZDIAZOSDMOERM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)urea Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)N=C1NCCN1 DZDIAZOSDMOERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGMUWXRCATXJV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)-3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)urea;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC(=O)N=C1NCCN1 GIGMUWXRCATXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPGJJZUGMYASLA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylphenyl)-3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)urea Chemical compound CN1CCN=C1NC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C DPGJJZUGMYASLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEESJFNJVGYTDD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)urea Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC(=O)N=C1NCCN1 UEESJFNJVGYTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBWWQZDEPAKBX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)-3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)urea Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)N=C2NCCN2)=C1 WFBWWQZDEPAKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRRAGLNUVUCEY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)urea Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)N=C2NCCN2)=C1 VKRRAGLNUVUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVGGCYULVJSHAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-3-(2,4,6-trichlorophenyl)urea Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1NC(=O)N=C1NCCN1 DVGGCYULVJSHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical class NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJJSNLJGOXWVEU-UHFFFAOYSA-N 1-carbamoyl-3-phenylurea Chemical compound NC(=O)NC(=O)NC1=CC=CC=C1 MJJSNLJGOXWVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=O NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMAVXDRFOILNKI-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1N=C=O YMAVXDRFOILNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N Ethylenethiourea Chemical compound S=C1NCCN1 PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 description 1
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- JNWJBIAPDBZUQL-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid;hydroiodide Chemical compound I.NC(S)=S JNWJBIAPDBZUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- KCJVRKYRNMIUGL-UHFFFAOYSA-J dicalcium octadecanoate Chemical compound [Ca++].[Ca++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O KCJVRKYRNMIUGL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- PFRDRCIPKPEULG-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-imine Chemical compound N=C1N=CC=N1 PFRDRCIPKPEULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTFOMPCTOJCWEK-UHFFFAOYSA-N imidazolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNC1 NTFOMPCTOJCWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATYGMDZIBQHJFX-UHFFFAOYSA-N imidazolidine;urea Chemical class NC(N)=O.C1CNCN1 ATYGMDZIBQHJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/30—Isothioureas
- C07C335/38—Isothioureas containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/42—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás olyan új, vérnyomáscsökkentő és bélrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként N-fenil-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamidszármazékokat tartalmaznak.
A bélérzékenység szindrómája olyan funkcionális rendellenesség, amelyre elsősorban hasi fájdalom jellemző, de ametyet más szimptómák, így például hasmenés vagy székrekedés is kísérnek. A szindrómával kapcsolatos fájdalmat úgy magyarázzák, hogy a bélrendszer fokozottan érzékeny s gázok és/vagy bélsár okozta felpuffadással szemben. Nagy szükség van tehát olyan gyógyszerekre, amelyek megszabadítanak a felsorolt és hasonló szimptómákkal kapcsolatos kellemetlenségektől, és/vagy a szí mp tárnákhoz vezető rendellenességektől.
Bizonyos imidazolidin-karbamid-származékok ismertek az irodalomból. Így a 3 168 520 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban imldazolidinfcarbamid- és hexahidro-plrimidin-karbamid-származékokat ismertettek. A vegyületeket festék stabilizátorként Írták le. Az idézett szabadalmi leírás névszerínt megnevezi a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe is beletartozó 2-fenil-karbil-iminoimidazolidin-t, amely más néven N-(2-imidazolidinilidén)-N'-feni[-karbamid, amelyet 2-imido-imidazolin és karbanilidsay-etilészter reakciójával állítottak elő. A szabadalmi leírásban nem történik azonban említés arról, hogy az imidázoMdin-karbamid-szárrnazékok és a hexahidro-pirimidimkarbamid-származékok gyógyászaticélokra lennének felhasználhatók.
Egyes karbamid-származékokra ismertettek bizonyos gyógyhatást is, ezek azonban nem esnek a találmány körébe. így a 4 060 635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban smidino-karbamidásszármazékok kerültek ismertetésre. Ezek a vegyületek a karbamid egyik nitrogénatomján egy arilcsoportot, a karbamid másik nitrogénatomján pedig helyettesített amidinocsoportot tartalmaznak. A 3 539 616 és 3 784 582 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások olyan amldino-karbamid-származékokat mutattak be, amelyekben a karbamid-rész egyik nitrogénatomja arilcsoporttal, másik nitrogénatomja pedig helyettesitetlen amidrnocsoporttal van helyettesítve. A 4 058 557 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szintén amidino-karbamid-származékokat ismertettek, de a vegyületek szerkezetileg távolabb esnek, mert jellemző rájuk, hogy az amidinorész egyik nitrogénatomja mindig oxigénatomhoz kapcsolódik. Egyik szabadalmi leírásban sem történt említés olyan vegyületekről, amelyekben a karbamid-rész nitrogénatomjához imidazolidino-csoport kapcsolódik. Ezen kívül az idézett szabadalmi leírások egyikében sem történik említés vérnyomáscsökkentő hatásról.
Az Arz. Forsch/Drug Rés. 28(11), 1480 (1978) cikk mozgékonyságetlenes és szekréció-ellenes hatástani adatokat közöl számos aril-szubsztituált amidino-karbamidszármazékkal kapcsolatban. Többek között vizsgálták az N-(2,6-dimetÍl-fenil)-N’-(2-imidazolidinflidén)-karbamid és az N-(2,6-dimetil-fenil)-N'-(l-metil-2-imidazolidinilidén)-karbamid aktivitását. A tíkk szerint ezek a vegyületek nem rendelkeznek ilyen hatással, és a cikk egyetlen olyan adatot sem közöl, amely szerint a vegyületek gyógyászati célokra lennének felhasználhatók.
A találmány új, vérnyomáscsökkentő és bélrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészitmé2 nyék előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű N-fenil-N,-(2-imidazolidinilidén)-karbamid-származékot a képletben A fenilcsoportot jelent, amely adott esetben 1-3 halogénatommal, 1 vagy 2 1 -2 szénatomos alkilcsoporttal, 1 vagy 2 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy 1 halogénatommal és 1 vagy 2 1-2 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, azzal a megkötéssel, hogy ha a vegyületet bélrendszeri megbetegedések kezelésére kívánjuk használni, a fenilcsoport legalább a 2- és 6-heíyzetben helyettesítve van — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák.
A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények magas vérnyomás kezelésére, hasmenés megakadályozására és egyéb bélrendszeri rendellenességek kezelésére használhatók fel, és az (I) általános képletű vegyületeket illetve savaddíciós sókat gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében tartalmazzák.
Az (I) általános képletben a fenilcsoportot helyettesítő csoportok jellegzetes képviselői a következők: fluor-, klór- vagy brómatom; metil- vagy etilcsoport; metoxivágj' etoxicsoport. A legjobb vérnyomáscsökkentő hatású vegyületekben A egy (a) általános képletű csoportot jelent, ahol
R jelentése metil-, etilcsoport, klór- vagy brómatom vagy metoxicsoport, ή értéke 0 és 3 közötti egész szám.
A bélrendszeri rendellenességek kezelésére ajánlott leghatásosabb vegyületekben A egy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol
X és Y egymástól függetlenül metil-, etilcsoportot, klór- vagy brómatomot jelent.
A vegjniletek aktivitásáért a karbamid-bázis felelős, így az alkalmas savaddíciós sók bármely gyógyászatilag elfogadható sav felhasználásával előállíthatók. ílyen sók például a következők: hidroklorid-, hidrobromid-, hidrogén-jodid-, foszfát-, szulfát-, p-töluol-szulfonát-, benzolszulfonát-, maleát-, tartarát-, fumarát, citrát-, pamoát-, mélát-, malonát-, szukcinát, oxalát-, metoszulfát-, metán-szül foná t-sók.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek újak. Ezek az (1/3) általános képlettel foglalhatók össze, ahol Rj és Rj jelentése halogénatom, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Rj és Rj egyidejűleg nem jelenthet 1-2 szénatomos alkilcsoportot.
A gyógyászatilag aktív N-fenil-N'-(2ámidazolidinilidén)-karbamid-származékok lényegében két módszer szerint állíthatók elő. A legáltalánosabban használt eljárás szerint a (II) képletű 2-imino-imidazolin-származéköt egy (III) általános képletű fenil-izocianáttal reagáltatjuk, az A) reakció vázlaton feltüntetett reakcióegyenlet szerint. A (III) általános képletben A, a korábban megadottjelentésű.
A 2-inúno-imidazolm kiindulási artyagot (az irodalomból ismert és későbbiekben leírásra kerülő módszerek szerint) előnyösen savaddíciós sója formájában állítjuk elő és tároljuk. A savaddíciós sót a (11a) általános képlet jellemzi. így a szintézis első lépése általában a savaddíciós só átalakítása szabad bázissá. Ezt úgy hajthatjuk végre, hogy a savaddíciós só tetrahidrofuránnal készült oldatát vagy szuszpenzióját alaposan elkeveijük 2-mól-ekvivalens 50%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd a vízfeles·
-2183 013 lep nh.-gkök:--.érc vízmentes nátrium-szulfátot adagolunk. Az. így kapott kétfázisú reakcióelegyet hozzuk érintkezésbe az alkalmas fenil-izocianáttal a kívánt N-fenilN -iinidazolidinilidén-karbamid-származék előállítása céljából.
Az eljárás egy előnyös végrehajtási módja szerint a fenil-izocianát tetrahidrofuránnal készült oldatát részletekben, keverés közben, 20—30 °C hőmérsékleten hozzáadjuk a kétfázisú reakcíóelegyhez, majd az elegyet néhány órától egy éjszakáig terjedő ideig keverjük. Az így kapott N-fenil-N'-imidazoKdinilidén-karbamid-származékot elkülönítjük, kívánt esetben savaddiciós sójává alakítjuk, és szokásos módszerekkel tisztítjuk.
A szabad bázist úgy is előállíthatjuk, hogy a 2-iminotmidazolidin-savaddíciós sójának oldatát lítium-hidrid, előnyösen azonos oldószerrel készült szuszpenziójával hozzuk érintkezésbe, inért atmoszférában. Alkalmas oldószer például a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrófurán. Az adagolás hőmérséklete általában 0-30 °C. Az inért atmoszférát általában nitrogén vagy argon felhasználásával biztosítjuk.
A reagáltatást előnyösen úgy végezzük, hogy a 2-imino-tmldazoiidin savaddiciós sójának oldatát keverés közben hozzáesepegtetjük a lítium-hidrid vízmentes oldószerrel készült, lehűtött szuszpenziójához, nitrogénatrooszféfában, miközben a hőmérsékletet 0-5 PCOft tartjuk. A keverés az adagolás befejezése után tovább folytatódik, miközben a reakcióelegyet fokozatosan hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Szabad bázist kapunk.
A 2-tmjno-iffiidazolidin és az arii-izocianát reagáltatását úgy is elvégezhetjük, hogy az arii-izocianát oldatát keverés és hűtés közben, inért atmoszférában a szabad bázist tartalmazó reakcíóelegyhez adjuk, a reakcióelegyet addig keverjük, míg felmelegszik szobahőmérsékíptré, majd a keverést 30-110 ’C-on - a kitermelés optimalizálása érdekében ^jtyöséfl 65-110 °C-on - tovább folytatjuk. A kívánt N-feniI-N'-(2-imidazolidinilidén)kaíbarnid-származékot kapjuk. Ha a reagáltatás szobahőmérsékleten történik, a keverést általában néhány órától egy éjszakáig terjedő ideig végezzük, míg megemelt hőmérsékletet alkalmazva már két óra is elegendő.
Egy másik, kevésbé előnyös módszer szerint a B) reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő a kívánt N-fenil-N'p-imidazolidinilidén/karbamid-származékokat. A reakcióvázlaton feltüntetett általános képletekben A a korábban megadott jelentésű. látható, hogy a kezdőlépés egy alkalmas (Hl) általános képletű fenil-izocianát és a tíokarbamid reakciója, amely egy (IV) általános képletű Nfenil-tioimklo-dikarbonsav-diamid keletkezéséhez vezet. Ezt a vegyületet azután metil-jodiddal kezeljük, és így egy (V) általános képletű N'-t(fenÖamino)-karbonill-karbamido-tioátot kapunk. A kapott vegyületet egy alkalmasan helyettesített (VI) képletű etÖén-diaminnal reagáltatva a kívánt (1) általános képletű N-fenil-N'-(2-imídazolidÍnilidén)-karbamid-származékot kapjuk, hidrogénjodidja formájában, amelyből a szabad bázis szokásos módon állítható elő. Az ismertetett eljárás nem alkalmas azonban olyan karbamid-vegyületek előállítására, amelyek 2,6-diszubsztituált fenilcsoportot tartalmaznak.
Az első lépés Lakra és mtsai [J. Am. Chem. Soc. 57, 2220 (1929)] módosított módszere szerint hajtható végre úgy, hogy egy alkalmasan helyettesített (III) általános képletű fenil-izocianátot és tiokarbamidot reagáltatva állítjuk elő az N-feniJ-tioimido-dikarbonsav-diamidot, amelyet a következőkben az’egyszerűség kedvéért „tio biuret vegyület”-ként jelölünk. A reagáltatáshoz a reá genseket lényegében ekvimoláris mennyiségben használjuk, előnyös azonban a tiokarbamid kis feleslegének jelenléte. A reakcióhőmérséklet 80-120 °C lehet. A reagáltatást előnyösen oldószerben végezzük. Alkalmas oldószer például a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid.
A gyakorlati kivitelezés szerint az izocianátot és tiokarbamidot előnyösen 2-12 órán keresztül gőzfürdőn tartjuk. A kapott elegyet ezután vízzel hígítjuk, és lehűtjük, majd a kivált tiobiuret vegyületet elkülönítjük a reakcióelegyből és szokásos módszerekkel tisztítjuk.
Egy második reakcíólépesben az N-feníl-uooiureivegyületet egy S-metilezőszerrel reagáltatva (V) általános képletű metil-N'-[(fenilamino)-karbonil)-karbaminidotioátot kapunk, amelyet az egyszerűség kedvéért a következőkben „ tloát-vegyület ”-ként fogunk jelölni. A reagenseket általában közel ekvimoláris mennyiségben használjuk, előnyös azonban a metilezőszer kis feleslegének jelenléte. Metilezőszerként előnyösen metil-jodidot alkalmazunk, bár más metilezőszerek, így például dimetilszulfát felhasználásra is van lehetőség. A reagáltatást előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként például acetont, metanolt, etanolt, izopropanolt használhatunk. A reakcióhőmérséklet szobihőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete között változhat, előnyösen azonban szobahőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót.
A gyakorlatban általában úgy járunk el, hogy a tiobiuret -vegyületet és a metil-jodidot metanolban, szobahőmérsékleten néhány órán át keverjük. A reakcióelegyben hidrojodid-addíciós sója formájában keletkező vegyületet kinyerjük és kívánt esetben szokásos eljárásokkal tisztítjuk.
Harmadik lépésben a kapott (V) általános képletű tioát-vegyiíletet hidrojodkl-sója formájában reagáltatjuk a (VI) képletű etilén-diaminnal. A kívánt N-fenil-N'-imidrzolidinilidén-karbamid-vegyületet kapjuk, hidrojodidsöja formájában. A reagenseket köze! ekvimoláris menynyiségben használjuk. A reagáltatást előnyösen metanolban vagy más rövidszénláncú aBcanolokban végezzük, de legelőnyösebb a metanol használata.
A kapott sót ismert módon szabad bázissá alakíthatjuk. Ha egy másik sót kívánunk előállítani, a szabad bázist egy másik savval reagáltatjuk és így állítjuk elő a kívánt savaddiciós sót.
Az átalakítást ismert módon végezzük. így például a szabad bázist a kapott sóból úgy állíthatjuk elő, hogy a savaddiciós sót minimális mennyiségű rövidszénláncú alkanolban, igy metanolban vagy etanolban oldjuk, az oldatot szerves bázissal, így trietil-aminnal melegítjük, majd lehűtjük, amikor a kívánt szabad bázist kristályos szilárd anyag formájában kapjuk. Hasonlóan, a szabad bázis például úgy alakítható át egy kívánt savaddiciós Sóvá, hogy a bázist egy a kívánt savaddiciós sónak megfelelő sawal reagáltatjuk, és a kapott sót az elegy lehűtésével kikristályosítjuk.
Azt találtuk, hogy az N-fenil-N'-(2-imidazolidÍftilidén)-karbamid-származékok csökkentik a magas vérnyomást, anélkül, hogy eközben általában növelnék a szivfrekvenciát. A magas vérnyomás kezelésére pedig azok a szerek ideálisak, amelyek a vérnyomást úgy csökkentik, hogy közben fenntartják, sőt inkább csökkentik a szívfrekvenciát, tehát ezek a vegyületek ideálisnak mondhatók a vérnyomáscsökkentő hatás szempontjából. Egy vegyület vérnyomáscsökkentő hatását rágcsálókon 3
-3183 013 végzett vérnyomáscsökkentő cs kutyákon végrehajtott hemodinamikus kísérletekkel vizsgálhatjuk. A kísérletek és a találmány szerinti vegyületekkel kapott eredmények összefoglalását a következőkben adjuk meg.
Rágcsálókon mutatott vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata
A kísérletben az artériás vérnyomásra és a szívfrekvenciára gyakorolt hatást vizsgáltuk. Közelebbről, spontán hipertenziós vagy dezoxi-kortikoszteron-acetáttal és az ivóvízbe adott 2% nátrium-kloriddal hipertenzióssá tett patkányok artériás vérnyomását vizsgáltuk közvetlenül egy aortás kanülön keresztül. A patkányokat altatószer, például metoxiíluorán vagy éter belclegeztetésével elaltattuk. A baloldali artéria carotis-t elkülönítettük, és hozzáerősítettük a kanülát. A kanida hegyét bevezettük az aortába és a kanülát a nyak mögött, a lapocka szintjén vezettük ki. Az állatokat külön-külön ládákba helyeztük, megvártuk, míg magidehoz térnek az altatásból és szabadon hagytuk. Az artériás kanülát az írószerkezethez kapcsolt nyomásátalakítóhoz kötöttük. Az artériás nyomás rögzítésével meghatároztuk a szívfrekvenciát. Azokat az állatokat, amelyek vérnyomása 149 HgmtnnéJ nagyobb volt. hipertenziósnak tekintettük, és a kísérleteket ezeken végeztük. A vizsgálni kívánt vegyületeket vagy orálisan vagy intraperitoneálisan injekció formájában adagoltuk- Az artériás nyomást és szívfrekvenciát legalább 4 órán keresztül regisztráltuk. A vizsgált vegyületet akkor tekintettük hatásos vérnyomáscsökkentőnek, ha a közepes artériás vérnyomást (MAE) 19 Hgmm-nél jobban csökkentette. Az egyes állatok egyben a kontroll szerepét is betöltötték.
A kísérlet eredményeit a vizsgált vegyületek feltüntetésével együtt az I. táblázatban foglaljuk össze.
Hemodinamikus vizsgálat kutyákon
Ez.t a kísérletet annak megvizsgálását a hajtottuk végre, hogy milyen hatást fejtenek ki a vizsgálni kívánt vegyületek a szív- és érrendszerre és az autonóm ideg5 rendszerre.
A kísérletet úgy hajtottuk végre, hogy kevert fajú kutyákat 20 mg/testsúly kg tiopcntal-nátriummal és 60 mg/testsúly kg o-klorolozzal elaltattunk. Az altatott állapot fenntartása érdekében szükség esetén még θ további (50 mg/testsúly kg) α-klorolozt is alkalmaztunk. A zavartalan levegőút biztosítására karmantyúval ellátott endctracheális csövet alkalmaztunk, és az állatokat lélegeztető készülékkel lélegeztettük. A conibcsonti artériát és vénát az artériás vérnyomás rögzítése illetve intravénás 5 injekciók beadása céljából katéterrel láttuk el. Mindkét nyaki verőeret elkülönítettük, hogy végrehajthassuk a nyaki veroerek kétoldalt elzárását. A bolygóideget perifériás végén 10 másodpercig elektromosan stimuláltuk, 20 V feszültség mellett, másodpercenként 20, egyenként 2 msec időtartamú impulzust alkalmazva. Az etektrokardiogramot Limb Lead 11 műszeren regisztráltuk, kontrollként a következő módon kiváltott szív- és érrendszeri reakciókat alkalmaztuk: 1,0 pg/testsúly kg 1 -epinefrin intravénásán, nyaki verőér elzárás; 10 pg/testb súly kg dimetil-fenil-piperaziniutn-jodid (DMPP) intravénásán, perifériás bolygóideg stimulálás; 10 pg/testsúly kg acetil-kolin és 2 pg/testsúly kg angtotenzin, intravénásán. A kontroll kísérleteket kétszer hatottuk végre, trugd a vizsgálni kívánt vegyületeket 5 mg/testsúly kg u adagban, intravénás úton juttattuk az állatok szervezetébe, közel egy perces periódus alatt. Ha ezalatt nem tépett fel változás az artériás vérnyomásban, szívfrekvenciában vagy az elektrokardiogramban (Limb Lead 11), további mg/kg intravénás adagot alkalmaztunk. Vizsgáltuk a
I. táblázat
A vérnyomáscsökkenés és szívfrekvencia vizsgálata
| Vegyüld (l)'HX | Spontán hipertenziós (SH) patkányok | Hemodinamikus kutyák | ||
| a közepes arté- | a szívverés maximális | |||
| A | HX | Dózis riás vérnyomás (mg/kg i.p.) max. csökkenése (Hgmm) | szívfrekvenciára (ütés/perc) | csökkenése 10 mg/kg i.v. adag hatására |
| fenil | 30 72 | +78 | nincs változás | |
| fenti | — | 10 p.ö. 39 | -108 | - |
| fenil | — | 100 p.o. 30 | + 30 | - |
| 3-Ct fenil | Hl | 30 63 | -42 | -30 |
| 2,6-Clj fenil | HCl | 20-200 p.o. 39-96 | -39-től-108-ig | -54 |
| 2,6-(CH3)2 fenil | HCl· 1/2 HjO | 30 >19 | )* | -60 |
| 2-C1.6-CH, fenil | HCl | 30 >19 | 1 | -42 |
| 2,6-Br2 feni, | HCl | 30 >19 | 1 | -54 |
| 2-C2Hs,6-CH3 fenil | 2/3 fumarát | 30 >19 | -42 | |
| 4-CHj fenti | HCl | 30 >19** | nincs változás | nincs változás (5 mg/kg i.v3 |
| 2-OCHj fenil | HCl | 30 95 | -108*** | +30* * |
| 2-OCHj fenil | HCl | 10 p.o. 23 | -84 | |
| 2-OCH3 fenil | HCl | 100 p.o. 90 | -84 | — |
| 2-C1 fenil | HCl | 30 >19 | -108 | nincs változás |
* csökkenés ** a patkányok számának fele *** a spontán hipertenziós patkányokon mutatott nagy lassító hatás jelentősebb 4
183 013 vegyület hatását az elektrokardiogrami a, artériás nyomásra és a szívfrekvenciára. A vizsgált vegyület beadása után 10 perccel újabb sorozatot indítottunk a hemodinamikus tulajdonságok vizsgálatára.
Minden vegyületet más kutyán vizsgálva felvettük az N-fenil-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamid-vegyületekre jellemző szívfrekvencia értékeket. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
Az I. táblázat adataiból jól látható, hogy az N-fenilM'-(2-imidazolidinilidén)-karbamid-vegyületek és sóik nemcsak antihipertenziv tulajdonsággal rendelkeznek, hanem emellett fenntartják vagy csökkentik a szívfrekvenciát is. Ezek a tulajdonságok igen kedvezőek a szívós érrendszeri felhasználás szempontjából.
A találmány szerinti vegyületeket úgy használjuk hipertenziós megbetegedések kezelésére, illetve magas vérnyomás csökkentésére, hogy a kezelendő személy szervezetébe egy N-fenil-N’-{2-imidazolidinitidén)-karbamid-vegyőlet vagy gyógyászatilag elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiséget juttatjuk. A hatóanyagot önmagában vagy vivőanyag kíséretében, gyógyszerkészítmény formájában adagolhatjuk. Előnyös egységdózisok formájában kiszerelt gyógyszerkészítmények felhasználása.
Az adagolás orálisan vagy parenterálisan, mintegy
5-500 mg N-fenil-N'-(2-imidazolkiiniIidén)-karbamidvegyületet tartalmazó egységdózisok formájában történhet. Bár a terápiás felhasználás a humán gyógyászatban mutatkozott a legelőnyösebbnek, a vegyületek más emlősök kezelésére is felhasználhatók. A felhasználható mennyiségek általában 0,5- 50 mg/testsúly kg között vannak.
Bélrendszeri rendellenességek kezelése
Azt találtuk, hogy a találmány szerint felhasznált N-fenil-N,-(2-imidazotidinilidén)-karbamid-származékok alkalmasak a funkcionális bélrendszeri rendellenességekből, így a bélérzékenységböl származó kellemetlen állapot megszüntetésére. A bélérzékenységgel kapcsolatos rendefienességekre hasi fájdalom, hasmenés, székrekedés és hasonló szimptómák jellemzők, amelyek kiváltója a bél fokozott érzékenysége a bélgázok és/vagy bélsár kiváltotta felfúvódással szemben.
A vegyületek hatásosságát a bélrendszeri rendellenességekből eredő kellemetlen állapot megszüntetésében úgy határozhatjuk meg, hogy a végbélbe üveggyöngyöt helyezünk el, és meghatározzuk a behelyezés és távozás között eltelt időt. Azok a vegyületek, amelyek alkalmasak a bélfal felfúvódásával szembeni érzékenység csökkentésére, késleltetik a gyöngy kiürítését.
A vizsgálatot 18-25 g testsúlyú, hím albínó egerekkel végeztük, az egyes vegyük tek hatását 5-5 egérből álló csoportokon vizsgálva. Első lépésben minden vegyület hatását 50 mg/testsúly kg orális dózisban vizsgáltuk, az adagolást 10 testsúly g-ra számítva 0,1 ml térfogatban végezve. A kontroll csoportokat csak a vívőanyaggal, azaz 0,5 % metocellel kezeltük, orális és intraperitoneális adagolásnál is. Az egereket a kísérlet megindítása előtt egy órán át éheztettük, és a vizsgálni kívánt vegyületeket egy órával az üveggyöngy behelyezése előtt adagoltuk.
Az előkezelési idő végén kiemeltük az éppen vizsgált egeret, és hasi oldalával a megfigyelő felé fordítva szorosan kézben tartottuk. 3 mm átmérőjű üveggyöngyöt helyeztünk a végbélbe, a bejutást mutató és hüvelykujjunk mozgatásával elősegílve. Ezután 3 mm átmérőjű 0,5% metocellel megnedvcsített üvegbotot toltunk a végbélbe lassan, 2 cm mélységig. Az egereket csoportosan figyeltük meg, és nulla időpillanatnak azt az időpontot választottuk, amikor az utolsó egér végbelébe is bejuttattuk a gyöngyöt. Rögzítettük az egy csoporton belül adott időintervallumban kiürült üveggyöngyök számát. Az időintervallumok a következők voltak: 0-5 perc, 5 — 10 perc, 10-20 perc, 20 40 perc és hosszabb, mint 43 perc. Az egyes időintervallumoknak a 0, 1, 2, 3 és 4 aktivitásindex értékek feleltek meg. Azoknál az egereknél, ahol 40 percen belül nem történt meg a gyöngy kiürítése, megvizsgáltuk, hogy nem lépett-e fel perforác ó. A perforált végbelű állatokat kihagytuk az értékelésből. Az értékek összegét elosztottuk sr. egerek vagy gyöngyök számával, és így meghatároztuk a vizsgált gyógyszer aktivitási indexét. Az EDso-értéket regressziós vonalakkal határoztuk meg, a legkisebb négyzetek módszerét használva. Az EDS0 megközelítőleg az a dózis, amely 2 aktivitási indexnek felel meg.
Az intraperitoneális és orális adagolással kapott eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze.
II. táblázat (I) általános képletű vegyületek
| A | HX | EDse mgtkg | |
| intraperi- toneális | p.o. | ||
| 2,6-diCl-fenil | HCl | 7 | 13,7 |
| 2,6-di(CH3)-fenil | HCl 1/2 H2O | 12 | 16 |
| 2-Cl,6-CHj-fenil | HCl | 8 | 35 |
| 2,6-diBr-fenil | HCl | 9 | 38 |
| 2-C2Hs, ó-CHj-fenil | 2/3 fumarát | 43 | 121 |
A táblázatban megadott kísérleti eredmények jól szemléltetik a vizsgált N-fenil-N'-(2-imidazolidÍMbdéís)karbamid-származékok kedvező hatását az abnormális bélérzékenység csökkentésében.
A bélrendszeri rendellenességek kezelésére a beteg szervezetébe N-fenil-N’-(2-imidazolidinilidén)-karbamtdszármazékok illetve gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyászatilag hatásos mennyiségét juttatjuk. A hatóanyagot önmagában vagy vivőanyagokkal kombinálva, gyógyszerkészítmény formájában alkalmazhatjuk. Előnyösen egységdózis formájában kiszerelt gyógyszerkészítményeket alkalmazunk.
Orális és parenterális adagolás esetén a hatóanyagdózis 5-500 mg között változhat az egységdózi.son belül. Bár a terápiás alkalmazás a humán gyógyászatban mutatkozott a legelőnyösebbnek, a vegyületek más emlősök kezelésére is felhasználhatók. A felhasználható mennyiség általában 0,50-50 mg/testsúly kg, előnyösen legalább 3 mg/testsúly kg.
A találmány szerint az előzőekben részletezett kóros állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményeket így állítjuk elő, hogy az N-fenil-N'-(2-imidazolidinittdén)karbamid hatóanyagot vagy savaddíciós sóját alaposan elkeverjük egy gyógyászati vivőanyaggal, a gyógyszergyártásban szokásos, ismert módszerek bármelyikét használva. A vivőanyag minősége erősen változhat, az előállítani kívánt készítmény formájától, és attól függően, 5
-5183 013 hogy az adagolást például orálisan vagy parenterálisan kívánjuk-e végrehajtani. Orális készítmények előállításához szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokat használhatunk. így folyékony orális készítményekhez, például szuszpenziókhoz, elixierekhez, oldatokhoz vivő- és adalékanyagként például vizét, glikolokat, olajokat, alkoholokat, színezékeket, tartósítószereket, ízanyagokat használhatunk. Szilárd orális készítmények, például porok, kapszulák és tabletták vivő és adalékanyagai például a következő anyagok közül kerülhetnek ki: keményítők, cukrok, hígítóanyagok, granuláló anyagok, nedvesítőszerek, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok. Adagolásuk egyszerűsége miatt a legelőnyösebb orális kiszerelési formák a tabletták és kapszulák. Ezekben szilárd vivőanyagokat használunk. A tablettákat kívánt esetben cukor- vagy bélbevonatokkal [áthatjuk el. Parenteráte adagolásnál a vivőanyag általában steril vizet tartalmaz, bár más összetevők, például otdáselősegítő és tartósító snyágoK is jelen lehetnek. Injekciós szuszpenztók előállítására szintén van lehetőség. Ezekben alkalmas folyékony vivőanyagokat, szuszpendálószereket és más hasonló anyagokat használhatunk. Az „egységdózis” kifejezést a leírás egészéten olyan fizikailag diszkrét egységek jelölésére használjuk, amelyek mindegyike a hatóanyag olyan előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amely alkalmas a kívánt gyó©rászati hatás kiváltására, megfelelő gyógyászati vivőanyagok kíséretében. Ilyen dózisegységek például a tabletták, kapszulák, pirulák, porcsomagok, ostyák, teáskanyálnyi és evőkanálnyi mennyiségek és ezek egész számú többszörösei. Egy ilyen egység általában 5 S0G mg N-fenil-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamid-származékot tartalmaz.
Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
A kiindulási anyag előállítása
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű 2-imidazoiidin-származékok irodalomból ismert módszerekkel, vagy a következő eljárással, a megfelelő hidrojodid-són keresztül állíthatók elő:
213 g (1,5 mól) metiljodidot keverés közben, egy óra alatt 153,24 g (1,5 mól) etilén-tiokarbamid 300 ml metanollal készült szuszpenziójához adunk- A keverést körülbelül további egy órán át folytatjuk, hogy letet övé tegyük az S-metil-etilén-ttokatbanúd keletkezednek teljessé válását Ezután vízmentes ammóniát adunk a reakcióelegyhez, és így 2-imino-inüdazoiidtn-hidrojodid és metil-merkaptán melléktermék keletkezik. A keverést és az ammónia adagolást összesen 26 órán folytatjuk. Az elegyet izopropanol egyidejű hozzáadása mellett koncentráljuk, Az izopropanol lepárolt metanol helyettesítésére szolgál. Ezután lehűtjük az elegyet és éter hozzáadásával kristályos szilád anyag formájában kicsapjuk a 2-imino-imidazolín-hidrojodidot. A terméket metanol és terc-butanol elegyéből átkristályositva 152-154 °C-on olvadó szilárd anyagot kapunk.
~ Analíziseredmények a CjH7N3 · Hl összegképiét alapján:
számított: C = 16,92 %; H = 3,79%; talált: C= 16,85%; H = 3,82%.
1. példa
N-( 2,6-Diklór-fenil)-N'-(2-imidazoIidinilidén)karbamid-hidroklorid előállítása
2,13 g (0,01 mól) 2-imino-imidazolidin-hidrojodid 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában 0,8 g (0,01 mól) 50%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. így 2-imino-imidazolidin bázist és nátriumjodidot állítunk elő. Ezután 1 g vízmentes nátriumszulfátot adunk az elegyhez, és a keverést további másfél órán át folytatjuk. Az elegyhez ezután 2,5 óra alatt 0,94 g (0,005 mól) 2,6-diklór-fenil-izocjanát 20 m! tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. N-(2,6-diklór-fenil)-N,-(2-imidazolídinilidén)-karbamidot kapunk. A nátriumsókat szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vízfürdőn, csökkentett nyomáson betöményítjük. Világossárga olajat kapunk, amelyet feloldunk metííén-kloridban, és a metilén-klorid oldatot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, és mindaddig hidrogén-kloriddal kezeljük, míg a pH 3 alá nem csökken, Áz oldószert és a hidrogénklorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metanol és éter elegyéből átkrrstályosftjuk. Tisztított N-(2,6-diklór-fenil)-N,-(2-imidazolidinilfdén)karbamid-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 210-212 °C. A termékből bomlással új, 239 °C-on ol· vadó vegyület keletkezik.
2. példa
N-f2-Klőr-6-metibfenü)-N'-(2-iMÍdezotielbn&déit)karbsmid és hüiroklor^s előtolása
10,65 g (0,05 mló) 2-imino-imidazdidin-htdroklorid dimetil-formamiddal készült oldatát keverés közben, 15 perc alatt 397,5 mg (0,05 móí) litium-hidód 50 nd vízmentes dimetil-formamiddal késztót, 5 eC-ra hűtött szuszpenziójához csepegtetjük, nitrogénatmoszférában. Hidrogén-fejlődés figyelhető meg. Az elegyet állandó keverés közben fokozatosan hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezután a reakcióelegyet 0-5 °C-ra hőtjük:, és 2 óra alatt lassan hozzácsepegtetjtót 5,0 g (0,03 móí) 2-klór-6-metil-fenil-ízoeianát 25 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet fokozatosan hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, miközben a keverést nitrogénatmoszférában egy éjszakán át folytatjuk. A kívánt N-(2-klór-6metil-fenilj^N'-(2-imidazolidinitidén)-karbafnidot kapjuk, amely oldatban marad. A terméket úgy különítik el a reakcióelegyből, hogy (a) az elegyet keverés közben 300 ml jeges vízben oldjuk, (b) a pH-t 10%-os vizes sósav-oldattal 2 alá csökkentjük, hogy kicsapjuk a savban nem oldódó anyagot, (c) szűrjük, (d) a szűrtetet szilárd kálium-karbonáttal pH 8-9-re állítjuk be és (e) az oldatot nátrium kloriddal telítjük. Ekkor fehér szilárd anyag formájában kiválik az N^2-klór-6-metü-fenil)-N'(2-imidazolidinilidén)-karbatnid szabad bázis. A terméket alaposan átmossuk vízzel. Olvadáspont: 169-171 °C.
A kapott bázist feloldjuk 30 ml metanolban, és a pH-értékét metanolos hidrogén-klorid hozzáadásával
-6183 013 alti csökkentjük. Ezután éter hozzáadásával kicsapjuk az N{2klór-ó-incliifenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbarrtW hidrokloridot. A sót elkülönítjük, és egymás után 2-propanoíből és metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Tiszta, 209 211 aC olvadáspontú terméket kapunk, amely 270 °C (bomlik) olvadáspontú szilárd anyaggá bomlik
Analíziseredmények a C11H13CIN4O HC! összegképlet alapján:
számított: C = 45,69%; H = 4,88%; N = 19,37%; talált: C =45,59%; H=4,93%; N = 19,35%.
3. példa
N- (2,6-Dibróm-fenil) -N(2-iimdazolidinilidén) kerhamid-hidrokforid előállítása
A 2. példában leírttal hasonló módon 12,0 g (0,0563 mól) 2-imino-imidazolídin-hidrojodid 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogénatmoszférá&M 447 mg (0,0563 mól) lítium-hidrid 50 ml vízmentes dirnetii-formamíddal készült szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás befejeztével az elegyet körülbelül fél óra alatt hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd lehűtjük 0-5 °C-ra és két óra alatt hozzácsepegtetjük
7,8 g (0,0282 mól) 2,6-dibróm-fenil-izocianát 25 ml vízmentes dimetil-formamiddai készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 0-5 °C-on tartjuk. Az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és egy éjszakán át nítrogénatmoszférában keveijük. A kívánt N-(2,ő-dibróm-fenü)-N'-(2-imídazobdmilidén)-karbamidot kapunk, amely a reakcióelegyben marad. A terméket úgy különítjük el, hogy az elegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, 10%-os vizes sósav-oldattal pH 3 alá savanyítjuk, a szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk, a szőrletet szilárd nátrium-kloriddal telítjük, és nátrium-karbonáttal 8-9 pH-értékig meglúgosítjuk. Az N-(2,6-dtbróm-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamid fehér szilárd anyag formájában válik ki. A tennék 185-190 °C-on bomlás közben olvad.
A kapott bázist 40 ml metanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz annyi metanolos hidrogén-kloridot adunk,hogy a pH 2 alá csökkenjen. Az N-(2,6-dibróm-fenS)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karb3mid-hidrokloridot fehér szilárd anyag formájában éter hozzáadásával csapjuk ki. A termék 200—202 °C-on bomlás közben olvad. Metanol, 2-propanol és éter elegyéből végzett átkristályosítás után tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 215-217 °C. A termék bomlásával olyan szilárd anyagot kapunk, amely 255 °C-on bomlás közben olvad.
Analízis eredmények a C1()I{>oN,,Br2O · HCI összegképlet alapján:
számított: C = 30,15%; H = 2,78%; N- 14,06%, talált: C = 30,12%; H = 2,81%; N = 14,04%.
4. példa
N-(2-Imidazo lidinilidcn) -N( 2-metoxi-fenil)-karbamidhidroklorid előállítása
A 3. példával analóg módon, de 2-imÍno-lmidazolidin (előállítása 2-imino-imídazolidin-hidrojodid és lítium-hidrid reakciójával történik) és 2-metoxi-izocianát körülbelül 5—100C-on végzett reagáltatásával N-(2-imidazolidinilidén)-N-(2-metoxi-feniI-karbamid-ot kapunk, amelyet metanolos hidrogénkloriddal reagáltatva és először metanol és 2-propanol elegyéből, majd kétszer metanolos éterből átkristályosítv.i a cím r,/érinti hidrokloiid sóhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 197 199,5 (
Analízis eredmények a ChHmNíOj HCi összeképl· 1 alapján:
számított: C = 48,80%; 11 5,58%; N = 20,70', ; talált: C =48,75%; H'^5,61%; Ν’ - 20.71/:
5. példa
N-(2-Etil-6-metil-feníl)-N'-(2-imidazolídlntlidén)karbamid-fumarát (3:2) előállítása
Az előzőekben leírt módon 15,55 g (0,073 mól) 2-iml no-imidazolidin-hidrojodidot 596 mg (0,075 mól) lítiumhidrid 30 mi dimetil-formamiddal készült, lehűtött szuszpenziójához csepegtetünk, nitrogén atmoszférában, Az adagolás befejeztével az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, hogy a reakció teljessé váljon, Ezután az elegyet ismét lehűtjük, 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 8,1 g (0,05 mól) 2-etil-6-metil-fenÍl-Ízociánát 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, miközben a hőmérsékletet hagyjuk felmelegedni szobahőfokra. N-(2-etil-6-metil-fenil)-N'-(2-imidazolidlnilidén)4Íari)amidot kapunk. A bázisos terméket az előző példákban leírt módszerrel elkülönítjük, és metanol és víz elegyéből átkristályositjuk. A tisztított termék olvadáspontja 185-187’C.
A kapott bázis 4,32 g-jának (0,0175 mól) 35 ml forró zopropanoilal készült oldatát 2,04 g (0,0175 mól) fumársav 35 ml forró izopropanollal készült oldatával elkeverjük, és a kapott oldatot hagyjuk lehűlni. Az N-(2-etil6-metil-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamid-fumarát addíciós só kikristályosodik. A sót először izopropífxM•al, majd éterrel mossuk. Olvadáspontja: 180 °C (bomlik). Metanolos izopropanolból és metanol és éter elegyéből végzett sorozatos átkristályosítással nem jutunk teprodukálhatóan éles olvadáspontot mutató termékhez. A só analíziseredmények szerint 3 mól bázisból és 2 mól funársavból épül fel.
Analízis eredmények a (C|3H»N4O)s (€4^()4)2 összegképlet alapján:
számított: C = 58,13%; 11 = 6,44%; N = 17,31%, talált; C = 58,03%; H = 6,57%; N- 17,59%.
6. példa
N-f 2-Klór-fenil)-N2-imtdazolidinilídén )-karbamidhidroklorid előállítása
Az 5. példával analóg módon, 2-imino-imidazolidtn (előállítása 2-imino-imidazolidin-hidrojodid és lítiumhidrid dimetil-formamidban, 20 °C körüli hőmérsékleten történő reagáltatásával történik) és 2-klór-fenil-izöCianát 20-30 °C-on, egy éjszakán át végzett reagáltatásával, majd az elegy 15 perces 100 °C-os gőzfürdőn történő melegítésével N-(2-klór-fenil)-N'-(2-imIdazolidlnilidén)-kar· bamidot állítunk elő kristályos szilárd anyag formájában, majd a kapott bázist metanolos hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. A cím szerinti terméket kapjuk, melynek olvadáspontja 187—189 °C.
Analíziseredmények C|oHuN4O€l HCi összegképlet alapján:
számított: C = 43,66%; 11 = 4,40%; N = 20,36%; talált: C= 43,69%; H = 4,43%; N = 20,36%.
-7183 013
7. példa
A 2.- 6. példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon állitjuk elő a következő vegyületeket:
M-(4-fluor-2,6-dimetil-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)karbaniid és hidrokloridja. o.p.: 215 -217 °C (bomlik, HCI).
N-(2-imidazolidinilidén)-N,-(4-metil-fenil)-karbamid és hidrokloridja, o.p.: 210 212 °C (hidroklorid),
N-(2,4-diklór-fenií)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamid és hidrokloridja, o.p.: 217-219 °C (hidroklorid),
N-(2,3-díklór-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamid és hidrokloridja, o.p.: 218-220 °C (hidroklorid),
N-(3,5-diklór-fenil)-N'-(2-imida7olid!nilidén)-karbamid és hidrokloridja, o.p.: 200- 202 °C (hidroklorid),
N-(3,4-diklór-fenil)-N'-{2-imidazolidinilidén)-karbarmd és hidrokloridja, o p.: 217 219 °C (hidroklorid).
N<2,5 -diklór-fenil)-N'-(2-imidazolídinilidén)-karbamtd és hidrokloridja.o.p: 213 -215 °C (hidroklorid),
N-(2-imidazolidiniltdén)-N'-(2,4,6-triklór-fenil)-karbamid és hidrokloridja, o.p.: 232 °C (hidroklorid), bomlástermék, o.p.: 260 °C (bomlik).
N-(2,6-dimetoxi-fenil)-N'-f2-imidazolidinilidén)-karbamid és hidrokloridja, o.p.: 204-205 °C (bomlik, hidroklorid),
N-(4,5-dimetoxi-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamid és hidrokloridja, o.p.: 203—205 °C (bomlik, hidroklorid).
8. példa
N-( 2-/tnidazolidinitidén)-N'-fenil-karbamid és htdro'jodidfa előáílításe
83,73 g (1,1 mól) tiokarbamid 120 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült, meleg oldatához egy adagban, keverés közben 119 g (1 mól) fenil-izocianátot adunk, és a kapott oldatot három órán át melegítjük. Ezután lehűtjük az oldatot, óvatosan hozzáadjuk jég és jeges víz elegyét, és az edényt a kívánt N-fenil-tioirnidodikarbonsav-diamid kristályosodásának megindítása céljából kapargatjuk. Miután megindult a kristályosodás, további (körülbelül 1 liter) jeges vizet adunk az elegyhez. Ezután a kivált kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk, és metanolból átkristályosítjuk. 127 g N-fenil-tioimidodikarbonsav-diamid intermediert kapunk, amelynek olvadáspontja 176-180 °C.
Második lépésben 45,5 g (0,32 mól) metil-jodidot adunk 59,5 g (0,305 mól) N-fenil-tioimido-dikarbonsavdiamid 300 ml acetonnal készült oldatához és az elegyet körülbelül két órán át szobahőmérsékleten keveqük. Eközben kristályok keletkeznek a reakcióelegyben, amelyeket kiszűrünk és szárítunk. Metil-N’-/(fenil-amino)karbonil/-karbamimidotioát-hidro}odidot kapunk, amelynek olvadáspontja 195—200 °C. A termékből vett analitikai mintát metanolból átkristályosítva kapott, tisztított termék olvadáspontja 200-202 °C. ,
Analízis eredmények a C4HhN30S Hl összegképlet alapján:
számított: C = 32,06%; H = 3,59%; N = 12,46%; talált: C = 32,11%; H —3,62%; N = 12,48%.
Ezután az így előállított termék 33,72 g-nyi (0,1 mól) mennyiségét metanolban oldjuk és lekeverjük 6,01 g (0,1 mól) etiléndiamin metanolos oldatával, majd az elegyet visszafolyatás mellett körülbelül 1,5 órán át forral8 juk Az elegyet ezután lehűtjük 20 ·' i.i. amikor az N (2-iinidazoiidinilidcn)-N fenil-karbamid hidrojodidja fin májában kikristályosodik z\ kivált kristályokat több részletben összegyűjtjük, metanolban feloldva tisztítjuk, szűrjük, és a szürletet a hidrojodid elkülönítése céljából bepároljuk.
A hidrojodidot ezután átalakítjuk a megfelelő karbamid bázissá, és több lépésben tisztítjuk. A tisztítást köze lebbről úgy végezzük, hogy a termeket feloldjuk minimális mennyiségű metanolban, elkeveqük és melegítjük 8,0 g (0,079 mól) trietil-aminnal, a metanolt etanollal helyettesítjük, majd lehűtjük. Kristályos anyag formájában N-(2-imidazolidinilidén)-N’-fenil-karbamid bázist ka púnk, amelynek olvadáspontja 182 183 °C, metanolból végzett átkristályosítás után.
Analízis eredmények a CioHi2N4O összegképlet alapján;
számított: C = 58,81 %; H=5,92%; N = 27,43%; talált: C = 58,79%; H==5,92%; N = 27,48%.
A hidrojodid-addíciós só olvadáspontja acetonból végzett átkristályosítás után 223-225 T (bomlik).
Analízis eredmények a CloHi2N4O Hl összegképlet alapján:
számított: C =36,16%; H = 3,94%; N = 16.87%; 1=38,21%;
talált: C = 36,22%; H = 3,96%; N = 16,88 %;
1=38,21%.
9. példa
A-(3-Klór-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbámid előállítása
A 8. példában leírttal analóg módon eljárva 153,57 g (1,0 mól) m-klór-fenil-izocianátot 95,15 g (1,25 mól) tiokarbamid 100 ml dimetil-formamiddal készült meleg oldatához adunk, és a kapott elegyet egy éjszakán át gőzfürdőn melegítjük. N-(3-klór-fenil)-tioimidodikarboíisav-diamidot kapunk intermedierként a reakcióelegyben. Ezután az elegyet lehűtjük az intermedier teljes kicsapása érdekében, majd a vegyületet szűréssel elkülönítjük, és éterrel mossuk. A vegyület olvadáspontja 187-189 °C (bomlik). Hasonló módon további adagokat állítunk elő, ezeket egyesítjük, kétszer metanol és víz elegyéből, majd kétszer acetonitrilből átkristályosítjuk. A kapott, tisztított termék 205-207 °C-on bomlás közben olvad.
A fenti módon előállított 80,3 g (0,35 mól) N-(3-klórfenslj-tioimido-dikarbonsav-diamid tiszta acetonos oldatához 75,0 g (0,525 mól) metil-jodidot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keveqük. A kívánt N-{/(3-ldór-fenil) -amino /-karbonil ] -karbamido-tioát-hidrojodidot kapjuk kristályos anyag formájában, amely 182-183 °C-on bomlás közben olvad.
37,1 g (0,1 mól) így előállított metil-N'-t/(3-klór-fenilamino/-karbonil] -karbamido-tioát-hidrojodidot 6,0 g (0,1 mól) etilén-diamin 100 ml metanollal készült oldatához adunk, és a kapott reakcióelegyet visszafolyatás mellett öt órán át forraljuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és terc-butil-alkohollal hígítjuk. Kristályos anyagként N-(3-klór-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)kaibamid-hidrojodidot kapunk. A kristályokat terc-butilalkoholból többször átkristályosítva tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 192 -194 °C (bomlik).
183 013
Analízis eredmények a CinHnClN4O · Hl összegképlet alapján:
' számított: C =32,76%; H = 3,29%; talált.: C = 32,82%; H = 3,33%.
A következő példák a találmány szerinti, magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik anélkül, hogy a találmányt ezekre a példákra kívánnánk korlátozni.
10. példa
1000 db, egyenként 200 mg N-(2,6-diklór-fenil)-N’(2-imidazolidinilidén)-karbamidot tartalmazó kemény zselatin kapszulát készítünk, a következő összetevők felhasználásával:
N-(2,6-diklór-fenil)-N’-(2-imidazolidinilidén)karbamid 200 g keményítő 250 g laktóz 750 g talkum 250 g kalcium-sztearát 10 g
A fenti komponenseket alaposan összekeverjük, majd két darabból álló kemény zselatin kapszulákat töltünk meg a keverékkel. A kapszulák orálisan adagolhatok magas vérnyomásban szenvedő betegek vérnyomásának csökkentésére.
11. példa
A 10. példában ismertetett módon zselatin kapszulákat állítunk elő. Az egyetlen eltérés abban áll, hogy a készítéshez 325 g N-(2,6-dimetil-fenil)-N'-(2-imidazolidinilídén)-karbamid hatóanyagot használunk, és az egyes kapszulák 325 mg N-(2,6-dimetil-fenil)-N,-(2-imidazolrdinilidénj-karbamidot tartalmaznak.
12. példa
1000 darab, egyenként 500 mg N-(2-imidazolidinili dén)-N’-(2-metoxi-feníl)-karbamid hatóanyagot tartalmazó préselt tablettát állítunk elő a következő keverékből:
N-(2-imidazolidinilidén)-N'-(2-metoxi-fenil)karbamid 500 g keményítő 750 g víztartalmú dibázisos kalcium-foszfát 5000 g kalcium-sztearát 2,5 g
A finoman elporitott anyagokat jól összekeverjük, és 10% keményítő pasztával granuláljuk. A granulátumot szárítjuk és tablettákká préseljük, szétesést elősegítő anyagként keményítőt és síkosítószerként kalcíumsztearátot használva.
13. példa
A 12. példában leírt módon tablettákat állítunk elő. Az egyetlen eltérés, hogy hatóanyagként N-(2,6-dibrómfenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamidot használunk.
14. példa
A 10. példában leírt módon zselatin kapszulákat állítunk elő, azzal az eltéréssel, hogy hatóanyagként N-(3klór-fenil)-N'-(2-imidazolidiniíidén)-karbamidot használunk.
A következő példákkal a bélrendszeri rendellenességek kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunknak ezt a részét a példákra kívánnánk korlátozni.
75. példa , 1000 darab, egyenként 200 mg N-(2,6-diklór-fenil)N (2-iniid iz.olidinilidén)-karbamidot tartalmazó kemény zselatin kapszulát állítunk elő a következő összetételű leverőkből:
N-(2,6-diklór-fenil)-N,-(2-imidazolidinilidénj-karbamid 200 g keményítő 250 g laktóz 750 g talkum 250 g kalcium-sztearát 10 g
A komponenseket alaposan elkeverjük, majd a keveréket két-darabos kemény zselatin kapszulák megtöltésére használjuk fel. A kapszulákat orálisan adagolhatjuk bél-’ rendszeri rendellenességektől szenvedő betegeknek.
6. példa
A 15. példában ismertetett módon zselatin kapszulákat állítunk elő. Az egyetlen eltérés, hogy 400 g N-(2,ódibróm-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamidot használunk hatóanyagként és így 400 mg N-(2,6-drbróm-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamidot tartalmazó kapszulákat állítunk elő.
7. példa
A 15. példában leírt eljárással zselatin kapszulákat állítunk elő. Az egyedüli eltérés az, hogy hatóanyagként N-(2-etil-6-metil)-N,-(2-imidazolidinilidén) kaxbamidot használunk.
18. példa
A 15. példában leírt eljárással zselatin kapszulákat állítunk elő. Az egyedüli eltérés az, hogy hatóanyagként N(2,6-drmetrl-fenil)-N'-(2-imidazolidinrlidén)-karbamidot használunk.
9. példa
1000 darab, egyenként 500 mg N-(2-klór-6-metil-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamidot tartalmazó préselt tablettát állítunk elő a következő elegyből:
N-(2-klór-6-metil-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamid 500 g keményítő 750 g víztartalmú dibázisos kalcium-foszfát 5000 g dikalcium-sztearát 2,5 g
A finoman elporitott komponenseket jól elkeverjük, majd 10% keményítő pasztával granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, majd tablettákká préseljük, szétesést elősegítő anyagként keményítőt, és síkosítószerként kalcium-sztearátot használva.
Claims (6)
1. Eljárás hatóanyagként:
a) (II) képletű 2-imino-imidazolidin és (III) általános képletű fenil-izoclanát reagáltatásával a képletben
A jelentése fenilesoport, amely adott esetben í 3 halogénatommal, 1 vagy 2 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, 1 vagy 2 3-2 szénatomos aíkoxicsoporttal vagy 1 halogénatommal és 1 vagy 2 1-2 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve vagy
b) (III) általános képletű fenil-izocianát A jelentése a fenti ··· és tiokarbamid reagáltatásával, a kapott (ÍV) általános képletű N-ferril-tioimido-dikarbonsavdiamid A jelentése a fenti metil-jodiddal végzett kezelésével, a kapott (V) általános képletű N'-l(fenilanűno)-karbonilj-karbamtdo-tioát A jelentése a fent; és (VI) képletű etilén-diamin reagáltatásával, majd a kapott sóból a bázis ismert módon történő felszabadításával kapott (I) általános képletű N-fenil-N -(2-imldazolidinilidén)-kart>amid-szánnazékot - a képletben A jelentése a fenti vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó, magas vérnyomás és bélrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, azzal a megkötéssel, hogy a bélrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló készítmény előállítására olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében A jelentése legalább 2- és 6-helyzetben helyettesített fenilesoport, azzal jellemezve, hogy az a) vagy b) eljárás szerint kapott (I) általános képletű N-fenil-N'-(2-imidazolidinilidén)karbamid-származékot — a képletben A jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy savaddíciós sóját valamely, a gyógyászati készítmények előállításánál szokásos vivőanyaggal vagy egyéb adalékanyaggal összekeverjük, és a készítményt tabletta vagy kapszula formájában szereljük ki.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy az (I) általános képletű vegyületek szű5 kebb körébe tartozó (Ifi) általános képletű vegyületet - a képletben az
R szubsztituensek egymástól függetlenül klór- vagy brómatomot, vagy metil-, etil- vagy metoxiesoportot jelentenek;
j 0 n értéke 0 és 3 közötti egész szám vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk, dózis egységenként 5—500 mg mennyiségben.
3 A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-(2,6-diklór15 fenil)-N'-(2-imidazolinilidén)-karbamidot alkalmazunk.
4 A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-(2,6-dibrótnfenil)-N,42-imidazolidinilidén)-karbamidot alkalmazunk.
5 A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód20 ja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-(2-imidazolidinilidén)-N'-(2-metoxi-fenil)-karbamidot alkalmazunk.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-(2-klór-fenil)N-(2-imidazolidínilidén)-karbamidot alkalmazunk
25 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja bélrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (1/2) általános képletű
30 vegyületet - a képletben
X és Y jelentése metil-, etilcsoport, klór- vagy brómatom vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk, dózis egységenként 5—500 mg mennyiségben.
35 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-(2-klór-6-metiI-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamidot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/972,580 US4239768A (en) | 1978-12-22 | 1978-12-22 | Method for relieving irritable bowel syndrome symptoms |
| US05/972,579 US4229462A (en) | 1978-12-22 | 1978-12-22 | Method for controlling hypertension and compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183013B true HU183013B (en) | 1984-04-28 |
Family
ID=27130555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79MA3254A HU183013B (en) | 1978-12-22 | 1979-12-21 | Process for producing pharmaceutical compositions containing n-phenyl-n-comma above-bracket-2-imidazolidinilidene-bracket closed-urea derivatives as active agents for treating high blood-pressure and irregular intestinal activity |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT373878B (hu) |
| AU (2) | AU532332B2 (hu) |
| CA (1) | CA1127651A (hu) |
| CH (1) | CH647236A5 (hu) |
| DE (1) | DE2951213A1 (hu) |
| DK (1) | DK548179A (hu) |
| ES (1) | ES487159A0 (hu) |
| FI (1) | FI66354C (hu) |
| FR (2) | FR2444462B1 (hu) |
| GB (2) | GB2040681B (hu) |
| GR (1) | GR68018B (hu) |
| HU (1) | HU183013B (hu) |
| IL (1) | IL59019A (hu) |
| IT (1) | IT1126839B (hu) |
| NL (1) | NL7909265A (hu) |
| NO (1) | NO794249L (hu) |
| NZ (1) | NZ192453A (hu) |
| PH (1) | PH16571A (hu) |
| PT (1) | PT70624A (hu) |
| SE (1) | SE7910612L (hu) |
| SU (1) | SU971098A3 (hu) |
| YU (1) | YU314979A (hu) |
| ZW (1) | ZW25379A1 (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673680A (en) * | 1985-09-18 | 1987-06-16 | Pendleton Robert G | α2 -adrenergic receptor antagonists as modifiers of gastrointestinal motility |
| US11516649B2 (en) * | 2018-10-29 | 2022-11-29 | Apple Inc. | Mechanism to activate and manage a standalone device for cellular service |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1296962A (fr) * | 1960-08-05 | 1962-06-22 | Geigy Ag J R | Nouveaux composés 2-imino-1.3-di-aza et leur préparation |
| NL267923A (hu) * | 1960-08-05 |
-
1979
- 1979-12-06 GR GR60697A patent/GR68018B/el unknown
- 1979-12-06 CA CA341,351A patent/CA1127651A/en not_active Expired
- 1979-12-13 AU AU53780/79A patent/AU532332B2/en not_active Ceased
- 1979-12-13 PH PH23413A patent/PH16571A/en unknown
- 1979-12-18 NZ NZ192453A patent/NZ192453A/xx unknown
- 1979-12-19 DE DE19792951213 patent/DE2951213A1/de not_active Ceased
- 1979-12-20 ES ES487159A patent/ES487159A0/es active Granted
- 1979-12-20 DK DK548179A patent/DK548179A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-12-21 FR FR7931473A patent/FR2444462B1/fr not_active Expired
- 1979-12-21 PT PT70624A patent/PT70624A/pt unknown
- 1979-12-21 NL NL7909265A patent/NL7909265A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-12-21 SE SE7910612A patent/SE7910612L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-12-21 NO NO794249A patent/NO794249L/no unknown
- 1979-12-21 GB GB7944114A patent/GB2040681B/en not_active Expired
- 1979-12-21 IL IL59019A patent/IL59019A/xx unknown
- 1979-12-21 YU YU03149/79A patent/YU314979A/xx unknown
- 1979-12-21 IT IT51164/79A patent/IT1126839B/it active
- 1979-12-21 CH CH11419/79A patent/CH647236A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 HU HU79MA3254A patent/HU183013B/hu unknown
- 1979-12-21 FI FI794036A patent/FI66354C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 ZW ZW253/79A patent/ZW25379A1/xx unknown
- 1979-12-21 AT AT0808979A patent/AT373878B/de active
- 1979-12-21 SU SU792860905A patent/SU971098A3/ru active
-
1980
- 1980-04-04 FR FR8007757A patent/FR2445321B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-07-26 GB GB08221517A patent/GB2113204B/en not_active Expired
-
1983
- 1983-06-29 AU AU16400/83A patent/AU566013B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62023B2 (bg) | Тетрахидробензтиазоли,метод за получаването и приложението им като междинни продукти или като лекарствени средства | |
| JPS63502031A (ja) | ヒドロキシおよびアミノチオゾリル−ベンゾジアジノン化合物、これを含む強心性組成物、およびその使用 | |
| EP0539153B1 (en) | Acridine derivative as therapeutic agent | |
| JPS587629B2 (ja) | プロパノ−ルアミンユウドウタイ | |
| CA1310646C (en) | Antiarrhythmic agents | |
| JPH0140829B2 (hu) | ||
| US4239768A (en) | Method for relieving irritable bowel syndrome symptoms | |
| HUT70174A (en) | New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same | |
| ES2304396T3 (es) | Nuevas formas cristalinas de un inhibidor del factor xa. | |
| GB2025406A (en) | Urea derivatives | |
| HU183013B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing n-phenyl-n-comma above-bracket-2-imidazolidinilidene-bracket closed-urea derivatives as active agents for treating high blood-pressure and irregular intestinal activity | |
| JP3712529B2 (ja) | ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩 | |
| US4897423A (en) | Dinitrobenzenesulfonamides | |
| EP0195667B1 (en) | Cardiotonic quinazoline derivatives | |
| Vajragupta et al. | Synthesis and Antihypertensive Activity of N-(Alkyl/alkenyl/aryl)-N'-heterocyclic Ureas and Thioureas | |
| KR100453981B1 (ko) | 아미노피롤린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| KR830002872B1 (ko) | N-아릴-n'-(2-이미다졸리딘일리덴)-우레아의 제조방법 | |
| JP3748935B2 (ja) | オキシインドール誘導体 | |
| US4562200A (en) | 5(Indolyl) and 5(2,3-dihydroindolyl) substituted aminoethanols and their use as anti-hypertensives | |
| US4521606A (en) | 5-Indolyl substituted aminoethanols | |
| US4622399A (en) | Bicyclo-heterocyclic nitrogen substituted aminoethanol derivatives | |
| US4298746A (en) | N-(Substituted phenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)ureas | |
| US20030119890A1 (en) | 1,3-Disubstituted-2-thioxo-imidazolidine-4,5-diones as potassium channel openers | |
| KR820000520B1 (ko) | N-＜3-알킬아미노프로필＞-n′-＜(치환된)페닐＞-요소의 제조방법 | |
| JPS59231057A (ja) | カルボン酸アミド化合物およびその誘導体 |