HU182732B - Process for producing corticoid-17-alkyl carbonates - Google Patents
Process for producing corticoid-17-alkyl carbonates Download PDFInfo
- Publication number
- HU182732B HU182732B HU78HO2091A HUHO002091A HU182732B HU 182732 B HU182732 B HU 182732B HU 78HO2091 A HU78HO2091 A HU 78HO2091A HU HO002091 A HUHO002091 A HU HO002091A HU 182732 B HU182732 B HU 182732B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- max
- carbonate
- prednisolone
- acid chloride
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
- C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya uj eljárás részben ismert, részben új 9zteroid-17-alkilkarbonátok előállítására. .
A 17 ,21-díhidroxi-20-oxo-szteroidok kortikoid hatású. 17\-karbonátésztereinek az előállítására a 2 340 591 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratból ismert eljárás szerint 17 , 21-dihidroxi-20-oxo-szteroidok 21-karbonát észtereit a 17 -helyzetű hidroxilcsoport protonjának szelektív eltávolítása céljából vízmentes aprotikus közegben hidroxilcsoport-mentes bázissal reagáltatták, utána a reakcióelegyet semlegesítették, majd megsavanyitották, amikoris a közbenső termék protont vett fel és a kivánt 17U-észter keletkezett.
Előállították igy konkrétan a 16-os helyzetben Á-metilcsoportot és a 21-es helyzetben szabad hidroxilcsoportot hordozó betametazon-17-etilkarbonátot, ez a vegyület azonban az említett csoportok miatt igen instabil, és protonok katalizálta átrendeződés utján részben a stabil kiindulási anyaggá alakul vissza.
A 9 -fluor-16-metilén-prednizolon-21-valerát, mely úgy állítható elő, hogy 9 -fluor-16-metilén-prednizolon-17<.21-metil-ortovalerátot 90 %-os ecetsavval szobahőmérsékleten éjszakán át reagáltatnak, hasonló módon nem alakul át 17-valeráttá. Ez esetben csak a 21-valerát nyerhető ki, a /csak rövid időre stabil/ 17 -valerát nem.
A 16-os helyzetben reakcióképes -metil-csoportot és 21es helyzetben szabad hidroxllcsoportot hordozó fent említett betametazon-17-etilkarbonátot úgy állították elő, hogy betamefcazon-21-etilkarbonátot vízmentes tetrahidrofuránban -25 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten 1 órán át litiumdimetil-kupráttal reagáltatnak, a reakcióelegyet Ε,Ν,Ν,Ν-tetrametil-etilén-diamintetraklór-kuprát/II/ hozzáadása után 30 percen át keverték, majd vizes ammónium-klorid-oldatba öntötték. Feldolgozás céljából az elegyet diatómafölden át szűrték, etilacetáttal extrahálták, szárították* bepárolták és a maradékot kristályosították. A tiszta-termek hozama 40 % körüli volt.
A találmányunk tárgya uj eljárás az /1/ általános képletű szteroid-17-alkilkarbonátok előállítására. Az /1/ általános képletben . . X /0H
A jelentese ,0 = 0 vagy C ;
' / \
H
R^ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
Ej jelentése hidrogénatom, </- vagy/J-állásu metilcsoport,
Y jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom,
Z jelentése -helyzetű hidrogén-, klór-, fluor-atom vagy metilcsoport,
R. jelentése hidrogénatom vagy /11/ általános képletű cso1 port, amely csoportban n jelentése 1-4 és akkor R^ hidrogén- vagy halogénatom, 3-7 szénatomos eikloalkil- vagy morfolino-csoportot jelent, vagy n jelentése 0, és ez esetben R^ 3-10 szénatomos cikloalifas szénhidrogéncsoportot jelent, vagy
R, jelentése /111/ általános képletű csoport, ahol n’ jelen1 tése 1-6 vagy
R, jelentése /IV/ általános képletű csoport, ahol Rs jelenx tése 1-4 szénatomos alkilcsoport, metilfenil-, etilfenil-,
-2182.732 p-fluor-. p-bróm- vagy p-klór-fenilcaoport, és a szteroidvaz A-gyürüje a 3-as helyzetben oxocsoportot tartalmaz vagy a 2,3-helyzetben egy, a sateroidváz 3-as C-atomjával szomszédos nitrogénatomján fenllcaoporttal helyettesített pirazol gyűrűvel anellált és az 1,2- vagy 6,7-helyzetben további kettős kötések lehetnek.
Az /1/ általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely /V/ általános képletű kortikoszteroid-17,20-dialkilortokarbonátot - az /V/ általános képletben
A. Y, Z, Rp éa Rv jelentése a fenti éa az A gyűrű az /1/ képletnél megadott módon helyettesített és 1,2- vagy 6.7-helyzetben további kettős kötések lehetnek - egy /VI/ általános képletű szteroid-17-monoalkllkarbonáttá hidrol.lzálunk, majd kivánt esetben egy /VI/ általános képletű vegyületet egy -C0-/CH2/n_R4 képletű csoportot tartalmazó karbonsavhalogeniddel vagy anhidriddel vagy -C0-0-/GH2/n»“^4 képletű csoportot tartalmazó halogénbangyasavészterrel vagy -SO-R5 képletű csoportot tartalmazó alifas vagy aromás szulfonsavbalogenlddel - a képletekben ή, n’^ Ra. és R5 jelentése a fenti - a 21-es helyzetben acilezünk, kivánt esetben egy igy kapott vegyületben az R4 halogént morfollnra cseréljük, vagy egy kapott olyat /1/ általános képletű szteroid-17-alkil-karbonátot, mely a 11-belyzetben OH-csoportot tartalmaz krómtrioxiddal oxo-csoportté oxidálunk.
A fenti általános képletekben Rp jelentése előnyösen 1-5 szénatomos alkil-csoport, R4 jelentése a fTL/ általános képletben előnyösen hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport, fluor-, klór-, brómatom vagy morfolinc-caoport, és Re jelentése a /IV/ általános képletben előnyösen metil-, etil- vagy p-balogén-fenilcaoport.
Az /V/ általános képletű szteroid-17,21-dialkil-ortokarbonátok ismert vegyületek és az 1 668 079 az. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban Ismertetett eljárás szerint állíthatók elő. Kiindulási anyagként különösen azok a 17, 21-dialkilortokarbonátok előnyösek, melyeknek az alábbi 17,21-dihidroxl-szteroidok, illetve -kortikoidok az alapvegyületei: kortizon, bidroxikortizon, Reiobsten S, prednizon, prednizolon, 6<x-metíl-prednizolon, 16<- vágy 16—metil-prednizolon, 9/-fluor- vagy ·9—klór-prednizolon, 6 >, 9 -difluor-prednizolon, 6\-metil-9'y'-fluor-prednizolon, 60-f luor-prednizolon, 97-fluor-lö1??-metil-prednizolon, 9^-fluor-prednizolon, 9-fluor-16ű-metil-prednizolon, 6 (-fluor-16 -metil-prednizolon, 6 —fluor-16'·-metil-prednizolon, 67,9t'*-difluor-16cX-metil-prednizolon, 6/,9 -difluör-16ή-metil-prednizolon, 97-fluor-6<x,16cK-dimetil-prednizolon, 6,167-dimetil-llJ,17 s 21-tribidroxi-4,6-pregnadieno /3,2-c/-2-fenil-pirazol, illetve ezek 9>'-helyzetben fluorral szubsztituált analógjai, továbbá olyan fentieknek megfelelő kortikoidok jöhetnek számításba, melyek a 6~\-fluor- és/vagy 9'-fluor-atom helyett megfelelő konfigurációjú klóratomot tartalmaznak.
Az eljárás első lépésében, azaz a szteroid-17,21-dialkilortokarbonátűak a megfelelő szteroid-17-monoalkilkarbonát-21-hidroxi-vegyületté való proton katalizált hidrolízisénél, előnyösen karbonsavat, mint például bangyasavat, ecetsavat, propi* onsavat, vajsavat. valeriánsavat, oxalsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyankősavat vagy adipinsavat, vagy valamely szerves szulfonsavat, mint például p-toluolszulfonsavat, benzolszul-3182.732 fonsavat, p- vagy o- vagy m-klór- ve.gy -bróm-benzolszulfonaavat, vagy valamely szervetlen savat, mint például sósavat, kénsavat, szénsavat, salétromsavat alkalmazhatunk. A kívánt szteroid-17-monoalkilkarbonát-21-hidroxi-vegyület előállítására a reakció annál specifikusabban játszódik le, minél gyengébb savat alkalmazunk, azaz minél közelebb van a pE érték a 7-hez. Ez annál is inkább meglepő, mivel mindkét, az 01 toszénsav-csoport szénatomjához kapcsolódó alkoxi-ligandum egyenértékű, eltérően például az azonos vagy hasonló általános képlettel jellemezhető azteroid-17,21-ortokarbonsav-észterektől, ahol 2 ligandum nem egyenértékű, és ily módon nem tudnak az utóbbi ligandumoknál megfigyelhető és az ortoésztercsoport felhasítását előnyösen befolyásoló sztereospecifikus hatást kifejteni, illetőleg indukálni.
A kívánt pH érték beállításához gyakran célszerű a fent emlitett savakat vízzel és/vagy inért szerves oldószerekkel, például alkoholokkal, lineáris vagy ciklikus éterekkel, észterekkel, diaiki 1-formamidokkal, dialkil-szulfoxidokkal vagy hexametilfoszforsavtriamiddal hígítani, amikor a hígításon túlmenően ezek gyakran katalitikus vagy sztereospecif ikus hatást is gyakorolnak a reakció kívánt irányban való lejátszódására.
A reakció kívánt irányban való lejátszódását célszerűen vékonyrétegkromatogrammal követhetjük. Előnyös a reakciót például hígított ammóniával való semlegesítéssel vagy a pH értéknek 7 fölé való állításával megszakítani, amennyiben a vékonyrétegdiagram a kívánt szteroid-17-monoalkilkarbonát-21-hidroxi-vegyület képződése után annak a nem kívánt szteroid-17-hidroxi-21-monoalkilkarbonát-vegyületté va?.ó izomerizálódására utal.
A reakciót előnyösen oly módon hajtjuk végre, hogy a kortikoid-17,21-ortoalkilkarbonátot egy karbonsavban, például ecetsavban vagy propionsavban oldjuk, majd az oldathoz célszerűen 0,1-1 % vizet adunk, és a reakcióelegyet körülbelül 8 órán át 0 C°-tól az alkalmazott sav vagy oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten reagáltatjuk. Amennyiben a vékonyrétegdiagram alapján a kívánt termék optimális keletkezése megállapítható, a reakcióelegyet vizre vagy konyhasó-oldatra öntjük, vizes ammóniával vagy valamely más gyenge bázissal semlegesítjük, a csapadékot vagy leszűrjük vagy ismert módon valamely szerves oldószerrel extraháljuk, a szűrletet vagy extraktumot bepároljuk, a kapott terméket át kristályősitjuk és amennyiben a vékonyrétegdiagramban még kiindulási anyag vagy már 21-alkilkarbonát mutatható ki, kívánt esetben a kapott terméket kiesel-gélen vagy aluminiumoxidon kromatografáljuk.
A 21-hidroxi-csoportot, attól függően, hogy a kortikoid-17-alkilkarbonát 21-alkilkarbonát-származékát, 21-észter-származékát, például acllátját vagy egyéb 21-alkil- vagy arilszulfonsav-észterét kívánjuk előállítani, a szokásos acilezőszerekkel reagáltathatjuk:
a/ 21-alkilkarbonátok előállítására, előnyösen Cl-GO-O-/CHp/n’-H általános képletű klórhangyasav-alkilésztert alkalmazhatunk, mely képletben n* jelentése a /111/ képletnél megadott. Előnyösen klór-hangyasav-metilésztert, -etilésztert, -propilésztert vagy -butilésztert alkalmazhatunk.
b/ 21-karbonsav-éazter-származékok előállítására Hal-CO-/GH2/n-R4 általános képletű karbonsavhalogenideket, mely képletben Hal jelentése klór-, bróm.- vagy jódatom és E4 és n jeleú-4182.732 tése a /11/ képletnél megadott vagy /00-/CH2/n-P,,/2° általános képletű karbonaavanhidrideket alkalmazhatunk, mely képletben éa n jelentése az előbb megadott. Előnyösen alkalmazhatunk például ecetsav-, propionsav-, vajsav-, valeriánsav-kloridot vagy -anhidridet, ciklopropánkarbonsav- vagy ciklopentilpropionsavkloridot.
c/ 21-szulfonsavészterek előállítására előnyösen Cl-S02-Rs általános képletű szulfonsavhalogenldeket alkalmazhatunk; mely képletben R5 jelentése a /IV/ képletnél megadott. Előnyösen metanszulfonsav- vagy 0-, m- vagy p-toluolszulfonsav-kloridot alkalmazhatunk.
Az eljárás fentemlitett a-c/ acilezési lépéseiben a Szteroidkomponenst valamely inért oldószerben, például éterben, előnyösen dioxánban, tetrahidrofuránban, diglimben vagy adott esetben halogénezett szénhidrogénben, igy benzolban, toluolban, ciklohexánban, metilén-kloridban vagy kloroformban, vagy ezen oldószerek elegyében feloldjuk. A reakció során keletkező halogénhidrogénsáv eltávolítására a reakcióelegyhez 1-1000 mólekvivalensbázíst, mint például piridint, kinolint, trietilamiht vagy dimetil-amint adunk. A keletkezett sav eltávolítására szervetlen bázisokat, mint például nátriumhidJogénkarbonátot vagy kalciumkarbonátot is alkalmazhatunk. Végül a reakcióelegyhez valamely fent nevezett acilezőszernek, előnyösen valamely fent megadott oldószerben oldott 1-200 mólekvivalens, előnyösen 1-3 molekvivalens mennyiségét csepegtetjük -40 és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-25 C°-on. Majd a reakcióelegyet 120 órán át -40 0ó és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-25 C°közötti hőmérsékleten állni hagyjuk.
Amennyiben acilezőszerként karbonaavanhidrldet alkalmazunk. gyakran előnyös a reakciót oldószermentes közegben végezni. Általában elegendő csak a szerves bázist, előnyösen piridint, a fölöslegben alkalmazott savanhidridhez hozzáadni.
A reakcióelegyet oly módon dolgotzuk fel, hogy adott esetben nátriumhidrogénkarbonáttal telitett vízre öntjük, amikoris a reakciótermékτ gyakran csak hosszabb állás után, általában kristályos formában kiválik. Az olajos termékeket egy megfelelő extrahálószerrel való extrakcióval, majd bepárlással nyerhetjük ki. A reakciótermékeket amennyiben szükséges átkristályosithatjuk, vagy kromatográfiásan szétválaszthatjuk, illetve tisztíthatjuk. Gyakran elég a reakciótermék további tisztítására azt egy, a reakcióterméket lehetőleg alig, vagy egyáltalán nem oldó szerves oldószerben, mint például dietlléterben vagy ciklohexánban vagy ezek keverékében intenziven digerálni.
A 11-helyzetben lévő hidroxi-csoport kivánt esetben ismert módon oxo-csoporttá oxidálható.. Az oxidációt előnyösen krómtrioxiddal savas közegben éa valamely inért szerves oldószerben hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek közül az újak értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, különösen lokálisan és topikusan alkalmazva igen erős antiflogisztikus hatásúak és részben előnyös lokális-szisztemikus antiinflammatórlkus hatás-arányt mutatnak, mint az a farmakológiai vizsgálatokból megállapítható.
Schröder és munkatársai a 17- -helyzetben helyettesitetlen Lezoximetazon /TopiaolonB hatóanyaga/ lokális alkalmazásá-5182.732 nak előnyeiről számoltak be 1971-ben és 1974—ben. A helyileg alkalmazható szteroidokkal szemben azt a követelményt támasztják, hogy azok helyileg alkalmazva huzamosabb időn keresztül se fejtsenek ki szisztemikus hatást. Ilyen szempontból az új prednizolon-17-etilkarbonát-21~pröpionátot /21. példa, 8. vegyület/ összehasonlítottuk a fenti Dezoximetg.zónnal és megállapítottuk, hogy a szokásos állatkisérietekben /krotonolajjal és oxazolonnal kiváltott gyuladás gátlása; patkány-vatta-granuloma-teszt, Carrageenan-ödéma stb./ a találmány szerint előállított új vegyület gyulladáscsökkentő hatása a Dezoximetazonéval azonos volt, a szisztémíkus hatása azonban kisebb.
Meglepő, hogy a találmány szerinti, viszonylag egyszerű eljárás során a hidrolízis a 17-hidroxi-vegyületek helyett éppen a 21-hidroxi-vegyületeket eredményezi. Az eljárás előnyösebb, mint a 2 54-0 591 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerinti eljárás, mert egyrészt nem kell szerves fémvegyületekkel dolgozni, másrészt a találmány szerinti eljárás hozama majdnem a kétszerese az Ismert eljárásénak.
A találmány szerinti eljárással előállított termékek a humán- és állatgyógyászatban a legkülönbözőbb eredetű gyulladásos dermatózisok kezelésére alkalmazhatók, szuszpenziók, kenőcsök, krémek, spray-ek stb. formájában. Topikus alkalmazásmái kristályszuszpenzió formájában, például int raar tikul ár is injekcióknál, alkalmazhatók. Ki kell emelnünk, hogy a lokális és topikus terápia számára különösen előnyös, hogy a találmány szerinti vegyületek a nagyon jó lokális-szisztemikus antiflogisztikus hatásarányok alapján még hosszan elnyúló és nagy dózisokat alkalmazó terápia esetében is gyakorlatilag jelentéktelen szisztemikus mellékhatást váltanak ki. Ugyanakkor a találmány szerinti vegyületek savstabilitása szignifikánsan jobb, mint a hozzájuk legközelebb álló ciklikus koctikoid-17,21-ortokarbonátoké. Ez a tény a találmány szerinti vegyületek biztos és terápiás 'szempontból kielégítő felhasználásánál döntő jelentőségű.
A kenőcsöket, kremeket, szuszpenziókat stb. külső kezelés esetén 0,01-2 suly% hatóanyagtartalommal alkalmazzuk,lokális /nem szisztemikus/ injekció formájában történő felhasználás esetén 0,1-100 mg dózis az előnyös. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban ismertetjük. A példákhoz a következő általános megjegyzéseket tesszük:
Az olvadáspontokat Tottoli-féle készülékben határoztuk meg /Ea.Büchi/ és nem korrigáltuk.
Az IR-spektrumot /KBr/ Perkin-Elmer 521 rács-spektrofotométeren vettük fel. A karakterisztikus sávokat adtuk meg. Az UV-spektrumot /metanol/ Beckman DK 1 A spektrofotométerrel vettük fel. A tömégspektrősz kópiái vizsgálatokat MS 9 /Ea. AEI/ készülékkel végeztük.
A vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatokhoz /DC/ Kieselgél E254 /Ea.Merck/ lapokat alkalmaztunk. Amennyiben mást nem adtunírmeg, futtatószerként metilén-klórid:metanol = 19:1 arányu elegyét használtuk. A lapokat mindenkor egyszer hívtuk elő. A foltokat 10 %-os metanolos kénsavval való beszórással, majd 100 °O-on való hevítéssel tettük láthatóvá. Az Rf-értékeket relatív értékként adtuk meg. Az oszlopkcomatografáláshoz 0,065-0,2 mm /Fa.Merck/ szemeseátmérőjü Kiesel-gel 60-at alkalmaztunk /Ea.Merck/·
-6182.732
1. példa a/ 3 g dexametazon-17,21-deietilortokarbonát /dexametazon - 9<-fluor-ll ‘,17 · ,21-trihidro-:i-16 <-metil-l,4-pregnadién-3.20-dion/ 120 ml ecetsavval és 0,6 ml vizzel készült oldatát 5 órán keresztül 22 °0-on állni hagyjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján ez alatt az ide alatt a kivánt dexametazon-17-etllkarbonát optimális mennyisége keletkezett. A reakcióelegyet 1,5 1 ammóniaoldattal pH = 5 értékre beállított vízre öntjük, amikor is kristályos csapadék válik ki. A csapadékot azürjük, vizzel mossuk, majd szárítjuk és digeráljuk. 1,8 g dexametazon-17-etilkarbonátot kapunk. Olvadáspont 154 °C /Tottoli/. A vizes szürletet metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után egy habszerü maradék marad viszsza? melyet diizopropiléterből kristályosítunk ki. Ily módon további 1,2 g dexametazon-17-etilkarbonátot kapunk. Olvadáspont: 152 °C. A kapott 1,8 g, illetve 1,2 g terméket egyesitjük, majd. etanolból átkristályosit juk. Olvadáspont: 156 °C /Tottoli/. Karakterisztikus IR-sávok: 3440, 2940, 2880, 1735,1720, 1660, cm +
1610,1265
Tömegspektrum: mólsuly. Csúcs M Vékonyrétegkromatogram: R^ = 0,43
464:
max = 238 mm;r = 15 800 /CH2012/:CH50H = 19:1/ b/ 4 g dexametazon-17,21-dimetilortokarbonát 250 ml ecetsavval és 1 ml vizzel készült oldatát 15 percig 20 °0-on állni hagyjuk, majd 2,5 1 félig telített konyhasó-oldatba keverjük.
A reakcióelegyet az la/ példában megadott módon feldolgozva
3,2 g dexametazon-17-metilkarbonátofc kapunk.
Tömegapektrum: M + : 430
Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,42; UV: = 238 nm; ' = 15 400 c/ 4,5 g dexametazon-17,21-di/n-propil-orto-karbonát/
280 ml ecetsavval· és 1,2 ml vizzel készült oldatát 5 órán keresztül 20 °C-on állni hagyjuk, majd 4 1 félig telitett konyhasóoldatba öntjük. Az olajos kivált anyagból az oldószert dekantáljuk, majd az olajat metilénkloriddal felvesszük és vizzel mossuk. Az oldószer ledesztillálása után 3,3 g dexametazon-17-/n-propilkarbonát-ot kapunk amorf hab formájában, mely további tisztítás nélkül felhasználható. η
Karakterisztikus IR-sávok: 3440, 1730, 1655» 1610, 1240 οιηχ Tömegspektrum: M+ : 476
Vékonyr étegkromatogram: Rf = 0,42; UV: max - 238 nns ·- = 15 600 d/ Az le/ példában leírtakkal azonos módon reagáltatunk
4,5 g dexametazon-17,21-di-/n-butil-ortokarbonát/-ot, majd a reakcióelegyet a leirt módon feldolgozzuk. Diizopropiléterrel való digeralás után 2,9 g dexametazon-17-/n-butilkarbonát/-ot kapunk, olvadáspont 92 oc. .
IR-spektrum: 3430, 1730, 1655, 1605, 1270 cm .
UV: Jmax = 238 nm; c - 15 500.
e/ 4,5 g dexametazon-17.21-di-/n-pentil-ortokarbonát/-ot /forráspont: 106 °C/ az le/ példában megadott módon reagáltatunk, majd a reakcióterméket feldolgozzuk. A kiindulási terméket dexametazónból és tetra-/n-pentilortokarbonát/-ból állítjuk elő az 1 668 079 az. Német Szövetségi Köztársaság-beli sza-7182.732 badalmi leírás szerint. 3,4 g amorf déxametazon-17-/n-pentilkarbonát/-ot kapunk. UV:* β . 238 hm;£ =· 15 500.
HLCLS η
IR-spektrum: 3440, 1735, 1660,1610, 1275 οπΓχ.
2. példa a/ 1,4 g dexametazon-17-etilkarbonát 9 ml abszolút dloxénnal és 4,5 ml plridlnnel készített oldatához 0 °C-on 1,1 g klórhangyasav. oldatát csepegtetjük. A reakeióelegyet 5 órán keresztül 0 °C-on keverjük, majd 300 ml félig telitett vizes nátriumoldatba öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vizzel mossuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. 1,4 g dexametazon-17,21-bisz-/etilkarbonát/-ot kapunk, olvadáspont: 202-204 °0.
A vékonyrétegkromatogramon a termék az Rf = 0,57-nél jelentkező főfolt mellett Rf = 0,47 ós 0,3? értékeknél gyenge mellékfoltokat mutat. Ezért a terméket Kiesel-gél oszlopon /3x10 cm/ kromatográfiásan tisztítjuk. Euttatószerként éa eluálószerként savmentes metilénkloridot alkalmazunk. Azokat a frakciókat, melyek a vékony réteg kromatográfiás diagram alapján kizárólag csak a kívánt terméket tartalmazzák /Rf » 0,57/ egyesitjük, majd etanol/éterbői kristályosítjuk. 1.2 g dexametazon-17,21-bisz-/etil-karbonét/-ot kapunk. Olvadáspont: 210 °0.
Vékonyrétegkromatogram: R^ =s 0,57 /mellékfolt nélkül/
IR-spektrum: 3420, 1735, 1660, 1610, 1260 om1.
UV: >mo « 238 nm;£ = 15 600. - - , b/ A 2á/ példában leirt módon 1,4 g dexametazon-17-etilkarbonátot 1,1 g klórhangyasav-metilészterrel reagáltatunk,majd a reakoióelegyet a 2a/ példában megadott módon feldolgozzuk. Dexame t az on-17-θ 111 kar bon át-2I-metil-karbonátot kapunk. UVsTs. max ss 238 ηπς - s 15 200.
IR-spektrum: 3420, 1740, 1665, 1615, 1260 om1.
c/ A 2b/ példában megadott módon 1.4 g dexametazon-17-βtilkarbonátot 1,2 g klórhangyasav-propileszterrel reagáltatunk, majd a reakeióelegyet feldolgozzuk. Dexametazon-17-etilkarbonát-21-/n-propilkarbonát/-ot kapunk. ,
IR-spektrum: 3420, 1735, 1660, 1615, 1265 cm~x.
UV: 7>max = 238 nm; £ ==15 400.
d/ A 2b/ példában megadott módon 1,4 g dexametazon-17-θtilkarbonátot 1,3 g klórhangyasav-n-butil-észterrel reagáltatunk és a reakcióterméket feldolgozzuk. Dexametazon-17-atilkarbonát-21-/n-butilkarbonát/-ot kapunk. q
IR-spektrum: 3420, 1735, 1660, 1610, 1265 cm .
e/ A 2b/ példában megadott módon 1,4 g dexametazon-17-etilkarbonátot 1,2 g klórhangyasav-izopropil-észterrel reagáltatunk és a reakeióelegyet feldolgozzuk. Dexametazon-17-atilkarbonát-21-izopropilkarbonátot kapunk. Ί
IR-spektrum: 3420, 1735, 1665, 1615, 1£65 om_J·
UV: >max = 238 nm; £ » 15 300 £/ 3 g dexametazoh-17-etilkarbonát 35 ml abszolút aoetónnal éa 12 ml abszolút plridlnnel készített oldatához 0 C-on 5 ml metánszulfonsavklóridőt csepegtetünk.A reakeióelegyet 20 ó-8182.732 rán keresztül 0-22 °C-on kevertetjük, majd. vízre öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, majd az extrahálóase rt vákuumban bepároljuk. A maradékot Kiesel-gél-oszlopon /4-szer 14 cm/ eluálószerként metilénkloridot alkalmazva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján meghatározott R~ = 0,62 értékű frakciókat egyesitjük, majd etanol/éterből kristályosltjuk. 2,6 g dexametazon-17-etilkarbonát-21-metánszulfonátot kapunk. Olvadáspont: 193 °C.
Tömegspektrum: M+ = 542. UV: = 237 ηψ» = 15 400
IudLjC.
IR-spektrum: 3430, 1730, 1655, 1610, 1600, 1350, 1265, 1170,
1030 cm1.
g/ 1 g dexametazon-17-etilkarboaát 12 ml abszolút piridinnel készült oldatához 0,3 ml ciklopropánkarbonsav-klór időt csepegtetünk. A reakcióelegyet 24 órán át 20 °C-on keverjük, majd vizes/nátriumklorid-oldatra öntjük, éa a csapadékot szűrjük. 1 g terméket kapunk. A terméket Kiesel-gél oszlopon /2szer 10 cm/ eluálószerként adott esetben 2 % metanolt tartalmazó metilénkloridot alkalmazva, kromatografáljuk, és a 0,6 R-értékü frakciókat egyesitjük, majd etanol/éterbol kristályosítjuk. 750 mg dexametazon-17-etilkarbonát-21-ciklopropánkarbonsavesztert kapunk.
Olvadáspont: 219 °0. .
IR-spektrum: 3440, 1750, 1660, 1610, 1260 cm
Tómegapektrum: M+ = 552. UV: max = 238nm; = 15 400 h/ 1 g dexametazon-17-etilkarbonát 12 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 0,26 ml propionsavklór időt csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 5 órán keresztül 20 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, hígított sósavval semlegesítjük,a kivált olajat elválasztjuk, majd metilénkloriddal felvesszük, vizzel mossuk, vákuumban bepároljuk, majd a 2g/ példában megadott módón kromatografáljuk és a maradékot éterből átkristályositjuk. 817 mg dexametazon-17-etilkarbonát-21-/n-propionát/-ot kapunk. Olvadáspont: 220-222 °G.
Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,6.
IR-spektrum: 5450, 1750, 1660, 1610, 1600, 1260 cm1.
Tömegspektrum: M+ = 520. UV: max = 238 nm; - = 15 600.
i/ A 2h/ példában megadott módon 1 g dexametazon-17-etllkarbonátot propionsavklorid helyett ecetsavkloriddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Dexametazon-17-etilkarbonát-21-acetatot kapunk. Olvadáspont: 236-240 °C. UV: Λ = 238 nm; - = 15 300. ,
IR-spektrum: 3460, 1740, 1660, 1610, 3.265 cm .
Ecetsavklorid helyett 4 ml eceteavanhidridet alkalmazva, majd a reakcióelegyet 16 órán át 20 °0-on állni hagyva és a fenti módon feldolgozva azonos terméket kapunk.
j/ A 2h/ példában megadott módon 1 g dexametazon-17-etílkarbonatot propionsavklorid helyett 0,3 ml vajsav klóriddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Dexametazon-17-etilkarbonát-21-butiratot kapunk.
Olvadáspont: 202-205 °C. UV: \mQV = 238 nm; = 15 700
-9182.732 k/ A 2h/ példában megadott módon 1 g dexametazon-17-etilkarbonátot propionsavklorid helyett 0,4 ml valeriánsavklóriddal reagáltatunk, majd a reakeióelegyet feldolgozzuk. Dexametazon-17-etilkarbonát-21-valerátot kapunk. ,
IR-spektrum: 3460, 1735, 1660, 1610, 1260 cm”1.
UV: \ max = 237 nm? = 15 400.
1/ A 2g/ példában megadott módon 1 g dexametazon-17-etilkarbonátot cikiopropánkarbonsavklórid helyett 3 ml abazolut dioxánban oldott 1,28 g ciklopentilpropionaavkloriddal reagáltatunk, majd a reakeióelegyet feldolgozzuk. 645 g dexametazon-17-etilkarbonát-21-ciklopentil-propionátot kapunk. Olvadáspont:
202 θθ ·
IR-spektrum: 3440, 1735, 1660, 1600, 1265 cm-1
Tömegspektrum: M+ = 588. UV: max = 238 nm; = 15 600.
3· példa a/ 1 g dexametazon-17-metilékarbonát 6 ml vízmentes dioxánnal és 4 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 0 °C-on keverés közben 0,32 ml klórhangyasavmetilészter 2 ml vízmentes dioxannal készült oldatát csepegtetjük. A reakeióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml félig telitett vizes nátriumklorid-oldatra öntjük, a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és száritjuk. 1,2 g nyers dexametqzon-17, 21-bisz-/metil-karbonát/-ot kapunk, melyet Kiesel-gél oszlopon /3x13 cm/ metilénkloriddal krómatografálunk. Azokat a frakciókat, melyek a vékonyréteg kronatogramon kizárólag Rf = 0.55-nél adnak foltot, egyesitjük, majd alkohol/éterból kristályosítjuk. Dexametazon-17,21-bisz-/metilkarbonát/-ot kapunk, olvadáspont: 250 °C.
Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,55·
IR-spektrum: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1275 cm*1.
Tömegspektrum: M+ = 50θ· UV: ' max = 237 hm; . = 14 800.
b/ 700 mg kromatográfiásán egységes dexametazon-17-metilkarbonát 4,5 ml dioxánnal és 2,8 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on keverés közben 550 mS klórhangyasavetilészter 2,7 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük. A reakeióelegyet további 16 órán át 0 °C-on keverjük, majd vizes konyhasó-oldatra öntjük, a kivált kristályokat szűrjük, majd száritjuk és a kapott 710 mg nyers terméket aceton/eterből átkristályosítjuk,
630 mg kromatográfiásan egységes /Rf - 0,53/ dexametazon-17-metil-karbonát-21-etilkarbonátot kapunk. Olvadáspont: 249 °C. IR-spektrum: 3460, 1740, 1655» 1610, 1440, 1265 cm”!. Tömegspektrum: M+ = 522. , max = 238 nm; = 15 100 .
c/ A 3ó/ példában megadott módon 700 mg dexametazon-17-met ilkarbonátot
1/ 600 mg klórhangyasav-n-propilészterrel,
2/ 650 mg klórhangyasav-n-butilészterrel,
3/ 600 mg klórhangyasav-izo-propilészterrel, reagáltatunk, majd a reakeióelegyet feldolgozzuk. Ily módon a megfelelő
HX
-10182.732
1/ dexame t az on-17-me t i1 kar b on át -21-/n--pr op i 1 kar b on át /- o t Λ max = 238 nm; < = 15 200
2/ -21-/n-butil-karbonát/-ot, = 15 100
3/ -21-/izo-propilkarbonát/-ot, - 237 nm; = 15 200 kapunk. max d/ A 2f/ példában megadott módon 3 g dexametazοη-17-metilkarbonátot metánszulfonsavklóriddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. 2,4 g de xametazon-17-metilkarbonát-21-metánszulfátot kapunk. Olvadáspont: 210-214 °C. /bomlás/ Tömegspektrum: M = 528. ;·, max = 238 um5 = 15 300.
e/ 600 mg dexametazon-17~metilkcrbonát 3 ml piridinnel' és 5 ml dioxánnal készült oldatához 0 °C-on keverés közben 0,5 ml ciklopropánkarbonsavklorid 1 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 5 órán keresztül 20 °C-on keverjük, majd vizes konyhasó-oldatra öntjük és a csapadékot szűrjük. 510 mg terméket kapunk. A 2g/ példában leirt módon kromatografálva, majd aceton/éterből atkr is tályositva 274 °C olvadáspontu dexametazοη-17-metilkarbonát-21-cikiopropánkarbonsav észtért kapunk.
IR-spektrum: 3460, 1735, 1655, 1610, 1435, 1270 cm .
Tömegspektrum: M+ = 518. max = 238 nm; ; = 15 500.
f/ 700 mg dexametazοη-17-metilkarbonát 8,4 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on, 0,2 ml propionsavklorid 1 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 3 órán keresztül 22 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük, higitott sósavval semlegesítjük, a csapadékot szűrjük, vizzel mossuk, majd szárítjuk. Amennyiben a termék olajos formában válik ki, az olajat elválasztjuk, majd metilénkloriddal felveSzszük? vizzel mossuk és bepároljuk. A fonti módon kapott reakciótermeket a 2g/ példában megadott módon kronatografáljuk. Aceton/ éterből való átkristályosítás után 550 mg dexametazon-17-metilkarbonát-21-/n-propionát/-ot kapunk. Olvadáspont: 260 °C. IR-spektrum: 3460, 1735,-1655, 1610, 1435, 1270 cm-1. Tömegapektrum: M+ = 506. . = 238 nm; = 15 200.
UldJ*.
g/ A 3f/ példában megadott módon 700 mg dexame t az on-17-metilkarbonátot propionsavklorid helyett
1/ 0,2 ml acetilklorlddal,
4/ 1 ml ciklopentilpropionsavkloriddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A fenti módon a megfelelő:
1/ dexametazon-17-metilkarbonát-21-acetátot, A max = 237 nm;
, => 14900
2/ -21-butiratot, '\niax = 238 nm; 1 - 15 100 kapunk.
4. példa a/ 1 g dexametazon-17-/n-propilkarbonát/ 8 ml dioxánnal és 4 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on keverés közben 0,8 ml klórhangyasavmetilészter 1 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 16 órán keresztül 22 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 250 ml félig telitett vizes
-11182.732 konyhasó-oldatba öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, mossuk, majd szárítjuk. A termék R^-értéke 0,60. A reakcióelegyet feldolgozhatjuk oly módon is, hogy a csai^adékot metilén-kloriddal felvesszük, illetve extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt maradék Rp-értéke 0,60. Mindkét esetben a kitermelés 900 mg. A tisztításra a nyers terméket Kiesel-gél oszlopon /3 x 7 cm/ metilénkloriddal kromatografáljuk. Azokat a frakciókat, melyek a vékonyrétegkromatogram alapján kizárólag a kivánt terméket tartalmazzák /vékonyrétegkromatogram: R^ = 0,60/ egyesitjük, majd aceton/éterből kristályosítjuk. 720 mg dexametazon-17-/n--propilkarbonát/-21-metilkarbonátot kapunk. Olvadáspont: 167 b?. IR-spektrum: 3440, 1730, 1655, 1610, 1440, 1265 cm-1. Tömegspektrum: M+ = 536. < = 238 nm; =15 400.
Π1»Λ b/ A 4a/ példában megadott módon 1 g dexametazon-17-/n-propilkarbonát/-ot klórhangyasavmetiléazter helyett
1/ 0,9 ml klórhangyasavetilészterrel,
2/ 1,0 ml klórhangyasav-n-propilészterrel,
3/ 0,8 ml acetilkloriddal,
4/ 0,8 ml propionsavkloriddal,
5/ 0,9 ml vajaavkloriddal,
6/ 1 ml valeriánsavklóriddal,
7/ 1?3 ml ciklopentilpropionsavklóriddal reagáltatjuk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon a megfelelő
1/ dexametazon-17-/n-propilkarbonát/-21-etllkarbonátot, max = 238 nm, = 15 400
2/ -21-/n-propilkarbonát/-ot, λ max 15 238 nm; >. » 15 200 3/ -21-acetátot, - 238 nm; u = 15 400
4/ -21-propionátot, A max ~ nm; - = 15 200
5/ -21-butirátot, /max = ^8 nm’ ' =
6/ -21-valerátot, /max = nm’ 400
7/ -21-ciklopentilpropionátot /max = 238 nm; · = 15 600 kapjuk.
c/ A 2f/ példában megadott módon 3 g dexametazon-17-/n-propilkarbonát/-ot metánszulfonsavklóriddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Aceton/éterből való kristályosítás után dexametazon-17-/n-propilkarbonát/-21-metánszulfonátot kapunk.χ = 238 nm; = 15 400
5· példa a/ A 4a/ példában megadott módon dexametazon-17-/n-butilkarbonát/-ot
1/ 0,8 ml klórhangyasav-metllészterrel,
2/ 0,8 ml klórhangyasav-etilészterrel,
3/ 0,9 ml klórhangyasav-n-propilészterrel,
4/ 0,8 ml acetilkloriddal,
5/ 0,8 ml propionsavkloriddal,
6/ 0,9 ml vajaavkloriddal,
7/ 1 ml valeriansavklóriddal reagáltatjuk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon a megfelelő
-12182.732
1/ de xame t az on-17-/n~ butil la ar b on at /-2I-me t i1kar b onát ot
2/ -21-etilkarbonátot,
3/ -21-/n-propilkarbonát/-ot
4/ -21-acetátot, UV:
5/ -21-propionátot,
6/ -21-butiratot,
7/ -21-valerátot, kapunk.
| iax | ; 238 nm; | = 15 400 |
| max | = 238 nm; | = 15 800 |
| max | = 238 mm; | = 15 700 |
| max | = 238 nm; | = 15 100 |
| max | = 238 nm; | = 15 300 |
| max | = 238 nm; | = 15 100 |
b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g dexameúazon-17-/n-butilkarbonát/-ot metánszulfonsavkloriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után dexametazon-17-/n-butilkarbonát/-21-metánszulíonátot kapunk.
= 237 nm; =15 200 !max
6. példa a/ A 4a/ példában megadott modor 1 g dexametazon-17-valer il karbonátot
1/ 0,8 inl klórhangyaaav-metilészterrel,
2/ 0,9 ml klórhangyasav-etiléazterrel,
3/ 1,0 ml klórhangyasav-n-propilészterrel,
4/ 0,8 ml acetilkloriddal,
5/ 0,8 ml propionsavkloriddal,
6/ 0,9 ml Valériánsavkloriddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon a megfelelő
1/ dexametazοπ-17-νalerilkarbonát-21-metilkarbonátot = 23θ nm; = 15 300 X
2/ -21-etilkarbonátot, = 238 nm; = 15 200
3/ -21-/n-propílkarbonát/-ot,. ffiax = 238 nm; - ly 800
4/ -21-acetátot,
5/ -21-propionátot,
6/ -21-valerátot kapunk.
b/ A 21/ példában megadott módon 3 g dexametazοη-17-valer ilkarbonátot metánszulfonsavkloriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon dexametazon-17-valerilkarbonát-21-meüánszulfonátot kapunk. = 238 nm; = 1 500.
IUc'tX
7. példa
-fluor-prednizolon-17 -eti1karbonát-21-propionát előállítása
5,4 g 6'-fluor-prednizoloü-17’,21-dietilortokarbonátot
200 ml jégecetben és 2 ml vízben 5 órán keresztül 20 °C-on keverünk. A reakcióelegyet 1,5 1 félig telitett konyhasó-oldatba öntjük. Λ kivált csapadékot szűrjük, majd vizzel mossuk és szárítjuk. A kapott 4,45 g 6 -fluor-prednizolon-17 -etilkarbonátot /olvadáspont: 133-136 °C; max = 239 am; = 15 300/ további tisztítás nélkül az alábbi m módon tovább reagáltathatjuk.
A kapott terméket 60 ml vízmentes piridinben feloldjuk,
-13182.732 majd 0 °C-ra lehűtve 2,3 ml propionaavklóriddal reagáltatjuk.
A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át, majd 20 -°C-on további 2 órán át állni hagyjuk, majd 500 ml félig telített vizes konyhasó-oldatba öntjük. Metilen-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd hígított sósavval és azt követően vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk.
4,95 g nyers 6 -fluor-prednizolon-1? -etilkarbonát-21-propionátot kapunk, mely az alábbi módon tisztítható.
A kapott nyers terméket a 2a/ példában megadott módon 250' g Kiesel-gél tartalmú oszlopon kromatografáljuk és feldolgozzuk.
A terméket éter/petroléterből átkristályősitjuk. Ily módon 2,55 g 6 -fluor-prednizolon-17 -etilkarbonát-21-propionátot kapunk. Olvadáspont: 147-148 ®0. = 239 nm; 5 = 15 500.
ΙΠ.Θ.Χ
A kiindulási anyagként alkalmazott 6 -fluorprednizolon-17 \,21-dietilortokarbonátot az 1 668 079 az· Német Szövetségi Köztarsas ág-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon, az alábbiak szerint állítjuk elő.
4,75 g 6 -fluor-prednizolon 160 ml vízmentes dioxánnal készült oldatához 13 ml tetraetil-ortokarbonátot és 0,29 g p-toluolszulfonsavat adunk, majd a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1,5 g nátriumhidrokarbonát 95θ ml vízzel készült oldatába öntjük. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, es acetonból átkris tályosit juk. 4,6 g 6 -fluor-prednizolon-17 ,21-dietilortokarbonátot kapunk. Olvadáspont: 178-180 °C.
8. példa
-fluor-prednizolon-17 -etilkarbonát-21-klór-acetát előállítása g 6%-fluor-prednizolon-17 -etilkarbonátot 110 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 1,69 g klóreoetsavanhidridet és 0,65 ml vízmentes piridint adunk és 28 órán át a reakoiókeveréket szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, majd vákuumban 40 °C-on fürdőhőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml ecet észterben felvesszük, 12 ml 2 n sósavoldattál, majd vízzel, majd hígított nátrium-hidrogénkarbonátoldattal, majd vizzel semlegesre mossuk, és a szerves fázist nátriumszulfat felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot diizopropil-eter/petroléterből átkristályos ltjuk. 3,9 g 6Y-fluor-prednizolon-17 -etilkarbonát-21-klóracetátot kapunk. Olvadáspont: 134-138 °C.
9. példa .
-fluor-prednizolon-17 <-etilkarbonát-21-morfolinoacetát-hidroklorid előállítása
0,5 g 6v-fluor-prednizolon-17 '-etilkarbonát-21-klóraGetátot 0,4 ml morfolinnal 16 ml acetonban 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 ml ecet észterben oldjuk éa 3-szor 15,5 ml 0,1 n sósavoldattal kirázzuk. Az egyesített vizes fázisokat nátriumhidrogénkarbonát-oldattal gyengén meglúgosítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, kevés vizzel mossuk, ecetészterben oldjuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra bepároljuk.
A maradékot vízmentes etanollal felvesszük, majd 3,2 ml 0,3 n abszolút etanolos sósavoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet
-14182.732 vákuumban bepároljuk, majd hexánnal kristályog ltjuk. 290 mg 6 -fluor-prednizolon-17 -etilkarbonát-21-morfolinoacetát-hidroklorldot kapunk, olvadáspont: 185-188 °C.
10. példa <-metll-prednízolon-17 -éti lkai· bon át előállítása g 6 ·—metil-prednlzolon-17 -23.Tdietilortokarbonátot 700 ml jégecet éa 1 ml viz elegyében 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 3 1 jeges vizre öntjük. 875 ml koncentrált vizes ammónia-oldattal semlegesítjük, a kivált csapadékot szűrjük éa kevéa vízzel mossuk. Az egyesített szőrieteket metilén-kloriddal extraháljuk éa a szűrőn maradt csapadékot a szerves fázisban oldjuk, majd nátrivmszulfát felett szárit juk és vákuumban szárazra pároljuk. Kevés metilénkloridból és éterből való átkristályositás után 16,7 g 6 -metil-prednizolon-17\-etilkarbonátot kapunk. Olvadás port: 188-190 °C. =
242 nm: - = 15 100. max
A kiindulási anyagként alkalmazott 6 -metil-prednizolon-17<j21-dietilortokarbOnátot az 1 668 079 az· Német Szövetségi Köztaraaaág-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 17 g Urbazor /6 -metil-prednizolon/
600 ml vízmentes dioxánnal készült oldatához 47 ml tetra-etilortokarbonátot éa 1,05 S p-toluolszulfonaavat adunk, majd a reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 6,0 g nátriumhidrogénkarbonát 4 1 vízzel készült oldatába öntjük, majd a 7· példában megadott módon feldolgozzuk. 21,1 g 6 -metil-prednizoloc-17 ,21-dietilortokarbonátot kapunk, olvadáspont 109-112 °G.
11. példa
-metil-prednlzolon-17 -etilkarbonát-21-metil-karbonát előállítása
8,5 g 6'-metil-prednizolon-17 -etilkarbonátot 85 ml vízmentes dioxán éa 42 ml vízmentes piridin elegyében oldunk. Az oldathoz 0 °C-on jéghütéaes keverés mellett 7,2 ml klórhangyasgvmetilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 órán át 0 °Con állni hagyjuk, majd 800 ml félig telitett vizes konyhasóoldatba öntjük. 3 órás állás után a kivánt kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban 60 °C-on szárítjuk. Diizopropiléter/hexánból való átkristályositás után 8,2 g 6 -metil-prednizolon-l?’-etilkarbonát-21-metilkarbonátot kapunk. Olvadáspont: 121-123 °0.
12. példa
6\-metil-prednlzolon-17 <,21-bisz/etilkarbonát/ előállítása
3,2 g 6 '•-meti 1-1? -etilkarbonát 10,5 ml vízmentes piridinnel készült jéghideg oldatához jéghütes mellett 2,3 g /=2ml/ klórhangyasavetileszter 18 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát csepegtetjük keverés közben. A reakcióelegyet 4,5 órás álflás után /0 °G/ 200 ml félig telített konyhaso-oldatba öntjük. Ezután háromszor 100 ml metilénkloriddal kirázzuk és az egyesített szerves fázisokat 0,5 n sósavval, majd vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. 3,5 g nyers'6 -metil-predaizolon-17 ,21-bisz /etil15
-15182.732 karbonát/-ot kapunk. Olvadáspont: 136-140 °C. A nyers terméket tisztítás céljából 4-szer 10 cm-es Kieselgel oszlopon futtatószerként metilénkloridot alkalmazva frakcionáltan kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatogram szerint egységes frakciókat egyesitjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Diizopropiléterrel való digeráláa után 2,3 g 6x-metil-prednizolon-17 \,21-bisz-/etilkarbonát/-ot kapunk, olvadáspont: 142-143 °C Λ = 242 nm;
A = 1 500. max
13. példa
6-r-metil-prednizllon-17 -etilkarbonát-21-propionát előállítása
3,0 g 6~<-metil-prednizolon-17'-etilkarbonát 36 ml piridinnel készített oldatához jéghütéa mellett 0,78 ml propionsavkloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percig 0 ÓÓ-on, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, és ezután 200 ml vizes konyhaaóoldatba öntjük. A reakcióelegyet a továbbiakban a 12. példában megadott módon dolgozzuk fel. Kromatografálás és dlizopropiléterből való kristályosítás után 2,4 g 6/Ametil-prednizolon-17\-etilkarbonát-21-propionátot kapunk, olvadáspont: 156158 0. A = 241-242 nm; * 15 300.
HlcLX
14. példa
6~Mietil-prednizolon-17 -etilkarbonát-21-ciklo-propánkarbonsav észtér előállítása
5,23 g 6 -metil-prednizolon-17 -etilkarbonát 60 ml vízmentes piridinnel készült oldatához jéghütéa mellett 1,0 ml ciklór propánkarbonsavkiőridót adunk. A reakcióelegyet 30 percig 0 °Con keverjük, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 350 ml vízre való öntés után a reakcióelegyet a 12. példában megadott módon feldolgozzuk éa kromatografáljuk /180 g Kieselgel/. Diizopropiléter/hexánból való átkristályosítás titán 3,93 g 6 <-metil-pr ednlzolon-17“+2til-karbonát-21-ciklopropánkarbonsavésztert kapunk, olvadáspont: 167-170 °0.
15. példa
6'*-metil-prednizolon-17>+-etilkarbonát-21-/l-adamantoát/ előállítása
2,0 g 6 -metil-prednizolon 130 ml toluollal készült oldatához 1,73 g adamantánkarbonsavkloridot és 1.0 ml vízmentes piridint adunk, majd a reakcióelegyet 15 órán at visszafolyatás mellett forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 g Kieselgélen toluol és ecetészter 3:1 arányu. keverékével kromatografáljuk. Éterrel való digeráláa után
1,1 g 6^-metll-prednlzolon-17 '— etilkarbonát-21-/l-adamantoát/át kapunk, olvadáspont: 265-266 °C.
16. példa x-me t il-pr edn i z olon-l?><-et i 1 kar b onát-21-ci klopen t ilpr opionát előállítása
-16182.732
5,0 g 6 -metil-prednizolon-17 -etilkarbonát 23 ml vízmentes piridinnel és 25 ml vízmentes acetonnal készült 30 °C-os oldatához nitrogénáramban 30 perc alatt keverés közben 6,4 g ciklopentllpropionsavklór időt csepegtetünk. A reakcióelegyet további 1 órán át 46-48 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyhez ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt keverés közben 2,17 ml dietilaminoetanolt csepegtetünk, majd a reakcióelegyet további 20 percig kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 20 öC-ra hütjük és 20 perc alatt 30 ml vizbe keverjük. További 20 perces keverés után a szerves oldószert vákuumban lepároljuk, es a maradékot a
12. példában megadott módon feldolgozzuk és kromatografáljuk.
12,6 g 6 -metil-prednizolon-17 -etilkarbonát-21-ciklopentilproplonátot kapunk. Olvadáspont: 175-176 °0.
17. példa a/ A 2f/ példában megadott módon 3 g prednizolon-17-metilkarbonátot metánszulfonsavkloriddal reagaltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Az éterből való kristályosítás után prednlzolon-17-metilkarbonát-21-metánszulfonátot kapunk.
= 241 nm; = 14 600. max b/ A prednizolon-dimetil-ortokarbonátot /Rf = 0,6/ az 1 668 079 az. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint prednizolon és tetrametilortokarbonát reagáltatasával állitjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon prednizolon-17-metilkarbonáttá hidrolizáljuk /Rf = 0,4/ / max = 242 nm; =14 800.
18. példa a/ A 2f/ példában megadott módon 3 g prednizon-17-metilkarbonátot metánszulfonsavkloriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályositás után prednizon-17-metilkarbonát-21-metánszulfonátot kapunk. > = 239 nm;
r = 14 400. max b/ Prednizon-dimetilortokarbonátot /Rf = 0,6/ az 1 668 079 sz. Német Szövetségi Köztársaaág-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint prednizonból és tetrametil-ortokárbonátból állítjuk elő. A kapott terméket az le/ példában megadott módon prednizon-17-metil-karbonáttá hidrolizáljuk /R^ = 0,4/.
19. példa
A 4a/ példában megadott módon 1 g kortizol-17-metilkarbonátot
1/ 0,8 ml acetilkloriddal,
2/ 0,8 ml propionsavkloriddal,
3/ 0,9 ml vajsavklóriddal,
4/ 1 ml valeriánsavkloriddal,
5/ 1 ml ciklopropánkarbonsav klóriddal,
6/ 1,3 ml ciklopentilpropionsavkloriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon a megfelelő
1/ Kortizol-17-metilkarbonát-21-acetátot, = 242 nm; c =
IUcLjC
400
-17182.732
2/ -21-propionátot, = 15 600
3/ -21-butirátot, .5 = 15 200
4/ -21-v aler átot, «£ = 15 100
5/ -21-c iklopr opán kar b ons av és z ter t, illetve
6/ -21-ciklöpéntilpropionátot kapunk
| Λ | s | 242 | nm; |
| ' max | • | ||
| X | SS | 242 | nm; |
| max | |||
| A max | = | 242 | nm; |
| A max | - | 242 | nm; |
| A max | 242 | nm; |
400. 15 300.
b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g kortizol-17-metilkarbonátot metánazulfonsavkloriddal reagáltatunk éa a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után kortizol-17-metilkarbonát-21-metáhazulfonátot kapunk, x „ = 241 nm:
c = 1 500 ' max c/ A kortizol-dimetilortokarbonátot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint kortizolból és tetrametilortokarbónátból állítjuk elő, A terméket az le/ példában megadott módon kortizol-17-metilkarbonáttá hidrolizáljuk /R™ * 0,4/. ?)max = 241 nm; < = 15 100. *
20. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g 6c<-fluordexametazon-17-metilkarbonatot az alábbi vegyűletekkel reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsavklórid,
3/ 0,9 ml vajsavklórid,
4/ 1 ml valeriánsavklorid,
5/ 1,3 ml ciklopentilpropionsavkloi id.
Ily módon a megfelelő vegyületeket kapjuk:
1/ 6 \-fluor-dexametazon-17-metilkarbonát-21-acetát, c = 15 400
Amax = 237 nm
2/ -21-propionát, ^max = 237 nm; - 15 600
3/ -21-butirát, ^max = 237 nm; = 15 600
4/ -21-valerát, Amax 257 nm! = 700
5/ -21-ciklopentilpropionát, Amax = 2^7 nm* 500.
b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g 6r\-fluor-dexametazon-17-metilkarbonátot metanszulfonsavklóriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után GO-íluor-dexametazon-17-metilkarbonát-21-metánszulfonátot kapunk. A max = 237 nm; £ = 15 100.
c/ A 6o<i-fluor-dexametazon-dimetilortokarbonátot /R™ =0,6/ az 1 668 079 sz. Német Szövetségi KŐztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 6%-fluordexametazon és tetrametilortokarbonát reagáltatásóval állítjuk elő. A kapott terméket az le/ példában megadott módon 6 S-fluor-dexametazon-17-metilkarbonáttá hidrolizáljuk /R™ = 0,4/. = 237 nm;
£ '= 14 800. *
-18182.732
21. példa a/ A karbonátot
4a/ példában megadott módon 1 g prednizolon-17-etil-
| 1/ | 0,8 | ml |
| 2/ | 0,8 | ml |
| 3/ | 0,9 | ml |
| 4/ | 0,9 | ml |
| 5/ | 1,0 | ml |
| 6/ | 1,0 | ml |
| 7/ | 0,8 | ml |
| 8/ | 0,8 | ml |
| 9/ | 0,9 | ml |
| 10/ | ' 1 | ml |
| 11/ | ' 1 | ml |
ml az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
klórhangyasavmetilészter, klórüangyasavetilés zter, klórhangyasav-n-propilészter, klórhangyasav-n-butilészter, klórhangyasav-izo-propilészter, klórhangyaaav-izo-butilészter, acetilklorid, propionsavklórid, vajsav klórid, valeriánaavklorid, ciklopropánkarbonsav klór id, Jlletve c i ki op en t i lpr op i on s a v ki or i d. módon
12/ 1,3 ny
1/ prednizolon 2/ -21~etilkarbonát,
3/ -21-/n-propilkarbonát/,
4/ -21-/n-butilkarbonát/*
5/ -21-izo -propi1 karbonát 21-i z öblít il. kar bon át, acetát, propionát,
21-butirát,
10/-21-valerát, ll/-21-ciklopropánkarbonsavészter 12/-21-c i ki ope n t i lpr opi on át b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g prednizolon-17-etilkarbonátot metánszulf onsav klór iddal reeg áltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után prednizolon-17-etilkarbonát-21-metánszulfonátot kapunk. = 242 nm’, = 14900 max c/ A prednizolon-dietilortokarhorátot /Bp = 0,6/ az
668 079 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint prednizolon és tetraetil-ortokarbonát reagáltatásával állítjuk ele. A terméket az le/ példában megadott módon prednizolon-17-etilkarbonáttá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/. max = 242 nm; = 15300.
22. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g prednizon-17-etilkarbonátot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml klórhangyasavmetilészter,
2/ 0,8 ml klórhangyasavetilészter,
3/ 0,9 ml klórhangyasav-n-propiléazter,
4/ 0,9 ml klórhangyasav-n-butilészter,
5/ 1,0 ml klórhangyasav-izo-propilészter,
6/ 1,0 ml klórhangyasav-izo-butilészter,
7/ 0,8 ml acetilklorid,
8/ 0,8 ml propionsavklórid,
9/ 0,9 ml vajsavklorid,
6/
7/ -21 8/ -21 9/ az alábbi vegyületeket kapjak:
17-etilkarbonát-21-metilkarbonát = 15100 = 15400 = lé 800 = 14900 = 1A400 = 15000 = 15300 = 15400 = 1A800 I52OO 15900 max
15300 = 242-243 nm
-19182.732
10/ 1 ml valeriánsavklorid,
11/ 1 ml ciklopropánkarbonsavklorid, illetve 12/ 1,3 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
| 1/ prednizon-17-etilkarbonát-21-metilkarbonát, | - = 15400 |
| 2/ -21-etilkarbonát, | : = 15200 |
| 3/ -21-/n-propilkarbonát/, | = 15100 |
| 4/ -21-/n-butilkarbonát/, | = 15200 |
| 5/ -21-izopropilkarbonát, | , = 15000 |
| 6/ -21-izobutilkarbonát | = 15100 |
| 7/ -21-acetát, | = 15800 |
| 8/ -21-propionát, | = 15300 |
| 9/ -21-butirát, | = 15300 |
| 10/ -21-valerát, | = 15000 |
| 11/ -21-ciklopropánkarbonsav észtér, illetve | = 14900 |
| 12/ -21-ciklopentilpropionát | , = 15400. |
max = 238-239 nm.
b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g prednizon-17-etllkarbonátot metánazulfonsavkloriddal reagáltatunk, éa a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kriatályoaitáa után prednizon-17-etilkarbonát-21-metána zulf onátot kapunk. = 238 nm;
15100. max c/ A prednizon-dietilortokarbonátot /R™ = 0,6/ az 1 668 079 az· Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint prednizon és tetraetilortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában leirt módon prednizon-17-etil-karbonáttá hidrolizáljuk.
/Bp = 0,4/. ^max = 239 nm; .- = 15300.
. 23· példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g kortizon-17-©tilkar~ bonátot a következő vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml klórhangyasavmetilészter,
2/ 0,8 ml klórhangyasavetilészter,
3/ 0,9 ml klórhangyasav-n-propilészter,
4/ 0,9 ml klórhangyasav-n-butilészter,
5/ 1,0 ml klórhangyasav-izo-propilészter,
6/ 1,0 ml klórhangyasav-izo-butilészter ,
7/ 0,8 ml acetilklorid,
8/ 0,8 ml propionsavklorid
9/ 0,9 ml vajsavklorid,
10/ 1 ml valeriánsavklorid,
11/ 1 ml ciklopropánkarbonsavklorid, illetve
12/ 1,3 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ kortizon-17-etilkarbonát-21-metilkarbonét ,Λ_Ο__ = 238 nm;
m c= 1500
2/ -21-etilkarbonát, ^max = 238 nm; 6= 15300
3/ -21-/n-propilkarbonát/,·^ max ® 239 nm; € = 15100
4/ -2l-/n-butilkarbonát/, hmax = 238-239 nm £> 14900
-20182.732
5/ -21-izopropilkarbonát
6/ -21-izobutilkarbonát,
7/ -21-acetát,
8/ -21-propionát,
9/ -21-butirát,
10/ -21-valerát,
11/ -21-ciklopr opánkarbonaav észter 12/ -21-ciklopenti.lpropionát max
258-259 nm , illetve = 15100 = 14800 = 14900 = 15500 = 15200 = 1500 = 14800 = 15100.
b/ A 2f/ példában megadott módcn 5 g kortizon-17-etilkarbonátot meúánszülfonsavklóriddal reagáltatjuk éa a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után kortizon-17-etilkarbonát-21-metánszulfonátot kapunk. . „ = 258 nm;
= 15100. max c/ A kortizon-dietilortokarbonótot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 32. Német Szövetségi Köztársaság-Deli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint kortizonból és tetraetilortokarbonátból állitjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon kortizon-17-etilkarbonáttá hidrolizáljuk /Rw = 0,4/.
λ max ~ nm; - = 15400. *
24. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g kortizol-17-etilkarbonátot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml klórhangyasavmetilészter,
2/ 0,8 ml klórhangyasavetilészter,
5/ 0,9 ml klórhangyasav-n-propilészter,
4/ 0,9 ml klórhangyasav-n-butilészter,
5/ 1,0 ml klórhangyasav-izo-propilészter,
6/ 1,0 ml klórhangyasav-izo-butilészter,
7/ 0,8 ml acetilklorid,
8/ 0,8 ml propionsavklórid,
9/ 0,9 ml vajsavklorid,
10/ 1 ml valeriánsavklorid,
11/ 1 ml ciklopropánkarbonsavklorid, illetve
12/ 1,5 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk: 1/ kor t i z ol-17-e t i 1 kar b on át-21-me t i 1 kar b onát, max
2/ -21-etilkarbonát,
5/ -21-/n-propilkarbonát/,
4/ -21-/n-butilkarbonát/,
5/ -21-izopropilkarbonát, „ _
6/ -21-izobutilkarbonát, :' max
7/ -21-acetát, ’ 241-242 nm
8/ -21-propionát,
9/ -21-butirát,
10/ -21-valerát,
11/ -21-ciklopropánkarbonaavészter, illetve 12/ -21-ciklopentilpropionát b/ A 2f/ példában megadott módon 5 g kortizolbonátot metánszulfonsavklóriddal reagáltatunk, és a gyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után -17-etilkarbonát-21-metánszulfonátot kapunk.
= 15900 = 242 nm;
= 16100 = 15700 = 15800 = 16000 - 15500 = 16100 = 16500 = 15800 = 15800 = 15600 = 16100 -17-etilkarreakcióelekortizol= 241 nm; = 15900.
á max
-21182.732 c/ A kortizol-dietilortokarbonátot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 az. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint kortizolból és tetraetilortokarbonátból állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon kortizol-17-etilkarbonáttá hidrolizáljuk /R-~ = 0,4/.
'a „„ = 242 nm: = 1600. *
25. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g beklometazon-17-e~ tilkarbonátot /beklometazon = 9 -klór-11<,17 , 21-trihidroxi-16;-metll-l,4-pregnadién-3,20-dion/ az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsavklorid,
3/ 0,9 ml vajsavklor id,
4/ 1 ml valeriánsavklorid,
5/ 1 ml eiklopropánkarbonsavklorid, illetve 6/ 1,3 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket állitjuk elő:
1/
2/
3/
4/
5/ beklometazon-17-etilkarbonát-21-acetát, ^max
-21-propionát, -max = 238 -21-butirát, max = 238 -21-valerát, 1 max = 239 -21-ciklopropánkarbonsav észter, nm;
nm;
nm;
illetve max
6/ -21-ciklopentilpropionát max = 239 nm;
ss 239 nm; = 14900 = 15400 = 15100 = 15200
238 nm;
= 14700 = 14900.
b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g beklómétazοη-17-etilkarbonátot metánszulfonsavkloriddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után beklometazon- 17-etilkarbonát-21-metánszulfonátot kapunk. , =
238 nm; = 14800. max c/ A beklometazon-dietilortokarbonátot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 az· Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint beklometazon és tetraetilortokarbonét reagáltatásával állitjuk elő. A kapott terméket az le/ példában megadott módon beklometazon-17-etilkarbonáttá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/. a „ = 238 nm; = 14400.
26. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g 6<-fluor-dexametazon-17-etilkarbonátot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml klórhangyasavmetilészter,
2/ 0,8 ml klórhangyasavetilészter,
3/ 0,9 ml klörhangyasav-n-propilészter,
4/ 0,9 ml klórhangyasav-n-butilész~er,
5/ 1,0 ml klórhangyaaav-izo-propilészter,
6/ 1,0 ml klórhangyasav-izo-butilészter,
7/ 0,8 ml acetilklorid,
8/ 0,8 ml pr opi ons av klór id,
-22182.732
9/
10/
11/
12/
1/
2/
3/
4/
6/
7/
8/
9/
10/
11/
12/
0,9 ml vajsavklorid, ml valeriánsavklórid, ml ciklopropánkarbonsavklorid, illetve
1,3 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
-fluor-dexametazon-17-etilkarbonát-21-met 237 nm;
-21-etilkarbonát,
-21-/n-pr op ilkar b onát /, -21-/n-butilkarbonát/,
-21-izopropilkarbonát -21-izobutilkarbonát,
-21-acetát,
-21-propionát,
-21-butlrát,
-21-valerát
-21-ciklopr opánkarbonsav ész tér, -21-ciklopentilpropionát. ?.
' IUojí.
max 'max max max max max max max max max = 237 nm; = 238 nm; ·= 238 nm; = 237 nm; ~ 237 nm; = 238 nm; = 238 nm; -- 238 nm;
238 nm;
= 237 max ' - 238 nm;
ilkarbonát, = 15100 - = 15300 = 15200 = 15200 = 14800 = 15400 = 15800 = 14900 = 15300 ' - 15100 nm; = 14700 = 15200.
b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g 6 -fluordexametazon-17~etiikarbonátot metánszulfonsavkioriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után 6-'>-fl uor-dexamet az οη-17-etil kar bonát-21-me tana zulf onátot kapunk.
''max = 237 nm; = 15100 c/ A 6 -fluor-dexametazon-dietilortokarbonátot /Rp =
0,6/ az 1 668 079 sz· Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 6 -fluor-dexametazon és tetraetilortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon 6 -fluor-dexametazon-17-etilkarbonáttá hidrolizáljuk /RP = 0,4/. , = 238 nm;
C. a 14900. * max
27. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g bétámétazοη-17-etilkarbonátot /betametazon = 9 —fluor-16 -metil-ll,17,21-trihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion/ az alábbi vegyületekkel reágáltatjuk:
1/
2/
3/
4/
5/
1/
0,8 ml klórhangyasavetilésztér,
0,8 ml acetilklorid,
0,8 ml propionsavklorid,
0,9 ml vajsavklorid, ml valeriánsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
betametazon-17-etilkarbonát-21-etilkarbonát, <
max
15200 238 nm;
2/ -21-acetát, λmax = 238 nm; -£= I58OO
-23182.732
3/ -21-propionát, y _ nm. = 15100
4/ -21-butirát, 'max > , . _ 1^200
5/ -21-valerát. = 15200 b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g betametazon-17-etilkarbonátot metánazulfonaavklóriddal reagáltatunk, éa a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után betametazon-17-etilkarbonát-21-metánszulfonátot kapunk. = 238 nm; ;· = 15100. max c/ A betametazon-dietilortokarbonátot /Rj. = 0,6/ az 1 668 079 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint betametazon és tetraetilortokarbonát reagálhat ásaval állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon betametazon-17-etilkarbonáttá hidrolizaljuk /Rj. = 0,4/. · max = 238 nm; = 15200.
28. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g 6 -fluor-prednizolon-17-etilkarbonátot az alabbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,9 ml klóráangyasav-n-propilészter,
2/ 0,8 ml acetilklorid,
3/ 0,8 ml pr opi ons av klór id,
4/ 0,9 ml vajsav klórid,
5/ 1 ml valeriánsavklorid,
6/ 1,3 ml clklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ 6 ’-fluor-prednizolon-17-etilkarbonát-21-/n-propilkarbonát/, ' max ~ 237; - - Í53ÖO
2/ -21-acetát, = 15100
3/ -21-propionát, := 236-237 nm; = 14900
4/ -21-butirát, =15200
5/ -21-valerát , - = 14800
6/ -21-ciklopentilpropionát = 237 nm = 1500
KLclX b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g 6 -fluor-prednizolon-17-etilkarbonátot metánszulfonsavkloriddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után 6*-fluor-prednizolon-17-etil-karbonát-21-metánszulfonátot kapunk. ;·. max = 237 nm; = 1480.
• c/ A 6\-fluor-prednizolon-dietilortokarbonátot /Rp =0,6/ az 1 668 079 sz· Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 6 <-fluor-prednizolon és tetraetllortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon 6v-fluor-prednizolon-17-®tilkarbonáttá bidrolizáljuk /Rp = 0,4/.?>max = 237 nm; = 15100
29. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g 16 -metil-prednizolon-17-etilkarbonátot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml acetilklor id,
2/ 0,8 ml propionsavklorid,
3/ 0,9 ml vajaavklorid,
-24182.732
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ 6 <-metil-prednizolon-17-etilkarborát-21-acetát, nm: c = 15400
2/ -21-propionát, f}max = 243 nm;
3/ -21-butirát, max ~ 242 nm* max = 245 ' - 15200 .= 15200 b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g 16x-metil-prednizolon-17-et ilkarbonátot metánazulf onaav klór iddal reagáltatunk, éa a reakeióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kriatályoaitáa után 16'4-metil-prednizolon-17-etilkarbonát-21-metánazulfonátot kapunk.
^'max ~ 245 nm; ~ 15100 · c/ A 16 -metil-prednizolon-dietilortokarbonátot /Rp =
0,6/ az 1 668 079 azámu Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 16•-metil-prednlzolon- és tetraetil-ortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő.
A terméket az 1c/ példában megadott módon 16 -metil-prednizolon-17-etilkarbonáttá hidrolizáljuk /R-p = 0,4/. ,, = 243 nm;
- 15000. maX
30. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g 6\, 16'r-dimetil-prednizolon-17-etilkarbonátot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml propionsavklórid,
2/ 0,9 ml vajsavklor id,
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ 6a, 16 \-dimetil-prednlzolon-17-etiIkarbonát-21-proplonát,
Ά max = 243 nm; = 15400
2/ -21-butirát. max = 242 nm; - = 15500 b/ A 6 ,16 -dimetil-prednizolon-dietil-orto-karbonátot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 6 ·, 16 -dímetil-prednizolon és tetraetllortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon 6 <, 16—dimetil-prednizolon-17-etilkarbonáttá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/ ? max ~ 245 nm* ’ = !5100
31. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g 9 —klór, 16'.-metll-prednizolon-17-etilkarbonátot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml propionsavklorid,
2/ 0,9 ml vajsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ 9 <-klór-16 -metil~prednizolon-17-etilkarbonát-21-propionát í\max = 239 nm: c = Í5IOO
2/ -21-butirát, = 239 nm; -= 14800
-25182.732 b/ A 9 -klór, 16 -metil-dietilortokarbonátot /Rp = 0,6/ az 1 668 0?9 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 9 ~klór, 16 -metil-prednizolon és tetraetilortokarbonát reagáltat áaával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon 9 -klór-16 -metil-prednizolon-17-etilkarbonátta hidrolizáljuk /R„ '= 0,4/.
= 239 nm; = 1500. 1
32. példa
A 4a/ példában megadott módon 1 g prednizilon-17-/n-propilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/
2/
5/
4/
5/
6/
7/
8/
9/
10/
11/
12/
0,8 ml klórhangyasavmetilészter,
0,8 ml klórhangyasavetilészter,
0,9 ml klórhangyasav-n-propilészter,
0,9 ml klórhangyasav-n-butiléozter,
1,0 ml klórhangyasav-izo-propilérzüer,
1,0 ml klórhangyasav-izo-butilészter,
0,8 ml acetilklorid,
0,8 ml propionsavklorid,
0,9 ml vajsavklorid, ml valeriánsavklorid, ml ciklopropánkar bonsav klór id, illetve 1,3 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/
2/ pfecLnizolon-l7-/n-propilkarbonát/-21-met ilkarbonét Λmax = 242 nm; = 15200
3/
4/
5/
6/
7/
8/
9/
10/
11/
12/
-21-etilkarbonát, λ = 242 nm; = 153θΟ -21-/n-propilkarbonat/,
-21-/h-but ilkar bonét/, -21-izopropilkarbonát,
-21-izobutilkarbonát,
-21-acetát,
-21-propionát,
-21-butirát,
-21-valerát,
-21-ciklopropánkarbonsavészter, illetve -21-ciklopentilpropionát.
max
242-243 nm;
= 15300 - 15200 = 15400 = 14800 = 15400 = 15300 = 15200 = 15400 = 14900 = 15100 b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g prednizolon-17-/n-propilkarbonát/-ot metánszulfonsavkloriddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után prednizolon-17-/n-propilkarbonát/-21-metánszulfonátot kapunk. max = 242 nm; = 15000.
c/ A prednizolon-di~/n-propil-ortokarbonát/-ot /R™ = 0,6/ az 1 668 079 sz. Német Szövetségi Kcztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint jprednizolon és tetra-/n-projoil/-or tokár bon át reagáltatásával állítjuk elő. A kapott termeket az le/ példában megadott módon prednizolon-17-/n-propil-karbonát/-tá hidrolizáljuk /R™ = 0,4/. = 243 nm; =
15100. maX
33· példa . a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g prednizon-17-/npropilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
-26182.732
1/ 2/ 3/ V 5/ 6/ 7/ 8/ 9/, 10/ 11/ 12/
0,8 ml klórhangyasavmetilészter,
0,8 ml klórhangyasavetilészter,
0,9 ml klórhangyasav-n-propilészter,
0,9 ml klórhangyasav-n-butilészter,
1,0 ml klórhangyasav-izo-propilészter,
1,0 ml klórhangyasav-izo-butilészter,
0,8 ml acetilklorid,
0,8 ml propionsavklorid,
0,9 ml vajsavklorid, ml valeriánsav klorid, ml ciklopröpánkarbonsavklorid, illetve
1,3 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/
2/
3/
4/
5/
6/
7/
8/
9/
10/
11/
12/ prednizolon-17-/n-propilkar bonát/--21-metilkarbonát
-21-etllkarbonát,
-2l-/n-propi1karbon át/, -21-/n-butllkarbonát/,
-21-i z opr op i 1 kar b on át,
-21-izobutilkarbonát,
-21-acetát,
-21-propionát,
-21-butirát,
-21~valerát,
-21-Giklopropánkarbonsavészter, illetve ~21-o i kiope n t ilpr opionát.
max
238-239 nm;
= 15100 = 14900 = 15600 = 15800 = 15100 = 15200 x 1600 = 16100 = 15800 = 15800 = 15600 = 15800 b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g prednizon-17-/n-propllkarbonát/-ot metánszulfonsavklóriddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után pr edn i z on-17-/n-pr op i 1 kar b on át/-21-me t áns z ul f on át 01 kap un k.
max = 238 nm; χ 15300.
c/ A prednizon-di-/n-propilortckarbonát/-ot /Rp ’== 0,6/ az 1 668 079 az. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint prednizon és tetra-/n-propil/-ortokárbonát reagáitatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon prednizon-17-/n-propilkarbonát/-tá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/. B 238 ; £_ = 15600.
UlckJL
34. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g kortizon-17-/n-psopilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
| 1/ | 0,8 | ml |
| 2/ | 0,8 | ml |
| 3/ | 0,9 | ml |
| 4/ | 0,9 | ml |
| 5/ | 1,0 | ml |
| 6/ | 1,0 | ml |
| 7/ | 0,8 | ml |
| 8/ | 0,8 | ml |
| 9/ | 0,9 | ml |
| 10/ | 1 | ml |
| 11/ | 1 | ml |
| 12/ | 1,3 | ml |
klórhangyasavmetilészter, klórhangyasavetilészter, klórhangyasav-n-propilészter, klórhangyasav-n-butilészter, klórhangyasav-izo-propilészter, klórhangyasav-izo-butilészter, acetilklorid, propionsavklórid, vajsavklorid, valeriánaavklorid, oiklopropánkarbönsavklorid,'illetve clklopentllpr opionsav klór id·
-27182.732
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ kortizon-17“/h-píopilkarbonát/-21-metilkarbonát, = 15400
2/ -21-etilkarbonát,
3/ -21-/n-propilkarbonát/,
4/ -2l-/n-butilkánbonát/,
5/ -21-izopropilkarbonát,
6/ -21-izobutilkarbonát,
7/ -21-aoetát,
8/ -21-propionát,
9/ -21-butirát
10/ -21-valerát,
11/ -21-ciklopr opánkar bon 9 avés 12/ -21-ciklopentilpropionát.
> = 15800 λ= 15700 = 15400 = 15200 max “ = 14800
238-239 nm = 15900 = 15700 = 15900 = 15800 tér, illa tve = 15400 = 16100 b/,A 2f/ példában megadott módon 3 g kortizon-17-/n-propilkarbonát/-ot metánazulfonsavkloriddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után kor tizon-17-/n-propilkarbonát/-21-metánszulfonátot kapunk. > Q = 239 nm; = 15400. max c/ A kortizon-di-/n-propil-ortokarbonát/-ot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 az. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint tetra-/n-propil-karbonát és kortizon reagáltatásával állitjuk elő. A terméket az lo/ pél dában megadott módon kortizon-17~/n-propil-karbonát/-tá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/. / max = 238 nm; - = 15600.
35- példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g kortlzol-17-/n-propilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml klórhangyasavmetilészter,
2/ 0,8 ml klórhangyasavetilészter,
3/ 0,9 ml klórhangyasav-n-propilészter,
4/ 0,9 ml klórhangyasav-n-butilészter,
5/ 1,0 ml klórhangyasav-izo-propilészter,
6/ 1,0 ml klórhangyasav-izo-butilészter,
7/ 0,8 ml acetilklorid,
8/ 0,8 ml propionsavklorid,
9/ 0,9 ml vajsavklor id,
10/ 1 ml valeriánsavklorid,
11/ 1 ml ciklopropánkarbonsavklorid, illetve 12/ 1,3 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ kor t i z ol-17-/n-pr opi1kar b on át/-21-me t i1karbonát, £ 15600
2/ -21-etilkarbonát, á
3/ -21-/n-propilkarbonát/
4/ -21-/n-butilkarbonát/, \ 0
5/ -21-izopropilkarbonát, ' ' max c d
6/ -21-izobutilkarbonát,
7/ -21-acetát,
8/ -21-propionát,
9/ -21-butirát,
10/ -21-valerát, 1 max <= 15800 - = 15600 = 15900 - = 15700 = 15800 = 16100 = 16000 = 16200 = 15900
-28182,732
11/ -21-ciklopropánkarbonsav- ' ~ 242 nm észter, illetve · max ' = 15300
12/ -21-ciklopentilpropionát. c - 15800 b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g kortizol-17-/n-propilkarbonát/-ot metánszulfonsavklóriddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után kortizo1-17-/n-propi1karbonát/-21-met án s z ulf on át o t kapunk.
Metánszulf onsavklorid helyett ekvimoláris mennyiségű p-klórbenzolszulf onaavklor időt alkalmazva a megfelelő kortizol-17-/n-propilkarbonát/-21-/p-klór-benzol-szulfonát/~ot kapjuk. ;'max ~ nm; ~ 15000 c/ A kortizol-di-/n-propil-ortckarbonát/-ot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 θζ· Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint kortizol és tetra-/n-propil/-ortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon kortizol-17-/n-propilkarbonát/-tá hidrolizáljuk /Rp = °»4/»?>max = 243 nm; - = 16100.
36. példa
A 4a/ példában megadott módon 1 g beklómétazon-17-/n-propilkarbonat/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsav klórid,
3/ 0,9 ml vajsavklorid,
4/ 1 ml valeriánsavklorid,
5/ 1 ml ciklopropánkarbonsavklorid, illetve
6/ 1,3 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ilyen módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ beklaraetazon-17-/n-propilkarbonát/-21-acetát ' = 238-239 „ _ — _ _ Ulö. Jk £ = 15100
2/ -21-propionát , _ = 15200 3/ -21-butirát 'max “ = 15100 4/ -21-valerát, f 238-239 nm; = 15400 5/ -21-ciklopropánkarbonsavésztér = 15100 6/ -21-ciklopentilpropionát = 15200 b/ A 2f/ példában megadott módon 3 6 beklómétazοη-17γ/η-propilkarbonát/-ot metánszulfopsavklóriddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályősitás után beklometazon-17-/n-propilkarbonát/-21-metánszulfonátot kapunk. \max = 238 nm; - = 15100 c/ A beklometazon-di-/n-propil-ortokarbonát/-ot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint beklometazon és tetra-/n-propil/-ortokarbonát reakciójával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon beklometazon-17-/n-propilkarbonát/-tá hidrolizáljuk /Rp = °>4/.Amax = 239 nm; =14900
37· példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g 6 >-fluor-dexametazon-17-/n-propilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagál29
-29182.732 tatunk:
1/
2/
3/
4/
5/
6/
7/
8/
9/
10/
11/
12/
0,8 ml klórhangyasavmetilészter,
0,8 ml klórhangyasavetllészter,
0,9 ml klórhangyasav-n-propilésztei,
0,9 ml kiórhangyasav-n-butilészter,
1,0 ml klórhangyasav-izo-propilészter,
1,0 ml klórhangyasav-izo-butilészter,
0,8 ml acetilklorid,
0,8 ml propionsavklorld,
0,9 ml vajsavklorid, ml valeriánsavkíorid, ml ciklopropánkarbonsavklorld, ille tve
1,3 ml oiklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/
2/
3/
4/
5/
6/
7/
8/
9/
10/
11/
12/ \-f 1 uor-dexamet az on-17-/n-pr op i 1 kar b onát/-2 l-me t i 1 kar b o· nát, Amax = 238 nm: L = 15200
-21-etilkar b on át, -21-/n-propilkarbonát/, -21-/n-butilkarbonát/, -21-izopropilkarbonát, -21-izobutilkarbonát, -21-aoetát,
-21-propionát,
-21-butirát,
-21-valerát,
-21-c i kiopr opán karbonsavé -21-c i klopentilpr opi onát·
Λ
I max ? 237-238 nm;
zter, £ a 14800 f = 14800 ,-B 15000 c= 14900 t- 14600 <= 15200 £» 15300 >= 15300 E® 15100
14800 £a 15100 b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g 6x-fluor-dexametazon-17-/n-propilkarbonát/-ot metánszulfonsavkloriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után 6<-fluor-dexametazon-17-/n-propilkarbonát/-21-metánszulfonátot kapunk. max = 237 nm; £ « 14800.
o/ A 6X-fluor-dexametazon-dl-/n-propil-ortokarbonát/-öt /Rp a 0,6/ az 1 668 079 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 6x-fluor-dexametazon és tetra-/n-propil/-ortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon 6íX-fluor-dexametazon-l7-/n-propil-karbonát/-tá hidrolizáljuk /R™ = 0,4/ f' max = 257 nmí £ = 15100·
38. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g betametazon-17-/n-propllkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml kiórhangyasavetilészter,
2/ 0,8 ml aőetilklorid,
3/ 0,8 ml propionsavklorld,
4/ 0,9 ml vajsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ betametazon-17-/n-propilkarbonát/-21-etilkarbonát, =
238 nm; ζ, = 15400 max
-30182.732
2/ -21-acetát,
3/ -21-propionát, 4/ -21-butirat,
Λ max = 238 nm;
15200
15400
15300 b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g betametazon-17-/n-propilkarbonát/-ot metánszulfonsavkloriddal reagáltatunk, éa a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályositáa után betametazon-17-/n-propilkarbonát/-2i-metánszulfonátot kapunk. Λ max = 238 nm; ... = 15200.
c/ A betametazon-di-/n-propil-orvokarbonát/-ot /R™ =
0,6/ az 1 668 079 θζ· Német Szövetségi Köztársaság-beli ^leirasban ismertetett eljárás szerint betametazon és tetra-/n-propil/-ortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon betametazon-17-/n-propil-karbonát/-tá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/. max = 237 nm; - = 15200.
39· példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g 6 -fluor-prednizolon-17-/n-propilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatjuk:
1/ 0,8 ml klórhangyasavetilészter,
2/ 0,8 ml acetilklorid,
3/ 0,8 ml propionsavklórid,
4/ 0,9 ml vajsavklorid,
5/ 1 ml valer iánsavklorid,
6/ 1,3 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ 6 --fluor-prednizolon-17-/n-pr opilkarbonát/-21-etilkarbonát,
| 258 | ‘ = 15100 | |||
| 2/ -21-acetát, | ' max | = 238 | nm; | = 15200 |
| 3/ -21-propionát, | ‘ max | =238 | nm; | - = 15100 |
| 4/ -21-bút irat, | max | = 238 | nm; | - = 15400 |
| 5/ -21-valerát, | ó max | = 237 | nm; | <= 14800 |
| 6/ -21-ciklopentilpropionát | 'max | = 237 | nm; | = 15100. |
b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g 6<-fluor-prednizolon-17-/n-propilkarbonát/-ot metánszulfonsavkloriddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után 6 -fluor-prednizolon-17--/n-propilkarbonát/-21-metánszulfonátot kapunk. ?
= 238 nm; - = 15200.
max c/ A 6 4-fluor-prednizolon-di-/n-propil-ortokarbonát/-ot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 az. Rémet Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leirásban ismertetett eljárás szerint 6 <-fluor-prednizolon és tetra-7fa-propil/-ortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon 6 -fluor-prednizolon-17-/n-propilkarbonát/-tá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/ λ max = 237 nmjé- - 15100.
3i
-31182.732
40* példa a/ A 4a/ példában magadott módon 1 g’Í6(/-metil-prednizolon-17-/n-propilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatjuk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsavklorid,
3/ 0,9 ml vajsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ 16\-meti1-pr edn i z olon-17-/n-pr cp i1kar bonát/-21-aoe tát,
A max = 245 nm? ~ = 15200 2/ -21-propionát, max = 242 nm; 15300
3/ -21-butirát, ^max = 243 nm; 15300 b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g 16\-metil-prednlzo1on-17-/n-pr opi1kar b on át/-ot me t áns z ulf pns av kior i ddal rea^áltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után 16-\-metil~prednizolon-17-/n-propil-karbonát/-21-metánszulfonátot kapunk.λ max - 242 nm; £ = 15100 c/ A 16 \-metll-prednizolon-dl-/n-propll-ortokarbonátí-ot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 az. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 16v-metil-prednizolon és tetra-/n-propil/-ortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az 1c/ példában megadott módon 16x-metil-prednizolon-17-/n-propil-karbonát/-tá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/. Ά, ffiax = 243 nm; ?_ = 1520
41. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g 6 x. 16x-dimetll-prednizolon-17-/n-propilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsavklórid,
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ 6y, 16x-dimetll~prednizolon-17-/n-própilkarbonát/-21-aeetát,
A max = 242 nm} £ = 15100
2/ -21-propionát, Amax = 24-2 nm; £ = 15200 b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g 6CX» 16*4-dimetil-prednizolon-17-/n-propilkarbonát/-ot metánszulfonsay-kloriddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után 6cy, 16^dimetil-prednizolon-17-/n~propilkarbonát/-21-metánszulfonátot kapunk. - 243 nm; & =
14900. max c/ A 6cx, 16o4-dimetil-di-/n-propil-ortokarbonát/-ot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 az. Német Szövetségi Köztáráaság-béli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 6í\, 16x-dimetil-prednizolon és tetra-/n-propil/-ortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon 6CX, 1674-dimetil-prednizolon-17-/n-propil-karbonát/-tá hidrolizáljuk
-32182.732 /Rp = 0,4/. Amax = 243 nm; ,L = 15200.
42. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g 9 (-klór, 16 -metil-prednlzolon-17-/n-propilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsavklórid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ 9 -klór, 16>-metil-prednizolon-17-/n-propilkarbonát/-21-acetát, \ max = 239 nm; £ = 15200
2/ -21-propionát, Λ max = 2^9 nm’ /- = 155OO.
b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g 9 '-klór, 16 -metilpr ednizolon-17-/n-propil kar bonát/-ot metánszulfopsavklóriddal reagáltatunk. és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után 9 -v-klór-16—metil-prednizolon-17-/n-propilkarbonát/-21-metánazulfonátot kapunk./ = 239 nm; = 15100.
c/ A 9'-klór, 16 -metil-prednizolon-di-/n-propll-ortokarbonát/-ot /Rp - 0,6/ az 1 668 079 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 9 -klór, 16'—metil-prednizolon és tetra-/n-propil/-ortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon 9x-klór, 16 —metil-prednizolon-17-/n-propilkarbonát/-tá bidrolizáljuk /Rp = 0,4/. \ mQ„ = 238 nm; / = 15200.
IQgLX
43· példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g prednlsolon-17-/n· -butilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml klórhangyasavmetilészter,
2/ 0,8 ml klórbangyasavetilészter,
3/ 0,9 ml klórhangyasav-n-propilészter,
4/ 0,9 ml klórhangyasav-n-butilészter,
5/ 1,0 ml klórhangyasav-izo-propilészter,
6/ 1,0 ml klórhangyasav-izo-butilészter,
7/ 0,8 ml acetilklorid,
8/ 0,8 ml propionsavklórid,
9/ 0,9 ml vajsavklor id,
10/ 1 ml valer iánsav klorid,
11/ 1 ml ciklopropánkarbonsavklorid, illetve 12/ 1,3 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ prednizolon-17-/n-butilkarbonát/-21-metilkarbonát,
| ^max 24^ | nm; | 14800 | |||
| 2/ | -21-efcilkarbonát, | ~ 242 /'max | nm; | < = | 15200 |
| 5/ | -2 l-/n-pr op i 1 kar b on át /, | 4ax = | nm; | f - | 15200 |
| 4/ | - 21-/n-butilkarbonát/, | max | nm; | C s | 14900 |
| 5/ | -21-izopropilkarbonát, | « 242 max | nm; | é = | 15000 |
| 6/ | -21-lzobutilkarbonát, | > v - 242 t'max | nm; | c | 15400 |
-33182.732
7/
8/
9/
10/
11/
-21-acetát,
-21-propionát,
-21-butirát,
-21-valerát,
-21-c i kiopr opán kar b onsav-észter, max max max max max
12/ -21-ciklopentilpropionát.
max
242 nm;
243 nm; 242 nm;
242 nm;
243 nm;
243 nm;
Δ = 15200 • = 15300 . = 15300 • = 15100 ,· = 15200 c= 15300 b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g prednizolon-17-/n-butilkarbonát/-ot metánszulfonsavklórlddal reagáltatunk, és a reakeióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után prednlzolon-17-/n-butilkarbonát/-21-metánszulfonátot kapunk.
= 243 nm; < = 15200.
max . c/ A prednizolon-di-/n-butil/-ortokarbonátot /Rj> = 0,6/ az 1 668 079 sz. Német Szövetségi KÖztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint prednizolon és tetra-/n-butil/-ortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon prednízolon-17-/n-butilkarbonát/-tá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/. ? = 242 nm;£ = 15300.
44. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g ^rednizon-17-/n-butilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagaltatjuk:
1/ 0,8 ml klórhangyaaavmetilészter,
2/ 0,8 ml klórhangyasavetilésztér,
3/ 0,9 ml klórhangyasav-n-propilészter,
4/ 0,9 ml klórhangyasav-n-butilészter,
5/ 1,0 ml klórhangyasav-izo-propilészter,
6/ 1,0 ml klórhangyasav-izo-butilészter,
7/ 0,8 ml acetilklorid,
8/ 0,8 ml propionsavklórid,
9/ 0,9 ml vajaavklorid,
10/ 1 ml valeriánsavklorid,
11/ 1 ml ciklopropánkarbonsavklorid és
12/ 1,3 ml ciklopentilproplonsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ prednizon-17~/n-buti 1 karb0nát/-21-meti 1 karbonát, üax ‘ 258 nm’
2/ -21-etilkarbonát, = 238-239 nm;
IÜÖ.X
3/ -21-yh-propilkarbonát/, = 238-239 nm;
4/ -21-/n-butilkarbonát/, Amax = 238-239 nm;
5/ -21-izopropilkarbonát, Z>max = 238-239 nm;
6/ -21-izobutllkarbonát, 7* „ = 238-239 nm;
7/ -21-acetát, >max = 238-239 nm;
8/ -21-propionát, Amax s 238-239 nm;
: = 15800 = 15600 í = 15700 í = 15900 £ = 15400 £= 15800 í- 15700 15800
-34182.732
9/ -21-butirát may = 238-239 nm; = 15700
10/ -21-valerát, max = 238-239 nm; = 15800
11/ -21-cikiopropánkarbonsav-észter , illetve 'max = 236-239 nm; = 15600.
12/ -21-ciklopentilpropionát = 238.-239 nm; = 16100.
ΙΏ.9.Χ b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g prednizon-17-/n-butilkarbonát/-ot metánszulfonsavkloriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után prednizon-17-/n-butilkarbonát/-21-metánszulfonátot kapunk. =
238 nm; ,· = 15700. max c/ A prednizon-di-/n-butil/-ortokarbonátot /Bp = 0,6/ az 1 6G8 079 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint prednizon és tetra-/n-butil/-ortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon prednizon-17-/n-butil/-karbonáttá hidrolizáljuk /Bp = 0,4/. max = 238 nm; = 15500.
45. példa a/ A 4a/ példában megadott móden 1 g kortizon-17-/n-butilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/
2/
3/
4/
5/
6/
0,8 ml acetilklorid,
0,8 ml propionsavklorid,
0,9 ml vajsavklorid, ml valeriánsavkíorid, ml ciklopropánkarbonsavklorid, illetve
1,3 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/
2/
3/
4/
5/ kortizon-17-/n-butilkarbonát/-21-acetát,
6/
-2.1-propionát,
-21-butirát,
-21-valerát,
-21-ciklopropán kar b ons av észter,
-21-ciklopentilpropionát.
| max | 238 | nm; | = | 15700 | |
| max | = | 238 | nm; | = | 15300 |
| max | = | 239 | nm; | = | 15700 |
| max | = | 238 | nm; | = | 15500 |
| max | = | 239 | nm; | = | 16000 |
| max | = | 239 | nm; | = | 15700 |
b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g kortizon-17-/n-butilkarbonát/-ot metánazulfopsavkloriddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után kortizon-17-/n-butilkarbonát/-21-mebánszulfonátot kapunk. · =
238 nm; = 15800. max c/ A kortizon-di-/n-butil/-ortokarbonátot /Bp = 0,6/ az 1 668 079 nz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint kortizon és tetra-/n-butil/-ortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon kortizon-17-/n-butil/-karbonáttá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/. s 238 nm; = 15600.
max
-35182.732
46. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g'kortizol-17-/n-butilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsavklorid,
3/ 0,9 ml vajsavklorid,
4/ 1 ml valeriánsavklorid,
5/ 1 ml ciklopropánkarbonsavklorid, illetve
6/ 1,3 ml ciklopentilpropionsavkXorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ kortizol-17-/n-butilkarbonát/-2l-acetát
| max | 242 | nm; | = | 15800 | ||
| 2/ -21-propionát, | max | = | 242 | nm; | = | 15400 |
| 3/ -21-butirát, | max | = | 242 | nm; | = | 15500 |
| 4/ -21-valerát, | max | = | 242 | nm; | = | 15600 |
| 5/ -21-cikiopropánkarbonsav- | ||||||
| észter | max | 242 | nm; | = | 15200 | |
| 6/ -21-ciklopentilpropionát. | max | 242 | nm; | = | 15400 |
b/ A 2f/ példában megadott módon 3 S kortizol-17-/n-bσι il karbonát /-ot metánszulfonsavkloriddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után kortizol-17-/n-butilkarbonát/~21-metánszulfonátot kapunk. =
242 nm; = 15300. max c/ A kortizol-di/n-butil/-ortokarbonátot /1?·™ = 0,6/ az 1 668 079 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint kortizol és tetra-/h-butil/ -ortokarbonát reagáltatásával állitjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon kortizol-17-/n-butilkarbonát/-tá hidralizáljuk /Bp = 0,4/. ?. = 243 nm; = 15700.
47. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g 6 -,-fluor-prednizo lon-17-/n-butilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsavklorid,
3/ 0,9 ml vajsavklorid,
4/ 1 ml valer iánsavklor id,
5/ 1 ml ciklopropánkarbonsavklorid, illetve
6/ 1,3 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket állitjuk elő:
1/ 6\-fluor-prednizolon-17-/n-butilkarbonát/-21-acetát,
2/ -21-propionát,
3/ -21-butirat,
4/ -21-valerát,
5/ -21-ciklopropánkarbonsavészter
| max | = | 238 | nm; | — | 15400 |
| max | = | 238 | nm; | < = | 15300 |
| max | = | 237 | nm; | ; = | 15300 |
| max | = | 238 | nm; | - = | 15300 |
| max | 238 | nm; | = | 15400 |
-36182.732
6/ -21-ciklopentilpropionát. fxmax = 237 nm; . <.- 15400 b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g βχ-fluor-prednizolon-17-/n-butilkarbonát/-ot metánszulfonsavkloriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után 6/-fluor-prednizolon-17-/n-butilkarbonát/-21-metánszulfonátot kapunk, λ = 237 nm; r » 15400.
1 max c/ A 6 —fluorprednizolon-di/n-butil/-ortokarbonátot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 az. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 6 ;-f luorprednizolon és tetra-/n-butil/orto karbonát reagáltatásával állitjuk βίο. A terméket az le/ példában megadott módon 6 —fluor-prednizolon-17-/n-butilkarbonát/-tá hidrolizáljuk /δΌ = 0,4/. a = 238; = 15500 . * max
48. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g 16—met il-pr edn Íz olon-17-/n-butilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatok:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsavklorid,
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ 16 -metll-prednizolon-17“/n-butilkarbQnát/-21-acetát.__ n max = ^3 nm; = 15200
2/ -21-proplonát. s ^3 nm; -= 15200.
IHoLX b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g 16 '-metil-prednizolon-17-/n-butilkarbonát/-ot metánszulfopsavkloriddal reagáltatjuk. és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után 16 '-metil-prednizolon-17-/n-butil-karbonát/-21-metánszulfonátot kapunk. A = 243 nm; r = 15300.
ULtiX c/ A 16 —metil-prednizolon-di-/n-butil/-ortokarbonátot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 16,y~metil-prednizolon és tetra-/n-bútil/-ortokárbonát reagáltatásával állitjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon 16X-metil-prednizolon-17-/n-butilkarbonát/-tá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/.
>max = 242 nm; a = 15200. *
49· példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g 6/,16 —dimetll-prednizolon-17~/n-butilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket állitjuk elő:
1/ 6<x, 16’ <-dimet i 1-pr edn i z olon-17-/n-b ut il kar bonát/-21-acet át, λmax “ 242 nm; ε s 153OO
2/ -21-propionát. ^max ~ 24^ nm’ — - ^5100
-37182.732 b/ A 2f/ példában megadott módcn 5 g 6 16 -dimetil-prednizolon-17-/n-butilkarbonát/-ot metánszulf onsav-klór iddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után 6 , 16 -dimetil-pr©dnizolon-17-/n~butilkarbonát/-21-metánszulfonátot kapunk. Λ - 242 nm; = I49OO ül c/ A 6 ,16 '-dimetil-prednizolon-di/n-butil/-ortokarbonátot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírásban Ismertetett eljárás szerint 6 , 16 -dlmetil-prednizolon és tetra-/n-butil/-ortokarbonát reagáltatásával állitjuk elő. A terméket az 1c/ példában megadott módon 6 167-dimetil pxednizolon-17~/n-butllkarbonát/-tá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/. max 242 nm; : = 15200.
50. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g 9 -klór-prednlzolon-17-/n-butilkarbonát/-ot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ 9 -klór-rprednizolon-17~/n-butilkarbonát/~
21-aoetat, a I5IOO
2/ -21-pr opi on át, · ov = 258 nm; - 15200.
Π19.λ b/ A 2f/ példában megadott módon 5 g 9 —klór-prednizolon-17-/n-buúilkarbonát/-ot metánszulfcnsavkloriddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után 9 -klór-prednizolon~17-/n-butilkarbonát/~21-metánszulfonátot kapunk. = 259 nm; = 15100.
c/ A 9 -klór-prednizolon-di-/n-butil/-ortokarbonátot /Rp = 0,6 / az 1 668 079 az- Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 9 '-klór-pred.nizolon és tetra-/n~butil/-ortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon 9^-klór-prednizolon-17-/n-butil-karbonát/-tá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/.
max = 239 nm5-= 15200·
51. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g prednizolon-17-valeril kar bonátot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsavklorid,
5/ 0,9 ml vajsavklorid,
4/ 1 ' ml valeriánsavklorid,
5/ 1,5 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ prednizolon-17-valerilkarbonát-21-acetát, .^max = 242 nm; 5- 15500
2/ -21-propionát, ?max “ 2/1-2 nm; ~ ^5100
-38182.732
| 3/ -21-butirát, | A = max | 243 | nm; | 6 = 15100 |
| 4/ -21-valerát, | max | 242 | nm; | £ = 15300 |
| 5/ -21-ciklopentilpropionát. | ?\max | 242 | mm; | ; = 15000. |
b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g prednlzólon-17-valerilkarbonátot metánszulf oíjsavkloriddal reagáltatjuk. és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után prednizolon-17-valerilkarbonát-21-metán-szulfonátot kapunk, λ „ = 243 nm; A = 14800. max c/ A prednizolon-di-valerilortokárbonátot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 az. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint prednizolon és tetra-valeril-ortokarbonát reagáltatásával állítjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon prednizllon-17-valerilkarbonáttá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/. } max = 242 nm; = = 15400.
52. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g predniznn-17-valeril karbonátot az alábbi vegyűletekkel reagáltatjuk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsavklorid,
3/ 0,9 ml vajsavklórid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ prednizon-17-valerilkarbonát-21-acetát,
A max ’ 238 nm; /=16100
2/ -21-propionát, >max = 239 nm; ? = 15800
3/ -21-butirát, λ max s 2^8 nm’ c3 ^-θθθθ b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g prednizon-17-valerilkarbonátot metánazulfonsavkloriddal regáltatunk éa a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után prednizon-17-valer ilkarbonát-21-metán-szulf onátot kapunk. A = 238 nm; £ = 15600. max c/ A prednizon-divaleril-ortokarbonátot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 az. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, prednizon és tetra-valeril-ortokárbonát reagáltatásával. A termeket az le/ példában megadott módon prednizon-17-valeril-karbonáttá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/. / max = 239 nm; £ = 16200.
53· példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g kortizon-17-valerilkarbonátot az alábbi vegyűletekkel reagáltatjuk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsavklorid,
3/ 1,3 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
-39182.732
1/ kortizon-17-valerilkarbonát-21-acetát, m8X = 239 nm; = 15600
2/ -21-propionát, “ 238 nm; = 15500
IHc.Jk
3/ -21-ciklopentilpropionát. = 239 nm; = 15600 md x b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g kortizon-17-valerilkarbonátot metánszulf onsavklor iddsl reagáltatunk éa a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után kortizon-17-valerilkarbonát-21-metánszulfcnátot kapunk.
Metánszulfonsavklorid helyett ekvimoláris mennyiségű p-klórbenzolszulfonsavkloridőt alkalmazva a megfelelő kortizon-17-valerilkarbonát-21-/p-klór-benzolszulfonát/-ot kapjuk.
= 238 nm; = 15400.
c/ A kortizon-di-valeril-ortokarbonátot /Bp = 0,6/ az 1 668 079 az. Német Szövetségi Köztársaaág-beli Szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint kortizon és tetra-valeril-ortokarbonát reagáltatásával állitjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon kortizon-17-valeríl-karbonáttá hidrolizáljuk /Bp = 0,4/. = 239 nm; = 15600.
54. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g kortizol-17-valerilkarbonátot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsavklorid,
3/ 1,3 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ kortizol-17-valer ilkarbonát-21-acetát, max ~ 242 nm? ' = 3-5200
2/ -21-propionát, max = 241 nm; = 15400
3/ -21-ciklopentilpropionát. max = 243 nm; ' 1= 15200 b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g kortizol-17-valerilkarbonátot mátánazulfonsavklóriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kriatályositáa után kortizol-17-valerilkarbonát-21-metánszulfonátot kapunk. max = 242;
= 15400.
c/ A kortizol-divaleril-ortokarbonátot /Bp = 0,6/ az 1 668 079 az. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint kortlzol és tetra-valeril-ortokarbonát reagáltatásával állitjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon kortizol-17-valeril-karbonáttá hidrolizáljuk /Rp = 0,4/. \ = 242 nm; = 15300.
55. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g 6 -fluor-prednizolon-17-valerilkarbonátot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
40.
-40182.732
2/ 0,8 ml propionsav klorid,
3/ 1,3 ml ciklopentilpropionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ 6 -fluor-prednizolon-17-valerilkarbonát-21-acetát.
| max = 258 nm’ | ’ = 15200 | |
| 2/ -21-propionát, | max = 228 | = 15100 |
| 3/ -21-ciklopentilpropionát. | max = 2Ϊ7 | = 15200 |
b/ A 2f/ példában megadott módon 3 g 6 -fluor-prednizolon-17-valerilkarbonátot metánszulfonsavkloriddal reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Éterből való kristályosítás után 6 >-fluor-prednizolon-17-valerilkarbonát-21-metánszulfonátot kapunk. > max = 237 nm; = 1500.
c/ A 6--fluor-prednizolon-divaleril-ortokarbonátot /Rp = 0,6/ az 1 668 079 sz· Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon 6 -fluor-prednizolon és tetra-valeril-ortokarbonát reagáltatásával állitjuk elő. A terméket az le/ példában megadott módon 6 -f1uor-prednizolon-17-valerilkarbonattá hidrolizáljuk /Rw = 0,4/. = 238 nm; =
15200. * max
56. példa g 6,16 -dimetil-11 , 17 ,21-tribidroxi-4,6-pregnadieno ^3,2-c/-2~fenil-pirazolt /a továbbiakban bimedrazolnak rövidítve/ 125 g vízmentes dioxánban oldunk, majd a reakcióelegyhez 500 mg p-toluolszulfonsayat és 16,5 ml tetraetil-ortokarbonátot adunk. 6 órai keverés után a reakcióelegyhez 10 °C-on a sav semlegesítésére néhány csepp piridint adunk, majd vizre öntjük. A kivált olajat szűrőpapíron szűrjük. Az olajat metilénkloriddal felvesszük, az extraktumot vizzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban Szárazra pároljuk. 7,9 g bimedrazcl-17,21-dietilkarbonátot kapunk /hab/.
IR /KBr/: 3560, 3400, 2980, 2930, 2880, 1720, 1595, 1500, 1200, 1130, 1035, 755 cnr3·.
UV /CHjOH/ : 4maxl = 213 m/r /u . 20600/ max2 = 280 m/11 / = 17100
Vékonyrétegkromatogram: /futtatószer/ = metilénklorid-metanol = 19:1,1/
Bp = 0,45 /végtermék/
Rp = 0,10 /kiindulási bimedrazol·/
57· példa a/ 3 g bimedrazol-17,21-dietilortokarbonát, 120 ml jégecet és 0,6 ml viz elegyét 5 órán keresztül 22 °G-on állni hagyjuk. Vékonyrétegkromatogram alapján ezalatt az idő alatt a kívánt bimedrazol-17-etilkarbonát optimális mennyisége keletkezett. A reakcióelegyet 1,5 ml vizre öntjük /a viz pH-ját előzőleg ammónia-oldattal 5-ös értékre állítjuk/, amikor is amorf csapadék válik ki. Szűrés, vizzel való mosas és szárítás után 2,8 g amorf bimedrazol-17-etilkarbonátot kapunk.
-41182.732
IR: 2420 - 3500 /széles/, 2940, 2880, 1735,.1715, 1595, 1500, 1265, 760 cm-1.
Vékonyr ét egkr ómat o gr am: R^, = 0,25
UV: Xmaxl = 312 m/u /= 20600/ >max2 = 280 /s 17100/
58. példa a/ A 4a/ példában megadott módon 1 g bimedrazol-17-etilkarbonátot az alábbi vegyületekkel reagáltatunk:
1/ 0,8 ml acetilklorid,
2/ 0,8 ml propionsavklorid.
Ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
1/ bÍme dr az ol-17-e t i1karbonát-21-acetát, = 312 hm; é = 20400 f'max “ 280 nm; 8 s 3-7°00
2/ -21-propionát. = 312 nm? £ = 20500 f’mar 53 280 nm5 17100.
59· példa
A fenti példákban ismertetett módon eljárva bimedrazol-17-/n-propil-karbonát/-ból /előállítása: bimedrazolt tetra-/n-propll/-ortokarbonáttal reagáltatva amorf bimedrazol-17, 21-di-/n-propllortokarbonát/-ot kapunk, melyet analóg módon jégeoet/vizzel szelektíven szolvolizálunk/ a megfelelő -21-karbonsavéaztereket állíthatjuk elő.
60. példa g dexametazon-17-etilkarbonát, 30 ml vízmentes tetrahidrofurán és 8 ml vízmentes piridin elegyéhez 20 °C-on 1 ml klórecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 3 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd konyhasót tartalmazó vízre öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott habot aceton/éterből átkristály ositva dexametazon-17-etilkarbonát-21-klóracetátot kapunk. Olvadáspont: 209 °G.
IR: 3460, 1730, 1660, 1615, 1600, 1260 onT1»
Tömegspektrum: M+ = 540 . /max = 239 nm; £. = 15100.
61. példa
2,5 g dexametazon-17,21-bisz/étilkarbonát7 /a 2. példa szerint előállítva/ és 75 ml aceton elegyéhez 0 °0-on keverés közben 2 ml CrO^-oxidációs oldatot /előállítva: 13,36 g CrO,-at 30 ml vízben oldunk, majd jéghütés mellett 11,5 ml koncentrált kénsavat csepegtetünk hozzá, és a reakcióelegyet 50 mire kiegészítjük/ csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 DC-on, majd 1,5 órán keresztül 20 °0-on kevertetjük, majd vizre.öntjük /a viz a semlegesítéshez szükséges mennyiségű plridint vagy alkálikarbonátot tartalmaz/. A reakcióelegyet többször metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és
42'
-42182.732 cikloalia 3-10 szénát omos lent, vagy vákuumban bepároljuk. A kapott habot aceton-diizopropiléterből át kristály oaitva 2,1 g 11-dehidro-dexanetazon-17,21-bisz-/étilkarbonát7-ot kapunk. Olvadáspont: 212 °G.
IR: 1720 -1735, 1660, 1625, 1280, 1260 cm1; 3420 cm1-nél /011/ már nem jelent meg sáv.
Claims (1)
1. Eljárás /1/ általános képletű kortikoid hatású 17-alkilkarbonátok előállítására - az /1/ általános képletben
OH
A jelentése G = 0 vagy C
II
Rp jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R^ jelentése hidrogénatom, vagy -állású metilcsoport,
Y jelentése hidrogén, fluor- vagy klóratom,
Z jelentése -helyzetű hidrogén-, klór vagy fluoratom vagy metilcsoport,
R. jelentése hidrogénatom vagy /11/ általános képletű cso1 port, mely csoportban n jelentése 1-4 és akkor R, hidrogén- vagy halogénatomot, morfolino vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportót jelent, vagy n jelentése 0, és ez esetben R fás szénhidrogéncsoportot je
R^ jelentése /111/ általános képletű csoport, ahol η» jelentése 1-6, vagy
R^ jelentése /IV/ általános képletű csoport, ahol R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, metil-fenil·-, etilfenil-, ρ-fluor-, p-bróm- vagy p-klór-fenil-csoport, és a szteroidváz A gyűrűje a 3-as helyzetien oxocsoportot tartalmaz, vagy a 2,3-helyzetben egy, a szteroidváz 3-as C atomjával szomszédos nitrogénatomján fenilcsoporttal helyettesitett pirazol-gyürüvel anellált, es az 1,2- vagy 6,7-helyzetben további kettős kötések lehetnek, azzal jellemezve, hogy valamely /V/ általános képletű kortikoszteroid-17,20-dialkilortokarbonátot - az /V/ általános képletben A, Y, Z, R2 és B, ,a tárgyi körben megadott és az A gyűrű az /1/ általános képletű vegyületeknél megadott módon helyettesített és 1,2- vagy 6,7 helyzetben további kettős kötések lehetnek - gyenge savval egy /VI/ általános képletű szteroid-17-monoalkilkarbonáttá hidrolizálunk, majd kivant esetben egy /VI/ általános képletű vegyületet egy -G0-/CH2/ -R^ képletű csoportot tartalmazó karbonsavhalogeniddel vagy -anhidriddel vagy -CO-O-/CIL·/ -R., képletű csoportot tartalmazó halogénhangyasavé3zterrel vagy -S02~R^ kepletú csoportot tartalmazó ali43
-43182.732 fás vagy aromás szulfonsavhalogeniddel - a képletekben n, n’,
R4 és Re jelentése a tárgyi körben megadott - a 21-es helyzetben acilezünk, kívánt esetben egy igy kapott vegyületben az R^ halogént morfolinra cseréljük, vagy e^y kapott olyan /1/ általános képletű szteroid-17-alkilkarbonatot, mely a 11-helyzetben OH-csoportot tartalmaz, - előnyösen krómtr ioxiddal - oxidálunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772735110 DE2735110A1 (de) | 1977-08-04 | 1977-08-04 | Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182732B true HU182732B (en) | 1984-03-28 |
Family
ID=6015590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78HO2091A HU182732B (en) | 1977-08-04 | 1978-07-31 | Process for producing corticoid-17-alkyl carbonates |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4242334A (hu) |
| EP (1) | EP0000742B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5436248A (hu) |
| AT (1) | AT372093B (hu) |
| AU (1) | AU522854B2 (hu) |
| CA (1) | CA1118411A (hu) |
| DE (2) | DE2735110A1 (hu) |
| DK (1) | DK154145C (hu) |
| EG (1) | EG13560A (hu) |
| ES (1) | ES472147A1 (hu) |
| HU (1) | HU182732B (hu) |
| IT (1) | IT1097652B (hu) |
| ZA (1) | ZA784417B (hu) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2817988A1 (de) * | 1978-04-25 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| US4996335A (en) * | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| US4456602A (en) * | 1982-08-23 | 1984-06-26 | The Upjohn Company | Amine containing ester prodrugs of corticosteroids |
| US4443440A (en) * | 1982-08-30 | 1984-04-17 | The Upjohn Company | Amine containing ester prodrugs of corticosteroids |
| JPS6056997A (ja) * | 1983-09-07 | 1985-04-02 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 新規な６−酸素化コルチコイド／７α−カ−ボネ−ト誘導体およびその製法 |
| AU558725B2 (en) * | 1983-09-07 | 1987-02-05 | Mitsubishi Kasei Corporation | Corticoid derivatives |
| AU572589B2 (en) | 1983-12-14 | 1988-05-12 | Upjohn Company, The | 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids |
| PT78973A (en) * | 1984-07-25 | 1984-08-01 | Joao Emerico Villax | New preparation process of the 9alpha-fluoro 17,21-acylates or hidroxilades in 17 and 21 chloro-corticosteroid |
| DE3637806A1 (de) * | 1986-11-06 | 1988-05-19 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von prednisolon-17-ethylcarbonat durch umlagerung von prednisolon-21-ethylcarbonat |
| DE4025342A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE4328819A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4333920A1 (de) | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US20060229258A1 (en) * | 2003-07-30 | 2006-10-12 | Daniela Serikaku | Steroidal compositions containing hydroxycarboxylic acids and methods of using the same |
| AR045536A1 (es) * | 2003-08-29 | 2005-11-02 | Ranbaxy Lab Ltd | Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv |
| WO2005051931A2 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| WO2007031838A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| WO2007045980A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors |
| BRPI0617674A2 (pt) | 2005-10-19 | 2011-08-02 | Ranbaxy Lab Ltd | composições farmacêuticas e seus usos |
| JP2010504323A (ja) * | 2006-09-22 | 2010-02-12 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | Ｉｖ型ホスホジエステラーゼの阻害物質 |
| EP2066661A2 (en) * | 2006-09-22 | 2009-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| CN101200484B (zh) * | 2006-12-13 | 2010-12-08 | 天津天药药业股份有限公司 | 一种甾体开环物的生产工艺方法 |
| EP1958947A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| MX2009009793A (es) | 2007-03-14 | 2009-10-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa. |
| EP2124943A1 (en) * | 2007-03-14 | 2009-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| JP2010540612A (ja) * | 2007-10-04 | 2010-12-24 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | グルココルチコイド活性を有するステロイド［３，２−ｃ］ピラゾール化合物 |
| WO2009082342A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Astrazeneca Ab | Steroid derivatives acting as glucocorticosteroid receptor agonists |
| EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
| UY32525A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides |
| UY32523A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides |
| UY32521A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Combinación para emplear en el tratamiento de enfermedades respiratorias |
| UY32520A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides |
| UA116622C2 (uk) * | 2011-11-11 | 2018-04-25 | Аллерган, Інк. | Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей |
| CN102964414A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-03-13 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 17位甾体羧酸酯的合成方法 |
| CN110684068A (zh) * | 2018-07-04 | 2020-01-14 | 成都文帆生物医药研发有限公司 | 一种制备泼尼卡松中间体的方法 |
| CN116023425B (zh) * | 2023-03-28 | 2023-06-20 | 南京师范大学 | 曲安西龙衍生物及其医药用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1195748B (de) * | 1961-06-24 | 1965-07-01 | Vismara Francesco Spa | Verfahren zur Herstellung von 1'-substituierten 17alpha, 21-(1'-Alkoxy)-methylendioxysterioden |
| US3422193A (en) * | 1966-08-11 | 1969-01-14 | Schering Corp | 17-mono esters of corticoids |
| DE1668079B2 (de) * | 1968-01-18 | 1976-09-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Dialkylorthocarbonate von 17alpha, 21-dihydroxysteroiden und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3558675A (en) * | 1969-06-30 | 1971-01-26 | Merck & Co Inc | Steroid carbonates and process |
| GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
-
1977
- 1977-08-04 DE DE19772735110 patent/DE2735110A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-07-27 EP EP78100524A patent/EP0000742B1/de not_active Expired
- 1978-07-27 DE DE7878100524T patent/DE2861809D1/de not_active Expired
- 1978-07-28 ES ES472147A patent/ES472147A1/es not_active Expired
- 1978-07-31 HU HU78HO2091A patent/HU182732B/hu unknown
- 1978-08-01 EG EG481/78A patent/EG13560A/xx active
- 1978-08-02 IT IT26424/78A patent/IT1097652B/it active
- 1978-08-02 US US05/930,194 patent/US4242334A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-03 AU AU38611/78A patent/AU522854B2/en not_active Expired
- 1978-08-03 ZA ZA00784417A patent/ZA784417B/xx unknown
- 1978-08-03 AT AT0564578A patent/AT372093B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-03 CA CA000308719A patent/CA1118411A/en not_active Expired
- 1978-08-03 DK DK344978A patent/DK154145C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 JP JP9471378A patent/JPS5436248A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0000742A1 (de) | 1979-02-21 |
| ZA784417B (en) | 1979-08-29 |
| DK154145C (da) | 1989-02-27 |
| IT1097652B (it) | 1985-08-31 |
| ATA564578A (de) | 1983-01-15 |
| JPH0112758B2 (hu) | 1989-03-02 |
| US4242334A (en) | 1980-12-30 |
| DE2861809D1 (en) | 1982-07-01 |
| EG13560A (en) | 1981-12-31 |
| IT7826424A0 (it) | 1978-08-02 |
| DK344978A (da) | 1979-02-05 |
| DE2735110A1 (de) | 1979-02-15 |
| AU3861178A (en) | 1980-02-07 |
| ES472147A1 (es) | 1979-03-16 |
| JPS5436248A (en) | 1979-03-16 |
| EP0000742B1 (de) | 1982-05-12 |
| AU522854B2 (en) | 1982-07-01 |
| AT372093B (de) | 1983-08-25 |
| CA1118411A (en) | 1982-02-16 |
| DK154145B (da) | 1988-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU182732B (en) | Process for producing corticoid-17-alkyl carbonates | |
| US4041055A (en) | Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes | |
| US4076708A (en) | Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby | |
| US4036831A (en) | Trimethyl siloxane steroid intermediates | |
| DE2613875A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 17alpha- ester-21-halogen pregnanen | |
| CH533094A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroide | |
| US4216159A (en) | Synthesis of 16-unsaturated pregnanes from 17-keto steroids | |
| HU216638B (hu) | Új eljárás 11-oxo-szteroid-származékok előállítására | |
| JPS6411037B2 (hu) | ||
| US4255331A (en) | 3-Acetoxy-9β-11β-epoxy-dienes and the preparation of the corresponding 6α-halogen-4-ene-3-ones | |
| US4024131A (en) | 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof | |
| CA1155108A (en) | 17.alpha.-ACYLOXY-5.beta. AND 5.alpha. CORTICOIDS | |
| US4181720A (en) | Corticosteroid antiinflammatory agents | |
| US3682983A (en) | Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids | |
| US4154748A (en) | Phosphate catalyzed acylation of steroidal tertiary alcohols | |
| IE48329B1 (en) | Improved process for the preparation of 6-halopregnanes | |
| EP0097328A2 (en) | Process for preparation of steroids | |
| AU2002359523A1 (en) | Method for the preparation of 6-alpha-fluoro corticosteroids | |
| DK146017B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-acyloxy-9alfa,21-dihalogen-11beta-hydroxy-6alfa-fluor-16beta-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelser | |
| US4260464A (en) | Process for the preparation of 17α-(3-iodobenzoyloxy)-9α-chloro-4-pregnene-3,20-diones and their D-homo homologs | |
| US4198336A (en) | Chemical process for preparing androsta-4-ene 17α-carboxylic acids | |
| US4427591A (en) | Reduced A ring-Δ9(11) -corticoids | |
| HU184189B (en) | Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17 | |
| HU207340B (en) | New process for 16-alpha-methylating | |
| HU182091B (en) | Process for producing 21-alkyl-pregnane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |