HU182705B

HU182705B - Process for producing substituted triaryl-tiazole-derivatives

Info

Publication number: HU182705B
Application number: HU81824A
Authority: HU
Inventors: Ken Matsumoto; Koh Peck; Peter Ho
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1980-04-02
Filing date: 1981-03-31
Publication date: 1984-03-28
Also published as: GB2073189A; RO81686A; YU80281A; JPS56152469A; PT72757B; US4322428A; CS217994B2; CA1157864A; IL62491A0; ES8205210A1; PL230426A1; GR73694B; SU957765A3; NZ196625A; DD157799A5; PH16945A; PL128570B1; AR226098A1; EP0037274A1; ES500870A0

Description

A találmány tárgya eljárás uj triaril-tiazol-szármázékok előállítására. E vegyületek mint prosztaglandin-szintetáz inhibitorok, fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő, köszvényellenes és lázcsillapító szerek farmakológiai hatásossággal rendelkeznek.

Ismeretes, hogy bizonyos diaril-tiazolok gyulladáscsökkentő szerekként használhatók. Brown a 3,476,766 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban az 5-helyzetben karboxilcsoporttal szubsztituált 2,4-diaril-tiazolok és származékaik gyulladásoslllapitó szerekként val$ alkalmazását Írja le. A 3. 506,679 számú Amerikai Egye llt Allamok-beli szabadalmi leírásban a 2- vagy 4-helyzetben alifás savgyökkel szubsztituált 4.5- illetve 2,5-dlaril-tiazolokat is gyulladáscsökkentő szerekként ismertetik. A,3»458,526; a 3>558,644; és a 3,560,514 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírások 2-helyzetben szubsztituált-4,5-blsz/4-metoxi-fenil/-tiazolok /diaril-tiazolok/ gyulladáscsökkentő szerekként történő használatát Írják le.

A 4,168,315 azámu Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint diaril-tiazol-vegyületek véralvadásgátló szerekként is alkalmazhatók. Különösen kiemelik a 4,5-blsz/4-t *rmetoxi-fenil/-tiazol vér lemez ke-összetapadást gátló hatását.

Egyes triaril-tiazol-vegyületek leírása megtalálható az ' irodalomban, anélkül, hogy felhasználásukról említés történnék. Ismert triaril-tiazol-vegyület például a 2,5-bisz/4-fluor-fenll/-4—fenil-tiazol; a 2-/4-nitro-fenil/-4,5-bisz/fenll/-tiazol; a trifenil-tiazol; és a 2-fenil-4,5-bisz/4-klór-fenil/-tiazol.

A 79 14970. számú japán nyílvánosságrahozatalí irat triaril-tiazol-vegyületeket, többek között 2-fenil-4,5-blsz/4-metoxi-fenil/-tiazolt ismertet. Ezen vegyületek inszekticid és akarioid hatásúak.

Triaril-imidazol-vegyületoket, mint például 2-/4-fluor-fenil/-4,5-bisz/4-metoxi-fenil/-imidazolt az 5 219· azámu európai szabadalmi leírásban fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő, lázcsillapító szerként, prosztaglandin-szintetáz inhibitorként és vérlemezke~aggregáciot gátló szerként Írnak le.

Trlaril-oxazol-vagyületeket /Chemical Abstracts 56:8719d/ fényvédő anyagként és optikai aviváló szerekként Ismertetnek.

A találmány szerint eljárást dolgoztunk ki I általános képletű vegyületek - ahol

X brom-, klór- va^y fluoratomot jelent - előállítására.

E vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő. hogy szerves oldószerben, körülbelül 20-150°C közötti hőmérsékleten valamely II általános képletű tiobenzamidot - ahol X jelentése a fenti - egy III általános képletű dimetoxi-szubsztituált benzoinnal - ahol R hidroxilcsoportot vagy klóratomot jelent - reá-* gáltatunk, azzal a kikötéssel, hogy ha R jelentése hidroxilcsoport, a reakciót savas katalizátor jelenlétében hajtjuk végre.

E vegyületek prosztaglandin-szintetáz inhibitorokként, fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő, köszvényellenes, lázpsillapitó és véralvadásgátló szerekként használhatók. E vegyületek különösen hasznos fájdalomcsillapító szerek. A találmány körébe tartozik azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítása is, amelyek hatásos mennyiségű I általános képletű hatóanyagot tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt.

-2182.705

A találmány szerint a következő I általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

2-/4~bróm-fenil/-4,5-bisz/4-metoxi-fenil/-tiazol;

2-/4-klór-fenil/-4,5-blsz/4-metoxi-fenil/-tlazol; és

2-/4-Íluor-fenil/-4,5-bisz/4—metoxi-fenil/-tiazol. Előnyben részesítjük a 2-/4-fluor-fenil/-4,5-bisz/4-metoxi-fenil/-tiazolt.

E vegyületeket általában az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Először p-mefcoxi-benzaldehidet alkoholos oldatban alkalifém-claniddal reagáltatva a megfelelő dimetoxl-szubsztituált benzoinhoz jutunk. Alkoholként jellemzően etanolt, metanolt, butanolt, izopropanolt, terc-butanolt és hasonlókat alkalmazunk. Előnyben részesítjülc~az etanolt. E benzoin-kondenzációnak nevezett reakciót az Organic Reactions 4, 269 /1948/ közleményben irják le.

Ezután a dimetoxi-szubsztituált benzoint /anizoin/ tionil-kloriddal, foazfor-pentakloriddal vagy foszfor-trikloriddal klórozzuk és igy szubsztituált dezil-kloridőt /2-klór-2-fenil-acetofenon/ kapunk. E reakcióban bázis, mint piridin, 2j6-lutidin vagy trietil-amin jelenléte előnyös, de nem szükségszerű. Helyette a reakció oldószerben, mint például benzolban. toluolban, tetrahidrof uránban, kloroformban is végrehajtható, de oldószert és bázist együtt is alkalmazhatunk. Jellemzően mintegy 0-150°C reakcióhőmérsékletet, előnyösen körülbelül 50°C-ot alkalmazunk. A jellemző reakcióidő mintegy 2-4 óra.

A szubsztituált dezil-kloriddal kondenzálandó tio-benzamidot két módszerrel állíthatjuk elő. Az egyik szerint a megfelelő nitrilt kénhidrogénnel reagáltatjuk erős bázis, mint trietil-amin, trimetil-amin. tripropil-amin, N-metil-pirrolidln és N-metil-plperidin jelenlétében. Előnyben részesítjük a trietil-amint. Jellemző oldószer a piridin, 2,6-lutldin, kloroform, tetrahidrofurán, metilén-klorid, toluol, xilol és hasonlók; előnyben részesítjük a piridint. A reakciót szobahőmérséklet és körülbelül 300°C között hajtjuk végre, függően a reagensek természetétől.

A másik módszer szerint tiobenzamidot úgy állítunk elő, hogy a nitrilvegyületet kénhidrogén-forrással reagáltatjuk próton-forrás jelenlétében, melegítés közben. Kénhidrogén-forrasként például tioacetamid, tiopropionamid, tiobutiramid, tiobenzamid szolgálhat, de tioacetamidot részesítünk előnyben. Legalább moláris mennyiségű tioacetamid szükséges, bár felesleget is alkalmazhatunk. Proton-forrásként savak, mint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, trifluor-ecetsav és hasonlók jönnek tekintetbe. A reakcióhoz oldószerként dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, tetrahidrofuránt, kloroformot, toluolt és hasonlókat használunk mintegy 25-10Ó°C hőmérsékleten.

A szubsztituált tiobenzamidot a szubsztituált dezil-klorlddal oldószerben, mint dioxánban, tetra-hidrofuránban, etanolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, toluolban, kloroformban, metilén-kloridban és éterben kondenzáljuk· Előnyös oldószer a dioxán, tetrahidrofurán, etanol és toluol. A kondenzációt körülbelül 20-150°C-on, előnyösen körülbelül 100°C-on hajtjuk végre. A melegítés ideje függ az alkalmazott hőmérséklettől, de előnyösen 2-2 órát alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a

-3182.705 szubsztituált benzoin-vegyületből dezil-klorid képzése nélkül is előállíthatok; ilyenkor a benzoint közvetlenül reagáltatjuk a szubsztituált tlobénzamiddal savkatalizátor jelenlétében. Jellemző sav például a kénsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, p-toluol-szulfonsav, trifluor-eoetsav vagy más hasonló erős sav. A reakciót oldószerben, mint dioxánban, toluolban, tetrahidrofuránban, kloroformban, benzolban vagy xilolban. előnyösen dioxánban vagy toluolban hajtjuk végre. A hőmérséklettartomány körülbelül 2O-15O°C. előnyösen mintegy 60-150°C. A reakcióidő néhány óra és néhány nap között változhat; mégis a rövidebb reakcióidőket részesítjük előnyben.

A találmány szerinti tiazolvegyületek előállítását az alábbi példákban ismertetjük. A példák csak a találmány körébe tartozó vegyületek és az előállításukra használt módszerek bemutatására szolgálnak, anélkül, hogy a találmányt korlátoznák.

1. preparálás

4,4^,-Dlmetoxi-dezil-klorid

100 g /0,57 mól/ anizoint és 45 ml /0,55 mól/ piridint főzőpohárban az anizoin teljes oldódásáig melegítünk. Jeges fürdőben lehűtve szilárd anyag képződik, melyet felapritunk és keverés közben 56 ml /0.50 mól/ tionil-kloridot adunk hozzá. A folyékony keverékhez 1 óra múlva 250 ml vizet adunk, a szerves anyagokat éterrel kivonjuk, vízzel mossuk, nátrlum-ezulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers olaj nagy részét éterben felvesszük es a visszamaradt szilárd anyagot leszűrjük. Lehűtés után sárgásbarna szilárd anyagot kapunk, melyet leszűrünk, összegyűjtünk és éterből átkristályosí tünk. A 57,9 g termék /56%/ olvadáspontja körülbelül 80-81°C.

HMH /mágneses magrezonancia/ spektrum /CDC1,/:

J ppm 5,80; 5,82, szingulett /6H/, metoxi; 6,50, szingulett /IH/, metin; 7,40, multiplett /8H/, fenil.

Elemanalizis Ο^θΗ^^ΟΙΟ^-ra:

C H Cl

Számított; 66,10 5,20 12,19

66,55 5,49 12,22.

2. preparálás 4-Eluor-tiöbenzamid

100 g /0,826 mól/ 4-fluor-benzonitrilt 500 ml piridinben és 116 ml trietil-aminban oldunk. Szobahőmérsékleten kénhidrogént buborékoltatunk át az oldaton körülbelül 5 1/2 órán át, majd a keveréket jeges vízre öntjük. Sárga szilárd anyagot kapunk, melyet szűrés után 65°C-on vákuumban mega zár ltunk. A termék olvadáspontja körülbelül 145-147°C és súlya 107,5 S /84%/ kitermelés/.

Elemanalizis

O^HgFNS-re:

H

Számított: 54,18 5,90

Talált: 55,95 4,10

5· preparálás 4-Klór-tiobenzamid

N

9,05

9,22

-4182.705

A 2. preparálás eljárása szerint 4-klór-tiobenzamidot állítunk elő 25 g /0,187 mól/ 4-klór-benzonitrilből kiindulva. A termék olvadáspontja körülbelül 128-130,5°C és súlya 15,4 g /48% kitermelés/. A tömegspektrum a várt m/e = 171 mulekulaiont mutatja.

Elemanalizls O^HgClNS-re:

Számított:

Talált:

Η N

48,98 3,52 8,16

49,02 3,54 8,30

4. preparálás 4~Br óm-ti oben z amid

A 2. preparálás eljárása szerint 4-bróm-tlobénzamidot állítunk elő 25 g /0,137 mól/ 4-bróm-benzonitrilből kiindulva. A termék olvadáspontja körülbelül 142-144°C és ..ulya 15,8 g /53% kitermelés/. A tömegspektrum a várt m/e = 215 és 217 molekulaionokat mutatja.

Elemanalizls O^HgBrNS-re:

Számított

Talált:

C Η N

38,91 2,80 6,48

39,16 2,90 6,24.

1. példa

2-/4-Br óm-f en11/-4,5-b is ζ/4-met oxl-fen il/-t iazol ml dioxánban körülbelül 60°C-on 7,43 g /0,034 mól/ 4-bróm-tiobenzamidot oldunk, 50 ml dioxánban oldott 10,0 g /0,034 mól/ 4,4^,-dimetoxi-dezil-kíoridhoz adjuk hozzá és a keveréket 2 óráig 100°0-on melegítjük. A keveréket lehűtjük és ,ln sósavoldattal megsavanyitjuk. A dioxán nagy részét vákuumban lepároljuk éa a képződött szilárd anyagot leszűrjük, majd szilikagélen /400 g/ kr ómat o gr áfáivá tisztítjuk, eluens^ént benzolt használva. A termék olvadáspontja körülbelül 155~157°C és súlya 8,83g /57% kitermelés/. A tömegspektrum a várt m/e = 451 és 453 molekulaionokat mutatja.

EME spektrum /CDC1_X/:

r/'/ppm/ 3,80, szingulett /6H/ metoxi; 7,40, multiplett /12H/ fenil.

Elemanalizls C₂^H₁₈BrN0₂S-re:

Számított:

Talált:

C

61,07

61,32

H

4,01

3,71

N

3,10

3,27

S

7,09

7,00

Br

17,66

17,90

2. példa

2-/4-Fluor-f en i1/-4,5-b isζ/4-me t oxi-f en il/-t i az ol

Az 1. példa eljárása szerint 2-/4-fluor-fenil/-4,5-bisz /4-metoxi-fenil/-tiazolt állítunk elő 5,34 g /0,034 mól/ 4-fluor-tiobenzamidból és 10,0 g /0,034 mól/ 4,4’-dimetoxi-dezil-kloridból kiindulva. A termék olvadáspontja körülbelül 140-142°0 és súlya 6,74 g /50 % kitermelés/ szilikagélen történő krómatográfáiás után. Tömegspektruma a várt m/e = 391 molekulaiont mutatja.

-5182.705

NMR spektrum /CDCl^/:

/ppm/ 5,80, szingulett /6H/, metoxi; 7,50, multiplett /12H/, fenil.

Elemanalizis	°23^H 0	,gENOpS-re:	s
H \	P	N
Számított:	70,57	4,63	4,85	5,58	8,19·
Talált:	70,48	4,41	5,05	5,44	8,09.

3. példa

2-/4-Klór-fenil/-4,5-blsz/4—metoxl-fenll/—tiazol

Az 1. példa eljárása szerint 2-/4-klór-fenil/-4,5-bisz/4-metoxi-fenil/-tiazolt állítunk elő 5,90 g /0,034 mól/ 4-klórtiobenzamidból és 10,0 g /0,034 mól/ 4,4^,-dimetoxi-dezil-kloridból kiindulva és oldószerként nátriumacetát-etanol-elegyet használva. A katalitikus mennyiségű piperidint is tartalmazó oldatot körülbelül 16 óráig visszafolyatás közben forraljuk.

Szilikagélen történő kromatograf álás után a termék súlya

5,4 g /58% kitermelés/ és olvadáspontja körülbelül 134-Ϊ37°Ο· Tömegspektruma a várt m/e « 407 és 409 molekulaionokat mutatja. Elemanalizis: O^HigClNOgS-re:

Számított: C ő7,72

Talált: 67,59

Η 'N

4,45 5,43

4,75 5,43.

4. példa

2-/4-P1uor-fenil/-4, 5- b is ζ/4-metoxi-fen il/-t i a z ol ml tömény kénsavat. 250 ml dioxánt, 27,2 g /0,10 mól/ anizoint és 15,5 g /0,10 mól/ 4-fluor-tiobenzamidot gömblombikba mérünk be. A keveréket visszafolyatás és keverés közben 3 napig forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsélfletre és jégre öntjük. Ezután a kevereket etil-acetáttal extraháljuk, vizzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetát lepárlása után 35 g szilárd anyag marad vissza. Etil-acetátból atkristályositva 27,5 g /70 % kitermelés/ terméket kapunk. Olvadáspontja körülbelül 140-141,5°C és tömegspektruma a vért m/e= s 391 molekulaiont mutatja.

NMR spektrum /0D01j/í <//ppm/'3,80, szingulett /6H/ metoxi; 7,40, multiplett /12H/ fenil·

Elemanalizis 0₂^H₁₈lN0₂S-re:

C

Számított: 70,57

Talált: 70*54

H

4,63

5,04

N

5,58

5,88.

5. példa

Az I általános képletű vegyületek hatásos fájdalomcsillapító szerek, amint ez az egér-v'onaglási próbában kimutatható.

-6182.705

Cox-törzaü fehér him egereken. 0^55% eoetsav intraperitoneális injekciója /55 mg per kg/ vonaglaaokat idéz elő az egérnél, amit a hasi izomzat összehúzódása, a hátsó lábak kinyuláaa és a törza forgó mozgása jellemez. A vizsgálandó vegyületeket kukoricaolaj-arabmézgaemulzióban adjuk be az állatoknak, ügy a kontroll, mint a kezelt állatoknál meghatározzuk a vonagláaok számát, és a %-os gátlást az alábbi egyenlet alapján számítjuk ki. %-os gátlás = vonagláaok összes száma a kezelt csoportnál _χ vonagláaok összes száma a kontroll csoportnál

Az eredményeket az I. táblázatban összegezzük. Minden dózist orálisan /p.o./ alkalmazunk éa mg/kg dózis alakjában adunk meg. Az ”EDc₀” érték a vonagláaok 50%-oa gátlásához szükséges hatásos dózist jelenti.

-7182 705

cd
	'0$ oi	•
	•cd	o
	43	•
	cd	O P\|	<x> ua	CJ
	43	UA	«t l>-	00
	d ö	Q bO pq	r» · r* r4 KA	«· o
	♦H

	43	ö
	43
	cd
	xi
	Ό
	43
	•H
	04
	ítf
	rM
	r4
	rl
	01
	o			1—1
	a		Γ—1 1—1	o
	o		o o	N
	r-l		N N	cd
	cd		cd cd	Ή
	tJ		•rl «rl	43
	Γ3		43 43	1
	'Cd		1 1	\
	Ή			r*1
43	X			•rl
Cd			•rl *rl	P
N	•rl		a p	Φ
•cd	<lí		CD CD	M
r4	1>s		<H Ή	\|
X	fl		1 I	•rl
•cd	•ID		•rl -rl	M
43	Ö		M M	o
	'Ö		o o	43
•	<D		43 43	CD
H	H		CD CD	5
	<D		a a
	cd		ii	4· \
	X			tO
	Ό		n n	01
	H		01 01	•rl
	Pl		•rl Ή XI X	X 1
	•rl		1 1	UA
			UA UA	•s
	-cd	43	·» «·	4·
	r-l hO	a> r4		1 s
	cd	3		Γ“ί
	a	&»	r4 r4	Ή
	o	hű	•rl «rí	P
		φ	a a	<D
	1		CD <D	94
	H		*H Ή	1
	•01		1 1	H
	bO		a m	O
	H		Ό Ό	d

R rl rl pq W Pa iii

-8182.705

6. példa

A vegyület dozirozása embernél éa állatnál a beteg állapotától és az elérni kívánt fájdalomcsillapító hatástól függ. így előnyben részesítjük az olyan gyógyászati készítményt, amely megfelelő dózisegységben tartalmazza egy vagy több tiazovegyület hatásos fájdalomcsillapító mennyiségét. Ez a hatásos mennyiség körülbelül 0,5-50 mg/kg.

állatoknál az uj tiazolvegyületek szájon át való felszívódása erősen fokozható, ha az I általános képletű tiazolvegyületet llpidtartalmu hordozóanyagban alkalmazzuk. Lipid hordozóanyagok lehetnek például olajok, olaj-emulziók, szterin-észterek, viaszok, A vitamin-észterek és hasonlók.

További lipid hordozóanyagok a növényi olajok, mint a kukoricaolaj, kókuszolaj és napraforgóolaj; az állati zsírok, ~ mint a disznózsír és spermacetolaj; foszfolipidek és szintetikus trigliceridek, mint a közepes lánchosszuságu trigliceridek /G 8-Cl0/ ^{éa a} hosszú láncú trigliceridek /0χ₆-0₁₈/.

Kötőanyagok is hozzáadhatók, Így glikolok, mint polietilénglikol és polipropilénglikol; cellulóz; keményítő; és hasonlók.

Bár az olaj önmagában is használható a tiazolvegyületek alkalmazásához, amennyiben a tlazol-olaj-keveréket kapó állat gyorsan tudja emészeteni és abszorbeálni az olajat, mégis előnyösen olaj-emulziót alkalmazunk. Az előnyben részesített olajemulzió a kukorlcaolaj-arabmézga-emulzió, melyet úgy állítunk^-, elő, hogy a tiazolvegyületet kukoricaolajban oldjuk, majd a tiazol-kukoricaolaj-keveréket 10 % arabmézga-oldattal emulgeáljuk.

Egyéb emulgeátorok vagy emulgeáló szerek közé tartoznak a természetes emulgeátorok, mint az arabmézga; foszfolipidek, mint a lecitin; zselatin, koleszterin^ szintetik i emulgeátorok, mint a glicerin-monosztearát; szorbitan-zslrsav-észterek, mint a szorbitán-monopalmitát /Span 40/; polioxi-etilén-szorbitán-zsirsavészterek, mint a polioxietilen-szorbitán-monopalmitát /Tween 40/ és a polioxietilén-szorbitán-monooleát /Tween 80/; és a polloxietilén-glikolészterek, mint a polloxietilén-glikol-monosztearát.

Az alkalmazás egyéb módjai közé tartoznak a folyékony vagy szilárd egységdózla-forrnak, mint a kapszulák, sürü szuszpenziók, szuszpenziók és hasonlók. Például az egyik forma a zsírban oldott tiazolvegyületet tartalmazó kemény zselatinkapszula. Először a vegyületet folyékony halmazállapotú zsírban oldjuk, majd a tlazol-zsir-keverék megszilárdul és homogén amorf szilárd oldat keletkezik. A keveréket azután elporitjuk ' és kemény zselatinkapszulába töltjük. Kívánt esetben a zsir-tiazol-keverékhez emulgeátort is adhatunk.

Folyékony egysegdózis-formákat, mint lágy zselatinkapszulákat is használhatunk a tiazolvegyületek alkalmazására. E kapszulákat gépi kapszulázássál állítjuk elő a tiazolvegyület és a megfelelő lipid hordozóanyag sürü szuszpenziójából. A sürü szuajspenzió kapszulázás nélkül is alkalmazható.

Egy másik folyékony egységdózia-forma a szuszpenzió, me-? lyet szirup hordozóanyaggal állítunk elő szuszpendálószer. mint arabmézga, tragakant, metil-cellulóz és hasonlók segítségével/

Egy további alkalmazási mód abból áll, hogy a tiazolvegyületet orálisan, előzetesen zsíros eleséggel táplált állatnak

-9182 705 adjuk be; ekkor a táplálékban elfogyasztott zsírokat használjuk fel lipidtartalmu hordozóanyagokként. Mielőtt a tiazolvegyületet az állatnak beadnánk, a vegyületet elporitjuk éa felületaktív szerrel, mint arabmézgával vonjuk be.

így a találmány kiterjed az olyan gyógyászati készítmények előállítására is_? amelyek az I általános képletű vegyületek hatásos mennyiséget tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható zsírtartalmú hordozóanyaggal együtt. Felületaktív szer vagy emulgeátor is adható a készítményhez.

A találmány másrészt kiterjed az olyan gyógyászati készítmények előállitására is, amelyek az I általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív szert tartalmazó hordozóanyaggal együtt. A készítményt az állat zsíros eleséggel való táplálása után vagy azzal egyidejűleg alkalmazzuk.

Claims

1. Eljárás I általános képletű vegyületek - ahol

X b/óm-, klór- vagy fluoratomot jelent - előállítására, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerben - előnyösen 2O-15O°C hőmérséklettartományban - valamely II általános képletű tiobenzamidot - ahol X jelentése a fenti - egy III általános képletű dimetoxi-szubsztituált benzoinnal - ahol R hidroxilcsoportot vagy klóratomot jelent - reagáltatunk, azzal a kikötéssel, hogy ha R jelentése hidroxilcsoport, a reakciót savas katalizátor jelenlétében hajtjuk végre.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként dioxánt vagy toluolt használunk.

5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatos itárSi módja, azzal jellemezve, hogy olyan III általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, ahol R klóratomot jelent és a ' reakciót előnyösen 100°C hőmérsékleten hajtjuk végre.

4. A 5· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy mintegy 2-3 órás reakcióidőt alkalmazunk.

5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatositáSi módja, azzal jellemezve, hogy olyan III általános képletű kiindulási anyagot használunk, ahol R hidroxilcsoportot jelent és a reakciót előnyösen 6O-15O°C hőmérséklettartományban hajtjuk végre.

6. Az 5. Igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy néhány órától néhány napig terjedő reakcióidőt alkalmazunk.