HU182585B

HU182585B - Process for preparing ftalazin-4in-4-yl-acetic acid derivatives

Info

Publication number: HU182585B
Application number: HU78IE856A
Authority: HU
Inventors: David R Brittain; Robin Wood
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1977-12-29
Filing date: 1978-12-22
Publication date: 1984-02-28
Also published as: AU516264B2; YU232082A; CS241015B2; FI64357B; YU42807B; AT365581B; DK151253C; YU42054B; PL118443B1; MY8500359A; YU41607B; NO784397L; IT1110885B; IE782337L; IN150196B; ATA937678A; JPS63119469A; FI783844A; YU232182A; PT68956A

Description

Találmányunk új ftalazin-4-il-ecetsav-származékok előállítására vonatkozik, melyek in vivő az aldóz reduktáz enzim gátlására képesek.

Az aldóz reduktáz enzim aldózoknak (pl. glükóz és galaktóz) a megfelelő alditolokká (pl. szorbit, illetve galaktit) történő katalitikus átalakításáért felelős. Az alditolok gyengén hatolnak be a sejt membránokba és képződésük után csak további metabolizmussal távolíthatók el. Ezért az alditolok a sejtekben való felhalmozódásra hajlamosak és a belső ozmózisnyomást megnövelik; ez a sejteket elpusztíthatja vagy működésüket gyengítheti. Ezenkívül a megnövekedett alditol-szint megfelelő metabolitjaik mennyiségét is a normális érték fölé növelheti és e metabolitok is tönkretehetik és gátolhatják a sejtműködést. Az aldóz reduktáz enzim viszonylag kis szubsztrátum-affinitással rendelkezik, azaz hatását csupán viszonylag nagy aldózkoncentráció mellett fejti ki. Ilyen nagy aldóz-konsentráció a diabetes (túl magas glükóz szint) és a galaktosemia (túl magas galaktóz szint) klinikai körülményei között van jelen. Ennek következtében az aldóz reduktáz enzim inhibitorok a diabetes vagy galaktosemia olyan perifériális hatásainak kialakulását csökkentik vagy gátolják hasznos módon, melyek a szorbit, illetve galaktit felhalmozódását részben előidézhetik. E perifériális hatások közül pl. az alábbiakat említhetjük meg: makuláris Ödéma, katarakt, retinopátia vagy meggyengült ncurális kondukció.

Korábbi munkáinkból ismeretessé vált, hogy 1-benzil-2-oxo-kinol-4-il-alkánkarbonsav-származékok az aldóz reduktáz enzim hatását gátolják (1,502.312 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Azt találtuk, hogy bizonyos 2-benzil-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav-származékok az aldóz reduktáz enzim működését előre nem várt módon gátolják. A fenti felismerés a 2-oxo-kinolin és 1-oxo-ftalazin gyűrűrendszerek közötti sokféle különbség figyelembevételével különösen meglepő. Hasonló szerkezetű ftalazin-származékokat [a 2-benzilés 2-(2-pirid-2-il-etil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-ilecetsavat és metil- és etilésztereiket] az irodalomban leírták és a véralvadás-rendszerre kifejtett hatásukról is beszámoltak [Sh. Feldeak és tsai: Khim. Farm. Zh., 4, 22—26 (1970); Chemical Abstracts 73, 77173 (1970)]. A fenti ismert ftalazin-származékok — a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületekkel ellentétben — 100 mg/kg vagy ennél kisebb orális dózisban in vivő nem gátolják az aldóz reduktáz enzim működését.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű ftalazin-4-il-ecetsav-szánnazékok /mely képletben

R¹ jelentése hidroxil- vagy benziloxi-csoport vagy adott esetben N-niorfolino-csoporttal vagy di-(l—4 szénatomosj-alkilamino-esoporttal helyettesített 1—4 Mzénatonios-alkoxi-csoport:

az A-gyűrűn levő R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a következő lehet:

i) R² jelentése fluoratom vagy metoxi-csoport; R³jelentése hidrogénatom: R’ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom :

ii) R², R³ és R⁵ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése bróm- vagy jódatom;

iii) R² jelentése hidrogén- vagy fluoratom; R³ és R⁵azonos vagy különböző lehet és halogénatomot képvisel és R⁴ jelentése hidrogénatom;

iv) R² jelentése hidrogén- vagy fiuoratom; R³ és R⁴ azonos vagy különböző lehet és jelentésük halogénatom és R⁵ jelentése hidrogénatom; vagy

v) R² jelentése hidrogénatom, R³ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom és R⁴ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom;

a B gyűrűn levő R^e, R’ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport;

vagy R^e és R⁷ együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxicsoportot képez;

azzal a feltétellel, hogy R⁶, R⁷ és R⁸ közül legalább az egyik hidrogénatomot képvisel;

X jelentése oxigén- vagy kénatom) és R¹ helj’én hidroxil-esoportot tartalmazó (I)általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóinak előállítására.

Az (I) általános képletű 1,2-dihidro-l-oxo (vagy tioxo)-ftalazin-4-il-ecetsav-származékok számozását a (II) általános képleten (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom) mutatjuk be.

Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületek tautomerek képzésére képesek: e tautomerek az (la) általános képletnek felelnek meg (ahol a szubsztituensek jelentése a fent megadott). Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek (endo-tautomerek) és (la) általános képletű tautomerjeik (exo-tautomerek) és keverékeik előállítására egyaránt kiterjed.

Amennyiben R³ vagy R⁵ halogénatomot képvisel, jelentésük fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom.

Amennyiben R^e, R⁷ vagy R⁸ halogénatomot képvisel, jelentésük fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az R^e, R⁷ vagy R⁸ helyén levő 1—4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil-csoport és az R®, R⁷ vagy R⁸helyén levő 1—4 szénatomos alkoxi-csoport előnyösen metoxi- vagy etoxi-csoport lehet.

Amennyiben R¹ 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot képvisel, jelentése előnyösen metoxi- vagy etoxi-csoport. R¹ N-morfolino- vagy di-(l—t szénatomos)alkilamino-csoporttal helyettesített 1—4 széúaTohios alkoxi-csoport jelentésében előnyösen 2-(X-morfolino)etoxi- vagy 2-(N,N-dÍmctil-aniino)-etoxi-csoportot képvisel.

Amennyiben R* és R⁷ együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez, jelentésük előnyösen metiléndioxi-, etiléndioxi- vagy izopropilidéndioxi-csoport.

Az A-gyűríí előnyösen a következőképpen helyettesített fenil-gyűrű lehet: 2-fliior-4-bróm-, 2-tiuor-4klór-, 2-fluor-4-jód-, 2-fiuor-4,5-dibróm-, 2-metoxi-4klór-, 4-bróm-, 4-jód-, 3,5-diklór-, 3-klór-4-bróm-.

3,4-diklór-, 3,4-dibróm- vagy 3,5-diklór-4-bróm-fenilesoport.

Az (I) általános képletű vegyiiletekben levő B gyűrű 3

-2182585 előnyösen a következő lehet: helyettesít etlen fenil-,

6- fluor-, 6-klór-, 6-metil-, 7-fluor-, 7-klór-, 7-metil-,

7- metoxi-, 8-fluor-, 8-metil-, 8-etoxi-, 6,7-diklór- vagy 6,7-metiléndioxi-csoport.

Az R¹ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett addíciós sói előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfémsók (pl. nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsók), alumínium- vagy ammóniumsók vagy gyógyászatilag alkalmas kationt szolgáltató aminokkal (pl. trietanolaminnal) képezett sók lehetnek.

Az R¹ helyén N-morfolino- vagy di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói előnyösen hidrogénhalogenidek (pl. hidrokloridok vagy hidrobromidok) vagy szulfátok lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportjait képezik azok a származékok, melyekben (i) R¹ jelentése hidroxil-csoport;

(ii) R² jelentése fluoratom; R³ és R⁵ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom;

(iii) R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül klór-, bróm- vagy jódatom, R² és R⁵ jelentése hidrogénatom ;

(iv) R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése hidrogénatom; vagy (v) X jelentése oxigénatom;

és az (i)—(v) csoportokban meg nem említett R¹, R^z, R³, R⁴, R⁵, R^e, R⁷, R⁸ és X szubsztituens jelentése a korábbiakban vagy a többi csoportokban megadott ;

valamint a fenti vegyületek — R¹ jellegétől függően — gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy bázisokkal képezett addíciós sói.

Az (I) általános képletű vegyületek igen előnyös képviselői a példákban ismertetett vegyületek, különösen az alábbi származékok:

2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin4-il-ecetsav; 2-(2-fluor-4-jód-benzil)-l,2-dihidro-l-oxoftalazin-4-il-ecetsav; 2-(3-klór-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav; és gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett addíciós sóik.

Az (I) általános képletű vegyületek a szerves kémiában hasonló szerkezetű vegyületek előállítására önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Az alábbi képletekben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^e, R⁷, R⁸, X és az A- és B-gyűrű helyettesítése a korábbiakban megadott feltéve, hogy mást nem közlünk.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (Illjáltalános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel (ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) reagáltatunk megfelelő bázis jelenlétében; vagy

b) R¹ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy (V) ál4 talános képletű észtert hidrolizálunk (mely képletben R^e jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-csoport vagy egy (VI) általános képletű csoport; vagy

c) X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VII) általános képletű vegyületet vagy geometriai zomerjét egy (VIII) általános képletű hidrazin-származékkal reagáltatjuk; vagy

d) X helyén oxigénatomot és R¹ helyén hidroxilvagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IX) általános képletű diazoketont egy Q—H általános képletű vegyület (ahol Q jelentése hidroxilvagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport) jelenlétében katalitikusán megbontunk; vagy

e) a B-benzol-gyűrűben 1—4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, a B-benzol-gyűrűben halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 1—4 szénatomos alkálifémalkoholáttal reagáltatjuk;

majd kívánt esetben egy ily módon kapott, R¹ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát egy R^lo-H általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R¹⁰ jelentése R¹ jelentésénél megadott, kivéve a hidroxil-csoportot) ismert észterezési reakcióval és ily módon a megfelelő, R¹ helyén hidroxil-csoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk;

kívánt esetben egy ily módon kapott, X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet önmagukban ismert tiátképző eljárásokkal a megfelelő, X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk;

kívánt esetben egy kapott, R¹ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas kationt tartalmazó bázissal történő reagáltatással sójává alakítunk. (A fenti képletekben X és az A- és B-benzol-gyűrűn levő helyettesítők jelentése a korábbiakban megadott.)

Az a) eljárás szerint X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy (III) általános képletű vegyület és valamely (IV) általános képletű halogenid (ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) megfelelő bázis jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. Az eljárást előnyösen hígító- vagy oldószerben (pl. etanol, dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy víz) végezhetjük el és az átalakulást előnyösen melegítéssel gyorsíthatjuk — így kb. 40—110 °C-on dolgozhatunk.

Bázisként előnyösen alkálifémhidrideket, alkálifémkarbonátokat, alkálifémhidroxidokat, 1—4 szénatomos alkálifémalkoholátokat (pl. nátrium- vagy káliumhidridei, -karbonátot, -hidroxidot, -metilátot vagy •etilátot) alkalmazhatunk. Hidridek alkalmazása esetén vízmentes közegben (pl. dimetilformamidban vagy limetilszulfoxidban) kell dolgoznunk, míg alkoholátok felhasználása esetén oldószerként előnyösen 1—4 szén-3182585 atomos alkanolokat (pl. metanolt vagy etanolt) alkalmazhatunk.

Megjegyezzük, hogy R¹ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagok alkalmazása esetén a reakciót legalább két mólekvivalens bázis jelenlétében kell elvégeznünk; az első mólekvivalens bázis ugyanis a karboxil-csoporttal lép reakcióba. Ez esetben a konkurráló észterképződési reakció háttérbe szorítása céljából előnyösen hidroxiltartalmú oldószert alkalmazunk.

A b) eljárás szerint R¹ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy (V) általános képletű észter hidrolízisével állítunk elő (mely képletben R® jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy (VI) általános képletű csoport). Az 1—4 szénatomos alkoxi-csoport előnyösen metoxivagy etoxi-csoport lehet. A (VI) általános képletű csoport valamely korábbiakban meghatározott Abenzol-gyűrű lehet, így R⁹ adott esetben helyettesített benziloxi-csoportot képvisel.

A hidrolízist sav vagy bázis jelenlétében végezhetjük el. A savas hidrolízist valamely ásványi sav (pl.sósav), míg a bázikus hidrolízist alkálifémhidroxid vagy alkálifémkarbonát (pl. nátrium- vagy káliumhidroxid vagy -karbonát) jelenlétében hajthatjuk végre. Amennyiben a kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű vegyületek B-gyűrűje labilis szubsztituenst tartalmaz (pl. 8-fluor-atomot), előnyösen alkálifémkarbonátokat alkalmazhatunk. A hidrolízist víz jelenlétében hajthatjuk végre, azonban hígítóvagy oldószer (pl. eeetsav, metanol, etanol, dioxán) is jelen lehet. A hidrolízist szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten — pl. 18—25 °C-on — hajthatjuk végre, azonban melegítés közben is dolgozhatunk (pl. 35— 110°C-on).

A c) eljárás szerint X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatunk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet vagy geometriai izoroerjét valamely (VIII) általános képletű hidrazinnal reagáltatunk. A reakciót előnyösen vizes hígító- vagy oldószerben (pl. vizes dioxánban, etanolban vagy dimetilformamidban) valamely bázis (pl. nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát) jelenlétében hajthatjuk végre. Előnyösen melegítés közben — pl. 40—110 °C-os hőmérsékleten — dolgozhatunk.

A d) eljárás szerint X helyén oxigénatomot és R¹helyén hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatunk elő, hogy egy (IX) általános képletű diazoketont valamely Q—H általános képletű vegyület (ahol Q jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport) jelenlétében katalitikusán megbontunk. Katalizátorként pl. kolloid ezüstöt vagy ezüstbenzoátot alkalmazhatunk, előnyösen valamely bázis jelenlétében. Bázisként pl. tiretilamint, piridint vagy sz-kollidint használhatunk. Előnyösen hígító- vagy oldószer jelenlétében dolgozhatunk (pl. víz, valamely 1—4 szénatomos alkohol, pl. metanol vagy etanol; vagy tetrahidrofurán vagy dioxán). A reakcióközeg előnyösen a megfelelő Q—H általános képletű vegyület feleslege lehet, adott esetben tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal képezett elegy alakjában. A reakciót előnyösen melegítés közben — pl. 40—110 °C-on — hajthatjuk végre.

Az e) eljárás szerint a B-benzol-gyűrűben 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítunk elő, hogy a megfelelő, a B benzol-gyűrűben halogénatommal (pl. fluoratommal) helyettesített (I) általános képletű vegyületet valamely 1—4 szénatomos alkálifémalkohoiáttal (pl. nátriummetiláttal vagy -etiláttal) hozzuk reakcióba.

A reakciót előnyösen hígító- vagy oldószerben (pl. a megfelelő 1—4 szénatomos alkanol, mint pl. metanol vagy etanol feleslegében) melegítés közben (pl. 40— 100 °C-on; előnyösen a reakcióelegy forráspontján) hajthatjuk végre.

Egy ily módon kapott, R¹ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát (pl. savkloridját, -bromidját vagy -anhidridjét) önmagukban ismert észterezési eljárásokkal, az ilyen reakciókban használatos körülmények között a megfelelő, (I) általános képletű észterekké alakíthatjuk. Észterező ágensként egy R¹⁰H általános képletű vegyületet alkalmazhatunk (ahol R^1B jelentése R¹ jelentésével azonos, kivéve a hidroxil-csoportot).

Egy kapott, X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon — pl. foszforpentaszulfiddal forrásban levő xilolban vagy piridinben történő reagál tatással — a megfelelő, X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk.

Mindkét fenti utólagos átalakítás részleteit a példákban ismertetjük.

A kiindulási anyagok a heterociklikus vegyületek kémiájában jólismert módszerekkel állíthatók elő (lásd pl. Patel N. R.: „The Chemistry of Heterocyclic Compounds” 27. kötet, kiadó: Interscience New York).

A d) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (IX) általános képletű diazoketonok előállítását az A-reakciósémán mutatjuk be. Az egyes lépésekben az alábbi reaktánsokat alkalmazzuk:

(i) n-butil-lítium, dietiléter vagy 1,2-dimetoxi-etán; reakció-hőmérséklet —10 °C és 0 °C között;

(ii) dietiloxalát, 0—5 °C;

(iii) savas-vizes-dioxán, 90—100 °C;

(iv) káliumkarbonát-káliumpermanganát-víz-rendszer, 100 °C;

(v) hidrazinhidrát, 90—100 °C;

(vi) mint az a) eljárásváltozat;

(vii) SO(Hal),₂ — ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom — vagy foszgén;

(viii) éteres diazometán feleslege.

Az A-reakciósémán az R²—R⁸ szubsztituenseket az egyszerűség kedvéért nem tüntettük fel. A (XIV) általános képletű karbonsavat a benzilhalogeniddel tör5

-4182585 ténő reagáltatása előtt [(vi) lépés] sok esetben előnyösen metilészterré alakítjuk (pl. a sav nátriumsójának dimetilformamidban metiljodiddal való reagáltatása útján). E módosítás (lásd 8., 9. és 31—34. példa) a (vii) lépés elvégzése előtt az észternek a megfelelő karbonsavvá történő, önmagában ismert módon elvégzett hidrolízisét teszi szükségessé.

Megjegyezzük, hogy kiindulási anyagként — a B benzolgyűrűbe bevivendő szubsztituens jellegétől függően — (XI) általános képletű 2-acil-toluol-származékokat vagy (XII) általános képletű 2-fenil-oxazolinBzármazékokat alkalmazhatunk. Egyes esetekben az A-reakciósémán feltüntetett közbenső termékek — pl. az (i) és (ii) lépésnél kapott lítium- és oxalát-származékok — izolálására és tisztítására nincs szükség. Hasonlóképpen eljárásunk d) változatát előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a (IX) általános képletű diazoketont a (XIII) általános képletű savhalogenidből in situ állítjuk elő.

Az a) eljárásnál felhasznált (III) általános képletű kiindulási anyagokat a c) eljárás-változattal analóg módon állíthatjuk elő, azaz egy (VII) általános képletű vegyületet hidrazinhidráttal reagáltatunk, majd — amennyiben a kívánt (III) általános képletű vegyületben R¹ hidroxil-csoporttól eltérő jelentésű — az ily módon kapott ftalazin-4-il-ecetsavat adott esetben savkloridon keresztül a megfelelő észterré alakítjuk önmagában ismert módon.

Egyes (VII) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen a megfelelő (XV) általános képletű helyettesített ftálsavanhidrid-származékokból (mely képletben R^e, R⁷ és R⁸ jelentése a fent megadott) állíthatunk elő nátrium- vagy káliumacetát jelenlétében feles mennyiségű forrásban levő ecetsavanhidriddel végrehajtott kondenzációval. Valamennyi (VII) általános képletű vegyület előállítható továbbá a megfelelő (XV) általános képletű ftálsavanhidrid-származékból (etoxi-karbonil-metilén)-trifenilfoszforánnal megfelelő oldószerben (pl. 1,2-dimetoxietán vagy tetrahidrofurán) elvégzett Wittig-reakcióval, Az átalakulás melegítéssel gyorsítható, ezért előnyösen a reakeióelegy forráspontján dolgozhatunk.^ Megjegyezzük, hogy egyes esetekben a Wittig-reakció termékeként a (VII) általános képletű vegyület helyett annak (Vlla) általános képletű geometriai izomerjét kapjuk (mely képletben R¹, R®, R⁷ és R⁸ jelentése a fent megadott) A két geometriai izomer keveréke is előállítható. A c) eljárásnál bármely izomer vagy az izomer-keverék felhasználható. Megjegyezzük, hogy amennyiben R⁸, valamint R⁷ és R® közül az egyik hidrogénatomot jelent, a Wittig-reakcióban helyzeti izomerek keletkeznek attól függően, hogy a (XV) általános képletű ftálsavanhidrid-származék két karbonil-csoportja közül melyik lép reakcióba. R⁸ helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (XV) általános képletű ftálsavanhidrid-származékok alkalmazása esetén túlnyomórészt az egyik helyzeti izomer keletkezik, éspedig az R⁸ szubsztituenstől távolabb eső karbonil-csoport reakcióba lépése révén keletkező izomer.

A (X) általános képletű malonsav-származékokat előnyösen a megfelelő (XVI) általános képletű diészterek (mely képletben R²—R⁸ jelentése a korábbiakban megadott) bázissal katalizált hidrolízisével állíthatjuk elő. A hidrolízist előnyösen vizes-etanolos nátriumhidroxid-oldattal 20—100 °C-os hőmérsékleten végezhetjük el, majd a reakcióelegyet 20—25 °C-on megsavanyítjuk. A magasabb hőmérsékleten elvégzett megsavanyítás során dekarboxileződés is lejátszódik. A (XVI) általános képletű diésztereket eljárásunk c) változatával analóg módon egy (XVII) általános képletű ftalidén-malonát (mely képletben R®, R⁷ és R⁸jelentése a fent megadott és alk jelentése alkilcsoport) és a megfelelő (VIII) általános képletű hidrazin-szárroazék reakciójával állíthatjuk elő. A (XVII) általános képletű ftalidén-malonátokat valamely malonsavdialkilészter és a megfelelő (XV) általános képletű ftálsavanhidrid-származék előnyösen ecetsavanhidrid és valamely bázis (pl. trietilamin) jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóit önmagukban ismert módszerekkel a megfelelő (I) általános képletű vegyület és a megfelelő, gyógyászatilag alkalmas kationt vagy aniont tartalmazó bázis, illetve sav reakciójával állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek aldóz reduktáz enzim gátló hatását az alábbi standard laboratóriumi tesztekkel igazolhatjuk. Patkányokon diabetest idézünk elő oly módon, hogy az állatoknak streptozotocint adunk be, majd a teszt-vegyületet 5 napon átnaponta adagoljuk. Az állatokat leöljük, majd a szemlencséket és az ülőidegeket eltávolítjuk. Standard feldolgozás után a maradék szorbit-szintet minden szövetben gáz-folyadék-kromatográfiás úton meghatározzuk (a megfelelő poli-tri-metilszilil-származékká történő átalakítás után). Az in vivő aldóz reduktáz enzim gátló hatást oly módon határozzuk meg, hogy a tesztvegyülettel kezelt diabetikus patkány-csoportnál kapott szorbit-szint értékeket összehasonlítjuk a kezeletlen diabetikus patkánycsoport és a kezeletlen normális patkánycsoport állatainál mért értékekkel.

A fenti tesztet azzal a módosítással is elvégezzük, hogy a streptozotocinnal előidézett diabetesben szenvedő patkányokat két napon át kezeljük orálisan a teszt-vegyülettel. Az állatokat 2—4 órával az utolsó dózis beadása után leöljük, az ülőidegeket eltávolítjuk és a maradék szorbit-szintet a fentismertetett módon meghatározzuk.

A hatásos vegyületek a fenti két tesztben a maradék szorbit-szintet a normál kezeletlen patkányoknál mért értékekre csökkentik. Az (I) általános képletű vegyületek 100 mg/kg vagy ennél alacsonyabb orális dózisban szignifikáns mértékben csökkentik az aldóz reduktáz enzim működését. így példálódzó jelleggel megemlítjük, hogy a 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidrol-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav 5 napon át történő 10 mg/ kg-os orális adagolás után az ülőidegben a maradék kontroll szorbit-szintet a kontrolihoz viszonyítva kb. 60%-kal csökkenti. Az (I) általános képletű vegyüle-5182585 tek a fenti tesztekben 100 mg/kg-os dózisban toxikus hatást vagy nemkívánatos tüneteket nem mutattak.

Az (I) általános képletű vegyületek aldóz reduktáz enzim gátló hatását in vitro is igazoljuk. Szarvasmarha szemlencséből ismert módon tisztított aldóz reduktáz enzimet izolálunk. A teszt-vegyület hatására bekövetkező százalékos enzim aktivitás csökkenést standard spektrofotometriai módszerekkel határozzuk meg; az enzim aktivitásán az aldózoknak többértékű alkoholokká történő redukcióját értjük — különösen a glükóz szorbittá történő redukcióját. Ebben a tesztben az R¹helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek 10-⁸—10-® mól vagy még kisebb koncentrációban szignifikáns mértékben gátolják az aldóz reduktáz enzim aktivitását. így példálódzó jelleggel közöljük, hogy a 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidrol-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav Κ_Ί értéke 2,0XlO-⁸ mól.

Az (I) általános képletű vegyületeket melegvérű állatokon aldóz reduktáz enzim gátló hatás előidézésére előnyösen 2—50 mg/kg orális dózisban alkalmazhatjuk, ez a humángyógyászatban 20—750 mg/beteg dózisnak felel meg, mely szükség esetén több részletben is adható be.

Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners, nem-toxikus, az ilyen készítményekben használatos gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk.

A készítményeket előnyösen orális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletta, kapszula, szuszpenzió vagy oldat) alakjában készíthetjük ki szokásos módszerekkel. A készítmények szokásos adalékanyagokat és/vagy excipienseket tartalmazhatnak. Előnyösen állíthatunk elő továbbá parenterális adagolásra szolgáló készítményeket (pl. steril injiciálható vizes vagy nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók) és rektális alkalmazásra szolgáló készítményeket (pl. kúpok). A készítmények adagolási egységenként általában 10—250 mg (I) általános képletű vegyületet vagy ezzel ekvivalens menynyiségű gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítmények ezen kívül adott esetben egy vagy több diabetes vagy galaktosemia kezelésére hatékony vegyületeket (pl. valamely hipoglikémás szert, mint pl. tolbutamidot) tartalmazhatnak.

Több (I) általános képletű vegyület az aldóz reduktáz enzim gátló hatáson kívül a nem-szteroid gyulladásgátló szerekre (pl. indometacin, naproxen és ketoprofén) jellemző gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek így fájdalmakkal járó gyulladásos ízületi betegségek (pl. reumatoid artritis, osteoartritis és ankilozid spondilitis) kezelésére is alkalmazhatók. E felhasználás esetén a napi orális dózis előnyösen kb. 10—50 mg/kg. A gyulladásgátló hatást patkányon jól ismert standard laboratóriumi tesztekkel igazoljuk. így pl. a 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2dihídro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav és a 2-(3-klór-4bróm-benzik)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav Winter és tsai módszere szerint [Proceedings of the c

Society of Experimental Biology (New York) 1962, 111, 554] szignifikáns mértékben gátolja a karageenin ödémát; a teszt-vegyületek semmilyen toxikus tünetet nem mutattak.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

Megjegyzések (i) A bepárlási műveleteket forgó bepárlóbán vákuumban végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk.

(ii) Az egyes műveleteket szobahőmérsékleten (18—26 °C-on) végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk.

(iii) A „petroléter (fp.: 60—80 °C)” kifejezés a 60— 80 °C forráspontú petroléter-frakciót jelenti; az ettől eltérő forráspont-tartományokat hasonlóképpen jelöljük.

(iv) Az (I) általános képletű ecetsavak olvadását gyakran bomlás kíséri.

(v) Valamennyi (I) általános képletű vegyületet és izolált közbenső termékeiket mikroanalízis és NMR valamint IR spektrum alapján jellemeztük.

(vi) A kitermeléseket csupán az eljárás bemutatása céljából adtuk meg és nem törekedtünk szükségszerűen maximális kitermelés elérésére.

1. példa

2,0 g l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsavat 0,9 g nátrium-hidroxidnak 50 ml metanollal képezett oldatához adunk. A kapott átlátszó oldathoz enyhe melegítés közben 2,6 g 4-bróm-benzilbromidot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 60 ml vízzel kezeljük és a kapott oldatot háromszor 60 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk és a savas elegyet 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd maradékot 1:4 térfogat-arányú etilacetát-petroléter (fp. 60—80 °C) elegyből átkristályosítjuk. 0,6 g 2-(4-brómbenzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsavat kapunk. Op.: 179-181 °C.

2. példa

11,5 g l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav-etilészter, 2,7 g nátriumhidrid (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) és 125 ml dimetilformamid elegyét nitrogén-atmoszférában 1 órán át 60 °C-on keverjük. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 15,0 g 4-bróm-3-klór-benzilbromidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on melegítjük. Az elegyet 7

-6182585 °C-ra hűtjük, majd 500 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 400 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és propan-2-olból kristályosítjuk. 7,3 g 2-(3-klór-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-l-oxoftalazin-4-il-ecetsav-etilésztert kapunk. Op.: 142— 145 °C.

3. példa

A 2. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással /végezzük el, hogy kiindulási anyagként 1,2dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav-etilésztert és valamely (XIX) általános képletű benzilbromidot alkalmazunk. Az alábbi táblázatban felsorolt (XVIII) általános képletű vegyületeket kapjuk (a B-gyűrű nincs helyettesítve és Et jelentése etilcsoport).

Pél-	A-gyűrű	Ki-	Op.	Átkrist.
da	helyettesítője	térni. (%)	°C	oldószer
3	*3,4-diklór	40	139—141	izopropanol
4	2-fluor-4-bróm	60	114	etanol

* = kiindulási anyagként 3,4-diklór-benzilkloridot alkalmazunk.

5. példa

7,0 g 2-(3-klór-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-l-oxoftalazin-4-il-ecetsav-etílészternek 70 ml, 7,0 g káliumhidroxidot tartalmazó etanollal képezett oldatát 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot 250 ml vízbe öntjük és a vizes oldatot kétszer 150 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk be, majd a kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, majd 6:2:3'térfogatarányú toluol (propán-2-ol)petroléter (fp.: 60—80 °C) elegyből átkristályosítjuk. 3,9 g 2-(3-klór-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsavat kapunk. Op.: 186 °C.

6—7. példa

Az 5. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a megfelelő etilészter hidrolízisével az alábbi táblázatban felsorolt (XX) általános képletű vegyületeket (a B-gyűrű nincs helyettesítve) állítjuk elő:

Pél-	A-gyűrű	Ki-	Op.	Átkrist.
da	helyettesítője	tér m. (%)	°C	oldószer
6	3,4-diklór	60	175—6	toluol- izopropanol (2:1)
7	2-fluor-	64	184—5*	metanol

4-bróm * = Ez a vegyület több polimorf alakban kristályosodik; az egyik forma 184—185 °C-on (kevés vizet tartalmazó metanolból) és a másik 180—182 °C-on (vízmentes metanolból történő kétszeri átkristályosítás után) olvad.

8. példa

1,9 g 2-(3,4-diklór-benzil)-7-metoxi-l,2-dihidro-loxo-ftalazin-4-il-karbonsav, 10 ml tionilklorid és 0,1 ml dimetílformamid elegyét keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot bepároljuk. A maradékot vízmentes toluolban oldjuk és az oldatot bepároljuk. A fenti műveleteket háromszor megismételjük. Gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel 2-(3,4-diklór-benzil)-7-metoxi-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-karbonsavkloridot kapunk. A nyert szilárd anyag megfelelő IR-spektrumot ad.

A fentiek szerint előállított savkloridnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát keverés közben diazometán vízmentes éteres (200 ml) 0 °C-ra hűtött oldatához csepegtetjük keverés közben [utóbbi oldatot J. A. Moore szerint: Organic Syntheses 41, 16 (1961) 10 g bisz-(N-metil-N-nitrozo)-tereftálimidből ál ltjuk elő]. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további keverés közben 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A kiváló terméket szűrjük, 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk, majd a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük és bepároljuk. A kapott szilárd 2-(3,4-diklór-benzil)-4-(adiazo)-aeetil-7-metoxi-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazint a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.

0,2 g ezüstbenzoát és 1 ml trietilamin oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben lassan a fenti 4-(a-diazo)-acetil-származék, 50 ml vízmentes etanol és 30 ml tetrahidrofurán oldatához csepegtetjük. (Minden részlet hozzáadása után gázfejlődés lép fel és a következő beadagolás csak a gázfejlődés abbamaradása után történik). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további keverés közben 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd forrón szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot háromszor 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen történő kromatografálással és növekvő etilacetát-tartalmú toluol-7182585 etilacetát elegyekkel végrehajtott eluálással(tisztítjuk. A kapott megfelelő frakciók (a kívánt végtermék kimutatása vékonyrétegkromatográfiás úton szilikagéllemezeken, 1:3 térfogatarányú etilacetát-toluol elegy gyel végzett eluálással történik) bepárlásával 2-(3,4diklór-benzil)-7-metoxi-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-ilecetsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 0,9 g. Op.: 129—130 °C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 10,0 g 7-metoxi-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-ilkarbonsav, 15,0 g nátriumhidrogénkarbonát, 15,0 ml metiljodid és 200 ml vízmentes dimetilformamid elegyét keverés közben 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakeióelegyet 600 ml vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, előbb vízzel, majd hideg metanollal mossuk és metanolból átkristályosítjuk. A kapott 7-metoxi-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4il-karbonsav-metilészter (8,6 g) 222—225 °C-on olvad.

b) 8,29 g az a) bekezdés szerint előállított metilészter 200 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett oldatához 1,75 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. Az elegyet 1 órán át 60 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 7,0 g 3,4-diklórbenzil-kloridot adunk hozzá. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 600 ml vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, majd propán-2-ol és petroléter (fp.: 60—80 °C) 1:3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, 9,0 g (2-(3,4-diklór-benzil)-7metoxi-1,2-dihidro- 1-oxo-f talazin-4-il-karbonsavmetilésztert kapunk. Op.: 144—146 °C.

c) 9,0 g a b) bekezdés-szerint előállított metilészter, 100 ml etanol, 100 ml víz és 10,0 g káliumhidroxid oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. A kapott oldatot 200 ml vízzel hígítjuk és a pH-t tömény sósavval 2-re állítjuk be. A kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és propanol-2-ol és dimetilformamid 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 6,1 g 2-(3,4diklór-benzil)-7-metoxi-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4il-karbonsavat kapunk. Op.: 238—240 °C.

(Megjegyzés: a 7-metoxi-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin4-il-karbonsavat Vaughan és tsai módszerével: J. Am. Chem. Soc. 68, 1314 (1946) állítjuk elő; a kapott szilárd anyag 229—230 °C-on olvad.)

9. példa

A 8. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2-(3,4diklór-benzil)-7-klór-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-ilkarbonsavat (A-vegyület) alkalmazunk. Ily módon

2-(3,4-diklór-benzil)-7-klór-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin4-il-ecetsav-etilésztert állítunk elő, 8%-os kitermeléssel. A kapott szilárd anyag megfelelő NMR spektrumot ad.

A kiindulási anyagként felhasznált 2-(3,4-diklórbenzil)-7-klór-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-karbon16 sav (a továbbiakban A-vegyület) előállítása a 8. példa kiindulási anyagának előállítására közölt eljárásai analóg módon történik7-klór-l,2-dihidro-1-oxo-f talazin-4-il-karbonsavból (B-vegyület) kiindulva. A közbenső termékek olvadáspontja a következő:

a-lépésben: 7-klór-1,2-dihidro- 1-oxo-ftalazin-4-ilkarbonsav-metilészter, op.: 255—257 °C (2:1 térfogatarányú metanol-dimetilformamid elegyből történő átkristályosítás után);

b-lépésben: 2-(3,4-diklór-benzil)-7-klór-l,2-dihidrol-oxo-ftalazm-4-il-karbonsav-metilészter, op.: 178— 180 °C [propán-2-ol és petroléter (fp.: 60—80 °C) 1:3 térfogatarányú elegyéből történő átkristályosítás után];

c-lépésben: 2-(3,4-diklór-benzil)-7-klór-l,2-dihidrol-oxo-ftalazin-4-il-karbonsav (op.: 260—262 °C, 1:1 térfogatarányú metanol-dimetil-formamid elegyből).

(Megjegyzés: a B-vegyület előállítása Vaughan és tsai módszerével J. Am. Chem. Soc. 68, 1314 (1946) történik azzal a változtatással, hogy 4-klór-2-metilaeetofenonból indulunk ki. A kapott szilárd anyag 241—243 °C-on olvad.

10—11. példa

Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő etilészterek felhasználásával az alábbi karbonsavakat állítjuk elő:

10. példa: 2-(3,4-diklór-benzil)-7-metoxi-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav, op.: 198—200 °C (propán-2-olból történő átkristályosítás után), kitermelés: 50%.

11. példa: 2-(3,4-diklór-benzil)-7-klór-l,2-dihidro-loxo-ftalazin-4-il-ecetsav, op.: 203—205 °C [propán2-ol és petroléter (fp.: 60—80 °C) 1:1 térfogatarányú elegyéből történő átkristályosítás után], kitermelés: 43%.

12—13. példa

A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő benzilbromid vagy -klorid felhasználásával az alábbi észtereket állít juk elő:

12. példa: 2-(2-fluor-4-klór-benzil)-l,2-dihidro-loxo-ftalazin-4-il-ecetsav-etilészter, op.: 102 °C [petroléteres (fp.: 60—80 °C) majd etanolos átkristályosítás után], kitermelés: 45%.

13. példa: 2-(2-fluor-4-jód-benzil)-l,2-dihidro-l-oxoftalazin-4-il-ecetsav-etilészter, op.: 113 °C [petroléteres (fp.: 60—80 °C) átkristályosítás után], kitermelés: 50%.

14—16. példa

-8182585

14. példa: 2-(2-fluor-4-klór-benzil)-l,2-dihidro-loxo-ftalazin-4-il-ecetsav, op.: 193—194 °C (3:1 térfogatarányú etanol—víz elegyből történő átkristályosítás után), kitermelés: 63%.

15. példa: 2-(2-fluor-4-jód-benzil)-l,2-dihidro-l-oxoftalazin-4-il-ecetsav, op.: 189 °C (3:1 térfogatarányú etanol-víz elegyből történő átkristályosítás után), kitermelés: 55%.

16. példa:* 2-(3-klór-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-ltioxo-ftalazin-4-il-ecetsav, op.: 197—199 °C (propán2-olból történő átkristályosítás után), kitermelés: 25%.

(Megjegyzés:* — a hidrolízist vizes metanolos nátriumhidroxid-oldattal végezzük el visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 10 percen át történő forralás közben.)

17. példa

1,8 g 2-(3-klór-4-bróm-benzil)-1,2-dihidro-1-oxoftalazin-4-il-ecetsav-etilészter és 2,5 g foszforpentaszulfid 100 ml xilollal képezett elegyét keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció-oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 25 ml etilacetátot adunk hozzá, 20 g kromatográfiás célokra alkalmas szilikagélen átszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a szilárd maradékot etanolból átkrístályositjuk. 1,1 g 2-(3-klór-4-bróm-benzil)-l,2-dihidrol-tioxo-ftalazin-4-il-ecetsav-etilésztert kapunk. Op.: 124—126 °C.

18. példa

2,5 g 3-klór-4-bróm-benzil-hidrazint keverés közben 1,92 g 3-oxo-Al,a-ftálan-ecetsav (más néven ftalidénecetsav), 2,0 g nátrium-hidrogénkarbonát, 50 ml dioxán és 25 ml víz elegyéhez adunk. A reakcióelegyet keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 200 ml vízbe öntjük. A vizes oldatot háromszor 100 ml éterrel extraháljuk és a vizes fázist tömény sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel jól kimossuk, majd toluol, izopropanol és petroléter (fp.: 60—80 °C) 6:2:3: térfogatarányú elegyéből kétszer átkristályosítjuk. 0,23 g 2(3-klór-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4il-ecetsavat kapunk, op.: 184—186 °C.

19—24. példa

A 2. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő (XIX) általános képletű benzilbromidokat alkalmazzuk. Az alábbi táblázatban felsorolt, helyettesítetlen B-gyűrűt tartalmazó (XVIII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

Pél-	A-gyűrű	Ki-	Op.	Átkrist.
da	helyettesítője	térni. (%)	°C	oldószer
19	3,4-dibróm	44	140—142	izopropanol
20	2-fluor-4,5- dibróm	21	129—130	etilacetát
21	3,5-diklór	36	100—101	etilacetát
22	3,5-diklór-4- bróni	19	146—147	etanol
23	2-metoxi-4- klór	22	138	izopropanol
24	4-jód	43	106—107	izopropanol

petroléter (60—80) 1:3

25—27. példa

2,29 g 4-metil-3-oxo-Al,a-ftalan-ecetsav-etilészter 200 ml toluollal képezett oldatához keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 1,9 g 3,4-diklór-benzilhidrazin és 50 ml toluol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A szilárd maradékot izopropanol és petroléter (fp.: 60—80 °C) 1:2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. A kapott termék 1,4 g

2-(3,4-diklór-benzil)-8-metil- 1,2-dihidro- 1-oxo-f talaz η-4-il-ecetsav-etilészter. 0p.: 134—137 °C. (25. példa.)

A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4-fluor-3-oxo-Al,a-ítalanecetsav-etilésztert alkalmazunk. A kapott 2-(3,4-diklór-benzil)-8-fluor-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-ilecetsav-etilészter 177—178 °C-on olvad [izopropanol és petroléter (fp.: 60—80 °C) 1:2 térfogatarányú elegyéből történő átkristályosítás után]. Kitermelés: 37%. (26. példa.)

A fenti eljárással analóg módon 5-metil- és 6-metil3-oxo-Al,«-ftalan-ecetsav-etilészter 1:1 arányú keverékéből kiindulva 6-metil- és 7-metil-2-(3,4-diklór-benzil)-1,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-iI-ecetsav-etilészter 1:1 arányú keverékét kapjuk. Op.: 120—122 °C (izopropanolos átkristályosítás után). Kitermelés 33%. (27. példa.)

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

7,35 g 3-fluor-ftálsavanhidrid és 17,5 g (karboximetilénj-trifenil-foszforán 200 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal képezett oldatát nitrogén-atmoszférában keverés közben 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás célokra alkalmas 20 g szilikagélen adszorbeáljuk. Az ily módon kezelt szilikagélt ugyanilyen minőségű szilikagél-oszlop 300 g) tetejére felvisszük és az oszlopot toluollal eluáljuk. Az eluátum összetételét vékonyrétegkromatogáfiás úton követjük nyomon (szilikagél; eluálószer 9:1 térfogatarányú toluol-etilacetát elegy). Az első

-9182585 frakciókat — melyek UV látható anyagot tartalmaznak — egyesítjük és bepároljuk. A szilárd maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 2,3 g 4-fluor-3-oxoΔΙ,α-ftalan-ecetsav-etilésztert kapunk. Op.: 101— 103 °C. A kapott termék a 26. példában felhasználható.

A fenti eljárással analóg módon 3-metil-ftálsavanhidridből kiindulva 56%-os kitermeléssel 4-metil-3-oxoΔΙ,α-ftalan-ecetsav-etilésztert állítunk elő. A szilárd anyag izopropanolos átkristályosítás után 84—86 °Con olvad és-a 25. példában kiindulási anyagként felhasználható.

A fenti eljárással analóg módon 4-metil-ftálsavanhidridből kiindulva 40%-os kitermeléssel 5-metil- és 6-metil-3-oxo-Al,a-ftalan-ecetsav-etilészter 1:1 arányú keverékét állítjuk elő. A szilárd anyag izopropanolos átkristályosítás után 84—86 °C-on olvad és a

27. példában kiindulási anyagként felhasználható.

28—30. példa

A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő helyettesített 1,2-dihidro-l-oxo-ftalazin4-il-ecetsav-észter és 2-fluor-4-bróm-benzilbromid reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

28. példa: 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-8-fiuor-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav-etilészter, op.: 128— 130 °C [izopropanol és petroléter (fp.: 60—80 °C) 1:3 térfogatarányú elegyéből történő átkristályosítás után], kitermelés: 36%.

29. példa: 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-8-metil-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav-etilészter, op.: 120— 122 °C [izopropanol és petroléter (fp.: 60—80 °C) 1:3 tésfogatarányú elegyéből történő átkristályosítás után] kitermelés: 43%.

30. példa: 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-6,7-metiléndioxi-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav-etilészter, op,: 163—165 °C (etilacetátos átkristályosítás után), kitermelés: 56%.

A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

(i) 8-metil- 1,2-dihidro- l-oxo-ftalazin-4-iI-ecetsavetilészter (29. példa.)

3,5 g 4-metil-3-oxo-Al,a-ftalan-ecetsav-etilészter és 100 ml etanol oldatához keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 15 ml 1 mólos etanolos hidrazinhidrát oldatot csepegtetünk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet keverés közben további 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük, petroléterrel (fp.: 60—80 °C) alaposan kimossuk és izopropanol-petroléter (fp.: 60—80 °C) elegyből átkristályosítjuk. 1,0 g 8-metil-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav-metilésztert kapunk. Op.: 197—

199 °C.

(ii) 8-fluor- 1,2-dihidro- 1-oxo-ftalazin-4-il-ecetsavetilészter (28. példa.)

A fenti észtert az (i) bekezdésben ismertetett eljá20 rással analóg módon 4-fluor-3-oxo-Al,a-ftalan-ecetsav-etilészter és hidrazinhidrát reakciójával állítjuk elő. A szilárd kristályos anyag etilacetátos átkristályosítás után 207—210 °C-on olvad. Kitermelés: 51%.

(iii) 6,7-metiléndioxi-1,2-dihidro-1-oxo-f talazin-4-ilecetsav-etilészter (30. példa.)

A fenti észtert 5,6-metiléndioxi-3-oxo-Al,a-ftalanecetsav-etilészter (A-vegyület) és hidrazinhidrát reakciójával 70%-os kitermeléssel állítjuk elő. A szilárd anyag 226—228 °C-on olvad.

A kiindulási ftalan-ecetsav-etilésztert (A-vegyület) a 25—27. példában a kiindulási anyagok előállítására megadott eljárással analóg módon 4,5-metiléndioxiftálsavanhidridből kiindulva állítjuk elő. Kitermelés:

64%. A szilárd anyag etanolos átkristályosítás után 189—191 °C-on olvad. (Az eljárást Knight és Porter közleménye: Tetrahedron Letters 4543—4547 (1977) alapján végezzük el.)

31—34. példa

A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi táblázatban felsorolt (XVIII) általános képletű észtereket állítjuk elő:

30	Pél- B-gyűrű da helyette- sítője	A-gyűrű helyette- sítője	Ki- térni. (%)	Op. i	ítkrist. oldószer
. °c <

	31	7-fluor	3,4-diklór	26	160—162	izopro- panol
35	32	6,7-diklór	3,4-diklór	70*	204—205	kloro- form- etilacetát (1:2)
	33	6-klór	3,4-diklór	10	143—146	etanol
40	34	6-fluor	2-fluor- 4-bróm	60*	121—123	etanol

* = A diazometánt bisz-(N-metiI-N-nitrozo)-tereftálamidból Moore és Reed javított eljárásával (Organic

Syntheses Collected Vol. 5, 351—355) képezzük.

A kiindulási anyagként felhasznált ftalazin-4-ilkarbonsavakat a következőképpen állítjuk elő:

(i) 2-(3,4-diklór-benzil)-7-fluor-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-karbonsav előállítása

7-fluor-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-karbonsavat [241—243 °C-on olvadó szilárd anyag; 52%-os kiter55 meléssel Vaughan cs tsai eljárásával J. Am. Chem. Soc. 68, 1314 (1946) analóg módon állítjuk elő] nátriumsójává alakítunk, majd a 8. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon metiljodiddal reagáltatunk. A kapott szilárd metilészter 234—237 <50 °C-on olvad (3:1 térfogatarányú metanol-dimetilfor11

-10182585 mamid elegyből történő átkristályosítás után). Kitermelés 68%. A kapott metilésztert a 8. példa b) bekezdésében leírt módon 3,4-diklór-benzilkloriddal alkilezzük. 68%-os kitermeléssel 2-(3,4-diklór-benzil)-7fluor-1,2-dihidro- 1-oxo-f talazin-4-il-karbonsa v-metilésztert kapunk, mely 147—149 °C-on olvad [toluol és petroléter (fp.: 60—80 °C) 1:1 térfogatarányú elegyéből történő átkristályosítás után]. A kapott észtert a 36. példában leírt módon vizes káliumkarbonát-oldat és dioxán elegyével hidrolizáljuk. A kapott 2-(3,4diklór-benzil)- 7-fluor-1,2-dihidro- 1-oxo-f talazin-4-ilkarbonsav 222—224 °C-on olvad (izopropanolos átkristályosítás után). Kitermelés: 87%.

(ii) 2-(3,4-diklór-benzil)-6,7-diklór-l,2-dihidro-l-oxoftalazin-4-il-karbonsav előállítása

A fenti karbonsavat az (i) bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő az alábbi közbenső termékeken keresztül: 6,7-diklór-l,2-dihidro-l-oxoftalazin-4-il-karbonsav, op.: 294—296 °C (dimetilformamidos átkristálydsítás után/, kitermelés: 42% A megfelelő metilészter 234—236 °C-on olvad (dimetilformamidból) és a karbonsavból 51%-os kitermeléssel állítjuk elő.

2-(3,4-diklór-benzil)-6,7-diklór-l,2-dihidro-l-oxoftalazin-4-il-karbonsav-metilészter, op.: 155—156 °C (dimetilformamidos átkristályosítás után), kitermelés: 85%.

(3,4-diklór-benzil)-6,7-diklór-l,2-dihidro-l-oxoftalazin-4-il-karbonsav, op.: 240—242 °C (etanolos átkristályosítás után), kitermelés: 62%.

(iii) 2 (3,4 diklór-benzil)-6-klór-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-karbonsav előállítása.

165 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium oldatot keverés közben lassan 50,0 g 2-(4-klór-fenil)-4,4-dimetil2-oxazolin [előállítása Meyers és tsai módszerével: J. Org. Chem. 39, 2787 (1974)] és 600 ml nátrium felett szárított éter —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten tartott oldatához adunk vízmentes argon-atmoszférában. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten további 30 percen át keverjük, majd az oldatot keverés közben lassan 326 ml vízmentes dietiloxalát és 500 ml éter 0 °C-on tartott oldatához csepegtetjük. Az adagolást vízmentes argon-atmoszférában levegő és víz kizárása közben végezzük el. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után keverés közben 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az éteres elegyet kétszer 150 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és a fölös mennyiségű dietiloxalátot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 500 ml dioxánban oldjuk és az oldatot 500 ml 5 n sósavhoz adjuk. Az elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd térfogatának felére bepároljuk és leszűrjük. A szűrlet pH-ját hidrazinhidrát hozzáadásával

8-ra állítjuk be, majd az oldatot 30 percen át 90 °C-on 12 melegítjük és tömény sósavval pH=4 értékre savanyítjuk. Az elegyet lehűtjük és a kiváló szilárd anyagot elkülönítjük, kétszer 500 ml éterrel mossuk és foszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk. 21,0 g 6 klór-1,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-karbonsavat kapunk.

A kapott karbonsavat 250 ml dimetilformamidban szuszpendáljuk és 21,0 g nátriumhidrogénkarbonátot és 40 ml metiljodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd 250 ml vízzel hígítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, kétszer 200 ml vízzel mossuk és 2:1 térfogatarányú izopropanol-dimetilforrnamid elegyből átkristályosítjuk. 17,0 g 6-klór-l,2dhidro-l-oxo-ftalazin-4-il-karbonsav-met ilésztert kapunk. Op.: 248—250 °C.

A kapott észtert az (i) és (ii) bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon 3,4-diklór-benzilkloriddal reagáltatjuk. 45%-os kitermeléssel 2-(3,4-diklór-benz.il) - 6-klór- 1,2-dihidro- 1-oxo-f talazin-4 - il -karbonsa vmetilésztert kapunk. Op.: 168—170 °C (toluolos átkristályosítás után).

A kapott észtert az (i) bekezdésben leírt módon hidrolizáljuk. A kapott 2-(3,4-diklór-benzil)-6-klór-l,2dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-karbonsav 222—223 °C-on olvad (etanolos átkristályosítás után). Kitermelés:

60%.

(ív) 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-6-fluor-1,2-dihidro-1oxo-ftalazin-4-il-karbonsav előállítása.

A fenti vegyületet a (iii) bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon az alábbi közbenső termékeken keresztül állítjuk elő:

6-fluor-1,2-dihidro-1-oxo-ftalazin-4-il-karbonsa vmetilészter, op.: 221—223 °C (2:1 térfogatarányú metanol-dimetilformamid elegyből történő átkristályoshás után), kitermelés: 15%.

2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-6-fluor-1,2-dihidro-1-oxoftalazin-4-il-karbonsav-metilészter, op.: 131—134 °C (metanolos átkristályosítás után), kitermelés: 51%.

2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-6-fluor-1,2-dihidro-1-oxoftalazin-4-il-karbonsav, op.: 210—211 °C (izopropanolos átkristályosítás után), kitermelés: 70%.

35. példa

A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-1,2-dihidro-1-oxo-ftalazin4- I-ecetsav-etilészterből kiindulva 2-(2-tluor-4-brómbenzil)-1,2-dihidro-l-tioxo-ftalazin-4-il-ecetsav-etilés/.tert állítunk elő. Op.: 97—99 °C (etanolos átkristá'yosítás után). Kitermelés:. 22%,.

36—39. példa

1,5 g káliumkarbonát, 16 ml víz, 50 ml dioxán és 1,0 g 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-8-fluor-l,2-dihidro-l-11182585

24

oxo-ftalazin-4-il-ecetsav-etilészter elegyét visszafolya-	Pél- B-gyűrű	A-gyűrű	Ki-	Op. Átkrist.
tó hűtő alkalmazása mellett 24 órán át forraljuk, majd		da	helyette-	helyette-	térni.	°C oldószer
bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk és az oldatot kétszer 100 ml éterrel mossuk. A vizes fázist			sítője	sítője	(%)
tömény sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk. A ki-	5	47	8-metil	2-fluor-	37	195—197 izopro-
váló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és 7:1:5				4-bróm		panol-
térfogatarányú toluol-izopropanol-petroléter (fp.: 60—						petrol-
80 °C) elegyből átkristályosítjuk. 0,5 g 2-(2-fluor-4						éter
bróm-benzil)-8-fluor-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-						(60—80)
eeetsavat kapunk. Op.: 173—175 °C. (36. példa.)	10					1:2
A fenti eljárással analóg módon a megfelelő etil-		48	8-metil	3,4-diklór	44	203—205 izopro-
észterek felhasználásával az alábbi karbonsavakat ál-						panol-
lítjuk elő:						petrol-
37. példa: 2-(3,4-diklór-benzil)-7-fluor-l,2-dihidro-						éter
l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav, op.: 201—202 °C [etil-	15					(60—80)
acetát és petroléter (fp.: 60—80 °C) 1:2 térfogatarányú						1:2
elegyéből történő átkristályosítás után], kitermelés:		49	6,7-	2-fluor-	70	209—210 izopro-
90%.			metilén-	4-bróm		panol
38. példa: 2-(3,4-diklór-benzil)-6,7-diklór-l,2-dihid-			dioxi
ro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav, op.: 204—205 °C (5:1	20	50	6-fluor	2-fluor-	72	187—188 izopro-
térfogatarányú metanol-dimetilformamid elegyből),				4-bróm		panol
kitermelés: 76%.		51	8-etoxi * *	3,4-diklór	65	204—206 izopro-
39. példa: 2-(3,4-diklór-benzil)-6-klór-l,2-dihidro-						panol

l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav, op.: 208—209 °C (izopropanolos átkristályosítás után), kitermelés: 55%. 25 * — 6-metil- és 7-metil-származékok 1:1 arányú keveréke.

* * — NMR szerint exo-tautomer.

40—52. példa A fenti eljárással analóg módon a megfelelő etilészter vizes metanolos nátriumhidroxid-oldattal törtéAz 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 30 nő hidrolízisével metanolos átkristályosítás után 194— a megfelelő etilészterek káliumhidroxidos hidrolízisé- 196 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában 2-(2-fluorvel -az alábbi táblázatban felsorolt (XX) általános 4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-l-tioxo-ftalazin-4-il-ecetképletű ecetsav-származékokat állítjuk elő: savat állítunk elő. (52. példa)

Pél- B-gyűrű	A-gyűrű	Ki-	Op. Átkrist.	A.: 53. példa
da	helyette-	helyette-	térni.	°C oldószer
	sítője	sitője	(%)			1,8 g 2-(3,4-diklór-benzil)-8-fluor-l,2-dihidro-l-oxoftalazin-4-il-ecetsav-etilésztert 1,5 g nátrium és 150 ml
40	nincs	4-jód	64	178—180 izopro-	40	vízmentes etanol oldatához adunk. A kapott oldatot
				panol-		3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett for-
				petrol-		raljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet
				éter		adunk és a szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. 0,5 g
				(60—80)		2-(3,4-diklór-benzil)-8-metoxi-l,2-dihidro-l-oxo-ftala-
				1:2	45	zin-4-il-ecetsav-etilésztert kapunk.
41	nincs	3,4-dibróni 61	187—189 izopro-
				panol
42	nincs	2-fluor-	71	184—186 izopro-		54. példa
		4,5-dibróm		panol
43	nincs	3,5-diklór-	60	219—220 izopro-	50	10 ml acetilkloridot keverés közben 150 ml metanol-
		4-bróm		panol		hoz adunk és ily módon metanolos és metilacetátos só-
44	nincs	2-metoxi-	55	183—184 izopro-		savat készítünk. Az oldathoz 2,1 g 2-(2-fluor-4-bróm-
		4-klór		panol		benzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsavat adunk
45	8-fluor	3,4-diklór	68	143—145 etilace-		és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett
				tát-	55	18 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük.
				toluol 1:2		A kristályosán kiváló szilárd anyagot szűrjük és meta-
46	6-metil *	3,4-diklór	43	182—184 izopro-		nolból átkristályosítjuk. A kapott 2-(2-fluor-4-bróm-
	+			panol		benzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav-metil-
	7-metil	3,4-diklór				észter 151—153 °C-on olvad.

6C

-12182585

55—57. példa

1,65 g 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-l-oxoftalazin-4-il-acetilklorid (e savklorídot 1,6 g megfelelő karbonsavnak 2,5 ml oxalilkloriddal 0,1 ml dimetilformamidban és 30 ml vízmentes benzolban 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása, majd az elegy vízmentes toluollal képezett azeotrop alakjában való ledesztillálása útján állítjuk elő in situ) 20 ml metilénkloriddal képezett oldatát készítjük el. Az oldatot jéghűtés közben 1,5 g N-(2hidroxi-etil)-morfolin és 2 ml trietilamin 100 ml metilénkloriddal képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet keverés közben 18 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk és kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat elöntjük. A vizes fázis pH-ját káliumkarbonáttal 10-re állítjuk be, majd kétszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot petroléterből (fp.: 80—100 °C) kristályosítjuk. 0,5 g 2-(2-fluor-4bróm-benzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav2-(N-morfolino)-etilésztert kapunk. Op.: 99—100 °C. (55. példa.)

A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy alkohol-komponensként 2-(N,N-dimetilamino)etanolt, illetve henzilalkoholt alkalmazunk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

56. példa: 2-(2-fluor-4-bróm-benziI)-l,2-dihidro-loxo-ftalazin-4-il-ecetsav-2-(N,N-dimetilamino)-etilészter, op.: 75—77 °C [petroléteres (fp.: 80—100 °C) átkristályosítás után]. Kitermelés: 16%.

57. példa: 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-loxo-ftalazin-4-il-ecetsav-benzilészter, op.: 105—107 °C [petroléteres (fp.: 80—100 °C) átkristályosítás után]. Kitermelés: 50%. Az észtert a kezdeti diklórmetános fázisból izoláljuk.

58. példa ml 1 mólos metanolos nátriummetilát-oldatot

9,87 g 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-l-oxoftalazin-4-il-ecetsav és 300 ml metanol oldatához adunk és az oldatot forráspontjáig melegítjük. A metanolt elpárologtatjuk, míg az elegy térfogata kb. 100 ml-re csökken. Ezután előbb 150 ml izopropanolt, majd petrolétert (fp.: 60—80 °C) adunk hozzá, míg az elegy éppen megzavarosodik. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük, kétszer 400 ml toluollal bepároljuk, majd 300 ml éterrel mossuk. 6,5 g 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav-nátriumsót kapunk. Op.: 244—247 °C.

59. példa súlyrész 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-loxo-ftalazin-4-il-ecetsav, 27 súlyrész laktóz és 20 súlyrész kukoricakeményítő keverékét alaposan átkeverjük, majd 2 súlyrész kukoricakeményítőből és 40 súlyrész vízből készített pépet adunk hozzá és alaposan összekeverjük. A kapott keveréket 16-os méretű szitán visszük át, majd 60 °C-on szárítjuk és 20-as méretű szitán vezetjük át. Ezután 1 rész magnéziumsztearátot adunk a kapott granulákhoz és a kapott keveréket szokásos módon 10, 20, 50, illetve 100 mg hatóanyagtartalmú, orálisan adagolható tablettákká préseljük.

A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hegy hatóanyagként egy másik (I) általános képletű vegyületet vagy sóját alkalmazzuk. Ily módon 10, 20, 50, illetve 100 mg hatóanyagtartalmú tablettákat készítünk.

60. példa

3,5 g 2-fluor-4-bróm-benzil-hidrazint keverés közben 1,92 g 3-oxo-Al,a-ftalan-ecetsav, 2,0 g nátriumhidrogén-karbonát, 40 ml dioxán és 15 ml víz elegyéhez adunk. A reakcióelegyet keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. A vizes maradékot 200 ml vízbe öntjük és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A sztírletet tömény sósvval pH 2 értékre savanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel jól kimossuk, vákuumban szárítjuk, mijei metanolból kétszer átkristályosítjuk. A kapott

2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin4-il-ecetsav 182—184 °C-on olvad. Kitermelés: 0,24 g.

A kiindulási anyagként felhasznált hidrazin-származékot a következőképpen állíthatjuk elő:

ml hidrazin-hidrát és 400 ml etanol oldatához keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 40 g 2-fluor-4-bróm-benzilbromid és 100 ml 1,2-dimetoxi-etán oldatát csepegtetjük 2 óra alatt. Az adagolás befejezése után az oldatot 1 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot kétszer 300 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat háromszor 200 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 0,3 Hgmm nyomáson ledesztillálva 15,0 g 2-fluor-4-bróm-benzil-hidrazint kapunk — op.: 94—97 °C — mely a további reakciókhoz megfelelő tisztaságú.

61. példa

0,9 g 2 fluor-4-bróm-benzil-2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-acetátot 2,0 g kálium-hidroxidot tartalmazó 40 ml etanolban oldunk és a reakcióelegyet 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztil14

-13182585

Iáijuk és 100 ml vizet adunk hozzá. A képződő átlátszó oldatot tömény sósavval pH 2 értékre savanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel alaposan mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,35 g 2-(2-fluor-4-brómbenzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsavat kapunk. Op.: 181—183 °C (kétszeri metanolos átkristályosítás után).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

2,0 g l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsavat 4,0 g kálium-karbonát és 50 ml dimetilformamid oldatához adunk. Az oldathoz 6,0 g 2-fluor-4-bróm-benzil-bromidot adunk és a reakcióelegyet 15 órán át 60—70 °C-on keverjük. A kapott oldatot 400 ml vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel jól kimossuk, yákuumban szárítjuk és etilacetátban oldjuk.· A kapott oldatot 50 g vízmentes szilikagélt tartalmazó kromatografáló oszlopon átszűrjük és a frakciókat összegyűjtjük. Az oszlopon több etilacetátot viszünk át és a fő nem-poláros komponenst tartalmazó frakciókat (ezt vékonyrétegkromatográfiás úton, 3:1 térfogat-arányú toluol-etilacetát eleggyel, kovasavgélen jelezzük) összegyűjtjük és bepároljuk. A szilárd maradékot propan-2-olból kétszer átkristályosítjuk. 1,1 g

2-fluor-4-bróm-benzil-2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-acetátot kapunk. Op.: 125—127 °C (85 °C-on lágyul).

62. példa

2,0 g l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsavat 0,9 g nátrium-hidroxid, 70 ml metanol és 10 ml víz oldatához adunk. Az elegyet átlátszó oldat keletkezéséig melegítjük, majd 3,0 g 4-bróm-2-fluor-benzil-bromidot adunk hozzá és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízzel kezeljük, majd 3χ80 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját tömény sósavval 2-re savanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel kétszer mossuk és metanolból átkristályosítjuk. 0,45 g 2- (4-bróm-2-fluor-benzil)- 1,2-dihidro- 1-oxo-f talazin-4il-ecetsavat kapunk. Op.: 183—185 °C. Ez a vegyület több polimorf alakban kristályosodhat, éspedig 184— 185 °C-on (kevés vizet tartalmazó metanolból történő kristályosítás után), illetve 180—182 °C-on (vízmentes metanolból történő kétszeri kristályosítás után) olvadó forma alakjában.

63. példa

0,5 g nátrium-hidridet (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) keverés közben 2,32 g etil-l,2-dihidro-loxo-ftalazin-4-il-acetát és 50 ml dimetilformamid oldatához adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután 2,0 g 3,4-diklór-benzil-klorid és 5 ml dimetilformamid oldatát adj uk hozzá és a képződő elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és propan-2-olból kétszer átkristályosítjuk. 2,1 g etil-2-(3,4-diklór-benzil)-l,2dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-acetátot kapunk. Op.: 139—141 °C.

64. példa

Az 5. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2-(3,5diklór-benzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsavetilésztert alkalmazunk. A kapott 2-(3,5-diklór-benzil)-l,2-dihidro-l-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav 2:1 térfogatarányú etanol-víz elegyből történő átkristályosítás után 170—171 °C-on olvad. Kitermelés: 68%,

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás (I) általános képletű ftalazin-4-il-ecetsavszármazékok (mely képletben

R¹ jelentése hidroxil- vagy benziloxi-csoport vagy adott esetben N-morfolino-csoporttal vagy di-(l—-4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkoxi-csoport;

az A-gyűrűn levő R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a következő lehet:

i) R² jelentése fluoratom vagy metoxi-csoport; R³jelentése hidrogénatom; R⁴ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;

ii) R², R³ és R⁵ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése bróm- vagy jódatom;

iii) R² jelentése hidrogén- vagy fluoratom; R³ és R⁵azonos vagy különböző lehet és halogénatomot képvisel és R⁴ jelentése hidrogénatom;

iv) R² jelentése hidrogén- vagy fluoratom; R³ és R⁴azonos vagy különböző lehet és jelentésük halogénatom és R⁵ jelentése hidrogénatom; vagy

v) R² jelentése hidrogénatom, R³ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom és R⁴ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom;

a B-gyűrűn levő R⁸, R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport;

vagy R⁸ és R⁷ együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxicsoportot képez; azzal a feltétellel, hogy R⁶, R⁷ és R⁸közül legalább az egyik hidrogénatomot képvisel;

X jelentése oxigén- vagy kénatom) és az R¹ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas bázisokkal képezett sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi kör szerinti — valamely (III) általános képletű vegyületet —ahol R¹, R⁸, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (IV) általános képletű vegyülettel — ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, míg R², R³ és R⁴ és 15

-14182585

R⁵ jelentése a tárgyi kör szerinti — reagáltatunk megfelelő bázis jelenlétében; vagy

b) R¹ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (í) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol X R², R³, R⁴, R³, R®, R¹ és R^a jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (V) általános képletű észtert hidrolizálunk — ahol a képletben R® 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy (VI) általános képletű csoportot jelent, és az (V) és (VI) általános képletben X, R², R³, R⁴, R⁵, R®, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi kör szerinti —; vagy

c) X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R®, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi kör szerinti — valamely (VII) általános képletű vegyületet — ahol R®, R⁷, R⁸ és R¹ jelentése a tárgyi kör szerinti —· vagy geometriai izomerjét egy (VIII) általános képletű hidrazin-származékkal reagáltatjuk — ahol R², R³, R⁴ és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti —; vagy

d) X helyén oxigénatomot és R¹ helyén hidroxilvagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R², R³, R⁴, R³, R®, R⁷ és R⁸ jelentése a tásgyi kör szerinti — valamely (IX) általános képletű diazoketont — ahol R², R³, R⁴, R³, R®, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi kör szerinti — egy Q—H általános képletű vegyülettel — ahol Q jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport — reagáltatunk, katalizátor — előnyösen ezüst-benzoát — jelenlétében; vagy

e) a B benzolgyűrűben 1—4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol X, R¹, R², R³, R⁴, R³ jelentése a tárgyi kör szerinti, míg R®, R⁷ és R⁸ legalább egyike 1—4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, a fennmaradó csoportok jelentése pedig a tárgyi kör szerinti — a B benzolgyűrűben halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket — ahol X, R¹, R², R³, R⁴ és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti, míg R®, R⁷ és R⁸ legalább egyike halogénatomot jelent, a fennmaradó csoportok jelentése pedig a tárgyi kör szerinti — 1—4 szénatomos alkálifémalkoholáttal reagáltatjuk;

majd kívánt esetben egy ily módon kapott, R¹ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R², R³, R⁴, R³, R®, R⁷, R⁸ és X jelentése a tárgyi körben megadott) vagy reakcióképes származékát egy R¹⁰—H általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol R¹⁰ jelentése a hidroxil-csoport kivételével megegyezik R¹ tárgyi kör szerinti jelentésével — ismert észterképzési körülmények között, és ily módon a megfelelő, R¹ helyén bidroxil-csoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyiiletté (amely képletben R², R³, R⁴, R³, R®, R⁷, R⁸ és X jelentése a tásgyi körben megadott) alakítjuk;

kívánt esetben egy kapott, X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R³, R⁴, R³, R®, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi körben megadott) önmagában ismert módon — előnyösen foszfor-pentaszulfiddal — a megfelelő, X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyiiletté (mely képletben R¹, R², R³, R⁴, R³, R®, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi körben megadott) alakítjuk;

kívánt esetben egy kapott, R¹ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R², R³, R⁴, R³, R®, R⁷, R⁸ és X jelentése a tárgyi körben megadott) gyógyászatilag alkalmas bázissal történő reagáltatással sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1978. december 22.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek és az 1. igénypontban meghatározott, gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, amelyekben

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

R¹ jelentése hidroxil-, metoxi-, etoxi-, benziloxi-, 2-(N-morfolino)-etoxi- vágj⁷ 2-(N,N-dimetilamino)etoxi-csoport, az A benzol-gyűrűben levő R², R³, R⁴ és R³ szubsztituensek jelentése a következő:

i) R² jelentése fluoratom vágj’ metoxi-esoport, R³hidrogénatom, R⁴ klór-, bróm- vágj⁷ jódatom és R⁵hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vágj' jódatom, vágj⁷ ii) R², R³ és R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése bróm- vágj⁷ jódatom, iii) R² jelentése hidrogén- vágj⁷ fluoratom, R³ és R³azonos vágj⁷ különböző lehet és jelentésük fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom és R⁴ hidrogénatom, iv) R^z jelentése hidrogén- vágj⁷ fluoratom, R³ és R⁴azonos vagy különböző és jelentésük fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom és R³ jelentése hidrogénatom, vagy

v) R² jelentése hidrogénatom, R³ és R³ jelentése egj’mástól függetlenül fluor- vágj⁷ klóratom és R⁴ jelentése klór-, bróm- vágj⁷ jódatom, és a B benzolgyűrűn levő R®, R⁷ és R⁸ szubsztituensek jelentése egj’mástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vágj⁷ jódatom, vagy metil-, metoxi- vágj⁷ etoxicsoport, vagy R® és R⁷ együtt nietiléndioxi-, etiléndioxi- vagy propiléndioxi-csoportot képez, azzal a feltétellel, hogj⁷ R®, R⁷ és R⁸ közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent —, azzal jellemezve, hogj⁷ olyan (III), (IV), (V), (VII), (VIII, (IX), (X), illetve Q—H általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek képletében X, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R®, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgjü körben megadott, Hal és Q jelentése az 1. igénypontban megadott, R⁹ pedig 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot vagy (Vi) általános képletű csoportot jelent, és az utóbb csf'portban R², R³, R⁴ és R³ jelentése a tárgj’i kör szerinti. (Elsőbbség: 1978. december 22.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olj^ran (I) általános képletű vegyületek és az 1. igénypontban meghatározott, gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, amelyekben

R¹ és X jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, az A benzolgyűrű 2-fluor-4-bróm, 2-fluor-4-klór, 2-fuor-4-jód, 3,5-diklór-, 3-klór-4-bróm-, 3,4-diklór-,

-15182585

3,4-dibróm- vagy 3,5-diklór-4-bróm-fenil-csoportot jelent, és a B benzolgyűrű helyettesítetlen vagy 6-fluor-, 6-klór-, 6-metil-, 7-fluor-, 7-klór-, 7-metil-, 7-metoxi-,

8-fluor-, 8-metil-, 8-etoxi-, 6,7-diklór- vagy 6,7-metiléndioxi-csoportot hordoz, azzal jellemezve, hogy olyan (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (X), illetve Q—H általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek képletében X és R¹jelentése az 1. igénypont tárgyi körében, az A és B benzolgyűrű jelentése a 3. igénypont tárgyi körében, Hal és Q jelentése pedig az 1. igénypont jellemző részében megadott, míg R⁹ 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy (VI) általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban az A benzolgyűrű jelentése a 3. igénypont tárgyi körében megadott. (Elsőbbség: 1978. december 22.)
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóik előállítására, amelyekben R¹ hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, míg X, R², R³, R⁴, R⁵, R®, R⁷ és R⁸ jelentése az 1—3. igénypontok bármelyikének tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (X), illetve Q—H általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek képletében R¹ hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, X, R², R³, R⁴, R⁵, R®, R⁷ és R⁸ jelentése az 1—3. igénypontok bármelyikének tárgyi körében megadott, Hal, Q és R’ jelentése pedig az 1—3. igénypontok bármelyikének jellemző részében megadott. (Elsőbbség: 1978. december 22.)
5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek és bázissal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyekben R¹ jelentése hidroxil-csoport, R² jelentése fluoratom, R³ és R⁵ jelentése hidrogénatom,· R⁴ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és X, R®, R⁷ és R⁸ jelentése az 1—4. igénypontok bármelyikének tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (Ιΐϊ), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (X), illetve Q—H általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek képletében R¹, R², R³, R⁴és R⁵ jelentése az 5. igénypont tárgyi körében, X, R®, R⁷ és R⁸ jelentése az 1—4. igénypontok bármelyikének tárgyi körében megadott, Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, Q hidroxil-csoportot jelent, R⁹ pedig (VI) általános képletű csoportot jelent, amelyben R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az 5. igénypont tárgyi körében megadott, vagy R⁹ 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent. (Elsőbbség: 1978. december 22.)
6. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóik előállítására, amelyekben R¹ jelentése hidroxilcsoport, R³ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül klór-, bróm- vagy jódatom, R² és R⁴ jelentése hidrogénatom és X, R®, R⁷ és R⁸ jelentése az 1—4. igénypontok bármelyiklnek tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (X), illetve Q—H általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek képletében R¹, R², R³, R⁴és R⁵ jelentése a 6. igénypont tárgyi körében, X, R®, R⁷ és R⁸ jelentése pedig az 1—4. igénypontok bármelyikének tárgyi körében megadott, Hal klór-, brómvagy jódatomot jelent, Q hidroxil-csoportot jelent, R⁹pedig 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot vagy (VI) általános képletű csoportot jelent, amelyben R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a 6. igénypont tárgyi körében megadott. (Elsőbbség: 1978. december 22.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidro-l-oxiftalazin-4-il-ecetsav és alkálifém-sóinak, előnyösen nátrium-sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (X), illetve Q—H általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek képletében R¹ hidroxil-csoportot, X oxigénatomot, R®, R⁷ és R⁸ hidrogénatomot, Q hidroxilcsoportot, Hal klór-, bróm- vagy jódatomot, az A benzolgyűrű pedig 2-fluor-4-bróm-fenil-csoportot jelent, míg R⁹ 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot vagy (VI) általános képletű csoportot jelent, amelyben az A benzolgyűrű jelentése a 7. igénypontban megadott. (Elsőbbség: 1978. december 22.)
8. Eljárás (I) általános képletű ftalazin-4-il-ecetsavszármazékok (mely képletben

R¹ jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport ;

az A-gyűrűn levő R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a következő lehet:

i) R² jelentése fluoratom vagy metoxi-csoport; R³jelentése hidrogénatom; R⁴ jelentése klór-, brómvagy jódatom és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;

ii) R², R³ és R^s jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése bróm- vagy jódatom;

iii) R² jelentése hidrogén- vagy fluoratom; R³ és R⁵azonos vagy különböző lehet és halogénatomot képvisel és R⁴ jelentése hidrogénatom;

iv) R² jelentése hidrogén- vagy fluoratom; R³ és R* azonos vagy különböző lehet és jelentésük halogénatom és R⁵ jelentése hidrogénatom; vagy

v) R² jelentése hidrogénatom, R³ és R® jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom és R⁴jelentése klór-, bróm- vagy jódatom;

a B-gyűrűn levő R®, R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport;

vagy R® és R⁷ együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez;

azzal a feltétellel, hogy R®, R⁷ és R⁸ közül legalább az egyik hidrogénatomot képvisel;

X jelentése oxigén- vagy kénatom) és az R¹ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R¹, R², 17

-16182585

R³, R⁴, R⁵, R^e, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi kör szerinti — valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol R¹, R^e, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (IV) általános képletű vegyülettel — ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, míg R², R³ és R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi kör szerinti — reagáltatunk megfelelő bázis jelenlétében; vagy

b) R¹ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol X, R², R³, R⁴, R⁵, R®, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (V) általános képletű észtert hidrolizálunk — ahol a képletben R⁹ 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy (VI) általános képletű csoportot jelent, és az (V) és (VI) általános képletben X, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi kör szerinti —; vagy

c) X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^e, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi kör szerinti — valamely (VII) általános képletű vegyületet — ahol R®, R⁷, R⁸ és R¹ jelentése a tárgyi kör szerinti — vagy geometriai izomerjét egy (VIII) általános képletű hidrazin-származékkal reagáltatjuk — ahol R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi kör szerinti —; vagy

d) X helyén oxigénatomot és R¹ helyén hidroxilvagy 1-—4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R², R³, R⁴, R⁵, R®, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi kör szerinti — valamely (IX) általános képletű diazoketont — ahol R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi kör szerinti — egy Q—H általános képletű vegyülettel — ahol Q jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport — reagáltatunk, katalizátor — előnyösen ezüst-benzoát — jelenlétében; vagy

e) a B benzolgyűrűben 1—4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol X, R¹, R², R³, R⁴ és R⁵jelentése a tárgyi kör szerinti, míg R®, R⁷ és R⁸ legalább egyike 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, a fennmaradó csoportok jelentése pedig a tárgyi kör szerinti — a B benzolgyűrűben halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket — ahol X, R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a tárgyi kör szerinti, míg R®, R⁷ és R⁸ legalább egyike halogénatomot jelent, a fennmaradó csoportok jelentése pedig a tárgyi kör szerinti — 1—4 szénatomos alkálifémalkohoiáttal reagáltatjuk;

majd kívánt esetben egy ily módon kapott, R¹ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R², R³, R⁴, R⁵, R®, R⁷, R⁸ és X jelentése a tárgyi körben megadott) vagy reakcióképes származékát egy R¹⁰-H általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol R¹⁰ jelentése a hidroxil-csoport kivételével megegyezik R¹ tárgyi kör szerinti jelentésével — ismert észterképzési körülmé5 nyék között, és ily módon a megfelelő, R¹ helyén hidroxil-csoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté (mely képletben R², R³, R⁴, R⁵, R®, R⁷ ,R⁸ és X jelentése a tárgyi körben megadott) alakítjuk;
10 kívánt esetben egy kapott, X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R®, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi körben megadott) önmagában ismert módon — előnyösen foszfor-pentaszulfiddal — a megfelelő,

15 X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté (mely képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R®, R⁷ és R⁸ jelentése a tárgyi körben megadott) alakítjuk;

kívánt esetben egy kapott, R¹ helyén hidroxil-cso20 portot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R², R³, R⁴, R⁵, R®, R⁷, R⁸ és X jelentése a tárgyi körben megadott) gyógyászatilag alkalmas bázissal történő reagál tatással sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1977. december 29.)

25 9. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R«, R⁷ és R⁸ jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — vagy az

30 1. igénypontban meghatározott, gyógyászatilag alkalmas sóját a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1978. december 22.)

35 10. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítményeket orálisan adagolható kompozíciók formájában, előnyösen tabletta, kapszula, szuszpenzió vagy oldat alakjában készítjük ki. (Elsőbbség: 1978. de40 cember 22.)
11. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzá¹ jellemezve, hogy valamely, a 8. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R®, R⁷ és R⁸ jelentése 45 a 8. igénypont tárgyi körében megadott — vagy az

1. igénypontban meghatározott, gyógyászatilag alkalmas sóját a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozóés, vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1977.

50 december 29.)