HU182432B - Process for producing new 9-halogeno-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-oktahydro-indoloquinolysines - Google Patents
Process for producing new 9-halogeno-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-oktahydro-indoloquinolysines Download PDFInfo
- Publication number
- HU182432B HU182432B HU118978A HU118978A HU182432B HU 182432 B HU182432 B HU 182432B HU 118978 A HU118978 A HU 118978A HU 118978 A HU118978 A HU 118978A HU 182432 B HU182432 B HU 182432B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- halo
- formula
- isomers
- acid addition
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás új, racém és optikailag aktív Va és Vb általános képletű 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletil-oktahidro-indolokinolízisnek — amely képletekben R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom — és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, oly módon, hogy egy IVa általános képletű új 9-halogén-l-alkil-l-alkoxikarboniletil-hexahidro-indolokinolizinium-alkoxidot, kívánt esetben IVb általános képletű savaddíciós sóvá alakítás után szelektíven redukálunk, a kapott új Va és Vb általános képletű 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizin izomer elegyet izomerekre választjuk szét, vagy először hidrolizáljuk és a kapott karbonsav izomer-elegyet izomerekre választjuk szét, majd az egyes izomereket ezt követően észterezésnek vetjük alá, és kívánt esetben a fenti módok bármelyikével kapott racém Va vagy Vb általános képletű vegyületet rezolváljuk és/vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. Az Va és Vb általános képletű új 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizinek és savaddíciós sóik jelentősége abban van, hogy fontos intermedierjei az értékes gyógyhatással rendelkező 10-halogén-vinkaminsav-észtereknek, amelyek az öregkorban az agyi erek károsodása és meszesedése okozta viselkedési zavarok kezelésére alkalmasak különösen. fifi 20 25 30 182432 Αθ H R30r-CH2-CH2-x1x^ R2 IVb -1-The present invention relates to novel racemic and optically active 9-halo-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl octahydroindolokinolysis of formulas Va and Vb, wherein R2 and R3 are C1-C4 alkyl, X is halogen and is pharmaceutically acceptable. for the preparation of their acid addition salts by selectively reducing the novel Va and Vb after converting the novel 9-halo-1-alkyl-1-alkoxycarbonylethylhexahydro-indolokinolizinium alkoxide of formula IVa, if desired, to the acid addition salt of formula IVb. 9-halo-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyloctahydroindolokinolysine isomer is separated into isomers, or hydrolysed first, and the resulting carboxylic acid isomer is separated into isomers, and each isomer is then esterified and, if desired, racemic Va or Vb obtained by any of the above methods The compound of formula (nos) is resolved and / or converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. The importance of the novel 9-halo-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-octahydroindoloquinolizines of formula Va and Vb and their acid addition salts is an important intermediate of the 10-halo-vincamic acid esters with valuable therapeutic properties, which in the old age are cerebral vessels. are particularly suitable for the treatment of behavioral disorders caused by damage and calcification. fif 20 25 30 182432 Αθ H R30r-CH2-CH2-x1x2 R2 IVb -1-
Description
(57) Kivonat(57) Extracts
A találmány tárgya eljárás új, racém és optikailag aktív Va és Vb általános képletű 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletil-oktahidro-indolokinolízisnek — amely 5 képletekben R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom — és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, oly módon, hogy egy IVa általános képletű új 9-halogén-l-alkil-l-alkoxikarboniletil-hexahidro-indolokinolizinium-alkoxi- 10 dót, kívánt esetben IVb általános képletű savaddíciós sóvá alakítás után szelektíven redukálunk, a kapott új Va és Vb általános képletű 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizin izomer elegyet izomerekre választjuk szét, vagy először hidrolizáljuk és a 15 kapott karbonsav izomer-elegyet izomerekre választjuk szét, majd az egyes izomereket ezt követően észterezésnek vetjük alá, és kívánt esetben a fenti módok bármelyikével kapott racém Va vagy Vb általános képletű vegyületet rezolváljuk és/vagy gyógyászatilag alkalmaz- 20 ható savaddíciós sóvá alakítjuk.The present invention relates to a novel racemic and optically active 9-halo-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-octahydroindolokinolysis of the formulas Va and Vb, wherein R 2 and R 3 are C 1 -C 4 alkyl, X is halogen, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, by selectively reducing a new 9-halo-1-alkyl-1-alkoxycarbonylethylhexahydroindoloquinolinosinium alkoxide of formula IVa, optionally after conversion to an acid addition salt of formula IVb, the resulting new 9-halo-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-octahydroindoloquinolizine isomeric mixture of formulas Va and Vb is separated into isomers or first hydrolyzed and the resulting carboxylic acid isomeric mixture is separated into isomers followed by esterification and, if desired, the racemic Va obtained by any of the above methods The compound of formula Vb is resolved and / or converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Az Va és Vb általános képletű új 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizinek és savaddíciós sóik jelentősége abban van, hogy fontos intermedier jei az értékes gyógyhatással rendelkező 10-ha- 25 logén-vinkaminsav-észtereknek, amelyek az öregkorban az agyi erek károsodása és meszesedése okozta viselkedési zavarok kezelésére alkalmasak különösen.The importance of the novel 9-halo-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-octahydroindoloquinolizines of formulas Va and Vb and their acid addition salts is that they are important intermediates for the valuable therapeutically active 10-halo-vincamic acid esters. in old age, they are particularly suitable for the treatment of behavioral disorders caused by cerebral vascular damage and calcification.
OUyk *2 R3°£~CH2<H2OUyk * 2 R 3 ° £ ~ CH 2 < H 2
IVaIVa
R30£-CH2-CH2R 3 0 £ -CH 2 -CH 2
RjO^-CH2-CH2 R2 R 10 -CH 2 -CH 2 -R 2 R 2
- Va- Va
VbWorld Championships
E r2 E r 2
-21Β2432*-21Β2432 *
44
A találmány tárgya eljárás új racém és optikailag aktív Va és Vb általános képletű 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizinek — amely képletekben R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom — és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy egy IVa általános képletű új 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletil-hexahidro-indolokinolizinium-alkoxidot, kívánt esetben IVb általános képletű savaddíciós sóvá alakítás után — amely képletekben R2, R3 és X jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, A- jelentése pedig savanion — szelektíven redukálunk, a kapott új Va és Vb általános képletű 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizin — amely képletekben R2, R3 és X jelentése az előzőekben megadottakkal megegyező — izomer elegyet izomerekre választjuk szét, vagy először hidrolizáljuk és a kapott megfelelő karbonsav izomer-elegyet izomerekre választunk szét, majd az egyes izomereket ezt követően észterezésnek vetjük alá, és kívánt esetben a fenti módok bármelyikével kapott racém Va vagy Vb általános képletű vegyületet rezolváljuk, és/vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk.The present invention relates to novel racemic and optically active 9-halo-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-octahydroindoloquinolizines of the formulas Va and Vb, wherein R 2 and R 3 are C 1 -C 4 alkyl, X is halogen and can be used to prepare their acid addition salts by reacting a new 9-halo-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethylhexahydro-indoloquinolinosinium alkoxide of formula IVa, optionally after conversion to the acid addition salt of formula IVb, wherein R 2 , R 3 and X is as defined above, R 4 is C 1-4 alkyl and A - is a savon - is selectively reduced to give the new 9-halo-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-octahydroindoloquinolizine of formula Va and Vb. in which R 2 , R 3 and X are as defined above - select an isomeric mixture for isomers or by first hydrolyzing and separating the resulting mixture of the corresponding carboxylic acid isomers into isomers, then each isomer is subsequently esterified and, if desired, the racemic compound Va or Vb obtained by any of the above methods is resolved and / or to an acid addition salt.
Az Va és Vb általános képletű új 9-halogén-l-alkil-l-alkoxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizinek és savaddíciós sóik jelentősége abban van, hogy fontos intermedierjei az értékes gyógyhatással rendelkező 10-halogén-vinkaminsav-észtereknek, amelyek egyrészt olyan viselkedésű rendellenességek kezdésére alkalmasak, amelyeket az öregkorban az agyi erek károsodása és meszesedése okoz, másrészt a koponyasérülésekből származó tudati zavarok kezelésére is alkalmazhatók.The importance of the novel 9-halo-1-alkyl-1-alkoxycarbonylethyl-octahydroindoloquinolizines of the formulas Va and Vb and their acid addition salts is that they are important intermediates for the valuable therapeutically active 10-halo-vincamic acid esters, which They are useful in treating cerebral vascular damage and calcification in old age, and can also be used to treat mental disorders caused by cranial injuries.
A találmányunk szerinti eljárás értelmében új, egyszerűen előállítható kiindulási anyagokból, könnyen kivitelezhető egy lépésből álló reakcióval jól azonosítható formában állíthatjuk elő a tiszta 9-halogén-l-alkil-l-alkoxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizineket és savaddíciós sóikat.According to the process of the present invention, pure 9-halo-1-alkyl-1-alkoxycarbonylethyl-octahydroindoloquinolizines and their acid addition salts can be prepared in a well-identifiable form from novel, readily available starting materials.
A IVa és IVb általános képletű kiindulási anyagokat a 29 28 219 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban leírt módon állíthatjuk elő.The starting materials of formulas IVa and IVb may be prepared as described in German Patent Application Laid-Open No. 29,28,219.
A találmányunk szerinti eljárásban a kiindulási IVa vagy IVb általános képletű vegyületeket — amely képletekben R2, R3, R4és X jelentése a fent megadottakkal megegyező — szelektív redukálásnak vetjük alá. A redukciót bármely olyan módon végrehajthatjuk, amely alkalmas a gyűrűben lévő kettőskötés telítésére anélkül, hogy az aromás gyűrűn lévő halogénatomot lehasítaná. A szelektív redukciót valamilyen kémiai redukálószerrel végezhetjük el.In the process of the present invention, the starting compounds of formula IVa or IVb, wherein R 2 , R 3 , R 4 and X are as defined above, are subjected to selective reduction. The reduction may be carried out in any manner suitable for saturating the double bond in the ring without cleaving the halogen on the aromatic ring. The selective reduction may be carried out with a chemical reducing agent.
Kémiai redukálószerként valamilyen komplex fémhidridet, előnyösen bórhidrideket, mint amilyen a lítiumbórhidrid, káliumbórhidrid, és a nátriumbórhidrid, használhatunk.The chemical reducing agent is a complex metal hydride, preferably borohydride such as lithium borohydride, potassium borohydride, and sodium borohydride.
A bórhidrides redukciót valamilyen, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, illetve szuszpendálószerben végezzük, előnyösen egy alifás alkoholt, mint amilyen a metanol, vagy vizes alkoholt, például vizes metanolt használunk.The borohydride reduction is carried out in a reaction-inert solvent or suspending agent, preferably an aliphatic alcohol such as methanol or an aqueous alcohol such as aqueous methanol.
A bórhidridet feleslegben adjuk a reakcióelegyhez, célszerűen körülbelül 1,5—7-szeres moláris mennyiségben. A reakció hőmérséklete és a reakcióidő a redukció lezajlása szempontjából nem döntő jelentőségű, ezek elsősorban az alkalmazott kiindulási anyagok reakció képességétől függnek. A reakciót általában 0 °C körüli hőmérsékleti értéken végezzük és a reaktánsok elegyítése után azelegyet körülbelül 15 perces körülbelül 3 óra közötti ideig keverjük.An excess of borohydride is added to the reaction mixture, preferably in an amount of about 1.5 to about 7 times molar. The reaction temperature and reaction time are not critical to the reduction process and depend primarily on the reactivity of the starting materials used. The reaction is generally carried out at a temperature of about 0 ° C and after the reactants are mixed, the mixture is stirred for about 15 minutes to about 3 hours.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy valamely IVa vágj IVb általános képletű vegyületet — mely képletben R2, R3, R4 és X jelentése a fentiekben megadottakkal egyező — valamely inért oldószerben, előnyösen egy alifás alkoholban, szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten adagoljuk hozzá a bórhidridet, előnyösen nátriumbórhidridet, apró részletekben.In a preferred embodiment of the process according to the invention, a compound of formula IVa, wherein R 2 , R 3 , R 4 and X are as defined above, is suspended in an inert solvent, preferably an aliphatic alcohol. the suspension is cooled to about 0 ° C and boron hydride, preferably sodium borohydride, is added in small portions at this temperature.
A reakcióelegy feldolgozását ismert műveletekkel végezhetjük, például a reakcióelegy megsavanyítással történő megbontásával, betöményítésével, a maradék vizes oldásával, meglúgosításával egy inért szerves oldószerrel történő extrahálásával, az extraktum szárazra párolásával.Work-up of the reaction mixture can be carried out by known procedures, such as acidification, concentration, dissolution of the residue in water, basification by extraction with an inert organic solvent, evaporation of the extract to dryness.
A reakcióelegy feldolgozásakor a terméket rendszerint kristályos alakban kapjuk meg. Abban az esetben azonban, ha amorf port vagy olajat kapunk, ezt rendszerint könnyen kristályosíthatjuk a szerves kémiában szokásos oldószerekkel, például alifás alkoholokkal, mint amilyen a metanol, etanol, izopropanol, alifás éterekkel, mint amilyen a dietil-éter stb.The reaction mixture is usually worked up in crystalline form. However, when an amorphous powder or oil is obtained, it is usually readily crystallized with solvents customary in organic chemistry, such as aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, aliphatic ethers such as diethyl ether and the like.
A szelektív redukció után az Va és Vb általános képlete vegyületek — amely képletekben R2, R3 és X jelentése az előzőekben megadottakkal egyező — izomer-elegyét kapjuk.After selective reduction, an isomeric mixture of compounds of the formulas Va and Vb, wherein R 2 , R 3 and X are as defined above, is obtained.
Ezeket egymástól valamilyen szokásos fizikai módszerrel, például valamely szerves oldószerben, célszerűen valamely kis szénatomszámú alifás karbonsavészterben, vagy halogénezett alifás szénhidrogénben, vagy kis szénatomszámú alifás éterben vagy alkoholban, előnyösen metanolban, etanolban vagy izopropanolban vagy a fenti szerves oldószerek elegyében végzett frakcionált kristályosítással választhatjuk el.They may be separated from each other by conventional physical means, for example, in an organic solvent, preferably a lower aliphatic carboxylic acid ester or a halogenated aliphatic hydrocarbon or lower aliphatic ether or alcohol, preferably methanol, ethanol or isopropanol, or in a mixture thereof.
Elvégezhetjük azonban a két izomer elválasztását egyéb, egymástól eltérő fizikai tulajdonságuk, célszerűen a különböző Rf értékek alapján is, például preparatí.' vékonyrétegkromatográfia alkalmazásával, mely elválasztás azon alapul, hogy a transz izomer Rf értéke nagyobb, mint a cisz izomeré. Adszorbensként célszerűen Merek PF254_366 jelzésű szilikagélt használunk, futtatószerként pedig különböző oldószerkombinációk jöhetnek szóba, mint például benzol-metanol, előnyösen 14 : 2 vagy 14 : 3 arányú elegye [Halpaap, H.: Chemie-Ing.-Techn. 35, 488 (1963)]. Eluálószerként előnyösen alifás étereket, mint amilyen a dietiléter, alifás ketonokat, mint amilyen az aceton, használunk.However, separation of the two isomers can be carried out other, different physical properties and preferably also on the basis of the different Rf values such Preparata. ' by thin layer chromatography, based on the trans isomer having an R f greater than the cis isomer. Adsorbent I dare preferably PF 254 _ 366 labeled using silica gel plate using various solvent combination and come to mind, such as benzene and methanol, preferably 14: 2 or 14: 3 mixture of [Halpaap, H .: Chemie-Ing.-Techn. 35, 488 (1963)]. Aliphatic ethers such as diethyl ether, preferably aliphatic ketones such as acetone, are preferably used as eluents.
Az Va és Vb általános képletű cisz és transz izomerek elkülönítésénél a találmány szerinti eljárás értelmében úgy is eljárhatunk, hogy a szelektív redukciós lépés után kapott izomer keveréket hidrolizáljuk, és az így szabad karbonsav formájában előállított Va és Vb általános képletű izomer keveréket — mely képletekben R3 jelentése hidrogénatom, R2és X jelentése a fent megadottakkal egyező — szétkristályosítjuk. Azt tapasztaltuk, hogy a szabad karbonsavak szétkristályosítása különösen jól végbemenő folyamat, továbbá a szabad karboxil-csoport egyúttal előnyös lehetőséget biztosít, szétkristályosítás után a valamely optikailag aktív bázissal történő rezolválásra. A szétkristályosítást például úgy valósítjuk meg, hogy a cisz és transz karbonsav izomer keve-3182432 rékét valamilyen alkalmas szerves oldószerben, mint amilyen a dimetilformamid, forrón oldjuk, az oldatból lehűléskor kiválik az alacsonyabb olvadáspontú transz karbonsav; a szerves oldószeres szűrlethez vizet adunk, mire a magasabb olvadáspontú cisz karbonsav válik ki.Va and Vb cis and trans isomers of formula isolating the process according to the invention it is also possible that the isomer obtained by the selective reduction reaction mixture was hydrolyzed, and Va and Vb generated in the form of the resulting free carboxylic acid isomeric mixture of the - is: wherein R 3 is hydrogen, R 2 and X are as defined above - recrystallize. It has been found that the crystallization of free carboxylic acids is a particularly good process, and that the free carboxyl group also provides an advantageous opportunity to be resolved after crystallization with an optically active base. For example, crystallization is accomplished by dissolving the isomer-3182432 isomer of cis and trans carboxylic acid in a suitable organic solvent, such as dimethylformamide, and the lower melting point of the trans carboxylic acid precipitates out of solution; water is added to the organic solvent filtrate, whereupon the higher melting point cis carboxylic acid is precipitated.
A karbonsavvá történő hidrolízist önmagában ismert módon végezzük, például egy szervetlen bázis, előnyösen egy alkálifém-hidroxid, mint amilyen a nátriumhidroxid, jelenlétében egy oldószerben, előnyösen egy alifás alkoholban, mint amilyen az etanol, célszerűen az alkalmazott bázis forrási hőmérsékletén.The hydrolysis to the carboxylic acid is carried out in a manner known per se, for example in the presence of an inorganic base, preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, in a solvent, preferably an aliphatic alcohol such as ethanol, conveniently at the reflux temperature of the base used.
A fenti módon szétválasztott racém vagy az esetleges rezolválás után kapott optikailag aktív cisz és transz konfigurációja karbonsavakat ezután külön-külön önmagában ismert módon tetszés szerinti észterré alakíthatjuk. Az észterezést például úgy hajthatjuk végre, hogy a megfelelő racém vagy optikailag aktív Va vagy Vb általános képletű karbonsavat — mely képletben R3 jelentése hidrogénatom, R2és X jelentése a fenti —, valamely alkalmas halogénezőszerrel a megfelelő karbonsavhalogeniddé alakítjuk, és az így előállított megfelelő racém vagy optikailag aktív karbonsavhalogenideket bármely megfelelő alifás alkohollal reagáltathatjuk, és így tetszés szerinti racém vagy optikailag aktív Va és Vb általános képletű karbonsavésztereket — mely képletben Rt, R2, R3 és X jelentése a fenti — állíthatunk elő.The carboxylic acids of the racemic or optically active cis and trans configuration obtained after the resolution as described above can then be converted into the ester of their choice in a manner known per se. For example, the esterification can be carried out by converting the corresponding racemic or optically active carboxylic acid of formula Va or Vb, wherein R 3 is hydrogen, R 2 and X are as defined above, into the corresponding carboxylic acid halide with a suitable halogenating agent. The racemic or optically active carboxylic acid halides can be reacted with any suitable aliphatic alcohol to form any of the racemic or optically active carboxylic acid esters of the formulas Va and Vb, wherein R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above.
Az előzőkben említett karbonsavhalogenideket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő racém vagy optikailag aktív Va vagy Vb általános képletű karbonsavakat ön-, magában ismert módon valamely halogénezőszerrel reagáltatjuk. Halogénezőszerként előnyösen klórozószereket használunk. Ilyen klórozószerek lehetnek például a tionilklcrid, foszforoxiklorid, foszfortriklorid, foszforpentaklorid stb., előnyösen azonban tionilkloridot alkalmazunk. A halogénezést valamely inért szerves oldószerben is végrehajthatjuk, azonban dolgozhatunk oldószer alkalmazása nélkül is. A halogénezési reakciót valamely szerves vagy szerveden bázis jelenteiében is elvégezhetjük, azonban a reakció bázis jelenléte nélkül is jó eredménnyel vezethető le.The aforesaid carboxylic acid halides may be prepared by reacting the corresponding racemic or optically active carboxylic acids of formula Va or Vb with a halogenating agent in a manner known per se. Chlorinating agents are preferably used as halogenating agents. Examples of such chlorinating agents include thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and the like, but thionyl chloride is preferred. The halogenation may be carried out in an inert organic solvent, but may be carried out without the use of a solvent. The halogenation reaction can be carried out in the presence of a base in organic or organic form, but the reaction can be carried out without the presence of a base with good results.
Valamely racém vagy optikailag aktív Va vagy Vb általános képletű karbonsavat úgy is észterezhetünk, hogy a megfelelő savat vagy egy sóját, adott esetben egy bázis jelenlétében valamely alkilezőszerrel kezeljük. Az Va vagy Vb általános képletű karbonsav sójaként előnyösen az alkálifémsók jöhetnek számításba, mint amilyen a nátriumsó, káliumsó stb. AlkilezőszerRént célszerűen valamely alkilhalogenidet, előnyösen alkilbromidot, különösen pedig alkiljodidot alkalmazunk. Az alkilhalogenidekben lévő alkil-csoport célszerűen 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó csoport, előnyösen primer vagy szekunder alkil-csoport, mint amilyen a metil-, etil-, n-propil-i-propil-, η-butil-, szek-butil-csoport. Előnyös alkilezőszerek például a metiljodid, metilbromid, etiljodid, etiíbromid, i-propiljodid, i-propilbromid, szek-butiljodid, szek-butilbromid stb. Az alkilezést valamely dipoláros aprotikus oldószerben, mint amilyen a hexametil-foszforsavamid vagy a dimetilformamid végezzük el. A reakciót, különösen, ha kiindulási anyagként karbonsavat alkalmazunk, célszerűen egy szervetlen bázis, mint amilyen a káliumhidroxid, nátriumhidroxid vizes oldata, a nátriumhidrid, a káiiumkarbonát stb., jelenlétében hajtjuk végre: különösen kedvező szervetlen bázis ebből a szempontból a káliumkarbonát.A racemic or optically active carboxylic acid of formula Va or Vb may also be esterified by treatment with the corresponding acid or a salt thereof, optionally in the presence of a base, with an alkylating agent. Suitable salts of the carboxylic acid of formula Va or Vb are preferably alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and the like. The alkylating agent R is preferably an alkyl halide, preferably an alkyl bromide, especially an alkyl iodide. The alkyl group in the alkyl halides is preferably a straight or branched group containing from 1 to 4 carbon atoms, preferably a primary or secondary alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl-i-propyl, η-butyl, sec-butyl -group. Preferred alkylating agents are, for example, methyl iodide, methyl bromide, ethyl iodide, ethyl bromide, i-propyl iodide, i-propyl bromide, sec-butyl iodide, sec-butyl bromide and the like. Alkylation is carried out in a dipolar aprotic solvent such as hexamethylphosphoric acid amide or dimethylformamide. The reaction is carried out, particularly when starting from a carboxylic acid, preferably in the presence of an inorganic base such as potassium hydroxide, aqueous sodium hydroxide, sodium hydride, potassium carbonate, etc., particularly inorganic base potassium carbonate.
Az alkilezést végrehajthatjuk úgy, hogy a karbonsav4 ból előbb egy szervetlen bázissal, például a fentiekben említettek bármelyikével sót képezünk, és ezt a sót reagáltatjuk aztán az alkilezőszerrel, de eljárhatunk úgy is, hogy a karbonsavat valamilyen bázis jelenlétében rea5 gáltatjuk a megfelelő alkilezőszerrel.Alkylation may be accomplished by first forming a salt of the carboxylic acid 4 with an inorganic base, such as any of the foregoing, and then reacting the salt with the alkylating agent, or by reacting the carboxylic acid with the appropriate alkylating agent in the presence of a base.
Az Vb általános képletű izomert alkáíifémbikromátos oxidációval újból IV általános képletű vegyületté alakíthatjuk és a reakcióba visszavezethetjük.The isomer Vb can be re-converted to the compound IV by alkali metal bichromate oxidation and recycled to the reaction.
A találmány szerinti eljárás bármely lépésében a reak10 cióelegyek feldolgozása önmagában ismert módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően, például amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel elkülönítjük, amennyiben a termék az oldatban marad, az olda15 tót, előnyösen vákuumban, szárazra pároljuk. A szárazra párolt anyagot valamilyen alkalmas inért szerves oldószerrel, mint amilyen a petroléter, kristályosítjuk. Az oldószer megválasztása a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságaitól függ. A reak20 cióelegyek feldolgozásánál úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyből a terméket valamilyen alkalmas inért szerves oldószerrel, például diklórmetánnal, diklóretánnal stb. extraháljuk, a szerves oldószeres oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kívánt esetben kris25 tályosítjuk. A reakcióelegyből a kívánt terméket valamilyen inért szerves oldószerrel, például éterrel ki is csaphatjuk és így a kivált anyagot szűréssel elkülöníthetjük.In any step of the process of the invention, the reaction mixtures may be processed in a manner known per se from the starting materials, the final product, the solvent, and the like. depending upon, for example, if the product precipitates at the end of the reaction, it is isolated by filtration, if the product remains in solution, the solvent is evaporated to dryness, preferably in vacuo. The dry evaporated material is crystallized with a suitable inert organic solvent such as petroleum ether. The choice of solvent depends on the solubility and crystallization properties of the material to be crystallized. The reaction mixture may be worked up by treating the product with a suitable inert organic solvent such as dichloromethane, dichloroethane and the like. extraction, drying of the organic solvent solution and evaporation of the residue, if necessary, crystallization of the residue. The desired product can also be precipitated from the reaction mixture with an inert organic solvent, such as ether, to isolate the precipitate by filtration.
A találmányt részletesebben az alábbi kiviteli példák 30 szemléltetik, az oltalmi kör korlátozása nélkül.The invention is illustrated in more detail by the following non-limiting Examples.
1. példa ( + )-la-Etil-l p-(2'-meto.xikarbonil-etiJ)-9-bróm-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin és (± )- la-etil-1 p-(2'-metoxikarbonil-etil)-9-bróm-1,2,3,4,6,7,12,12b P-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinExample 1 (+) - 1α-Ethyl-1β- (2'-methoxycarbonyl-ethyl) -9-bromo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2 , 3-a] quinolizine and (±) - la-ethyl-1β- (2'-methoxycarbonylethyl) -9-bromo-1,2,3,4,6,7,12,12b β-octahydro- indolo [2,3-a] quinolizine
6,50 g (14,4 mmol) l-etil-l-(2'-metoxikarbonil-etil)-9-bróm-l,2,3,4,6,7-hexahidro-7aH-indo!o[2,3-a]-kinolizin-5-ium-metoxid 20 ml diklórmetán-metanol 1 :1 arányú elegyével készített oldatához 0 °C-on keverés közben részletekben 0,55 g nátriumbórhidridet adagolunk.6.50 g (14.4 mmol) of 1-ethyl-1- (2'-methoxycarbonylethyl) -9-bromo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-7aH-indole [2 Sodium borohydride (0.55 g) was added portionwise to a solution of 3-a] quinolizine-5-lumine methoxide in 20 ml of a 1: 1 mixture of dichloromethane and methanol at 0 ° C.
A teljes beadagolás után a keverést még 30 percig folytatjuk. Az oldatot ezután ecetsavval pH 6-ra savanyítjuk és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal pH 8—9 értékre lúgosítjuk, és az oldatot diklórmetánnal 5θ extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, a maradék 6,10 g olajat preparatív vékony rétegkromatográfia segítségével szétválasztjuk (KG—PF2s4+366 benzol-meta55 nol 14 : 3, Rf: Í2bp-származék > I2ba-származék, eluálás diklórmetán-metanol 10 :1).After complete addition, stirring was continued for another 30 minutes. The solution is then acidified to pH 6 with acetic acid and the mixture is concentrated to dryness in vacuo. The residue was basified to pH 8-9 with 5% aqueous sodium carbonate solution and extracted with dichloromethane (5θ). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed by distillation in vacuo and the residue, 6.10 g was purified by preparative thin layer chromatography (KG-PF 2s4 + 366 benzene meta55 propanol 14: 3, Rf: Í2bp derivative > 12ba, eluting with dichloromethane-methanol 10: 1).
így 2,70 g cím szerinti 12ba-származékot állítunk elő.2.70 g of the title 12ba are obtained.
Kitermelés: 44,5%.Yield: 44.5%.
Olvadáspont: 166—168 °C (metanolból).Melting point: 166-168 ° C (from methanol).
ír (KBr): 3380 (indol NH), 2800, 2750 (Bohlmann sávok), 1720 cm-1 (CO2CH3).Irish (KBr): 3380 (indole NH), 2800, 2750 (Bohlmann bands), 1720 cm -1 (CO 2 CH 3 ).
Ms m/4 (%): 420 (81,6), 418 (Mj 81,2), 405 (8,1), 403 (8,1), 389 (9,5), 387 (5,4), 347 (95,5), 345 (100), 317 (2,6), 315 (2,6), 277 (28,9), 275 (30,7) 250 (27,9) 65 248 (31,6), 168 (19,5).Ms m / 4 (%): 420 (81.6), 418 (Mj 81.2), 405 (8.1), 403 (8.1), 389 (9.5), 387 (5.4) , 347 (95.5), 345 (100), 317 (2.6), 315 (2.6), 277 (28.9), 275 (30.7) 250 (27.9) 65 248 (31 , 6), 168 (19.5).
-4182432-4182432
Ή—NMR (DMSO—d6, CDC13): 8=7,62—7,12 (3H, m, aromás protonok), 3,58 (3H, s, CO2CH3),1 H-NMR (DMSO-d 6 , CDCl 3 ): δ = 7.62-7.12 (3H, m, aromatic protons), 3.58 (3H, s, CO 2 CH 3 ),
3,50 (1H, s, 12bH),3.50 (1H, s, 12bH),
1,11 (3H, t, CH2C//3).1.11 (3H, t, CH 2 Cl 3 ).
A 2,70 g 12ba-származékból 0,1 g-ot 1 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz pH 6-ig sósavas metanolt adunk. A kivált kristályokat szűrjük, kevés metanollal mossuk, szárítjuk.0.1 g of the 2.70 g of 12ba is suspended in 1 ml of methanol and HCl methanol is added to pH 6. The precipitated crystals are filtered off, washed with a little methanol and dried.
így a 0,095 g ( ±)-la-etil-l 3-(2'-metoxikarbonil-etil)-9-bróm-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-hidrogénkloridot állítunk elő.Thus, 0.095 g of (±) -Laethyl-3- (2'-methoxycarbonylethyl) -9-bromo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindole [2, 3-a] Quinolizine-5-lumine hydrochloride is prepared.
Olvadáspont: 223—225 °C.Melting point: 223-225 ° C.
A fenti módon 2,02 g cím szerinti 12b β-származékot állítunk elő.In this manner, 2.02 g of the title β-derivative 12b are prepared.
Kitermelés: 33,3%.Yield: 33.3%.
Olvadáspont: 140—142 °C (metanolból).140-142 ° C (from methanol).
IR (KBr): 3300 (indol NH), 2830, 2750 (Bohlmann sávok), 1710 cm-1 (CO2CH3).IR (KBr): 3300 (indole NH), 2830, 2750 (Bohlmann bands), 1710 cm -1 (CO 2 CH 3 ).
Ms m/e (%): 420 (100), 418 (M+, 100), 405 (11,2), 403 (11,9), 389 (11,1), 387 (9,9), 347 (90,2), 345 (90,8), 317 (8,3), 315 (7,4), 277 (26,5), 275 (27,5), 250 (25,6), 248 (27,1), 168 (15).MS m / e (%): 420 (100), 418 (M +, 100), 405 (11.2), 403 (11.9), 389 (11.1), 387 (9.9), 347 ( 90.2), 345 (90.8), 317 (8.3), 315 (7.4), 277 (26.5), 275 (27.5), 250 (25.6), 248 (27 , 1), 168 (15).
Ή—NMR (CDC13): δ=9,00 (1H, s, indol proton),1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 9.00 (1H, s, indole proton),
7,62—7,10 (3H, m, aromás protonok),7.62-7.10 (3H, m, aromatic protons),
3,80 (3H, s, CO2CH3).3.80 (3H, s, CO 2 CH 3 ).
3,33 (1H, s, 12bH),3.33 (1H, s, 12bH),
0,68 (3H, t, CH2C7/3).0.68 (3H, t, CH 2 -C 7/3).
2. példa ( ±)-la-Etil-l 3-(2'-metoxikarbonil-etiI)-9-bróm-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinExample 2 (±) -la-Ethyl-3- (2'-methoxycarbonyl-ethyl) -9-bromo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3 a] quinolizine
A 2. példában előállított 6,10 g izomer elegyből6.10 g of the isomeric mixture prepared in Example 2 were obtained
1,1 g-ot (2,63 mmol) 5 ml etanol és 0,3 ml víz elegyében melegen oldunk, az oldathoz 0,35 g szilárd nátriumhidroxidot adunk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, a desztillációs maradékot 13 ml vízben oldjuk és az oldatot 10%-os vizes ecetsav-oldattal pH 6 értékig savanyítjuk. A kivált izomer savkeveréket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. A száraz anyagot 10 ml abszolút dimetilformamidból átkristályosítjuk.Dissolve 1.1 g (2.63 mmol) in ethanol (5 mL) and water (0.3 mL), add solid sodium hydroxide (0.35 g) and reflux for 1 hour. The solvent was removed by distillation in vacuo, the distillation residue was dissolved in water (13 mL) and the solution was acidified to pH 6 with 10% aqueous acetic acid. The precipitated isomeric acid mixture is filtered, washed with water and dried. The solid was recrystallized from 10 ml of absolute dimethylformamide.
így 0,35 g (+)-la-etil-l p-(2'-karboxi-etil)-9-bróm-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint állítunk elő.Thus 0.35 g of (+) - la-ethyl-1? - (2'-carboxyethyl) -9-bromo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindole [2 3-a] quinolizine is prepared.
Kitermelés: 33%.Yield: 33%.
Olvadáspont: 214—215 °C.Melting point: 214-215 ° C.
IR (KBr): 3420,3100 (OH, NH), 1680 (sav CO) cm >.IR (KBr): 3420.3100 (OH, NH), 1680 (acid CO) cm @ -1.
A 0,35 g anyagot 10 ml diklórmetánban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz fölöslegben lévő diklórmetános diazometán-oldatot adunk. A reakció végeztével az oldatot szárazra pároljuk, a párlási maradékot metanolból kristályosítjuk.0.35 g was suspended in dichloromethane (10 ml) and an excess of diazomethane in dichloromethane was added. At the end of the reaction, the solution was evaporated to dryness and the residue was crystallized from methanol.
így 0,3 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.0.3 g of the title compound are obtained.
Olvadáspont: 166—168 °C (metanolból).Melting point: 166-168 ° C (from methanol).
Az anyag valamennyi fizikai állandója megegyezik aAll physical constants of matter are the same
2. példában előállított termékével.Example 2.
3. példa (—)-1 (S), 12b(S)-9-Bróm-1 -etil-1 -(2 '-metoxikarbonil-et il)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizin-D-dibenzoil-tartarátExample 3 (-) - 1 (S), 12b (S) -9-Bromo-1-ethyl-1- (2'-methoxycarbonyl-ethyl) -1,2,3,4,6,7,12 , 12b-octahydro-indolo [2,3-ajkinolizin-D-dibenzoyl tartrate
1,4 g (0,32 mmol) ( ±)-9-bróm-la-etil-l fi-(2'-mctoxikarbonil-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizint 3 ml diklórmetánban oldunk, és az oldathoz 1,19 g D-dibenzoilborkősav 7 ml diklórmetános oldatát adjuk. Az elegyet forrásig melegítjük, majd szobahőmérsékleten 1 órán át és + 10 °C-on 12 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrőn lévő anyagot diklórmetánnal mossuk, majd szárítjuk.1.4 g (0.32 mmol) of (±) -9-bromo-la-ethyl-1 - (2'-methoxycarbonylethyl) -1,2,3,4,6,7,12,12ba- octahydroindolo [2,3-a] quinolizine is dissolved in 3 ml of dichloromethane and a solution of 1.19 g of D-dibenzoyl tartaric acid in 7 ml of dichloromethane is added. The mixture was heated to reflux and allowed to stand at room temperature for 1 hour and at + 10 ° C for 12 hours. The reaction mixture was filtered, the filter cake washed with dichloromethane and dried.
így 0,82 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.0.82 g of the title compound is obtained.
Kitermelés: 26%.Yield: 26%.
Md = ~98° (c=l, dimetilformamid).Mp = ~ 98 ° (c = 1, dimethylformamide).
Olvadáspont: 153:—154 °C.M.p. 153: -154 ° C.
‘H—NMR (CDC13): 8=0,9 ppm (3H, t, —CH2CH3),1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.9 ppm (3H, t, -CH 2 CH 3 ),
4,1 ppm (1H, s, 12bH),4.1 ppm (1H, s, 12bH),
7,3-7,6 ppm (2H, Ar, Ar 10—11H),7.3-7.6 ppm (2H, Ar, Ar 10-11H),
8,2-8,4 ppm (1H, Ar, 9H).8.2-8.4 ppm (1H, Ar, 9H).
A szabad bázis: [0]“= —101,9° (c=0,726, diklórmetán).The free base: [.alpha.] D @ 20 = -101.9 DEG (c = 0.726, dichloromethane).
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU118978A HU182432B (en) | 1978-07-12 | 1978-07-12 | Process for producing new 9-halogeno-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-oktahydro-indoloquinolysines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU118978A HU182432B (en) | 1978-07-12 | 1978-07-12 | Process for producing new 9-halogeno-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-oktahydro-indoloquinolysines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182432B true HU182432B (en) | 1984-01-30 |
Family
ID=10953253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU118978A HU182432B (en) | 1978-07-12 | 1978-07-12 | Process for producing new 9-halogeno-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-oktahydro-indoloquinolysines |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU182432B (en) |
-
1978
- 1978-07-12 HU HU118978A patent/HU182432B/en not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0179383B1 (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US8969561B2 (en) | Apixaban preparation process | |
| PL164955B1 (en) | Method of obtaining novel indolone derivatives | |
| US7563904B2 (en) | Synthesis intermediates useful for preparing zolmitriptan | |
| JP2846042B2 (en) | Method for producing indolecarboxylic acid derivative | |
| EP2454241B1 (en) | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process | |
| EP1527053B1 (en) | Process for preparing rizatriptan | |
| FR2515653A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF APOVINCAMINIC HYDROXYIMINO ACID ESTERS, ESTERS THUS OBTAINED, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS PREPARED WITH SAID ESTERS | |
| HU182432B (en) | Process for producing new 9-halogeno-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-oktahydro-indoloquinolysines | |
| JP2979358B2 (en) | Phenothiazine derivatives | |
| JPS63264439A (en) | Method for producing 3,5,6-trifluoro-4-hydroxyphthalic acid | |
| JPH04169583A (en) | Phenothiazine derivative and its production | |
| JP3523874B2 (en) | Quinolone disulfide as an intermediate | |
| JPH0521910B2 (en) | ||
| CA1044239A (en) | 6-alkoxy-7-hydroxyquinoline-3-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| JP2918136B2 (en) | 3-dialkylamino-2-substituted benzoyl acrylate compounds | |
| JPH0616642A (en) | Production of quinolinecarboxylic acid derivative | |
| JPH09504283A (en) | Method for preparing rufloxacin and its salt | |
| JP4449211B2 (en) | 6- (1-fluoroethyl) -5-iodo-4-pyrimidone and process for producing the same | |
| FI105095B (en) | Process for preparing 2-carboxy-3-[2- (dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indole-5- methanesulphonamide and its lower alkyl esters | |
| FR2595700A1 (en) | 5H-pyrido[4,3-b]indole derivatives, process for their preparation and their application as synthetic intermediates | |
| NO121342B (en) | ||
| JPH0778033B2 (en) | 2,4,5-Trifluoro-3-hydroxybenzoic acid and method for producing the same | |
| JPH0551365A (en) | Production of 4-oxoquinoliine-3-carboxylic acids | |
| JPH0141134B2 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |