[go: up one dir, main page]

HU182298B - Process for preparing new 5,6,8,9-tetrahydro-7h-dibenzo/ /d,f/azonine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing new 5,6,8,9-tetrahydro-7h-dibenzo/ /d,f/azonine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU182298B
HU182298B HU81492A HU49281A HU182298B HU 182298 B HU182298 B HU 182298B HU 81492 A HU81492 A HU 81492A HU 49281 A HU49281 A HU 49281A HU 182298 B HU182298 B HU 182298B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
tetrahydro
dibenz
dimethoxy
azone
Prior art date
Application number
HU81492A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Satzinger
Manfred Herrmann
Edgar Fritschi
Heinrich Bahrmann
Volker Ganser
Bernd Wagner
Wolfgang Steinbrecher
Original Assignee
Goedecke Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Goedecke Ag filed Critical Goedecke Ag
Publication of HU182298B publication Critical patent/HU182298B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/08—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Coloring (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány új 5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]-azoninszármazékokra, ezek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
A jelen találmány közelebbről megjelölve az I általános képletű 5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azoninszármazékokra—ebben a képletben R1 és R2 azonos vagy különböző és hidrogén- vagy halogénatomot, továbbá rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R4 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy alkanoilcsoportot képvisel és n jelentése 1 vagy 2 — továbbá ezen vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal képezett sóira vonatkozik, kivéve a 6-benzil-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint, vagyis amikor az I általános képletben R’, R2 és R4 hidrogénatom, n= 1 és R3 metilcsoport.
A találmány szerinti új vegyületek aritmiaellenes szerként és helyi érzéstelenítőként használhatók.
Az I általános képletű vegyületekben a rövidszénláncú alkil-, alkanoil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok lehetnek, melyek 1—4, előnyösen 1—3, szénatomot tartalmaznak.
Előnyösen azok az I általános képletű vegyületek, melyekben R1 és R2 hidrogén-, fluor- vagy klóratomot, illetőleg metil- vagy metoxicsoportot jelent, R3 hidrogénatom, vagy metilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom illetve metil- vagy acetilcsoport és n értéke 1 vagy 2.
Különösen hasznosnak bizonyultak azonban azok az I általános képletű vegyületek, melyekben n értéke 2.
Közismert lény, hogy a helyi érzéstelenítőknek többféle jellegzetes mellékhatásuk van. Ezek közé tartozik különösen a nem kivánt értágitó hatás, ami a rövid ideig tartó gyógyszerhatásért felelős, a szisztemikus toxicitás, ami a-szimpatomimetikumokkal történő kombinációt tesz szükségessé, továbbá a szívre és a központi idegrendszerre kifejtett depressziv hatás, ami a bradikardia veszélyét idézi elő és ez akár a szívműködés megszűnéséhez és légzésbénuláshoz is vezet; hét. A nem kívánt mellékhatásokhoz sorolhatók még a helyi szövetirritációk és az allergiás reakciók is.
A kinidin és a prokainamid a közvetlenül ható aritmiaellenes szerek prototípusának tekinthető. Használatukat azonban korlátozza az a tulajdonságuk, hogy a szív valamennyi alapvető funkcióját negatív értelemben befolyásolják. Az aritmia kezeléséhez szükséges nagy dózisokat és az alacsony terápiás indexet csakúgy, mint az eddig ismert összes aritmiaellenes szer használatánál fellépő nem kívánt mellékjelenségeket, mint pl. a kollapszus- és sokkveszélyt, a tachikardiát, a thrombopoeniát, az agranulocitózist, továbbá a gasztrointesztinális és az allergiás tüneteket mind számításba kell venni valamennyi eddig ismert aritmiaellenes szer esetében.
A jelen találmány célkitűzése olyan újtipusú vegyületek biztosítása, amelyeknél a hatás időtartama különösen hoszszantartó, kompatibilitásuk kiváló és lényegében véve mentesek az előbbiekben felsorolt mellékhatásoktól.
Az I általános képletű új vegyületek előállítási eljárása tebainnal, nortebainnal vagy ezek származékaival végzett Grignard-reakción alapszik. A tebainnak Grignard-reagensekkel történő reagáltatására irányuló első kísérleteket a 181 510 számú német szabadalmi leírásban ismertették, eszerint fenil-magnézium-bromidot és benzil-magnézium-bromidot használtak Grignard-reagensként. A 181 510 számú német szabadalmi leírás 2. példájának megismétlése során azonban úgy találták, hogy a megadott reakciókörülmények mellett nem lehet kémiailag egységes és tiszta terméket kapni. A reakciótermékek szerkezetét helytelenül állapították meg és azok fizikai állandói is hiányoztak. A 181 510 számú német szabadalmi leírás szerinti Grignard-reagensekkel végzett reakción alapuló tebain-származékok helyes -dibenzazonin- szerkezetét a J. Chem. Soc., 7952, 947. old. irodalom adja meg.
A 181 510 számú német szabadalmi leírás szerint az annak idején kapott tebain-származékokat gyógyszerként használták, de semmiféle indikációs területet nem adtak meg. Jóllehet a tebainnal végzett Grignard-reakció újabb közleményekben is szerepel (lásd: J. A. C. S., 1958.445. old.; 1967, 2464. old.), ezek a reakciótermékek szerkezetével foglalkoznak és semmiféle utalás nincs arra, hogy azoknak valamilyen gyógyászati hatásuk lenne.
Azt a felismerést, hogy az I általános képlet körébe tartozó vegyületek között értékes aritmiaellenes és érzéstelenítő hatású vegyületek vannak, rendkívül meglepőnek kell tekinteni, minthogy a fenti hatásokkal rendelkező valamennyi eddig ismert vegyület szerkezete teljesen eltérő jellegű. így például a helyi érzéstelenitők között vannak tropán-származékok (ilyen pl. az eukain), p-amino-benzoesav-észterek (ilyen pl. a prokain), N-acil-anilinek (ilyen pl. a lidokain), továbbá olyanok mint a Dyclonin, a Phenacain, a Mucain, a Pramocain és a Quinisocain.
Jellegzetes aritmiaellenes szerek például a kinidin, a prokainamid, az ajmalin, a lidokain, a difenilhidantoin, a spartein, továbbá a Practolol, a Verapamil és az Amiodaron. A hatóanyagokat tekintve ezek sem mutatnak szerkezeti rokonságot az I általános képletü vegyületekkel.
Az I általános képletű vegyületeket példának okáért úgy állíthatjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése az előbbiekben megadott, egy III általános képletű Grignard-reagenssel ebben a képletben R1, R2 és n az előbbiekben megadott jelentésű, míg X klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk és a terméket ezt követően O-alkilezzük vagy O-acilezzük, amennyiben R4 helyén rövidszénláncú alkil- vagy alkanoilcsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, majd kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet egy szerves vagy szervetlen savval végzett reakció útján az említett vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk át.
Ezt az eljárást a Grignard-reakciókhoz szokásosan használt oldószerekben és -15 °C—120 ’C hőmérséklettartományban valósítjuk meg. Ilyen oldószerek pl. a dietil-éter, az aromás szénhidrogének, mint pl. a benzol és a toluol, vagy ezek elegye, de a metilén-klorid is felhasználható erre a célra. A Grignard-komplex bontását különösen enyhe reakciókörülmények között, tömény vizes ammónium-klorid-oldattal valósíthatjuk meg. AIII általános képletű Grignard-reagensek előállítása ismert, a reakcióhoz katalizátorként elemi jódot használhatunk.
Ugyancsak ismert az összes II általános képletü kiindulási anyag is, ezek a tebain és a nortebain származékai, amennyiben nem a természetes kiindulási anyagok kerülnek közvetlenül felhasználásra.
Az R4 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek O-alkilezését a fenolos hidroxílcsoportok alkilezésére szokásosan használt szerekkel, így pl. diáik il-szulfátokkal vagy diazo-alkánokkal valósíthatjuk meg. Amennyiben R4 helyére metilcsoportot kívánunk bevinni, úgy magasabb kitermeléseket érhetünk el oly módon, hogy a metilezést a 2 757 335 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon fenil-triinetil-ammónium-hidroxiddal végezzük. Az O-acilezést ismert módszerekkel valósíthatjuk meg és ehhez savhalogenideket vagy savanhidrideket használunk.
Az I általános képletű szabad bázisokat egy megfelelő szervetlen vagy szerves savval végzett semlegesítéssel alakíthatjuk át gyógyszerészetileg elfogadható sókká. Ilyen savak 5 például a sósav, a kénsav, a foszforsav, a hidrogén-bromid, az ecetsav, a fumársav, az oxálsav, a tejsav, a citromsav, az almasav, a szalicilsav, a malonsav, a maleinsav, a borostyánkösav és az aszkorbinsav.
Gyógyszerkészítmények előállítása céljából a hatóanyagot a szokásos hozzátétanyagokkal és folyékony vagy szilárd hordozóanyagokkal keverhetjük össze. Az I általános képletű vegyületeket folyékony vagy szilárd alakban széles adagolási határok között orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be.
A folyékony gyógyszerformákhoz ilyen szokásos hozzátétanyagként példának okáért tartarátpuffereket, citrátpuffereket, etanolt, komplexképzőket (mint pl. etiléndiamin-tetraecetsavat vagy ennek nem toxikus sóit), továbbá a viszkozitás beállítására nagymolekulasúlyú polimereket (pl. folyékony polietilénoxidokat) használhatunk. A szilárd hor- 20 dozóanyagok például keményítő, tejcukor, mamiit, metilcellulóz, talkum, nagydiszperzitásü kovasavak, nagymolekulasúlyú zsírsavak (pl. sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati vagy növényi zsírok és nagymolekulasúlyú szilárd polimerek (pl. polietilénglikol) lehetnek. Az orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények kivánt esetben még aromaanyagokat és/vagy édesítőszereket is tartalmazhatnak.
A jelen találmány szerinti vegyületek egyszeri adagja az indikációs területtől függően 0,1 mg-tól 100 mg-ig terjed. 30
A jelen találmány szerinti új vegyületek hatását az alábbi farmakológiai kísérleti beszámolókban ismertetjük:
Kísérleti beszámolók
1. Módszerek
1.1. Extracelluláris elektrolitháztartási zavar által okozott aritmia patkányokon.
Narkotizált patkányokon kalcium-klorid-oldat intravénás infúziójával aritmiát idézünk elő, ami az infúzió befejezése után egy bizonyos ideig megmarad. (Malinow és szerzőtársai módszere, Arch. Int. Pharmacodyn. 102, 266. old., 1955, módosított formában). Ez az aritmiás szakasz a profilaktikusan beadott aritmiaellenes szer hatására rövidebb 45 lesz. A jelen találmány szerinti vegyületek aktivitását a prokainamid és a Phenytoin (magyar megfelelője a Diphedan) hatásával hasonlítjuk össze.
1.2. Elektrofiziológiai vizsgálatok tengerimalac szívkamráján.
Tengerimalac izolált szivének bal kamráját a megfelelő oldatban elektromosan ingereljük és az összehúzódások amplitúdóját regisztráljuk. Egy másik ingert alkalmazva meghatározzuk azt az időt, melynél rövidebb idő alatt a szívizom többé már nem képes egymástól elkülönülten bekövetkező kontrakciókra. Ezt az időt refrakteridőnek nevezzük.
1.3. Koszorúér lekötése kutyákon.
Narkotizált kutyák mellkasát megnyitjuk és az artéria coronaria oldalágát (a Rhamus interventralis posteriort vagy a Rhamus circumflexust) lekötjük (lásd: A. S. Harris, Circulation 1,1318. old., 1950). Ennek következménye, hogy 10 a szív működésében ritmuszavarok lépnek fel, melyeket a műtétet követő napon éber állatokon regisztrálunk és kezelünk a találmány szerinti vegyületekkel oly módon, hogy azokat intragasztrálisan vagy intravénásán beadjuk. Pozitív standardként prokainamidot használunk. Az EKG-leletből 15 meghatározzuk azt az időt, ami a vizsgált vegyület beadása után a szinuszritmus észleléséig eltelik.
1.4. Helyi érzéstelenítő hatás nyúl szemén vizsgálva.
Szaruhártyareflexet idézünk elő nyulakon olyan lószőrrel, amely kb. 250 mg nyomásnál hajlik meg (az M. von Frey által leirt módszer módosítása, lásd M. von Frey: Beitrage zűr Physiologie des Schmerzsinns, VehT. d. Kgl. Sachs. Ges. d. Wiss. zu Leipzig, Math.-phys. KI., 46, 185. old. 1894; 25 Untersuchungen über die Sinnesfunktionen dér menschlichen Haut, Leipzig, 1896). A szem kötöhártyazsákjába a helyi érzéstelenitőszert becsepegtetjük, ennek hatására növekszik a lószőrrel való azon érintések száma, melyek a szemhéj leeresztését váltják ki. 4 perces intervallumokban esetenként maximum 100 — egymást kővető — érintést végzünk és egy ilyen akciót tekintünk 100%-nak. A vizsgálat időtartama legfeljebb 60 perc. A jelen találmány szerinti vegyületek hatását a tetrakain és a prokainmamid hatásával hasonlítjuk össze.
1.5. Akut toxicitás egéren.
A jelen találmány szerinti vegyületeket 20—25 g testsúlyú hím NMRI egereknek adjuk be intragasztrálisan. Az egyes dó40 zisokat 4 állatból álló csoportoknak adjuk be és az LDS 0 értéket az állatok 7 napig tartó megfigyelése után állapítjuk meg.
2. Eredmények
2.1. Aritmia patkányokon.
A kalcium-ldoriddal patkányoknál előidézett aritmiára vonatkozó kísérletek eredményeit az alábbiakban következő I. táblázat foglalja össze. Az aritmiás állapot átlagos időtartamát legalább 10 állattal végzett kísérlet adataiból számítottuk ki.
A jelen találmány szerinti vegyületek valamennyien megrö50 viditik az aritmiás szakaszt a kontrollállatokhoz viszonyítva, melyek nem kaptak aritmiaellenes hatású vegyületet.
A jelen találmány szerinti vegyületek aktivitása jobb, mint a prokainamidé, illetve all. példa szerinti vegyület esetében azonos mértékű az aritmiás szakasz vonatkozásában. Ebben 55 a kísérletben a Phenytoin nem mutatott aritmiaellenes hatást.
I. táblázat
Kalcium-kloriddal előidézett aritmia patkányokon
Vizsgált vegyület Kontroll Prokainamid Phenytoin A példák szerinti vegyületek
1. 2. 3. 4 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.
mg/kg I. V. az aritmiás állapot - 10 20 2.5 10 10 5 10 5 4 4 4 5 2.5 8 5
átlagideje, perc 10.9 7.3 16.5 4.0 4.9 5.4 4.6 2.3 4.1 4.6 4.1 5.7 6.8 5.4 7.7 6.4
2.2 Refrakter idő tengerimalac bal szivkamráján.
A tengerimalac szivkamráján a leírt módszerrel 161 msecés 200 msec közötti refrakter időt határoztunk meg. Az alábbiakban következő II. táblázat tartalmazza mindazokat az adatokat, melyek a vizsgált vegyületek legnagyobb koncentráció jára, és ezen koncentrációnál meghatározott átlagos refrakter idő meghosszabbodásra vonatkoznak, összehasonlítva a kiindulási értékkel, esetenként legalább 6 kísérlet alapján.
A jelen találmány szerinti új vegyületek aktivitása jobbnak 5 bizonyult az összehasonlításra szolgáló vegyületekhez (ajmalin, Phenytoin, prokainamid. é.s Verapamil) képest.
II. táblázat
Refrakter idő elektromosan ingerelt tengerimalac bal szívkamráján .,
Vizsgált vegyüld Ajmalin Pheny- Procain- Vera- A példák szerinti vegyületek
tóin amid pamil 1 2. 3 4. 5. 7. 8. 9. 10. 11. 12.
A vizsgált vegyület 1.6 1.6 6.4 1.6 8.0 8.0 1.6 1.6 4.0 4.0 4.0 1.6 4.0 3.2 6.4
koncentrációja az oldatban (g/ml) 10’5 I0'5 10’5 10’5 10’6 10~6 10~5 10~5 10~6 10'6 10*6 ΚΓ5 l(T6 10'5 10'5
Refrakter idő meghoszszabbodása, msec 16 -6 7 16 43 46 29 21 25 18 21 27 44 29 51
2.3 Koszorúér-lekötés kutyákon.
10. példa szerinti vegy ület
Az 1. példa szerinti vegyületet (lásd: III. táblázat), a 4 példa szerinti vegyületet (lásd: IV. táblázat) és a 10. példa szerinti vegyületet (lásd: V. táblázat) vizsgáltuk olyan kutyá kon, melyeknél egy koszorúérágat lekötöttünk. A prokain amiddal kapott eredményeket a VI. táblázat tartalmazza. Valamennyi vegyületet minden esetben legalább 5 kísérleti állaton vizsgáltuk.
A jelen találmány szerinti vegyületek közül a vizsgálat alá vetettek intravénásán alkalmazva már kis dózisokban hatásosabbak voltak a prokainamidnál. Intragasztrális alkalmazás után enterális hatékonyságot nem tudtunk kimutatni. A kísérletek a jelen találmány szerinti vegyületek tekintetében nagyon kedvező terápiás spektrumra utalnak.
V. táblázat
A 10. példa szerinti vegyület hatása lekötött koszorúerű kutyákon
Dózis, mg/kg 2 i.v. - 5i.g. 10 i.g. 40 i.g.
Az eurithmia átlagos ideje, perc 40 105 169 185
VI. táblázat
Prokainamid hatása lekötött koszorúerű kutyákon
III. táblázat
Az 1. példa szerinti vegyület hatása lekötött koszorúerű kutyákon
1. példa szerinti vegyület
Dózis, mg/kg 4 i.v. 10 i g. 15 i.g. 20 i.g. 25 i.g.
Az eurithmia átlagos ideje, perc 62 49 99 105 198
IV. táblázat
A 4. példa szerinti vegyület hatása lekötött koszorúeru kutyákon
4. példa szerinti vegyület
Dózis, mg/kg 4 i.v. 40 i .g. 60 i.g. 80 i.g.
Az eurithmia átlagos ideje, perc 68 91 103 139
Prokainamid
Dózis, mg/kg 10 i.v.
Az eurithmia átlagos ideje, 19
perc
4 Helyi érzéstelenítő hatás.
Az alábbiakban következő VII. táblázat tartalmazza azon kísérletek eredményeit, melyeket nyulak szemén végeztünk.
A táblázat a kötőhártyazsákba becsöppentett teszt-vegyület oldatának koncentrációján túlmenően még a vegyület hatásosságát %-ban kifejezve (lásd a módszer leírását) és a hatás idejét is bemutatja. Az állatok megfigyelését valamennyi esetben abbahagytuk 60 perc elteltével.
Ebben a modellkísérletben a prokainamid hatástalannak bizonyult, míg a tetrakain a maximális hatásosságot (=100%) 44 percig mutatja. A jelen találmány szerinti vegyületek ennél hosszabb ideig tartó aktivitással rendelkez65 nek.
VII. táblázat
Helyi érzéstelenítő hatás nyúl szemén vizsgálva
Vegyület Koncentráció %-ban Aktivitás %-ban Hatás ideje percekben 5
1. példa 0.1 89 kb. 49
0.5 100 >60
0.1 78 46
2. példa 0.5 100 kb. 52
1.0 100 >60
3. példa 0.5 100 >60
5. példa 1.0 100 >60 15
6. példa 1.0 79 >60
2.0 100 >60
20
7. példa 0.5 63 >60
1.0 100 >60
8. példa 0.5 74 >60
2.0 100 >60 25
10. példa 1.0 100 >60
11. példa 1.0 55 >60
2.0 100 >60 30
12. példa 0.1 68 kb. 56
0.25 100 >60
Prokainamid 0.5 1 0 35
2.0 1 0
Tetrakain 0.1 100 kb. 44
Vili, táblázat 40
Akut toxicitás egéren
Vegyület LDiq ms/kg Os)
1. példa 680 45
2. példa 1000
3. példa 600
4. példa 1200
5. példa kb. 1000
6. példa kb. 300 50
7. példa 900
8. példa 1200
10. példa 600
11. példa >1600
12. példa 1200 OO
Prokainamid 1200
Phenytoin 150
A következő példák célkitűzése a jelen találmány közeleb-
bi bemutatása: 60
1. példa
(- )-6-Benzil-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tet-
rahidro7H-dibenz[d,f]azonin. 65
Grignard-reagens-oldatot készítünk 5,4 g (0,23 mól) magnéziumforgácsból és 25 ml (0,23 mól) benzil-kloridból, 125 ml vízmentes dietil-éterben. Ehhez 25 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadagolunk 31,1 g (0,1 mól) tebaint, 450 ml vízmentes benzolban oldva. A kapott sárga oldatot ezután 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, tömény vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és szilikagélen át szüljük. A szerves fázist elválasztjuk és előbb vízzel, majd n sósavval extraháljuk. A sósavas fázist 2 n vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük és a kivált terméket etil-acetáttal felvesszük. Az oldathoz óvatosan telitett etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk. Előbb egy olajos melléktermék válik ki. A dekantált oldatból a kivánt tennék hidrokloridját úgy csapjuk ki, hogy további etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Ily módon 9,9 g (az elméleti kitermelés 23%-a) (-)-6-benzil-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot kapunk. 2-Propanolból végzett átkristályosítás után színtelen kristályokhoz jutunk, ezek olvadáspontja 245—246 ’C; [a]?= -28,70’ (c= 1, vízben).
2. példa (- )-6-(3'-Metoxi-benzil)-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-diben4d,f]azonin.
200 ml vízmentes dietil-éterben jóddal aktivált 5,4 g (0,225 mól) magnézium forgácsból és 34,5 g (0,225 mól) frissen készült m-metoxi-benzil-kloridból Grignard-reagens-oldatot készítünk. Ezt a Grignard-reagenst az 1. példában leírt módon 31,1 g (0,1 mól) tebainnal reagáltatjuk és feldolgozzuk. Ily módon 14,3 g (az elméleti kitermelés 30,5%-a) (- )-6-(3'-metoxi-benzil)-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot kapunk. Etanolból végzett átkristályosítás után színtelen kristályokból álló terméket kapunk, olvadáspont; 248,5 ’C; [a]?= -45,9’ (c = 1, vizben).
3. példa (- )-6-(4'-Fluor-benzil)-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin.
350 ml vizmentes dietil-éterben Grignard-reagens-oldatot készítünk jóddal aktivált 8,2 g (0,34 mól) magnézium forgácsból és 63,2 g (0,34 mól) p-fluor-benzü-bromidból. Ezt a GrignaTd-reagenst 600 ml benzolban oldott 36,5 g (0,15 mól) tebainnal reagáltatjuk, majd az 1. példában leirt módszerrel feldolgozzuk. így 17,6 g (az elméleti kitermelés 25%-a) (- )-6-(4'-fluo r-benzil)-2,l 2-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot kapunk, amely 0,5 mól kristályvizet tartalmaz. 2-Propanolból végzett átkristályosítás után színtelen kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 222 ’C; [a]ő= -31,7 (c= 1, vízben).
4. példa (- )-6-(2'-Klór-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin.
100 ml vizmentes dietil-éterben Grignard-reagens-oldatot készítünk jóddal aktivált 4,4 g (0,18 mól) magnézium forgácsból és 28,4 g (0,18 mól) o-klór-benzil-kloridból. A Grignard-reagenst 225 ml vízmentes benzolban oldott 12,5 g (0,04 mól) tebainnal reagáltatjuk és az 1. példában leírt módszerrel feldolgozzuk. 14,5 g (az elméleti kitermelés 76,5%-a) (-)-6-(2'-klór-benzil)-2,12-dimetoxi-1 -hidroxí-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristályok formájában. Etil-acetát és 2-propanol térfogat szerint 1: 1 arányú elegyéből végzett átkristályositás után az anyag olvadáspontja 240 ’C; [a]”= -138,4’ (c= I, vízben).
5. példa (± )-6-Benzil-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro- 1,2,12-trimetoxi-7H-dibenz[d,f|azonin.
Az 1. példa szerinti eljárással előállított 13,2 g (0,03 mól) (- )-6-benzil-2,12-dimetoxi-l -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-htdrokloridból 2 n vizes nátrium-karbonát-oldattal felszabadítjuk a bázist. A szabad bázist 50 ml toluol és 5 ml dimetil-formamid elegyével felveszszük. Az oldatot 100—105 ’C hőmérsékletre melegítjük, majd 0,09 mól 20%-os metanolos fenil-trimetil-ammónium-hidroxid-oldattal összekeverjük. A reakcióelegyet 1,5 érán át úgy forraljuk, hogy a metanol ledesztilláljon, e művelet végén a reakcióelegy forrpontja kb, 140 C. A reakcióelegyet ezután ezen a hőfokon még egy órán át hevítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékból vizgőzdesztillációval eltávolítjuk a dimetil-anilint. A maradékot 125 g szilikagélen (0,003—0,2 mm) toluolban kromatografáljuk. Az eluálást kb. 0,6 liter, 1% etanolt tartalmazó toluollal végezzük és az egyes frakciókat spektroszkópiai vizsgálatnak vetjük alá (IR/NMR). A tiszta terméket, amely gázkromatográfiásán 98,5%-os tisztaságú, nem kristályos, csaknem teljesen színtelen gyanta alakjában kapjuk (TLC: R = 0,55, F 254 szilikagélen, metanol és sósav térfogat szerint 1 :9 arányú elegyével). 7,8 g (± )-6-benzil-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-1,2,12-trimetoxi-7H-dibenz[d,f|azonint kapunk (az elméleti kitermelés 65%-a).
6. példa (- )-6-(3'-Metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-1,2,12-trimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonin.
8,5 g (0,02 mól) (-)-6-(3'-metoxi-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint (melyet a 2. példában leírt eljárással állítottunk elő) feloldunk 50 ml toluol és 5 ml dimetil-formamid elegyében, majd ezt 0,08 mól 20%-os metanolos fenil-trimetil-ammónium-hidroxid oldattal keverjük és az 5. példában leírtakkal analóg módon Teagáltatjuk, majd feldolgozzuk. A terméket 80 g szilikagélen (0,063—0,2 mm) végzett oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. 6,2 g (az elméleti kitermelés 69,4%-a) (-)-6-(3'-metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-l,2,12-trimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonint kapunk, csaknem teljesen színtelen gyanta formájában. TLC : Rf = 0,55 (F 254 szilikagélen, metanol és kloroform térfogat szerint 1:9 arányú elegyével); gázkromatográfiás tisztaság 99,3%; [a]”= - 3,7’ (c= 1, metanolban).
7. példa (-)-l-Acetoxi-6-(3'-metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-2,12-dimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonin.
15,2 g (0,032 mól) (-)-6-(3'-metoxi-benzil)-2,12-dimet oxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]-azonint (előállítása a 2. példa szerinti eljárással történt) 6 órán át 50 ml ecetsavanhidriddel forralunk, 120- 130 ’C hőmérsékleten. Az ecetsavanhidrid feleslegét ezután vákuumban Icdesztilláljuk. A maradékot víz és dietil-éter között megoszlatjuk és az éteres fázist vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, az így kapott maradékot toluollal felvesszük és 250 g (0,06- -0,2 mm) szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1% metanolt tartalmazó toluolt használunk. 10,0 g (az elméleti kitermelés 65,7%-a) (-)-l-acetoxi-6-(3’-metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-2,12-dimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonint kapunk, csaknem teljesen színtelen gyanta formájában. TLC: R( = 0,55 (F 254 szilikagélen, metanol és kloroform térfogat szerint 1 : 9 arányú elegyével); gázkromatográfiás tisztaság=99,7%; [a]?= -9,0’ (c = 1, metanolban).
8. példa (-)-1 -Acetoxi-6-benzil-2,12-dimetoxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin.
9,0 g (0,02 mól) (-)-6-benzil-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint (melyet az 1. példa szerint állítottunk elő) a 7. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és feldolgozunk. Ily módon 8,7 g (az elméleti kitermelés 97%-a) (~)-l-acetoxi-6-benzil-2,12-dimetoxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint kapunk, csaknem teljesen színtelen gyanta formájában TLC : Rf = 0,5 (F 254 szilikagélen, metanol és kloroform térfogat szerint 1: 9 arányú elegyével); gázkromatográfiás tisztaság=95,3%; [«]?= -2,5’ (c= 1, metanolban).
9. példa
6-Benzil-2,12-dim' ’ -hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin.
8,5 g (0,35 mól) magnézium forgácsból és 40 ml (0,35 mól) benzil-kloridból vízmentes dietil-éterben Grignard-reagens•oldatot készítünk és ezt tetrahidtofurátiban oldott 30 g (0,1 mól) nortebainnal reagáltatjuk 30 ’C hőmérsékleten. 2 óra múlva a reakcióelegyet 55 ’C-on telített vizes ammónium klorid-oldattal keverjük és ezt követően feldolgozzuk. 15 g nyers bázist kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan (szilikagél, 2% metanolt tartalmazó toluol) tisztítunk. Színtelen kristályok formájában 6-benzil-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint kapunk. Etil-acetát és metilén-klorid elegyéből végzett átkristályositás után az anyag olvadáspontja 62—65 ’C.
10. példa (+)-2,12-Dimetoxi- l-hidroxi-7-metil-6-fenetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin.
200 ml vízmentes dietil-éterben Grignard-reagens-oldatot készítünk 5,5 g (0,23 mól) aktivált magnéziumforgácsból és
41,5 g (0,24 mól) fenetil-bromidból. Ehhez 35—40 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 31,5 g (0,1 mól) tebaint, 0,4 liter vízmentes benzolban oldva. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 48 g amménium-klorid 200 ml vízzel készült oldatával megbontjuk. A szokásos feldolgozás és a bázisnak hidrokloriddá való átalakítása (etilacetátos hidrogén-klorid-oldat) után 7,3 g (az elméleti
II kitermelés 21%-a) (+)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-6-fenetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot kapunk. 2-Propanolból végzett átkristályosítás után a vegyület olvadáspontja 227,6 C.
11. példa (—)-6-(2'-6'-diklór-benzil)-2,12-dimetoxi-7-metiI-1 -hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin.
Vízmentes dietil-éterben Grignard-reagens-oldatot készítünk 6,6 g (0,265 mól) aktivált magnézium forgácsból és
54,3 g (0,265 mól) 2,6-diklór-benzil-kloridból. Az oldatot a fentiekben leírt módon, vízmentes benzolban oldott 39 g (0,125 mól) tebainnal reagáltatjuk. A reakeióelegyet 2 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük, majd tömény vizes ammónium-klorid-oldatta! megbontjuk. A szerves fázis elválasztása és annak feldolgozása után nyers bázist kapunk, melyet etil-acetátban oldott hidrogén-kloriddal átalakítunk hidrokloriddá. 34,5 g (az elméleti kitermelés 52%-a) (-)-6-(21,6'-diklór-benzil)-2,12-dimetoxi-7-metil-1 -hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot kapunk, amely 2-propanolból végzett átkristályosítás után 255 °C-on olvad.
12. példa (-)-6-(3'-metil-benzil)-2,12-dimetoxi-7-metil-l-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin.
Az 1. példában leírtakkal analóg módon 7,7 g (0,31 mól) magnéziumforgácsból és 57 g(0,31 mól) 3-metil-benzil-bromidból vízmentes dietil-éterben Grignard-reagens-oldatot készítünk. Ezt összekeverjük 45,5 g (0,145 mól) tebainnak 525 ml benzollal készített oldatával. A reakciót teljessé teszszük olymódon, hogy az elegyet 2 órán át 50 °C-ra melegítjük. A szokásos módon történő feldolgozás után 40 g nyers bázist kapunk. Ebből etil-acetát és 2-propanol térfogat szerint 2:1 arányú elegyében oldott hidrogén-kloriddal kicsapjuk a (-)-6-(3'-metiI-benzil)-2,12-dimetoxi-7-metil-l-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,í]azonin-hidrokloridot. A kitermelés 15,1 g (az elméletinek 31 %-a), a vegyület 2-propanolból végzett átkristályosítás után 256 C-on olvad.

Claims (18)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletü 5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-származékok, továbbá gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítására — ebben a képletben R1 és R2 azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy halogénatomot, illetőleg rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoportot jelent, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R4 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy alkanoil-csoportot képvisel és n jelentése 1 vagy 2, mimellett a rövidszénláncú alkil-, alkanoil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos csoportok lehetnek, azzal a megszorítással, hogy amennyiben n jelentése 1 és RJ jelentése metilcsoport, úgy R1, R2 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű — azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletü vegyületet, ahol R2 jelentése a fentiekben megadott, egy III általános képletü Grignard-reagenssel — e képletben R1, R2 és n jelentése a fentiekben megadott, míg X klór-, bróm vagy jódatomot jelent — reagáltatunk, majd az R4 helyén rövidszénláncú alkil- vagy alkanoilcsoportot hordozó vegyületek előállítására a kapott terméket ezt követően O-alkilezzük vagy O-acilezzük, végül bármely kapott vegyületet kívánt esetben valamilyen szervetlen vagy szerves savval reagáltatva gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítunk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy olyan II és III általános képletü vegyületekből indulunk ki, melyekben R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogén-, fluor- vagy klóratomot, illetve metil- vagy metoxiesoportot jelent, R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, n értéke 1 vagy 2 és X az 1. igénypontban megadott jelentésű, majd az R4 helyén metilcsoportot vagy acetilcsoportot hordozó vegyületek előállítására a kapott terméket ezt követően metilezzük vagy acetilezzük és bármely termékből kívánt esetben gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves sót képezünk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletü vegyületet, melyben R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, olyan III általános képletü Grignard-reagenssel reagáltatunk, melyben n jelentése 2, míg R’, R2ésXaz 1.igénypontban megadott jelentésű, majd az R4 helyén rövidszénláncú alkil- vagy alkanoilcsoportot hordozó vegyületek előállítására a kapott terméket ezt követően alkilezzük vagy acilezzük és bármely termékből kívánt esetben gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves sót képezünk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletü vegyületet, melyben R2 jelentése a 2. igénypontban megadott, olyan ΙΠ általános képletü Grignard-reagenssel reagáltatunk, melyben n jelentése 2, míg R1, R2 és X a 2. igénypontban megadott jelentésű, majd az R4 helyén metilcsoportot vagy acetilcsoportot hordozó vegyületek előállítására a kapott terméket ezt követően metilezzük vagy acetilezzük és bármely termékből kívánt esetben gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves sót képezünk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (- )-6-(3’-metoxi-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-
    -5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására azzal jellemezve, hogy tebainból és 3-metoxi-benzil-magnézium-kloridból indulunk ki.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (-)-6-(4'-fluor-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy tebainból és 4-fluor-benzil-magnézium-bromidból indulunk ki.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (~)-6-(2'-klór-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metü-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy tebainból és 2-klór-benzil-magnézium-kloridból indulunk ki.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (± )-6-benzil-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-1,2,12-trimetoxi-
    -7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy (-)-6-benzil-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tctrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint — célszerűen fenil-trimetil-ammónium-hidroxiddal — metilezünk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (- )-6-(3'-metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-l, 2,12-
    -trimetoxi-7H-dibenz(d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy (~)-6-(3'-metoxi-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint — célszerűen fenil-trimetil-ammónium-hidroxiddal — metilezünk.
    14 ι·
  10. 10. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (-)-l-acetoxi-6-(3'-metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-2,12-dimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására azzal jellemezve, hogy (-)-6-(3'-metoxi-benál)-2,12-dime- toxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint — célszerűen eeetsavanhidriddel — acetilezünk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (- )-l -acetoxi-6-benzil-2,l 2-dimetoxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy (- )-6-benzil-2,12-dimetoxi-l -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint — célszerűen ecetsavanhidriddel — acetilezünk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 6-benzil-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy nortebainból és benzil-magnézium-kloridból indulunk ki.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (+)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-6-fenetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azomn előállítására, azzal jellemezve, hogy tebainból és 2-fenil-etil-magnézium-bromidból indulunk ki.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (- )-6-(2',6'-diklór-benzil)-2,12-dimetoxi-7-metil-1 -hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy tebainból és 2,6-diklór-benzil-magnézium-kloridból indulunk ki.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (-)-6-(3'-metil-benzil)-2,12-dimetoxi-7-metil-l-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy tebainból és 3-metil-benzil-magnézium-bromidból indulunk ki.
  16. 16. Az 1—15. igénypontok bárjpelyike szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletü vegyületek — ebben a képletben R', R2, R3, R4 és n jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—15. igénypontok bármelyike szerint előállított dibenz[d,f]azonin-származékot gyógyászati szempontból elfogadható aniont szolgáltató szervetlen vagy szerves savval, célszerűen hidrogén-kloriddal reagáltatjuk.
  17. 17. Eljárás szívritmuszavarok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1—16. igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képletü vegyületet, vagy ilyen vegyület(ek) gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját (sóit) — ebben a képletben R1, R2, R3, R4 és n jelentése az 1. igénypontban megadott—egy vagy több szilárd vagy folyékony higitószerrel és/vagy vivőanyaggal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  18. 18. Eljárás helyi érzéstelenítő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1—16. igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képletü vegyületet, vagy ilyen vegyület(ek) gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját (sóit) — ebben a képletben R’, R2, R3, R4 és n jelentése az 1. igénypontban megadott — egy vagy több szilárd vagy folyékony hígítószerrel és/vagy vivőanyaggal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakújuk át.
HU81492A 1980-02-29 1981-02-27 Process for preparing new 5,6,8,9-tetrahydro-7h-dibenzo/ /d,f/azonine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds HU182298B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3007710A DE3007710C2 (de) 1980-02-29 1980-02-29 5,6;8,9-Tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182298B true HU182298B (en) 1983-12-28

Family

ID=6095901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU81492A HU182298B (en) 1980-02-29 1981-02-27 Process for preparing new 5,6,8,9-tetrahydro-7h-dibenzo/ /d,f/azonine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4415495A (hu)
EP (1) EP0035360B1 (hu)
JP (1) JPS56158766A (hu)
AT (1) ATE4708T1 (hu)
AU (1) AU539348B2 (hu)
DE (2) DE3007710C2 (hu)
FI (1) FI75340C (hu)
HU (1) HU182298B (hu)
SU (1) SU1036249A3 (hu)
ZA (1) ZA81863B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3419099A1 (de) * 1984-05-23 1985-11-28 Gödecke AG, 1000 Berlin Racemisches asocainol, verfahren zu dessen herstellung, sowie dessen verwendung bei der bekaempfung von reizleitungsstoerungen
DE3541994A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Goedecke Ag Verfahren zur isomerisierung von asocainol
US5302716A (en) * 1986-01-16 1994-04-12 Schering Corporation Fused benzazepines
US4973586A (en) * 1986-01-16 1990-11-27 Schering Corporation Fused benzazepines, compositions of, and medical use thereof
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1993004408A1 (en) * 1991-08-16 1993-03-04 Eastman Kodak Company Ferrite green beads and method of producing carrier particles

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE181510C (hu) *
US3751487A (en) * 1969-12-11 1973-08-07 Hoffmann La Roche Alkoxy substituted-2,2'-biphenyldimethanols
US3932384A (en) * 1972-08-17 1976-01-13 Shionogi & Co., Ltd. Dibenzazecines

Also Published As

Publication number Publication date
JPS56158766A (en) 1981-12-07
US4415495A (en) 1983-11-15
SU1036249A3 (ru) 1983-08-15
ZA81863B (en) 1982-03-31
EP0035360A2 (en) 1981-09-09
EP0035360B1 (en) 1983-09-21
AU539348B2 (en) 1984-09-20
ATE4708T1 (de) 1983-10-15
DE3007710C2 (de) 1982-04-15
DE3160909D1 (en) 1983-10-27
DE3007710A1 (de) 1981-09-10
AU6767081A (en) 1981-09-03
FI75340C (fi) 1988-06-09
FI75340B (fi) 1988-02-29
EP0035360A3 (en) 1981-09-23
FI810632L (fi) 1981-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4833149A (en) 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
EP0271795A2 (de) Octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
AT368130B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 9-aminoalkyl- fluorenen und von deren salzen
DE69622569T2 (de) Quinoneverbindung, seine herstellung und anwendung.
HU182298B (en) Process for preparing new 5,6,8,9-tetrahydro-7h-dibenzo/ /d,f/azonine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
EP0665228B1 (de) Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0170861B1 (de) 3-Aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SU1468424A3 (ru) Способ получени производных гидантоина
CH668973A5 (de) Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
DE2724478C2 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3118521A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkaeltungskrankheiten und allergien
US5314895A (en) Benzopyran class III antiarrhythmic agents
DE69022442T2 (de) Aminoalkoxyphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen.
SE450704B (sv) 3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning derav
CA2094457C (en) Monoquaternary 2,16-bispiperidinylandrostane derivatives
EP0266336B1 (de) Neue 1-/ 3-(2-Dialkylaminoäthoxy)-2-thienyl/-3-phenyl-1-propanone und ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CA1110229A (en) 3-amino-17a-aza-d-homoandrostane derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0180833B1 (de) 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel
DE2221808C2 (de) Hydrazinopyridazin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Heilmittel
DE3703633A1 (de) Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4126616A (en) N-propylnorapomorphine diesters
DE1941933C3 (de) Basisch substituierte 10,11- Dihydro-5,10-endoxa-SH-dibenzo- [a,d] -cycloheptene und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4720501A (en) 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and salts thereof useful in the treatment of myocardial insufficiency
US3657450A (en) Derivatives of dibenzocycloheptenes for treating cardiac arrhythmias
KR910004449B1 (ko) 인돌 화합물, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물