[go: up one dir, main page]

HU182233B - Process for producing tetrahydronaphtaline derivatives of antiarrythmic activity - Google Patents

Process for producing tetrahydronaphtaline derivatives of antiarrythmic activity Download PDF

Info

Publication number
HU182233B
HU182233B HU802711A HU271180A HU182233B HU 182233 B HU182233 B HU 182233B HU 802711 A HU802711 A HU 802711A HU 271180 A HU271180 A HU 271180A HU 182233 B HU182233 B HU 182233B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
bis
tetrahydro
compound
mixture
Prior art date
Application number
HU802711A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederick P Hauck
Rita T Fox
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HU182233B publication Critical patent/HU182233B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C07D303/26—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds having one or more free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás antiaritmiás hatású tetrahidronaftalin-származékok előállítására.
A találmány szerinti eljárással az I általános képletű vegyületeket állítjuk elő; ebben a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, és
R3 legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány tárgyát képezi a fenti vegyületek sztereoizomerjeinek az előállítása is.
A leírásban használt alkilcsoport kifejezés előnyösen 1-4 szénatomos, el nem ágazó vagy elágazó láncú csoportokat jelent, ezek a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutií-, pentil-, hexilcsoport.
A J. Med. Chem. 21, 913 (1978) közlemény β-adrenerg blokkoló hatású szubsztituált 3-amino-l-(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftoxi)-2-propanol-származékokat ismertet.
Az I általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő.
a) Egy VII általános képletű szubsztituált tetrahidronaftalin-epoxi-származékot — R1 és R2 a már megadott — egy VIII általános képletű aminnal — R3 a már megadott — reagáltatunk.
b) Egy XIII általános képletű vegyületet — R3 a már megadott — egy III általános képletű halogén-acetamiddal — R1 és R2 a fenti jelentésű, X klór- vagy brómatom — reagáltatunk, majd savas hidrolízist végzünk.
c) Egy XXIV általános képletű vegyületet — R1 és R2 a már megadott — egy VIII általános képletű aminnal — R3 a már megadott — reagáltatunk.
A fenti eljárásokban kiindulási vegyületként a megfelelő sztereoizomerek is használhatók.
Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben mind R1, mind R2 jelentése n-propil-csoport, vagy R3 terc-butilcsoport.
A találmány szerinti eljárás vonatkozik az I általános képletű vegyületek valamennyi sztereoizomerjének és ezek keverékeinek az előállítására is. így az egyik acetamidiloxi-csoport az amino-hidroxipropiloxi-lánchoz cisz- vagy transz-helyzetű lehet.
Az I általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebb a 2,2'-[{5-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiil)-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] cisz-formája. Ez a vegyület bárom aszimmetria-központtal rendelkezik, és így a következő izomereket foglalja magába:
AJ [2S-{2a,3a,5(S>L)}]-2,2’-[{5-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiil}-bisz(oxi)J-bisz[N,N-dipropil-acetamid] (la képletű vegyület);
B) [2R-{2a,3<z,5(Rx)}]-2,2'-[{3-{5-[(l,l-dimetiI-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] (Ibképletű vegyület);
C) [2R-{2a,3oc,5(Sx)]}-2,2'-[{5-(3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] (le képletű vegyület);
D) [2S-{2a,3z,5(Rx)}I-2,2'-[{5-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi )-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-nafta- lindiil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropilacetamid] (Id képletü vegyület).
Azt találtuk, hogy a fenti A), B),C) és D) optikailag aktív izomerek közül az egyik lényegesen hatásosabb a többinél aritmia kezelésénél, s emellett meglepő módon azoknál kevésbé toxikus. Ez az előnyösebb, de kevésbé toxikus aritmia ellenes szer a találmány szerinti eljárással előállított B izomer, vagyis a [2R-(2a,3a,5(Rx)}]-2,2'-[{5-{3-[(l,l-dimetiI-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiil]-bisz(oxi)}-bisz[N,N-dipropil-acetamid] szerkezetű Ib képletü vegyület.
A találmány szerinti C) eljárással az I általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a II képletü 1,2,3,4-tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalindiolt egy III általános képletü halogénacetamiddal — ebben a képletben X jelentése klór- vagy brómatom — reagáltatjuk, és így egy IV általános képletü 2,2'-[l,2,3,4-tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalindiil]-bisz(oxi)]-bisz[szubsztituált acetamid]-ot kapunk.
AIV általános képletü vegyületek a köztitermékeknek egy új csoportját képviselik, és szintén hatásosak akut szívizominfarktus ellen, amint azt A. S. Harris kísérlete jelezte [„Delayed Development of Ventricular Extopic Rhythms Following Experimental Coronary Occlusion”, Circulation 1,1318—1328 (1950)].
A fenti reakciót úgy végezzük, hogy a II és III általános képletü vegyületeket körülbelül 1 : 2—1: 4 mólarányban alkalmazzuk, és bázis, így nátrium-hidrid vagy nátrium-amid jelenlétében, oldószerben, igy dimetilszulfoxidban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy dioxánban reagáltatunk, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét 5—72 órán át körülbelül 0—50 °C-on tartjuk.
Az ily módon előállított IV általános képletü benziloxi-vegyületet ezután hidrogénező katalizátor, így palládium-szén vagy platina-oxid jelenlétében, rövidszénláncú alkanol oldószerben Így etanolban, hidrogénezve a megfelelő hidroxi-származékká redukáljuk, és igy egy V általános képletü hidroxi-vegyületet állítunk elő.
Az V általános képletü vegyületek ugyancsak új köztitermékek, és hatásosak akut szívizominfarktus ellen.
Az előállított V általános képletü vegyületet nátrium-hidroxidot tartalmazó iners oldószerben, például acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy vízben, epiklórhidrinnel reagáltatjuk, így a megfelelő epoxiszármazékká alakítjuk, majd a VII általános képletü epoxidot képezzük.
A fenti reakciót előnyösen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén, erélyes keverés közben, 0,5—7 órán át végezzük.
Úgy is eljárhatunk, hogy a reakciót vízmentes dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban végezzük, kondenzálószerként nátrium-metoxidot használva, 5—30 °C hőmérsékleten, 3—20 órán át.
Egy másik módszerrel a VII általános képletü vegyületet egy XV általános képletü epoxidiol [cisz- vagy transz, J. Med. Chem. 21, 913 (1978)] halogénacetamiddal végzett alkiiezésével állítjuk elő, ahogyan a II általános képletü vegyületeknek TV általános képletü vegyületekké végzett átalakításánál eljártunk.
A VII általános képletü epoxidokat átalakítjuk az I általános képletü vegyületekké, úgy, hogy egy VII általános képletü vegyületet egy VIII általános képletü aminnal reagáltatunk. Ennél a reakciónál a VII általános kép letű epoxid és a VIII általános képletü amin mólaránya körülbelül 1 : 1—1: 10, és a reakciót rövidszénláncú alkanol, igy metanol vagy etanol jelenlétében 5—24 órán át végezzük.
A II képletü l,2,3,4-tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalindiolt előállíthatjuk a megfelelő IX képletü trióiból, úgy, hogy ez utóbbit először a megfelelő X képletü acetoniddá alakítjuk [J. Med. Chem, 21, 913 (1978)], és az OH-csoportok cisz-konfigurácioban vannak (ezt használjuk a cisz-konfigurációjú I általános képletü vegyületek előállítására). Ezután a X képletü acetonidot gyenge bázis jelenlétében benzilhalogeniddel reagáltatva a megfelelő XI képletü benziloxi-származékká alakítjuk.
A XI képletü benziloxi-származékot ezután gyenge savval, például ecetsavval reagáltatva kapjuk a TI képletü l,2,3,4-tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalindiolt.
A II képletü l,2,3,4-tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalindiolt úgy is előállíthatjuk, hogy a IX képletü trióit oldószerben, igy dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban 1 ekvivalens bázissal, így nátrium-metoxiddal közvetlenül alkilezzük
b) Az I általános képletü vegyületeket előállíthatjuk oly módon is, hogy egy XII általános képletü 5-[3-alkilamino-2-hidroxi-propoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiolt [J. Med. Chem. 21. 913 (1978) és a 3 935 267 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; a vegyületet (vagy egyes izomerjeit, amelyek a szokásos kémiai gyakorlattal egymástól szétválaszthatok) ezek az irodalmi helyek ismertetik] szénhidrogén oldószerben, így xilolban vagy toluolban egy aromás aldehiddel, így benzaldehiddel a visszafolyatás hőmérsékletén 1—3 napig reagáltatunk, miközben a vizet folyamatosan elvezetjük, és így egy XIII általános képletü fcnil-oxazolidin-védett köztiterméket kapunk. A XIII általános képletü vegyületet halogénacetamiddal alkilezzük, ahogyan azt a II képletü vegyülctnek IV általános képletü vegyületekké végzett átalakításánál már említettük, s igy egy XIV általános képletü alkilezett köztiterméket kapunk. [A XIV általános képletü vegyületek új köztitermékek.]
Ezután vizes ásványi savval hidrolizálva eltávolítjuk az oxazolidinil-védőcsoportot, és igy egy I általános képletü vegyületet kapunk.
Az 5-[3- {(1,1 -dimetil-etil)-amino}-2-hidroxi-propóxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-cisz-naftalindiol [J. Med. Chem. 21, 913 (1978) és a 3 935 267 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] egy mintáját például acetonitrilből frakcionált kristályosítással két racemátra választhatjuk szét, az Rí és RII rácemátokra. Az RI racemátot.....amely a 2S,3R,5SX és 2R, 3S, 5RX entantiomcrek 1: 1 arányú keveréke (XXV és XXVI képletü vegyületek) — szénhidrogén oldószerben aromás aldehiddel, például benzaldehiddel reagáltatva a fenil-oxazolidinvédett köztiterméket kapjuk. Ezt halogénacetamiddal, például dipropil-klóracetamiddal alkilezzük, majd a fenil-oxazolidinil-védőcsoportot eltávolítjuk, s így kapjuk a megfelelő I általános képletü vegyületet, mint a két enantiomer 1 : 1 arányú keverékét.
Ügy is eljárhatunk, hogy az RI racemátot egy optikailag aktív sav, így a dibenzoil-l-borkősav sójává alakítjuk, és frakcionált kristályosítással az enantiomer sókat szétválasztjuk. A szétválasztott enantiomer sókat különkülön semlegesítve, az egyes enantiomereket kapjuk. Az egyes enantiomereket ezután az említettek szerint aromás aldehiddel reagáltatjuk, s igy kapjuk a fenil-oxazolidinil-védett köztiterméket. Ezt a köztiterméket a fentiek szerint halogénacetamiddal alkilezzük, majd a fenil-oxazolidinil-védőcsoportot eltávolítva a megfelelő I általános képletű vegyületet kapjuk az egyik enantiomer alakjában.
Ha a különböző izomereket szét akarjuk választani, igen előnyösen úgy járunk el, hogy első műveletként a IX képletű trióit egy XV általános képletű (Rjalkil- vagy aril-szulfonil-szol-ketállal (egy -1,3-dioxalán-4-metanol-, 4-alkil- vagy -aril-szulfonát-észter) reagáltatjuk, s így a XVI és XVII általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-5-(1,3-dioxolán-4-il)-metoxi-2,3-naftalindiol szétválasztható izomereket kapjuk. ([A] reakcióvázlat.)
A XV általános képletű szulfonát-észtereket a megfelelő XVIII általános képletű alkoholokból a szokásos szulfonálási eljárásokkal állítjuk elő. A XVIII általános képletű l,3-dioxolán-4-metanol-vegyületeket és toluol-szulfonát-észtereik előállítását J. J. Baldwin és társai ismertették [J. Org. Chem. 43, No. 25, 4876 (1978)], ennél az eljárásnál a dioxolán acetonból származik, a XV általános képletű vegyület például (R)-3-toziloxipropándiol-acetonid, és R jelentése metilcsoport. Használhatunk azonban az irodalomból ismert, nem acetonból, hanem más karbonilvegyületekből, így acetofenonból vagy benzaldehidből származó dioxolánokat is. A II képletű l,2,3,4-tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalindiol helyett ilyenkor a XVI és XVII általános képletű köztitermékeket használhatjuk.
Az előnyös eljárást, amely a legelőnyösebb vegyület, a [2R-{2a,3a,5(Rx)}]-2,2'-[{5-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] B izomerjének az előállítására is szolgál, a [B] reakcióvázlat szemlélteti.
c) A [B] reakcióvázlat szerinti eljárással a cisz-5,6,7,8-tetrahidro-l,6,7-naftalintriolt iners oldószerben, így dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban feloldjuk, és az oldatot bázissal, így fémhidriddel, például nátriumhidriddel vagy nátriumamiddal kezeljük (a triói és a bázis mólaránya előnyösen 1: 1), előnyösen olajos diszperzióban. A gázfejlődés megszűnése után egy (R)-alkil- vagy aril-szulfonil-szolketált, így (R)-tozil-szolketált (vagyis (R)-2,2-dimetil-l,3-dioxoIán-4-metanol-4-metil-bcnzolszulfonát-észtert vagy (R)-mezitilén-szulfonil-szolketált adunk a reakciókeverékhez, úgy, hogy a fenti vegyület és a naftalintriol mólaránya körülbelül 1:1—1,5 : 1 legyen. A reakcióelegyet iners atmoszférában keverjük, felmelegítjük körülbelül 30—80 °C-ra, és körülbelül 1—24 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, és átkristályositjuk. így a XX képletű (1-izomer) és a XXI képletű (d-izomer) acetonid-köztitermékek keverékét kapjuk, ahol mindkét vegyület alkoholos hidroxilcsoportjai szabadok, míg a fenolos hidroxilcsoport éterré alakult át.
A keveréket éterrel eldörzsölve a XX képletű 1-izomert elkülönítjük és átkristályosltjuk, majd egy N,N-dipropil-halogénacetamiddal, így Ν,Ν-dipropil-klór-, -jódvagy -bróm-acetamiddal együtt dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban feloldjuk (az acetamid és a XX képletű vegyület mólaránya körülbelül 2 : 1—3 : 1). Az oldathoz bázist, így fémhidridet, például nátriumhidridet (olajos diszperzióban) vagy nátriumamidot adunk, és az így kapott szuszpenziót iners atmoszférában (előnyösen argonatmoszférában) szobahőmérsékleten körülbelül 1—48 órán át keverjük, s így a XXII képletű vegyületet kapjuk. A reakciókeverékből a megfelelő XXII általános képletű vegyületet extraháljuk, ezt megszárítjuk, cs vízben szuszpendálva az acetonidgyűrű hidrolizálására használjuk, így képezzük a XXIII képletű vegyületet.
A ΧΧΠ általános képletű vegyület vizes szuszpenziójához rövidszénláncű alkanol oldószert adunk, ami lehet metanol, etanol vagy ezek keveréke, továbbá egy iners oldószert, például acetont vagy tetrahidrofuránt, és egy ásványi savat, Így sósavat. A keveréket körülbelül 25— 95 °C hőmérsékletre melegítjük 120 percig vagy még tovább, lehűtjük, sűrű olajjá bepároljuk, amit tovább tisztíthatunk.
Az így képezett XXIII képletű vegyületet bázisos oldószerben, például piridinben és/vagy klórozott szénhidrogénben, például kloroformban feloldjuk, és az oldatot iners (előnyösen argon) atmoszférában körülbelül --(100—10) °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez mezitilénszulfonil-kloridot adunk, úgy, hogy ennek mólaránya a XXIII képletű vegyülethez körülbelül 1: 1—
1,5 ; 1 legyen, és a reakcióelegyet 24 órán át vagy tovább 0 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyben jelenlevő XXIVa képletű vegyületet oldószerrel extrahálva eltávolítjuk, és az alábbiak szerint ezt használjuk az Ib képletű B izomer előállítására.
A XXIVa képletű vegyület terc-butilaminos oldatát zárt reaktorban (a XXIV képletű vegyület és az amin mólaránya körülbelül 1: 1—20: 1 vagy ennél több) legfeljebb 90 °C hőmérsékleten 48 óráig vagy ennél tovább melegítjük. Az Így kapott oldatot iners szénhidrogén oldószerrel, például hexánnal, heptánnal vagy benzollal kezeljük, az oldatot szűrjük, és bepároljuk. Sűrű olajat kapunk, amelyből a B izomert elkülönítjük, és extraháljuk.
A B izomer antiaritmiás hatása lényegesen felülmúlja az említett A, C és D izomerekét.
Az I általános képletű vegyületek antiaritmiás hatásúak, amint ezt Harris koszorúér-lekötési kísérletei kutyákon igazolják [Harris, A. S.: Circulation, I, 1318— 1328 (1950)], és emlős fajokban, például patkányokban és kutyákban aritmia kezelésére használhatók.
Az I általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható savaddiciós sóik, a gyógyszerészeti gyakorlat szerint orális vagy parenterális dózisformák, Így tabletták, kapszulák, elixírek, injekciók vagy porok alakjában gyógyszerekké elkészíthetők. Az 1 napi dózis körülbelül 10 mg—2 g, előnyösen 125—175 mg, 2—4 részre osztva.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük.
1. példa cisz-2,2'-[{l,2,3,4-Tetrahidro-5-(feml-metoxi)-2,3-naftaIin-dii1)-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropiI-acetamid]
A) cisz-5,6,7,8-Tetrahidro-l,6,7-naftalin-triol-acetonid
5-4 g cisz-5,6,7,8-tetrahidro-l,6,7-naftalin-triolt 50 ml 2,2-dimetoxi-propánban szuszpendálunk, és ezt a szusz penziót 150 mg TsOH-val kezeljük, így 10 perc alatt oldatot kapunk. 1 óra múlva az oldatot megosztjuk éter és telített hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, így 6,5 g vékonyrétegkromatográfiásan lényegileg homogén terméket kapunk. Egy kis mintát hcxán-ctilacctát keverékéből átkristályosítunk, így 130,5—131,5 °C olvadáspontú anyagot kapunk.
B) cisz-l,2,3,4-Tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalin-diol
10,66 g (0,0485 mól) cisz-5,6,7,8-tetrahidro-l,6,7-naftalin-trioj-aeetonid és 2,7 g (0,05 mól) nátrium-metoxid keverékét 115 ml dimetil-szulfoxidban feloldjuk, 50 ml oldószert vákuumban eltávolítunk, a maradékhoz 5,64 (0,048 mól) benzilklorid és 30 ml dimetilszulfoxid keverékét adjuk, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük.
Az oldatot 500 ml éter, 1 liter víz és 50 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid keverékébe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 500 ml éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres extraktumokat vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumbanbepároljuk, így 11,16 g (72%) fehér, szilárd terméket kapunk.
A 11,16 g szilárd terméket 100 mljégecetben feloldjuk, az oldathoz 20 ml vizet adunk, és a keveréket melegítjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd szűrjük, a szilárd terméket jégecettel és éterrel mossuk, és szárítjuk. 8,2 g (84,6%) fehér szilárd diol-terméket kapunk.
C) cisz-2,2'-[{l,2,3,4-Tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropiI-acetamid] g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót hexánnal mosunk, és részletekben 15 perc alatt hozzáadjuk 5,0 g (0,0185 utol) cisz-l,2,3,4-tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalindiol és 6,6 g (0,037 mól) N,N-di-n-propil-a-klór-acetamid 100 ml száraz dimetilszulfoxiddal készített oldatához. 21 °C hőmérsékletű fürdőt használunk, hogy a kissé exoterm reakció hőfokát 28 °C alatt tartsuk, A reakcióelegyet összesen 4,5 órán át keverjük, majd 5 ml metanollal hígítjuk. Az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 250 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfáton száritjuk, és vákuumban bepároljuk, így 10,1 g olajat kapunk. Az olajat 200 g semleges alumínium-oxid-IH oszlopon kromatografáljuk, így 0,3 g előterméket kapunk, amit 80 ml 40%-os hexános kloroformmal eluálunk, 2,5 g kissé szennyezett terméket, amit 50 ml 40%-os hexános kloroformmal eluálunk és 7,7 g terméket, amit 950 ml 40—50%-os hexános kloroformmal eluálunk. A 2,5 g szennyezett terméket újra kromatografáljuk, és a tisztított anyagot a 7,7 g előzetesen kapott termékkel egyesítjük. Ezt az anyagot vákuumban 140 °C hőmérsékleten száritjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk igen sűrű sárga olaj alakjában. A kitermelés 8,3 g, a termék MMRés IR-spektruma az előállítani kívánt terméknek megfelel.
2. példa cisz-2,2'-[(l,2,3,4-Tetrahidro-5-hidroxi-2,3-naftalin-diil)-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]
Az 1. példa szerint előállított 4,4 g (0,008 mól) cisz-2,2'-[{l,2,3,4-tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 100 ml abszolút etanollal készített oldatát 1 g 5%-os palládiumszén katalizátorral Parr-hidrogénezőbe helyezzük, és 24 órán át 333 kPa nyomáson hidrogénezzük. A keveréket megszűrjük és bepároljuk vákuumban, így 3,7 g barna olajat kapunk. Az olajat 80 g semleges alumínium-oxidIII oszlopon kromatografáljuk, így 110 ml kloroformmal eluálva 0,4 g előterméket és körülbelül 500 ml kloroformmal és 250 ml 2% metanolos kloroformmal eluálva
2,9 g cél szerinti terméket kapunk. A 2,9 g terméket vákuumban szárítjuk, igy kapjuk a cím szerinti terméket sűrű, nem mozgékony sárga olaj alakjában.
3. példa cisz-2,2'-[ {1,2,3,4-Tetrahidro-5-(oxi ranil-metoxi)-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]
7,3 g (0,0158 mól) cisz-2,2'-[(l,2,3,4-tetrahidro-5-hidroxi-2,3-naftalin-diil)-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 37 ml epiklórhidrinnel, 37 ml acetonnal és 4,8 ml vizzel készített oldatához enyhe visszafolyatás közben 30 perc alatt részletekben hozzáadjuk 0,63 g (0,0158 moi) nátriumhidroxid 3,6 ml vízzel készített oldatát. Az így kapott elegyet erélyesen keverjük, és 4,5 órán át enyhe visszafolyatás közben melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 7,8 g olajat kapunk. Ezt az anyagot 200 g semleges alumínium-oxid-III oszlopon kromatografáljuk és hexán-kloroform 1 : 1 arányú keverékével eluáljuk, igy 0,55 g előterméket és 4,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában, amelynek MMR- és IR-spektruma az előállítani kívánt terméknek megfelel.
4. példa cisz-2,2'-[{5-{3-[(l,l-Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4,-tetrahidro-2,3-naftalin-diil }-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]
1,5 g (0,0029 mól) cisz-2,2'-[[l,2,3,4-tetrahidro-5-(oxiranil-metoxi)-2,3-naftalin-diil]-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 5 ml metanollal es 20 ml terc-butilaminnal készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, igy 1,7 g olajat kapunk. Ezt az anyagot éterben feloldjuk, és 5%os vizes sósavval extraháljuk. A vizes fázist vizes nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. 1,52 g cím szerinti vegyületet kapunk sűrű olaj alakjában.
$. példa cisz-2,2'-[{5-{3-[(l,l-Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-dii1}-bisz(oxi)]-bisz[N ,N-dipropil-acetamid]
A) 2,3-cisz-l,2,3,4,-Tctrahidro-5-[2,3-(epoxi)-propoxi]-2,3-naftalin-diol
1,20 g (0,03 mól) nátrium-metoxidot és 5,4 g (0,03 mól) cisz-5,6,7,8-tetrahidro-l,6,7-naftalin-triolt 200 ml metanolban nitrogénatmoszférában feloldunk. Az oldatot bepároljuk, és az igy kapott maradékot 200 ml dimetilszulfoxiddal és 4,65 g (0,05 mól) epiklórhidrinnel nitrogénatmoszférában éjszakán át keverjük. Az oldószer nagyrészét 50 °C hőmérsékleten, 0,1 Hg mm nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml vízben feloldjuk. A terméket 10 x 200 ml kloroformmal extraháijuk, igy 3,46 g szilárd anyagot kapunk, amit 150 ml hexán-etilacetát keverékből átkristályositunk. 2,80 g cím szerinti epoxi-diolt kapunk, amelynek olvadáspontja 108—
111,5 °C.
B) cisz-2,2'-[{l,2,3,4-Tetrahidro-5-(oxiranil-metoxi)-2,3-naftaIin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]
2,1 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót hexánnal kétszer mosunk, majd hozzáadjuk 5 g (0,021 mól) 2,3-cisz-l,2,3,4-tetrahidro-5-[2,3-(epoxi)-propoxi]-2,3-naftalindiol 50 ml száraz dimetilszulfoxiddal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 7,5 g (0,042 mól) a-klór-N,N-dipropil-acetamidot adunk hozzá, miközben hideg vízfürdő használatával megakadályozzuk, hogy a reakcióhőmérséklet a 30 °C-ot meghaladja. Az elegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telitett sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így kapjuk a nyers terméket olaj alakjában, a kitermelés 9,8 g. Ezt a terméket semleges alumínium-oxid-III oszlopon kromatografáljuk, az eluálást hexán—kloroform 1: 1 arányú keverékével végezve. így kapjuk a cím szerinti terméket sűrű olaj alakjában. Kitermelés: 6,5 g (60%).
C) cisz-2,2'-[{5-{3-[(l,l-Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz-(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]
A 4. példában leírtak szerint járunk el, így kapjuk a cím szerinti terméket.
6. példa cisz-2,2'-[{5-{3-[(l,l-Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil }-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamidj
A) 2,3-cisz-[{3-(l,l-Dimetil-etil)-2-fenil-5-oxazolidinil}-metoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiol
15,5 g (0,05 mól) 2,3-cisz-l,2,3,4-tetrahidro-5-[2-hidroxi-3-(l,l-dimetil-etil-amino)-propoxi]-2,3-naftalindiolt (előállítva a 3 935 267 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) 400 ml xilolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 26,6 g (0,25 mól) benzaldehidet adunk, és a keveréket Dean-Stark feltéttel a rendszerben 48 órán át visszafolyatás közben keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva 20 g sűrű olajat kapunk. Ezt a maradékot 300 g semleges alumínium-oxid-III oszlopon kromatografáljuk, így 1,1 g előterméket (benzaldehid) kapunk benzollal eluálva, és 10,5 g (0,026 mól) előállítani kívánt benzilidin-terméket, amit kloroform-benzol 50—100% arányú keverékével (3,3 liter) és 5% metanolt tartalmazó kloroformmal (1 liter) eluálunk. A 10,5 g (52,7%) benzilidin-terméket (cím szerinti vegyület) nem lehet kristályosítani, így ezt további tisztítás nélkül használjuk a következő művelethez.
B) 2,2'-[{5{3-(1,1 -DimetiI-ctil)-2-fenil-5-oxazolidinil]-metoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]
2,4 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót hexánnal mosunk, és részletekben 10 perc alatt hozzáadjuk 8,95 g (0,0225 mól) 2,3-cisz-[{3-(l,l-dimetil-etil)-2-fenil-5-oxazolidinil}-metoxi]-í,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiol 150 ml száraz dimetilszulfoxiddal készített oldatához. Az elegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 20 perc alatt részletekben hozzáadunk 8,0 g (0,045 mól) a-klór-N,N-dipropil-acetamidot olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérsékletet 27 °C alatt tartsuk (22 °C hőmérsékletű fürdőt használunk). A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ntl metanollal és 700 ml vízzel hígítjuk. A keveréket 4 x 250 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így kapjuk a biszalkilezett cím szerinti vegyületet sűrű olaj alakjában, a kitermelés 13,8 g (90%).
C) cisz-2,2'-[{5-{3-[(l,l-Dimetil-etil)-aniino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]
13,8 g 2,2'-[{5-,{[3-(l,l-dimetil-etil)-2-fenil-5-oxazolidinil]-metoxi}-l,2-3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]-ot 50 ml In vizes sósavban szuszpendálunk, és a szuszpenziót gőzfürdőn 45 percig enyhén melegítjük. Ezután a keveréket 100 ml vízzel hígítjuk, és éterrel mossuk. A savas vizes fázist meglúgosítjuk, és 3 x 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 10,7 g sűrű olajat kapunk. Ezt az olajat 275 g semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk. Az eluálást 370 ml, 25% hexánt tartalmazó kloroformmal végezve, 1,08 g előterméket kapunk, majd 1,9 liter 25—100% hexánt tartalmazó kloroformmal és 1,6 liter kloroformmal eluálva 8,4 g kissé szennyezett terméket kapunk. A 8,4 g terméket alumínium-oxidon újra kromatografáljuk, az eluálást metanolt tartalmazó etilacetáttal végezve, így 7,9 g terméket kapunk. További savas-lúgos extrahálással végzett tisztítással kapjuk a cisz-2,2'-[{5 -{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil }-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]-ot sűrű olaj alakjában, a kitermelés 4,79 g (0,008 mól) (39,9%).
7. példa [2R-{2a, 3a,5(Rx) }]-2,2'-[{5-{3-[(l, 1-Dimetil-etil)-aminoj-2-hidroxi-propoxi}-I,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diiI}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]
+)[2R-{2a,3a,5(R*)]}-5-[(2,2-Dimetil-l,3-dioxolan-4-iI)-metoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiol és [2S-{2a,3a,5(R*)}]-5-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-iI)-metoxi]-l,2,3,4-tclrahidrc-2,3-naftalindiol
21,6 g (0,12 mól) cisz-5,6,7,8-tetrahidro-l,6,7-naftalintriolt 200 ml dimetilformamidban feloldunk, és az oldathoz 23 °C-on 6,04 g 50%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót adunk (miután 50 ml hexánnal mostuk), és a gázfejlődés megszűnése után 15 perccel egyszerre hozzáadunk 34,2 g (0,12 mól) R-tozilketált, vagyis (R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-metanol-4-metil-benzolszulfonát-észtert [J. J. Baldwin, és munkatársai: J. Org. Chem. 43, 25, 4876 (1978) eljárása szerint előállítva], és 50 ml dimetilformamiddal leöblítjük. A reakcióelegyet argon atmoszférában keverjük, 65 °C-ra felmelegítjük, és 26 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk.
A reakcióelegyet 23 °C-ra lehűtjük, 20 ml metanollal hígítjuk, és 55 C hőmérsékleten, 1 mm Hg nyomáson bepároljuk; így sötétbarna, félig szilárd anyagot kapunk. A maradékot 0,7 liter kloroformban felvesszük, 0,3 liter sóoldattal, 1 liter vízzel és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat 1 -1 liter kloroformmal újra extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk; így sötétbarna, félig szilárd maradékot kapunk. A maradékot 1 liter éterrel eldörzsöljük, és az így kapott kristályokat kiszűrjük. A kristályokat néhányszor 50—50 ml éterrel mossuk, amíg a színe változatlan marad, majd 50 ml hideg metanollal mossuk. Ez a kezelés csaknem színtelen terméket eredményez, amely nagymértékben mentes a második diasztereomertől. A terméket 450 ml forró kloroformból átkristályosítva
31,9 g (46%) tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 149—150 °C [aJn —2,08 (c=l,70, metanol).
B) [2R-(2a,3a,5(R*)}]-2,2'-[{5-[(2,2-Dimetil-l,3-dioxolan-4-i!)-metoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]
8,23 g (0,028 mól) [2R- {2a,3a,5-(R*)}]-5-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiolt és 10,3 g (0,058 mól) N,N-di-n-propil-klór-acetamidot 150 ml száraz dimetilszulfoxidban feloldunk, és ehhez az oldathoz hexánnal mosott 2,78 g (0,058 mól) 50%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót adunk, A szuszpenziót 22 °C hőmérsékleten 18 órán át argon atmoszférában keverjük. Az így kapott sötétbarna oldathoz 10 ml metanolt adunk, és az oldatot 800 ml vízbe öntjük, majd 2 x 600 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist 300 ml sóoldattal újra extraháljuk, káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 16,2 g barna színű kristályos masszát kapunk. Az anyagot minimális térfogatú forrásban levő, izopropiléterben feloldjuk, és állni hagyjuk. A terméket hexánnal mossuk, levegőn, majd 2 mm Hg nyomáson, 60 °C-on 2 órán át szárítjuk. így 13,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen tűkből álló rozetták alakjában. Az olvadáspont 77—78 °C, [a]D= = + 1,0’ (c=2, metanol), Rf=0,35 (SiO2, 0,5% MeOH/ CHC13).
C) [2R-{2a,3a,5(R*)}]-2,2'-[{5-(2,3-Dihidroxi-propoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]
12,5 g (0,022 mól) [2R-{2a,3a,5(R*)}]-2,2'-[{5-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)-metoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid 30 ml vízzel készített szuszpenziójához 20 ml acetont, 50 ml abszolút etanolt és 70 ml 5%-os vizes sósavat adunk, és az elegyet 30 percig gőzfürdőn melegítjük, és ha szükséges, közben alikvot mennyiségű abszolút etanolt adunk hozzá, hogy az oldat tiszta maradjon. A keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, 500 ml benzollal hígítjuk, és sűrű olajjá bepároljuk. Az így kapott olajat káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, így sűrű olajat kapunk. Az olajat 0,5 mm Hg nyomáson, 45 °C hőmérsékleten 2 órán át szárítjuk, így a cim szerinti vegyületet kapjuk sűrű olaj formájában. A kitermelés 11,9 g (95%) (kevés kloroform maradt vissza). [«]D=—8,1’ (c=4, metanol), Rf=0,15 (SiO2, 0,5% MeOH,/CHCl3).
D) [2R-{2ot,3a,5(R*)}]-2,2'-{[l,2,3,4-Tetrahidro-5-
- {2-hidroxi-3- {[(2,4,6-trimetil-fenil)-szulfonilj-oxi}-propoxi}-2,3-naftalin-diil]-bisz(oxi)}-bisz[N,N-dipropil-acetamid] g (0,0205 mól) [2R-{25t,3a,5(R*)}]-2,2'-[{5-(2,3-dihidroxi-propoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]-ot 50 ml piridin és 70 ml kloroform keverékében feloldunk, és az oldathoz keverés közben —30 °C-on argon atmoszférában
4,5 g (0,0206 mól) mezitilénszulfonilkloridot adunk részletekben, 15 perc alatt. Az így kapott halványsárga oldatot éjszakán át —15 °C hőmérsékletű hűtőben tároljuk. A tiszta sárga oldatot jég és telített ammóniumszulfát-oldat keverékébe öntjük, és 2x500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített vizes rézszulfátoldattal ismételten extraháljuk, amíg az oldat színe már nem változik. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. 13,2 g halványsárga olajat kapunk. Az olajat 0,5 mm Hg nyomáson, 50 °C hőmérsékleten 1 órán át szárítjuk, így 12,2 g sűrű olajat kapunk. A vékonyrétegkromatogram azt mutatja, hogy a termék nem-reagált kiindulási anyag szennyezést tartalmaz nyomokban, a cim szerinti vegyület a főtermék vékonyrétegkromatográfiás tisztasága B93%. [zjD— = +0,4’ (c=4, metanol). A terméket további tisztítás nélkül használjuk. A kitermelés 83%. Rf=0,4 (SiO2, 0,5% MeOH/CHClj).
É) [2R-{2z,3a,5(R*))]-2,2'-[{5-{3-[(l,l-DimetiI-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil)-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] (B izomer) [2R-{2a,3a,5(R*)}]-2,2'-[{l,2,3,4-tetrahidro-5-{2-hidroxi-3-[(2,4,6-trimetil-fenil)-szulfonil-oxi]-propoxi}-2,3-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acelamid] 150 ml terc-butilaminnal készített oldatát 1 literes nyomásálló edényben 18 órán át keverjük. A világos narancsszínű oldatot 50 ml hexánnal kezeljük, 20 percig állni hagyjuk, majd szűrjük, és szárazra pároljuk. A sűrű olajat éterben felvesszük, és sóoldattal, majd 5%-os vizes sósavval kezelve szétválasztjuk. A savas fázistjeges hűtés közben 25%-os vizes káliumhidroxiddal 9 pH-értékre meglúgosítjuk, és 2 x600 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így sűrű olajat kapunk, amit 0,5 mm Hg nyomáson 70 °C hőmérsékleten 20 percig szárítunk, így 34,2 g üveges viszkózus olajat kapunk. Ezt az anyagot 700 g alumínium-oxid-III oszlopon (70 mm) kromatografáljuk. Éter—metanol 96 : 4 arányú keverékével eltávolítjuk a 0,74 és 0,63 Rf-értékű szennyezéseket (A12O3, 10% metanolt tartalmazó éter), és 10% metanolt tartalmazó éterrel a tiszta terméket. A keverckfrakciókát újra kromatografáljuk, az eluált oldatokat vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, és bepároljuk. Összesen 24,37 g (60%) terméket kapunk. Ezt a terméket 160 °C hőmérsékleten, 0,06 mm Hg nyomáson 2 órán át szárítjuk. Rf=0,17 (A12O3, 10% metanolt tartalmazó éter), [a]D=—6,1° (c=2, metanol). Vékonyrétegkromatogram: Rf=0,35 (A12O3 lemezen, 2% metanolt tartalmazó kloroformmal).
8. példa cisz-2,2'-[{5-{3-[(l,l-Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamidJ, a 2S, 3R, 5S* és 2R, 3S, 5R* enantiomerek 1 : 1 keveréke
A) [2S,3R,5S*]és[2R,3S,5R*]-5-[3-{(l,l-Dimetil-etil)-amino}-2-hidroxi-propoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-'2,3-cisz-naftalindiol g 5-[3-{(l,l-dimetil-etil)-amino}-2-hidroxi-propoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-cisz-naftalindiolt, amely négy enantiomer keveréke, 800 ml acetonitrilben szuszpendálunk, a szuszpenziót 60 °C-ra felmelegitjük, és szűrjük. A szűrletet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 3 óra múlva három alkalommal kristályos terméket izolálunk, a termék súlya 20,4 g, olvadáspontja 130—136 °C. A terméket acetonitrilből kétszer átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kitermelés 11,06g, az olvadáspont 137—139 ’C. A termék két enantiomer 1 : 1 arányú keveréke.
B) [2S,3R,5S*] és [2R,3S,5R*]-2,3-cisz-[{3-(l,l-dimetil-etil)-2-fenil-5-oxazolidinil}-metoxi]-l, 2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diol
A [2S,3R,5R*J és [2R,3S,5R*]-5-[3-{(l,l-dimetil-etil)-amino}-2-hidroxi-propoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-cisz-naftalindiol 1 : 1 arányú keverékének 11 g mennyiségét és 18,8 g benzaldehidet 220 ml xilolban keverés közben visszafolyatással melegítünk 29 órán át, miközben a vizet elkülönítjük. A keveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml forró izopropiléterrel eldörzsöljük, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk, így a termék kikristályosodik. A kristályos terméket elkülönítjük, és benzolból kétszer átkristályosítjuk. 9,1 g (64%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 124—134 ’C. Egy kis mintát hidrolizálva visszakapjuk a kiindulási anyagot, mint az enantiomerek azonos 1: 1 arányú keverékét.
C) cisz-2,2'-[{5-{3-[(l,I-Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid], a 2S,3R,5S* és 2R,3S,5R* enantiomerek 1 : 1 keveréke
2,4 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót hexánnal mosunk, majd 10 perc alatt részletekben hozzáadjuk 8,95 g [2S,3R,5S*] és [2R,3S,5R*]-2,3-cisz-[{3-(1,1-dimetil-etil)-2-fenil-5-oxazolid inil}-metoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiol 150 ml száraz dimetilszulfoxiddal készített oldatához. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, majd részletekben 20 perc alatt 8 g a-klóf-N.bT-dipropil-acetamidot adunk hozzá, olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérsékletet 27 “C alatt tartsuk. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml metanollal és 700 ml vízzel hígítjuk. A keveréket 4 x 250 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vizzel és telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 13,8 g (90%) biszalkilezett terméket kapunk 'sűrű olaj alakjában. Ezt az anyagöt 50 ml n sósavban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 45 percig gőzfürdőn enyhén melegítjük. A keveréket 100 ml vízzel hígítjuk, és éterrel mossuk. A vizes fázist 50 ml 10%-os vizes nátriumhidroxiddal hígítjuk, és 3 X 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk.
10.7 g sűrű olajat kapunk, amit semleges alumínium-oxid-III oszlopon kromatografáiunk. így 7,9 g terméket kapunk, ezt savas-bázisos extrahálással tovább tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet sűrű olaj alakjában. A kitermelés 4,79 g (40%).
9. példa [2R-{2a,3z,5(R*)}]-2,2'-[{5-{3-[(l,l-Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftaIin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]
4)[2R-{2a,3a,5(R*)}]-5-[{3-(l,l-dimetil-etil)-2-fenil-5-oxazolidinil}-metoxij-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-cisz-naftalindiol g [2R- {2a, 3a,5(Rx) {)-5-(3- {(1,1 -dimetil-etil)-amino}-2-hidroxi-propoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiol és
13.7 g benzaldehid keverékét 200 ml xilolban keverés közben és vízleválasztással 30 percig visszafolyatással melegítjük. Ezután a keveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk, így a termék kikristályosodik. A kristályos terméket elkülönítjük, és benzolból átkristályosítjuk. 7,7 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk.
B) [2R-{2a,3a,5(R*)}]-2,2'-[{5-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil)-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]
1,9 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót hexánnal mosunk, és 10 perc alatt részletekben hozzáadjuk 7,7 g [2R-{2a,3a,5(R*)}]-5-[{3-(l,l-dimetil-etil)-2-fenil-oxazo1idinil}-metoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-cisz-naftalindiol 125 ml száraz dimetilszulfoxiddal készített oldatához. A reakcióelegyet, .nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és 20 perc alatt részletekben hozzáadunk 6,9 g «-klór-N,N-dipropil-acetamidot. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml metanollal és 600 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 4x250 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel es telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 11,9 g biszalkilezett terméket kapunk sűrű olaj alakjában; 10
A 11,9 g olajat 50 ml n sósavban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 1 órán át gőzfürdőn enyhén melegítjük. A keveréket 100 ml vizzel hígítjuk, és éterrel mossuk. A vizes oldatot 50 ml 10%-os vizes nátriumhidroxiddal hígítjuk, és 4 x 250 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sűrű olajat kapunk, ezt az olajat semleges alumínium-oxid-IIl oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 25—0% hexánt tartalmazó kloroformmal végezzük, 7,5 g sűrű olajat'kapunk, amit savas-lúgos extrahálással tovább tisztítunk. Sűrű sárga olaj alakjában 6,5 g (56%) cim szerinti vegyületet kapunk. [a]D= —6,1= (c=3, metanol).

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű tetrahidro-naftalinszármazékok és sztereoizomerjeik, valamint ezek keverékei előállítására — ebben a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport és
    R3 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport — azzal jellemezve, hogy
    o) egy VII általános képletű szubsztituált tetrahidronaftalin-epoxi-származékot — R1 és R2 a fenti jelentésű — vagy sztereoizomerjét egy VIII általános képletű aminnal — R3 a fenti jelentésű — reagáltatunk, vagy 5 b) egy XIII általános képletű vegyületet — R3 a fenti jelentésű — vagy sztereoizomerjét egy III általános képletű halogén-acetamiddal — R1 és R2 a fenti jelentésű, X klór- vagy brómatom — reagáltatunk, majd a kapott XIV általános képletű vegyületet — R1, R2 és R3 a fenti — savasan hidrolizáljuk, vagy
    c) egy XXIV általános képletű vegyületet — R1 és R2 a fenti jelentésű — egy VIII általános képletű aminnal — R3 a fenti jelentésű — reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c'j eljárás foga15 natositási módja olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R1 és R2 propilcsoport és R3 terc-butilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    20
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja [2R-{2a,3a,5(R*)}]-2,2'-[{5-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített sztereoizomer kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  4. 4. Eljárás hatóanyagként I általános képletű tetrahidronaftalin-származékot vagy sztereoizomerjét vagy ezek elegyét — R1, R2 és R3 a fenti jelentésű — tartal30 mazó antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.
HU802711A 1979-11-13 1980-11-12 Process for producing tetrahydronaphtaline derivatives of antiarrythmic activity HU182233B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9365479A 1979-11-13 1979-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182233B true HU182233B (en) 1983-12-28

Family

ID=22240065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802711A HU182233B (en) 1979-11-13 1980-11-12 Process for producing tetrahydronaphtaline derivatives of antiarrythmic activity

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0028940B1 (hu)
JP (1) JPS5686140A (hu)
AR (1) AR228579A1 (hu)
AT (1) ATE4588T1 (hu)
AU (1) AU543557B2 (hu)
CA (1) CA1148152A (hu)
DE (1) DE3064775D1 (hu)
DK (1) DK482080A (hu)
ES (1) ES496749A0 (hu)
GR (1) GR72294B (hu)
HU (1) HU182233B (hu)
IE (1) IE50341B1 (hu)
IT (1) IT1218431B (hu)
NO (1) NO152372C (hu)
NZ (1) NZ195470A (hu)
PT (1) PT72050B (hu)
ZA (1) ZA806871B (hu)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787767A (fr) * 1971-08-21 1973-02-19 Merck Patent Gmbh Procede de preparation d'amides d'acides oxocarboxyliques et d'acides oxocarboxyliques
GB1559987A (en) * 1975-11-06 1980-01-30 Squibb & Sons Inc 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
AT350539B (de) * 1976-02-09 1979-06-11 Squibb & Sons Inc Verfahren zur herstellung von neuen 4-(3-subst. amino-2-hydroxpropoxy)-5,6,7,8-tetrahydro- 1,6,7-naphthalintriolen

Also Published As

Publication number Publication date
IT1218431B (it) 1990-04-19
CA1148152A (en) 1983-06-14
NO803413L (no) 1981-05-14
PT72050B (en) 1981-09-24
IE802351L (en) 1981-05-13
EP0028940A1 (en) 1981-05-20
IE50341B1 (en) 1986-04-02
ZA806871B (en) 1981-10-28
DK482080A (da) 1981-05-14
ES8200860A1 (es) 1981-11-16
EP0028940B1 (en) 1983-09-07
AR228579A1 (es) 1983-03-30
DE3064775D1 (en) 1983-10-13
ES496749A0 (es) 1981-11-16
AU543557B2 (en) 1985-04-26
AU6413880A (en) 1981-05-21
PT72050A (en) 1980-12-01
ATE4588T1 (de) 1983-09-15
IT8048374A0 (it) 1980-04-09
NO152372B (no) 1985-06-10
NO152372C (no) 1985-09-18
GR72294B (hu) 1983-10-18
NZ195470A (en) 1984-05-31
JPS5686140A (en) 1981-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4985454A (en) Process for the preparation of optically-active carbazole derivatives, new R- and S-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP0300908B1 (fr) Nouveaux dérivés du benzopyranne, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2008157A1 (fr) Derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0213006B1 (fr) Nouveaux dérivés du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0424244A1 (fr) Dérivés d&#39;aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
Alcón et al. Enantioselective synthesis of (S)-vigabatrin®
US3574749A (en) 1-(4-amidophenoxy)-3-amino-2-propanol derivatives
EP0269599B1 (fr) 1H-Imidazoles substitués
EP0500443B1 (fr) Nouvelles phényléthanolamino- et phényléthanolaminométhyl-tétralines, procédé pour leur préparation, intermédiaires dans ce procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0141686B1 (fr) Dérivés de l&#39;indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0322263B1 (fr) Carbamates tricycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
HU182233B (en) Process for producing tetrahydronaphtaline derivatives of antiarrythmic activity
US4548951A (en) Hypotensive benzoxathiole pyrrolidines
WO1997013768A1 (fr) Composes derives d&#39;oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CA1313871C (fr) Derives de l&#39;acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4409218A (en) Analgesic method
EP0027759B1 (fr) Nouveaux dérivés spiranniques, procédé pour leur préparation, et médicaments les contenant
FR2458548A1 (fr) Anilides d&#39;acides furranne-2-carboxyliques substitues, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
EP0061900A2 (en) Morpholines
US3560522A (en) Spiro(1,3-benzodioxol-2,3&#39;-pyrrolidine) and intermediates therefor
Hutchison et al. Central nervous system active compounds. IV. Synthesis of 3-aminobenzylphthalides
JPS6344737B2 (hu)
FR2528044A1 (fr) Derives d&#39;isoquinoleine, leur procede de preparation et medicaments les contenant
BE896927A (fr) Derives d&#39;isoquinoleine, leur procede de preparation et medicament les contenant
CA2008158A1 (fr) Derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee