HU182190B - Process for producing new substituted benzene derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az uj /1/ általános képletü benzol-származékok - a képletben

B hidrogénatomot jelent,

A jelentése hidroxil- vagy -0M csoport, vagy

A és B együtt vegyértékkötést alkotnak,

II jelentese gyógyászatilag elfogadható kation,

E vegyértékkötést vagy metilidén-, etilidén, propilidén- vagy etenilidencsoportot jeleiig ^Rl’ ^K2 ^r3 egymástól függetlenül hidrogén - vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén-/! - 4 szénatomot tartalmazó/-alkil-, fenilvagy helyettesített fenilcsoportot jelentenek és az utóbbi halogénatomroal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilvagy halogén-/l ~ 4 szénatomot tartalmazó/alkil-csoporttal van helyettesítve, vagy továbbá

Rj_, Rp és egymástól függetlenül -OR^ csoportot jelentenek, J azzal a megkötéssel, hogy R,, R₂ és R, egyidejű je- J lentése hidrogénatomtól eltérő, és > ι

R. jelentése hidrogénatom .vagy fenil-, halogén-fenil-, ? hfenil-/l - 3 szénatomot tartalmazó/alkil-, 1-9 széihatomot tartalmazó alkil-, cinnamil-, halogén-/! - 4 ί szénatomot tartalmazó/alkil-, allil-, cikloalkil-/! ‘ -3 szénatomot tartalnuzó/alkil-, adaraantil-/l-3 széniatomot tartalmazó/alkil- vagy a gyűrűn helyettesített fenil-/l - 3 szénatomot tartalmazó/-alkilcsopor^, és az utóbbi helyettesitőként halogénatomot vagy 14 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vágj/ halogén-/! - 4 szénatomot tartalmazó/alkilcsoportot hordoz, és előállítására. Az uj /1/ általános képletü vegyületek hipokoleszterinémiás és hipolipémiás hatásúak.

Az /1/ általános képletü vegyületek közül előnyösnek bizonyulnak azok, amelyekben E jelentése metilidén-, etilidénvagy propilidéncsoport, R-j_, R₂ és R^ egymástól függetlenül halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén—/1 - 4 szénatomot tartalmazó/alkil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelentenek, a fenilcsoport helyettesitője pedig halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilvagy l-,4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport lehet, továbbá R-p R₂ és R^ -OR^ csoportot is jelenthetnek, az utóbbiban pedig IL jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenilvágy a gyűrűn helyettesített fenil-/l - 3 szénatomot tartalmazó/alkilcsoport, és az utóbbi helyettesitő halogénatom vagy halogén-/! - 4 szénatomot tartalmazó/alkilcsoport, mig A, B és El jelentése az /1/ általános képletnél megadott.

leginkább előnyösek azok az /1/ általános képletü vegyületek, amelyekben E jelentese etilidén- vagy etenilidéncsoport, Rq E-hez képest orto-helyzetü és jelentése halogén-fenoxi-, halogén-fenil-alkoxi- vagy halogén-f enilcsoport·, különösen, ha a halogénatom fluor- vagy klóratom, továbbá Rp és Rj

182.190

4- és 6-helyzetü halogénatomokat, különösen klóratonot jelentenek, mig A, B és 11 jelentése az /1/ általános képletnél megadott.

A leginkább előnyösek azok az /1/ általános képletü vegyületek, amelyekben Ra halogén-fenil-, különösen fluor-fenilvagy klórfenilcsoportov jelent.

Az /1/ általános képletü vegyületek szűkebb csoportját képező /la/ általános képletü vegyületek - a képletben Ξ, R-,, R₂ és R3 jelentése az /1/ általános képletnél megadott - tetrahidropiranon-gyürüjében a 4-helyzetü szénatom térbeli helyzete a Rectus-sorozatnak, vagyis az R-sorozatnak felel meg. Mindegyik előállított vegyületet ugyanakkor jobbraforgatónak találtuk.

Eddig is ismeretes volt, ,hogy a 3,5-dihidroxi-3-metil-pentánsav bizonyos származékai képesek a koleszterin bioszintézisét gátolni /lásd például: Singer, F.M. és munkatársai: Proc. Soc. Exper. Bioi. Hed., Io2. 27o /1959/ vagy Hulcher, F.H.í Arch. Biocliem. Biophys., 146.· 4a/'~/1971/· Ezeknek az ismert vegyületeknek az aktivitása azonban nem mindig kielégítő gyakorlati alkalmazáshoz.

A közelmúltban Endo és munkatársai a 3 983 14o, 4 o49 495 és 4 137 322 számú amerikai egysiilt államokbeli szabadalmi leírásaikban olyan fermentációs termék előállítását ismertetik, amely a koleszterin bioszintézisének gátlásában meglehetősen aktív. Ennek a természetes, a szakirodalomban most már Compactin név alatt említett anyagnak Brown és munkatársai szerint /j. Chem. Soc. Perkin I, 1165 /1976/ a 3,5-dihidroxi-3-metil-pentánsav képezte laktonnak, megfelelő komplex szerkezete van.

A vegyületnek fermentációs utón elérhető alacsony hozama azonban felhasználhatóságát korlátozottá teszi.

A 867 421 számú belga szabadalmi leírásban a szintetikus utón előállított /11/ általános képletü vegyieteket ismertetik. A /11/ általános képletben S jelentése ve^yértékkötés, 13 szénatomot tartalmazó alkilidén- vagy etenllidencsoport, a különböző R-csoportok pedig különféle helyettesítőket jelentenek. A leírásban közöltok szerint e vegyületek hatása a Compactin hatása 1 %-nál is kisebb.

Felismertük tehát, hogy a transz 4 R konfigurációjú /la/ általános képletü vegyületek, de különösen a benzolgyürün 2-, 4- és 6-helyzetben, mégpedig a 2- és a 4-helyzetben R-, és R₂ helyén klóratomraal és a 6-helyzetben R3 helyén fenoxi-, fenil-alkoxi- vagy fenilcsoporttal helyettesítettek nem várt módon hatékony inhibitorai a koleszterin bioszintézisének, hatékonyságuk a Compactin hatásának nagyságrendjét megközelíti, sőt egyes esetekben túl is szárnyalja.

Az /la/ és a /11/ általános képletek egybevetéséből látható, hogy a kétféle vegyületcsoport meglehetősen rokon szerkezetű. Az említett belga szabadalmi leírásban azonban a sztereokémiái szerkezet fontosságával kapcsolatban semmiféle íáismerés nem található, igy még csak utalás sem történik arra, hogy a megfelelő cisz-vegyületektől elválasztott transz-vegyületek nem vart módon hatásosak, különösen akkor, ha a benzolgyürü a 2-, 4- és a 6-helyzetben a fent vázolt módon helyettesített. Ugyanakkor még csak utalás sem található az említett belga szabadalmi leírásban, hogy a korábban említett 4 R abszolút konfigurációnak jelentősége lenne. Kísérleteink során'megállapítottuk, hogy az ilyen abszolút konfigurációjú /la/ általános képletü vegyületek nagy hatékonysággal specifikusan inhibitálják

182.190 á 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A reduktáz hatását, amelyről ismeretes, ho/jy a koleszterin bioszintézisében a szintézis sebességét meghatározó enzim.

Az /la/ általános képletü. vegyületek esetén háromféle izoméria jelensége lép fel. Ha az E helyettesítő jelentése etenilidénosoport, akkor az /i/ ábrán bemutatott izoméria jelentkezik, vagyis a vegyület /Ξ/- vagy /Z/-konfigurációju lehet. A vegyületek azonban mindig /E/-konfigurációjuak, minthogy ez az energetikailag kedvezőbb konfiguráció. A második izoméria a laktongyüriiben jelentkezhet. A 4-helyzetü hidroxilcsoport és a 6-helyzetii fenii-etenilcsoport az /ii/ ábrán bemutatott módon cisz- vagy' transz-konfiguracióju lehet. Miként a leírásból ki fog tűnni, ha ezeket az izomereket elválasztjuk egymástól, mindig a transzizomer lesz az aktívabb. A transz-izomereknél /vagy a cisz-izoraereknél/ jelentkezik a harmadik izoméria, mégpedig a /iii/ábrán bemutatott optikai izoméria. Ha agy kiviteli példában a későbbiekben nem utalunk optikai izomerekre, akkor abban a példában a megfelelő racém vegyület képződik.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a koleszterin bioszintézisében kifejtett gátló hatását kétféle módszerrel vizsgáljuk.

A továbbiakban A. módszernek nevezett in vitro vizsgálati módszert a Knauss II.J. és munkatársai által a J. Bioi. Chem., 234» 2835 /1959/ szakirodalmi helyen közöltek szerint hajtjuk vegre és a hatást ICp,₀ /11/ moláris koncentrációban fejezzük ki, azaz azzal a koncentrációval, amely az enzimatikus aktivitás 5o %-os gátlását biztosítja. A továbbiakban B. kísérleti módszernek nevezett módszert Kandusch. A.A. és munkatársai ismertetik a J. Bioi. Chem., 248. 84o3 /1973/ szakirodalmi helyen. Ennek lényege, hogy egerek 17'sej tjeiben 14g-ecetsavból bioszintézissel képződött 14_c-koleszterin mennyiségét mérjük· Az aktivitást a koleszterin bioszintézisének 5o %-os gátlására fejezzük ki.

Az említett belga_szabadalmi leírásban e kétféle módszerrel kimért, lo^-4· és lo° közötti ICr -értékeket közölnek.

oo _g

A leírásban legkisebb 5o %-os hatásos dózisként mintegy 4·1ο” értéket említenek, míg ugyanabb.au a kísérletben az összehasonlításképpen vizsgált Compactinra kapott érték 0,8 . lo“8. Azt találtuk tehát, hogy a korábban említett izomerszétválasztás, vagyis a transz-izomer elkülönítése nagymértékben növeli az inhibitorkénti hatékonyságot, különösen ha a benzolgyiirün Rj, Rn és Rn a 2-, 4-, illetve a 6-helyzetben helyezkednek el, továbbá Rj. és R₂ klóratomot és R^ fenoxi- vagy fenil-alkoxicsoportot, de méginkább előnyösen fluor-fenoxi- vagy fluor-fenoxi-alkoxicsoportot jelent. így például a későbbekben ismertetésre kerülő

14. példa szerinti vegyület, a 6- 2- 2,4-diklór-6-/fenil-metoxifenii -etil-3, 4»5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on /+/-transz-izomei-jének az IC^-értéke az A. módszer szerint vizsgálva 6,8 * lo^u. Egy még hatásosabb és előnyösebb találmány szerinti vegyület, a későbbiekben ismertetésre kerülő 38. példa szerint előállítható /+/-transz-6- 2- 2,4-diklór-6-/4-fluo»i-fenil-fenil -etenil -3í4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on ICc -értéke _g 2 ° mintegy 2,8 . lo , vagyis e vegyület hatékonysága nagyobb, mint

182.190 a Compactin-é, ha a kétféle vegyületet a megfelelő hidroxi-savak nátriumáéinak formájában vizsgáljuk.

i S-nek az /1/ általános képletnél megadott jelentései közül előnyös as etilidéncsoport, ha R^ fenoxi- vagy fenil-alkoxicsoportot jelont, illetve előnyös az etenilidén-csoport, ha Rjelentése fenilcsoport.

Az /1/ általános képletü vegyületek előállítását a csatolt rajzokon látható reakcióvázlatokban mutatjuk be.

így az A reakcióvázlatban látható az /la/ általános képletü vegyületek szűkebb csoportját képező, a lakton- és a benzolfyürük között etenilidén-hidat tartalmazó /VIII/ általános képetü transz-vegyületek, illetve a megfelelő /IX/ általános képletü cisz-vegyületek előállítása, továbbá utalás történik arra, hogy a /VIII/ általános képletü transz-vegyületekből a X általános képletü /+/-enantiomereket elkülönítjük. E reakciósor végrehajtása során tehát először egy flTL/ általános képletü benzaldehid-származékot a megfelelő /IV/ általános képletü cinnamaldehid-származékká /ez képezi a két gyűrű közötti hidat/ alakítjuk, majd az utóbbit aldol-reakcióba visszük, a láncvégi aldehidcsoportból hidroxi-ketoészter-csoportot kialakítva. Egy igy kapott /V/ általános képletü vegyületet ezután redukálunk, a megfelelő /VI/ általános képletü dihidroxi-észtert kapva, amelyet azután laktonizálunk egy /VII/ általános képletü laktonvegyületté. Ezt a vegyületet azután kromatográfiásan a megfelelő /VIII/, illetve /IX/ általános képletü transz- vagy^cisz-racemáttá szeparáljuk, az előbbit pedig rezolváljuk, az előállítani kivánt /X/ általán>s képletü 4 R transz-izomert kapva. Az A reakcióvázlatban egyébként R-jj Rg θ³ ^3 jelentése az /1/ általános képletnél megadott»

A B reakcióvázlatban a /X/ általános képletü 4 R transz-laktonok további átalakítását mutatjuk be a megfelelő dihidroxi-savakká, illetve az utóbbiak sóivá és észtereivé. A B reakcióvázlatban egyébként Rj., Rg, R-j és lí jelentése az /1/ általános képletnél megadott. Bár az ebben a reakcióvázlatban bemutatott reagáltatásokban E helyén etenilidéncs.oportot hordozó vegyületeket használunk, szakember számára nyilvánvaló, hogy ugyanígy járhatunk el E egyéb jelentéseinél is.

A C reakcióvázlatban mutatjuk be azt, hogy hogyan állíthatók elő az etenilidéncsoporttól eltérő E helyettesítőt tartalmazó /la/ általános képletü vegyületek. A C re akció vázlatban R-., Rg és Rn jelentése az /1/ általános képletnél megadott.

^J A lakton- és a benzolgyürü között közvetlen vegyértékkötést tartalmazó vegyületek tehát az a/ eljárásnál ismertetett módon, az A reakcióvazlatban ábrázolt eljárással - de annak /2/ lépését elhagyva - állíthatók elő. Ennél a változatnál a kiindulási benzaldehid-cregyületet közvetlenül aldol-reakcióba visszük. E helyen metilidéncsoportot tartalmazó vegyületeket a b/ eljárás szerint, cinnamaldehid helyett egy megfelelő fenil-acetaldehid-származékból kiindulva állíthatunk elő. A lakton- és a benzolgyürü között etilidéncsoportot tartalmazó vegyületeket viszont az A reakcióvázlatban bemutatott reagáltatással előállított, E helyén etenilidén-csoportot hordozó vegyületek redukálásával állíthatunk elő a c/ eljárás szerint. Az E helyén propolidéncsopoi*tot tartalmazó vegyületek pedig a d/ eljárás szerint, egy megfelelő l-bróm-3-fenil-propán-származékból kiindulva állíthatók elő.

182.190

A D reakcióvázlatban bemutatjuk egyrészt, hogy hogyan állítható elő egy, orto-helyzetben fenilcsoportot hordozó benzaldehid-származék, másrészt, hogy egy ilyen vegyületből, kiindulva hogyan hajtható végre az A reakcióvázlatban bemutatott találmány szerinti eljárás. Ugyanakkor bár az ebben a reakcióvázlatban ismertetett módon előállított benzaldehid-származékot E helyén etenilidéncsoportot tartalmazó végtermékek előállítására használjuk fel, szakember számára belátható, hogy E helyén a korábban megadott jelentésen belül bármely más helyettesitőt tartalmazó végtermékek előállítására is felhasználhatók ezek a benzaldehid-származékok. Tekintettel arra, hogy a /6-fenil/-íenilcsoportot tartalmazó piranon-származékok rendkívül gyógyászati hatékonyságot mutatnak, a D reakcióvázlat szerint előállított vegyiiletek a különösen előnyös vegyületek a különösen előnyös vegyületek közé tartoznak. Egyébként a D reakcióvázlatban, Rí és R₂ jelentése az fi/ általános képletnél megadott, X és X pedig halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelentenek. A /Illa/, /IVa/, /Villa/ és fia/ általános képletű vegyületek pedig az A reakcióvázlatban bemutatott megfelelő vegyületek szűkebb csoportjait képezik.

Az E reakcióvázlatban a /Illa/ általános képletű, a 6-helyzetben fenilcsoporttal helyettesített benzaldehid-származékok előállítására mutatunk be alternatív módszert. Ennek végrehajtása során egy, anilin és veilamelyik benzaldehid-származek képezte iminvegyületet palládium/II/-acetáttal kezelünk, egy stabil komplexet kapva. Ezt azután egy megfelelő, fenilcsoportot tartalmazó Grignard-vegyülettel kezelve trifenil-foszfin jelenlétében egy megfelelő /illa/ általános képletű benzaldehid-származékot kapunk savas hidrolízis után. Az E reakcióvázlatban R-. és R₂ jelentése az /1/ általános képletnél, mig X és X jelentése a D reakcióvázlatnál megadott.

A következőkben az A - E reakcióvázlatokban. arab számokkal jelölt lépéseket ismertetjük közelebbről.

/1/ Ha R., Ro vagy Ro jelentése hidroxilcsoport vagy ilyen csoportot tartalmazó helyettesítő, akkor a hidroxilcsoportot éterkötésbe visszük egy R,X általános képletű reagenssel egy alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban egy megfelelő bázis, például egy alkálifém-karbonát, igy kálium-karbonát jelenlétében végrehajtott reagáltatás utján, megfelelő -0R, képletű étercsoportokat kialakítva, amelyek azután a szintézis további műveletei során megmaradhatnak. Ha egy későbbi ezintézislépésben kívánatos R. eltávolítása, akkor R.-ként egy könnyen eltávolítható csoportot, például 2-metoxi-etoxi-raetilcsoportot /a továbbiakban rövidítve MEM-védőcsoportként fogjuk említeni/ használunk. A LW-védőcsoport könnyen eltávolítható egy Lewis-sawal, például cink-dibromiddal alkalmas oldószerben, például metilénkloridban végrehajtott kezelés utján. Ha a kiindulási anyagban nincs hidroxilcsoport, akkor te:?mészetesen az /1/ lépés végrehajtására nem kerül sor.

/2/ Aldol-reakció. Ezt a műveletet többféleképpen hajthatjuk végre.

/a/ A klasszikus aldol-szintézis során acetaldehidet kondenzáltatunk a kiindulási benzaldehid-származékkal, majd a képződött Λ-hidroxi-acetaldehidet ecetsavanhidriddel acetileszük.

182.190 és az ecetsavat hőkezeléssel eltávolítjuk, a megfelelő cinnamaldehidet kapva.

/b/ Az úgynevezett irányított aldol-kondenzáció során a kiindulási benzaldehidet egy alkalmas N-szubsztituált eti'lidenil-iminnek, például etiliaén-ciklohexil-iminnek megfelelő ahionnal reagáltatjuk szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, egy 4-hidroxi-/í-fenil-propilidenil-imin-származékot kapva, amely azután az ezt a reagáltatást követő dehidratálás és savas közegben végrehajtott imin-hidrolizis eredményeképpen a megfelelő cinnamaldehid-származékot adja.

/c/ Az acetaldehidnek megfelelő nukleofil reagenst használunk, mégpedig cisz-l-etoxi-2-tri-n-butil-sztannil-etilénből előállított cisz-2-etoxi-vinil-litiumot reagáltatunk a megfelelő kiindulási benzaldehid-származékkal, majd a képződött, allilcsoportot tartalmazó alkoholt átrendeződésnek vetjük alá alkalmas savas körülmények között, a megfelelő cinnamaldehid-származékot kapva.

/3/ Ez az úgynevezett dianion-lépés, amelynek során az ecetsav egy észterének dianionjával végzünk reagáltatást egy alkalmas aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban.

/4/ Nátrium-hidrogén-boriddal /NaBH./ alkalmas oldószerben, például metanolban vagy etanolban szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten végrehajtott redukálás.

/5/ Laktonizálás, amelynek végrehajtása során először bázissal, például nátrium-hidroxiddal viz és alkohol elegyében elszappanositást végzünk, majd ezután savanyítást és toluolos közegben végzett hevítéssel ciklodehidratálást hajtunk végre.

Megjegyezzük, hogy a /3/, /4/ és /5/ lépéseket rendszerint egymásután, az /v/ és a /VI/ általános képletü köztitermékek tisztitása nélkül hajtjuk végre.

/ξ>/ A cisz- ás transz-konfigurációju racém keverékek egymástól való elválasztását szilikagélen végzett kromatografálassal vagy kristályosítással hajtjuk végre.

/7/ A transz-konfigurációju racemát enantiomerekké való rezolválása során a /+/-transz-laktont D-/+/- vagy L-/-/-/é-metil-benzil-eminnal kezeljük, majd a diasztereomer dihidroxi-amidokat kromatografálással vagy kristályosítással választjuk el egymástól. Mindegyik tiszta diasztereomer amid bázikus körűiméinek között, például etanolos nátrium-hidroxid-oldattal való hídrolizálásakor a megfelelő tiszta enantiomert kapjuk dihidroxi-sav formájában, amely azután laktonizálást, igy például toluolban visszafolyató hütő alkalmazásával végzett forralást követően a tiszta /+/-transz- vagy /-/-transz-enantiomert adja. A kapott lakton sztereokémiája annak a diasztereomer amidnak az abszolút sztereokémiájától függ, amelyből előállítjuk, /8/ MTOH általános képletü bázissal - a képletben M jelentése az /1/ általános képletnél megadott - végrehajtott el* szappanositás.

/9/ Óvatos savanyítás.

/10/ Enyhe körülmények között végrehajtott hidrolizálás* /11/ A laktongytirü nukleofil nyitása valamely R^OH általános képletü alkohollal - a képletben He jelentése az /1/ álta·

182.190 lános képletnél megadott - bázikus katalizátor, közelebbről a felhasznált alkoholnak megfelelő alkoholét, va^y pedig savas katalizátor, például savas ioncserélő gyanta /így például az

Amberlite 12o márkanevű gyanta/ jelenlétében.

Λ2/ Alkalmas katalizátor, például szénhordozóra felvitt ródium- vagy palládium jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezés.

/13/ Alkalmas oldószerben, például viz és etanol elegyében nátrium-cianiddal végrehajtott reagáltatás.

/14/ DIBAII rövidítésű redukáloszerrel aprotikus oldószerben, például toluolban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban végrehajtott redukálás, majd vizes savoldattal, például 5 %-os kénsavoldattal végzett feldolgozás.

/15/ Szén-tetrakloridban H-brón-szukcinimiddel a természetes fényéhez hasonló spektrumú lámpával végzett besugárzás közben végrehajtott reagáltatás /Tetrahedron Letters. 38o9 /1979//.

/16/ Két HÓlckvivalons 2-omino-2-metil-propanollal végrehajtott kezelés.

/17/ Tionil-kloriddal végrehajtott reagáltatás /J.Org. Chem., 42» 1-372 Λ973/Λ /13/ Valamely /XXXIII/ általános képletű Grignard-reagenssel végrehajtott reagáltatás.

/19/ Metil-jodiddal alkalmas oldószerben, például acetonban végrehajtott reagáltatás.

/2o/ Hátrium-bór-hidriddel alkalmas oldószerben, például metanolban vagy etanolban végrehajtott reagáltatás.

/21/ Savval végzett hevítés /J.Hét.Chem. 3. 531 /1966//.

/22/ Palládium/II/-acetáttal ecetsavban visszafolyató hűtő alkalmazásával végrehajtott forralás kör'-oni reagáltatás.

/23/ Valamely /XXXIII/,általános kép-etil Grignard-rea-» genssol alkalmas oldószerben, például benzolban vagy touolban trifenil-foszfin Jelenlétében végrehajtott reagáltatás.

/24/ 6 n sósavoldattal, szobahőmérsékleten végrehajtott hidrolizálás.

A találmány szerinti eljárással előállítható /1/ általános képletű vegyületek szokásos módon olyan gyógyászati készítményekké alakíthatók, amelyek legalább egy /1/ általános képletű vegyületet tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- ós/vagy segédanyagokkal összekeverve. A beadási módtól függően ezek a gyógyászati készítmények tartalmazhatnak szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat, illetve megfelelő adalékanyagokat. A készítmények beadhatók orálisan, például tabletták, kapszulák, szemcsék vagy porok formájában, vagy továbbá beadhatók jjarenterálisan injektálható készítmények fór-* májában. A beadandó dózis számos tényezőtől, többek között a szimptómáktól, valamint a kezelendő beteg korától és súlyától függ. Felnőttek esetén a napi dózis előnyösen 2oo mg és 2ooo mg közötti, és ez a dózis beadható egyszerre vagy napi 2-4 alkalomra elosztva.

Orális beadásra alkalmas jellegzetes kapszula például 25o mg hatóanyagot, 75 mg laktózt és 15 mg magnézium-sztearátot tartalmaz. A keveréket átbocsájtjuk 6o mesh lyukméretil szitán, majd 1. számú zselatinkapszulába töltjük.

182.190

Egy jellegzetes injektálható készítményt úgy állítunk elő, hogy asspetikus körülmények között fiolába 25o mg steril hatóanyagot töltünk, majd ugyancsak aszpetikus körülmények között fagyasztásos szárítást végzünk és a fiolát lezárjuk. Felhasználás során a fiola tartalmát 2 ml fiziológiás sóoldattal keverjük össze, injektálható készítményt kapva.

A találmány szerinti, eljárással előállítható vegyületek antifungális hatásúak is. így például felhasználhatók a Penicillium sp·, Aspergillus niger, Cladosporium sp., Cochliobolus miyabeorus és Helminthosporium cynodnotio specieszekhez tartozó törzsekkel szemben. Ilyen jellegű felhasználás céljából a hatóanyagot alkalmas formulázó-kikészitő segédanyagokkal, például porokkal, araulgeálószerekkel vagy oldószerekkel, mint például viz és etanol elegyével keverjük össze, majd a védendő növényzetre permetezzük vagy porozzuk a kapott keveréket.

A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa _ .

/E/-6- í 2- /^,4-Diklór-6-/fenil-metoxi/-fenil J-etenilj -3,4,5,

6-tetranidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítása

A· lépés - 2,4-Diklór-6-/fenil-metoxi/-benzaldeliid előállitása

Kevex'és közben lo,8 g /56,5 millimól/ 4,6-diklór-szalicilaldehid oo ml dimetil-formamiddal készült oldatához 9,4 g /67,8 millimól/ kálium-karbonátot adunk, majd az igy kapott keveréket 6o °C-on 3o percen át keverjük és ezután lo,6 g /62,1 millimól/ benzil-bromidot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet ezután 6o °C-on 1 órán át keverjük, majd looo ml jéghideg vízbe öntjük, 15,9 g /loo %/ mennyiségben a cim szerinti vegyületet ^apva, amelynek olvadáspontja hexánból végzett átkristályositás után 93 - loo °C.

IIMR /CDC1₃/í 5,1ο /2H, s/, 7,33 /511, s/ és lo,4o /H, a/· Elemzési eredmények a θΐ4%_οθ12θ2 képlet alapján: számított; C% = 59,81, H% = 3,58;

talál: C% = 59,98, IJ% = 3,58.

B. lépés - /E/-2,4-Diklór-6-/fenil-metoxi/-cinnamaldehid

Keverés közben 15,5 g /'55,1 millimól/ 2,4-diklór-6-/fenil-metoxi/-benzaldehid 3o r,il acetaldehiddel készült szuszpenzióját 5 C-ra lehűtjük, majd 1,4 ml /6,24 millimól/ 25 %-os metanolos kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a belső hőmérséklet 25 - 3c> °C maradjon. Az igy kapott oldatot 3o percen át jeges fürdőben keverjük, majd 3o ml ecetsavanhidridet .adunk hozzá és loo C-on 3o percen át hevítjük. Miután 3o C-ra lehütöttük, az oldathoz 84 ml vizet és 7 ml 12 n eósavoldatot adunk. Az igy kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 3o percen át forraljuk és ezután jeges fürdőben lehűtjük, gyantás csapadékot kapva, amelyet ciklohexánból átkristályositunk, 5,6 g /33 %/ mennyiségben a I09 - 112 °C olvadáspont cim szerinti vegyületet kapva·

NMR-spektrum /CDCK/: 0 5,1ο /2H, s/, 7,33 /5H, s/ és 9,68 /H, d/ Elemzési eredmények a CpgH₁₂Cl₂0₂ képlet alapján:

182 190 számított : C% = 62,56, = 3,94;

talált : C% = 62,55, = 3,98.

Alternatív B· lépés az /E/-2,4-óiklór~6-/fenil-metoxi/ -cinnamaldehid előállítására

Keverés közben 0 °C-on nitrogénatmoszférában 3,o g /3o millimól/ frissen desztillált diizopropil-amin 2oo ml vízmentes teti’ahidrofuránnal készült oldatához óvatosan hozzáadunk

18,8 ml /3o millimól/ 1,6 mólos hexános n-butil-litiumoldatot. Az igy kapott elegyet ezután 0 °C-on 15 percen át keverjük, majd hozzáadunk 3,85 g /3o millimól/ etilidén-ciklohexil-amint. Az ekkor kapott oldatot 0 °C-on 15 percen át keverjük, majd lehűtjük -78 °C-ra és hozzáadjuk 8,4 g /3o millimól/ 2,4-diklór-6/fenil-metoxi/-benzaldehid 5o ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az ekkor kapott vörös szinü oldatot -78 °C-on 15 percen át, majd 25 °C-on 6o percen át keverjük. Ezután az oldathoz 2oo ml vizet adunk, majd a vizes elegyet 2oo - 2oo ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesitett extraktumot loo - loo ml telitett nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, az előállítani kivánt köztitermék hidroxi-iraint kapva 12,5 g mennyiségben barna viszkózus olajként. IJMR-spektrum /CDCl,/:05,Ιο /2H, s/, 5,5o /11, t/, 7,37 /5H, s/ ^J és 7,7o /H, s/.

Az olajos iminvegyület 12,5 g-jának llo ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 11 g /87,2 millimól/ oxálsav-dihidrát 22 ml vizzel készült oldatát, majd az igy kapott elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 3° percen at foi'raljuk, 25 G-ra lehűtjük és 5oo ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 2oo - 2oo ml ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesitett extraktumot 5o - 5o ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, a cim szerinti vegyületet kapva cserszinü csapadékként. Ezt ezután ciklohexánból végzett átkristályosítás utján tisztijük, 4,7 g /51 %/ mennyiségben lo9 - 111 C olvadáspontu sárga tpkristályokat kapva.

WR-spektrum /CDClJ:05,11 /2H, s/, 7,33 /5H, s/ és 9,68 /H,d/.

Az alternatív B. lépés egy további változata az /E/-

2,4-diklór-6-/fenil-metoxi/-cinnamaldehld előállítása........

Keverés közben -78 ^uC-on nitrogénatmoszférában 11,9 g /33 millimól/ cisz-l-etoxi-2-tri-n-butil-sztannil-etilén 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához óvatosan hozzáadunk 2,41 ml /33 millimól/ 1,37 mólos hexános n-butil-litium-oldatot, majd az igy kapott elegyet az említett hőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután hozzáadjuk 8,4 g /3o millimól/ 2,4 -diklór-6-/fenil-metoxi/-benzaldehid 5o ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott barna szinü elegyet -78 “c-on 1 órán át keverjük, majd 2o C-ra felmelegedni hagyjuk· A reakcióelegyet ezután 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kvencseljük, loo ml vizzel higitjuk és 2oo - 2oo ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk· A szerves extraktumokat őszszeöntjük, majd loo - loo ml telitett nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk ás szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, sárga olajként az előállítani kivánt köztitermék allilalkohol-származékot kapva.

Ezt az olajat azután 4°o g szilikagélen kromatografálló

182.190 juk, ezáltal a köztitermék átrendeződését az előállítani kivánt termékké kiváltva· Az eluálást 2oo ml metilén-kloriddal végezve először tetrabutil-ónt tartaJmazó eluátumot kapunk, amelyet elöntünk. Az eluálást ezután metilén-klorid és metanol 98 :·2 térfogatarányú elegyéből 15oo ml-rel folytatjuk, 6,4 g /Ίο mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapva lo9 - 111 C olvadáspontu halványsárga csapadékként az eluátum bepárlása után.

C. lépés /B/-7-/2,4-Diklór~6-/fenil-metoxi/-fenil/J -5-hidroxi-3-oxo-6-hepténkarbonsav-metilészter előállítása

Keverés közben 0 °C-on nitrogénatomoszférában 3,95 g /82,3 millimól/ nátrium-hidrád /5o %-os ásványolajos diszperzió formájában/ vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 9,56 g /82,3 millimól/ acetecetsav-metilésztert, majd az igy kapott oldatot 0 °C-on 15 percen át keverjük és ezután 5 perc leforgása alatt hozzáadunk

51,5 ml /82,3 millimól/ 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldatot. Az igy kapott sárga oldatot 0 °G-on 15 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 25,3 g /82,3 millimól/ /2/-2,4-diklór-6-/fenil-metoxi/-cinnamaldehid 15o ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát· Az ekkor kapott narancs szinü oldatot 15 percen át 0 °C-on keverjük, majd közel 2o ml 12 n sósavoldat cseppenkénti adagolása utján kvencseljük. A kapott reakcióelegyet ezután loo ml vizzel hígítjuk, majd 3oo - 3oo ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot loo - loo ml telített nátrium-kloi’id-oldattál háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szürletet vákuumban bepárolva 34,3 g /loo %/ mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.

l®R-spektrum /CDCK/:</2,75 /2H, d/, 3,45 /2H, s/, 3,72 /3H, s/, ^J 4,71 /11, □/, 5,5ο /211, s/ és 7,37 /511, s/.

D. lépés /E/-/7-r/2,4-Pikíór-6-/fenil-iaetoxi/-fenilj - . -3,5-dihidroxi-6-hopténkarbonsav-metiléDzter előállitánp

Keverés közben 34,8 g /32,3 millimól/ /2/-7-//2,4-Piklór-6-/f enil-metoxi/-fenií J-5-hidroxi-3-oxo-6.-hepténkarbonsav-metilészter 2oo ml etanSÍlal készült és 5 °C-ra lehűtött oldatához keverés közben 1,55 g /41,1 millimól/ nátrium-hidrogén-boridot /PaBIL·/ adunk olyan adagolási sebességgel, hogy a belső hőmérséklet*15 ^WC és 2o °G között maradjon. Az igy kapott oldatot ezután jeges fürdővel végzett hűtés közben 15 percen át keverjük, majd bű sósavoldattal megsavanyitjuk. Ezt követően 5oo ml vizzel hígítást végzünk, majd a vizes elegyet 25o - 25o ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesitett extraktumot loo - loo ml telitett nátrium-klorid-oldattal négyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, 34,8 g /99,5 %/ mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapva sárga olajként.

HMR-spektrum /CDCl,/:</2,45 /211, d/, 3,65 /3H,· s/, 4,18 /11, m/, ^J 4,45 /H, m/, 4,98 /211, s/ és 7,28 /5H. s/.

E. lépés /E/-7-/2,4~Diklór-6-/fenil-metoxi/-fenilJ-3,5-dihidroxi-6-hepténkarbonsaV előállítása

34»8 g /81,8 milliraól /E/-7-/2,4-diklór-6-/fenil-metoxi/-fenilj-3,5-dihidroxi-6-hepténkarbonsav-xaetilészter 82 ml /82 millimól/ 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 2oo ml etanol elegyével készült oldatát 25 °C-on 15 percen át keverjük, majd 6n eósavoldattal megsavanyitjuk, 4oo ml vizzel hígítjuk és 2oo 11

182.190

2oo ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot loo - loo ml telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, 33»3 g /99 %/ mennyiségben cim szerinti vegyületet kapva narancs szinti olajként.

NMR-spektrum /CDClo/:02,47 /2K, d/, 4,3ο /2H, széles m/,

4.98 /^, s/ és 7,3o /5H, s/.

_ F. lépés /E/-6-/2-ZT2,4-Diklór-6-/fenil-metoxi/-fenilj-etenilj -3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítása

Dean-Stark tipusu vizelválasztó feltéttel ellátott visszgfolyató hiitő alkalmazásával 33,3_g /81,3 millimól/ /E/-7- /2,4-diklór-6-/fenil-metoxi/-fenil].3,5-dihidroxi-6~hepténkarbonsav 3oo ml toluollal készült oldatát 2 órán át forraljuk, majd a Dean-Stark feltétet loo g 3 A-os molekulaszitát tartalmazó Soxhlet-feltéttel helyettesítjük és a visszafolyató hütő alkalmazásával végzett forralást 4 órán át folytatjuk. Ekkor a toluolt vákuumban eltávolítjuk, 31,7 g mennyiségben sárga olajat kapva, ami a cim szerinti vegyület cisz- és transz-izomerjelnek keveréke. Ezt az olajat ezután 9oo g szilikagélből álló oszlopon kromatografáljuk. 4ooo ml 9 : 1 térfogatarányu metilén-klorid/aceton eleggyel végzett előeluálás után /az előeluátumot elöntjük/ az eluálast ugyanebből az oldószerelegyből 5oo ml-rel folytatjuk, 5,8 g mennyiségben halvány sárga csapadékként a cim szerinti vegyület taransz-izomerjét kapva az eluátum Lepárlása után.

Az oszlopnak a fenti oldószerelegyből további 325o mlrel való eluálásakor még 8,8 g mennyiségben cserszinü csapadékot kapunk, amely cisz-transz-keverék. Ezt a keveréket a Waters amerikai cég Prep LC5oo jelzésű preparatív kromatográfiás rendszerével kromatografáljuk úgy hogy két prep PÁK 5oo jelzésű sorba kapcsolt szilicium-dioxid tartalmú töltetet használunk, továbbá az eluálast metilén-klorid és aceton 9 í 1 térfogatarányú elegyével végezzük. Az úgynevezett takarékos keringtetesi módszert laeználva 4,7 g mennyiségű cisz-izomert és 3,3 g mennyiségű transz -izomert különíthetünk el.A kétféle kromatografálással kapott transz-izomer frakciókat kombináljuk, majd n-butil-kloridból átkristályositjuk, 7,3 g /23 %/ mennyiségben a cim szerinti vegyület 13o - 131 C olvadáspontu transz-izomerjét kapva. NMR-spektrum /GDC1₃/:oT2,64 /2H, m/, 4,3ο /H, m/, 5,o7 /2H, s/ „ , 5,3ο /H, m/ és 7,42 /5H, s/.

Elemzési eredményes a ^20^.8^^2^4 képlet alapján: számított: C % » 61,08, H % «» 4,61, talált: C % 61,12, H % = 4,6o.

A 4,3 g /13 %/ mennyiségben kapott cisz-izomer olvadáspont ja_on-butil-kloridból végzett átkristályosítás után 13o NMR-spektrum /CDC1,/:cT4,3o /H, m/, 4,83 /H, m /, 5,12 /2H, s/ _r ⁱ és 7,47 /5H, s/.

Elemzési eredmények a ^G2o^H18^cl2°4 '^P¹®'*’ alapján; számított: C % 61,08, H % = 4,61;

talált : C % - 61,55, B % - 4,63.

2. példa

4,6-Diklór-szalicilaldehidból kiindulva, azonban az

182.190

1« példa A. lépésében említett benzil-bromid helyett ekvivalens mennyiségben a következőkben felsorolt alkil-halogenidek vagy -tozilátok valamelyikét használva éa az 1. példa A - F. lépéseiben a következő vegyületek állíthatók elő:

182 190

Ο 1 1	1 Β	1 w
ΗΗΧ.	tv Φ	Β 1
1 Η0>	ΗΗ	φ Β
•B'x.Cb	Ο Η	Η©
1 1 ρ	Η Η	ΗΗ
© © Β	ΗΗ	ΗΟ
Ν Η 5	Ο* Η	1 Η
ββ|	Ο	β?’
Η 1 1	Β	Ο Φ
Ο ΗΗ	®	Η Η
Β Ο 1	Η	ΗΟ
ΡχΗ	Η	CbX
HC	Η	Η

ό η tv ⧣

I ΗΗ ΜΗ 1 W

I 051 X. Μ I H tel I c+l\ Ο Ο Η I Β ηηοχ •f⁵· Η><· I Φ ψΡ Β I Η Η IX. Ο,ΗΗ 2<~β X I Οχ Η© Η I Η ί ΜΦ CJX KÖ I 4 Η ΛΪ Η^

I - 3 +·ε *· £3 VI cf * I δ

0)

Ν

I Η-

I VI Η ·* Η σχπ

Β Vi© Ρ·*· <+\

Ρχί 8 CX Ο β ΟΧ D VI Η I I Η I ΜΟχέ^ΫΥ¹^ I Φ Μ ρ·® Μ ΗΗ I ΗΗ I Ο.ΦΧ Η Β Μ Ο Η··

I Μ Β Κ·\

Β Η ο σχ £d σχ

Ρ, Μ ι Λ « H> ι διΗΗ> I Ο> Φ Cb ΗΒΗ Ο HW I ΗΗ Ϋ¹-* Η¹

CbH I ι

ΓΟ 1 Η ^β Ό 4» Οχ Η· Η Η V! I Οχ·» 05 Β 05 I I I Ρ Μ Η Η 1 Φ Η Ο d-ΗΒΗ Η

Λ Ρ·Μ|ΜΟ5Φ μ~1 I Η- I

Η Φ Η Ο d-SV X φ Η ΗΒ Οχ I ΗΗ ΜΗ I

Ö I X HV) tt Η- Η ® 4» Η> 3 * Φ I νιΒ » Η ϊ Η·* Η Ο 4» © X I ΗΗ Cu HX.H Ρ.» ft &Μ>Η Η® Οχ π£7 Ο Η 05

I Β Η mhft Κ ΗΗ

I £-ςχ1Οχ Β Η Η I | Η VJCh gx« I t^· ίυνη ι ι * *d

Η			00	ΗΗ	*4	α>
<3	ο	ο	Μ	ν>ν>	V»	Ο Η
4*	Η	Ρ		•<JV?	Η
1	a	a	1	W VI	1	a·
ΟΛ			£	1	*4 VI	ω ν>
WQ	WQ	wa	wo	tea	tea	teatea
<Α		νη	VI	σ>	VI	VI VI
σ\4*	4*·\β	νι μ	φ» VI	4*σ\		νι Vi -q
«· *	W «·	«· V	• *	«· *	Μ «·	* w » V
VI ΜΙ		ΗΗ		—3 VI		VOXDXDM5
w ω	VI kD	Ο U)			Μ 4» Μ

VI

VI Μ σχ

4» 05

VI ν> μ

Vt VI σχ-105-j

Οχ—3

V>H

ΗΦχ ο m ΗΗ ct φ Η Φ d·^ ρ 0% *κΗΒ

-OO 4» VJ ο νι ο σ»

ΧΟ4»Η03

Η PC

182.190

I 4> ? B p a> B cb Pp °-p.

tó g N r

I

B p

Φ I ebtó

H ór to

I £

í H •d I H tó Ο H •0 Ős Bt

Y

H> g

Cb é-t h

H Os σ' Φ ö N p

I ΐβι \ ι ι ι \ ρ p H-f+W Ό vjm tó P

PviH | p. Η· ιγΑλΗ &?§v &

_ £

NI Φ I &U1O I I H|

Μ ω *t--- ’ “ ? „ tó ι X

I *0 tó tó I \ I Mtí

I cb eb . .. ro® o r-iro® o I ebM M l -« Ο Η Ρ- Ο B •d* Ptó

Ltóé^^-^Í^Mtóe^^Vr--, J I Φ ΓΟ Ό4ΗΝ 1 IBM tóeío) I cb eb I Η— 1 I Q <+ Η- I P cb I “ ~ hl vi tó Bon· ©οχ ~ ro a> o hí vtó <7>

Η Pm )B tóM ,_ ρ. *x.· ι ι P· tó 1 4» Mct H4Pbt> i | Φ o I

KV

Cb bt CL ro I pfiP ph- - 4HO. .

I \H H vi |

PVÍ &“*Γ ~ - · I I H> Mcb® I Φ B O cb Φ B bj «+

Ó ® Φ· I B «ti tó hl Cb l

<s «—-1 ro í^· T4Í? 4b Φ I I bx tóH-4· pH I £up Ο I Os M®H P-cb I ' 2 Nö Φ MP-B » HP •dí-rjH £ ι έ

I 4-0 ex ο» o ® r> IBM'

4. H—

I H*

Cb | H· H ® FT O rtH

Í4 ® Os •d ι vJ

H-U I B- bt>

ι xnp· cb a>

Os pr

Cb® I •d 4b-Os P·· H '|ui| £hct-X, sgt

l HOs

I ΗΦ Ml^B

Η H	HH		HH	PH		HH
Η H	HH	VI	roro	ωω	V0	Η H
VI4.	00 VJ	Lj	MO	σχνπ	Lj	VJH
1	1	1	i	I	1	VH
		σχ			VO	1
		cr»			-μ·
KO	MO	Ma	MO	MO	MQ	MO
VI	tó	σχ	tó	σχ	σχ	VJl
4- \O	4» H		4* VJ	+*H	νηω	-F* σχ
V *·	* ·	« «	** ·	• «	w ·	• w
-4 vi	03 VO	O V)	030	VDVD	ΓΌ-4	Ο H
0X00	vi ro		HM	VÍVJ	OXH	η σχ

vn	σχ	tó	tó	Ch	σχ	vj σχ
AVO	VI tv	-OH	4b ro	Lnr\>	vn ro	« *
<· w	«· *	• *	• ·	<· «	«· w	KD O
*4*4	o o	rotó	03 <1	Ο H	MCs	03 03
Viv>	VI Ul	-30	HVJ	-10)	VI Ox

P a. Ps α Ό o b cb tó H m N

S^c+űK o m <+ H· cf <D 3 h-O*

Jtr éra d-pr

182.190

I Η>Ν ΚΡ» HEU οο· 4 4> Η> I ·

> Η>Ο·

VI Μ «α * <«

U)03 ΜΙ *4 w ο·® σχ\ μι Η α ι ι <5 η-ό αχ ΡΛ '

Μ·

Ι*>Η I ό· Η·σ* ξ·Μ1 Η I

I I H>x ίφο Γ 6^7?

ία» ®

I > •ο · _ , . .. ---- p-uip| μ·Μΐμ

I ά _ _ _ β Η | Irt-el-J Ó Ρ· 1 t á· el- | Cf ΙύΦ O Ö φ Η

58S5P4

........ π

Ml ÖP· I Μ>Η·ΡΓ ·ρ«

ΗΦ I Οχ 4· Β 4 ρχνηαι | Β · «+ <Γ» ι σχο ι

Ο Φ χ.« Β Η- I U ωνο uo

I cV«* l

Μ® Ο

ΗΜ> ι ,jb'

¢+	«+·	<+	ο	«+
4 g	Η δ	ί	Η· α Η	4 g
φ	<η	ω		α
Ν	Ν	Ν		Ν
	Η »->	ΗΗ	Η	Η
χομο	UJM)		υ>	ω
Λ>Η	νο οο	Η*
W		W
ΜΙ	1	νι g	I	ι
1			ω	σ\
ΚΟ	WO	ΜΟ	«ο	Μα
ΜΙ	ΜΙ	ΜΙ	ΜΙ	VI
>00	VI ΜΙ	·> οο	>00	hO)
*· *·	W W	W W	W ·	β W
Η>	-JUJ	Η>	Η->	Η4»
	σχσχ	-4W	-3Η	·4Ρ
ΜΙ	VI	ΜΙ	ΜΙ	VI
> 00	ωσχ	> 0ο	>00	4* 0)
W ·	«· *	« <·	« *	«* ·»
ΝΦ	030	(Ο-Φ	Ο Μ	ΓΟ ΓΟ
ω οο	νο	Ο Α*>	OU3	ο «η

182.190

3« példa

Az 1* példa A. lépésében emlitett 4,6-diklór-szalicilaldehid helyett ekvimoláris mennyiségben 3,5-diklór-szalicilaldehidet és benzil-broraid helyett ekvimoláris mennyiségben n-pentil-jodidot használva, illetve az 1. példa A - F. lépeseiben ismertetett módon eljárva a következő vegyület állítható elő megfelelő mennyiségben: _r •γ tranez-Í2/-6-J. 2-/3,5~diklór-2-pentiloxi-fenil/-eteniU-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on sárga olaj formájában.

Elemzési eredmények a ^ci8^H22^C^2®4 ^plet alapján; száMtott: C % - 57,92, H % - 5,94;

talált _} c % « 57,83, H % « 5,91.

A cisz-izomer is sárga olaj.

Elemzési eredmények a ^cig^2^C^2°4 ^plet alapján:

számított» C % e 57,92, H % = 5,94; talált» C í - 57,54, H % - 6,09.

4· példa

Az 1. példa B. lépésében emlitett 2,4-diklór-6-/fenilmetoxi/-benzaldehid helyett ekvimoláris mennyiségekben a következőkben emlitett aldehideket használva és az 1. példa B - ?. lépéseiben ismertetett módon eljárva megfelelő mennyiségekben a következő vegyületek állíthatók elő»

182.190

fc F d r» ι

I «* I tp® ·»»

HH vn-f. o &

I

HHHH HWO O VOCO*· N

I I ί*ΐϊ

I - I rovfx

- M a ι 4* •'JWICOÓ'i I

MO MOWO ΜΟΗΩ -4 ui un -q -q

Cl-4 V14^^»> -4UJ-4UJ — w w««* <·*«·«

PÚI HUlNú) U>PU>P

0XU> 00—4 P—4 OX-P 0x4»

-4 vi vi —q —q <r>-q vi4»4»* -qfv~quj • · * · — <· «««« 0-4 UWN® U1-4.UO N>4» 00-4 PVI —4-4CX—4

MOtUO vi vi 1^ ΙΧ-Ρ4» *<·<·*

VJI 1Λ ««·<·«

U> M V>KJ1

182.190

5· példa

Az 1» példa C. lépésében említett /E/-2,4-diklór~6~ -/fenti-aetoxi/-cinnamaldehld helyett ekvimoláris mennyiségekben a következőkben említett aldehideket használva éa az 1» példa C - F· lépéseiben ismertetett módon eljárva megfelelő mennyiségekben a következő vegyületek állíthatók elő:

182.190

HVn

VJxO oxh -4 Η

OXM

00 p i ro

Ph>.

Ο» Φ 4*· ® B I

I I row i pH Cm Qj B I H I rf-FT ro® h I <4*0

P 4a.	B-σ'	ÖO
& 1	Ph*	H*H-
H CL	CLH,	CLH,
CLH*	Η ®	y ®
4 ΡΓ	Ο B	Ö B
Ο H	H Η
1 o.	H-H	P-H
	i x.	1 \

ΓΟ I i σν· o i +> x*

NU1

<+	c+	o	<<*	o	cf	O	ct
H	4	R	4	H*	H	H-	H
E	E	ω	E	CD	p	CO	p
B	B	N	B	N		N	B
O	ω		ta		Q
N	N		N		N		N

Q	HH	HH	HH
H	OJVJ		OJ\a>	νοώ	M0M3	XOUO	aouo	χ
£	OXV)	ωσ>	•-4ΧΠ	MH	CQOX	b)H	VíH	o Q
	1	1	1	Ml 1	U1 |	1	1	X

WO	WQ	MO	Wa	tea	MG	MQ	MG
4»·	Ul	—4	-0	-J		σχ	G\
4HO	v>o	σ>σ>	σχσ>	ChH	(hH	(ΓΌΟ	σ\α>
«· «·	*· «·		. .	*· ·	V w	t* *	w «
Hm	00 Ch	Ο H	Ο H	ül	4* ül	N>-4	ΓΟ--4
ül H	cho	HO	HO	σ\.μ	Ch4x	V)U>	u>V>

182.190

6. példa -τ

2-/2,3-Diklór-fenil/-etenilJ -3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítás

A. lépés /E/-2,3-Diklór-cinnamaldehid előállítása

Keverés közben 0°C-on 14,4 g/68,7 millimól/ 2,3-diklór-benzoil-klorid és 12,8 g /75,1 millimól/ biez-trimetil-szilil-acetilén vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához lassan lo,5 8 /78,8 millimól/ vízmentes aluminium-kloridot adunk. A kapott sötétbarna reakcióelegyet 5 percen 0 °C-on, majd 2 órán át 25 °C-on keverjük, ezután pedig jéghideg vizbe öntjük. Ezt követően 2oo - 2oo ml dietil-éterrel négyszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot loo - loo ml telitett nátrium-klorld-oldavtal háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött száritjuk és szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, az előállítani kivánt köztitermék trimetil-szilil-acetil-ketont kapva 18,4 g /98 %/ mennyiségben barna szinü olaj formájában. NMR-spektrum /GDC1./:c/o,3o /9H, s/ és 7,47 /3H, m/.

Az említett köztitermék 18,4 g-jának /67,8 millimól/ 2oo ml metanollal készült és jeges fürdővel 0 °C-on tartott oldaté z keverés közben o,81 g/15,o millimól/ nátrium-metilátot adunk, majd 5 perc elteltével a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 25 C-on 3o percen át keverjük. Az igy kapott oldatot 0 ^öC-ra lehűtjük, majd lassan hozzáadunk o,9 g /2,3.8 millimól/ nátrium-bór-hidridet. A kapott reakcióelegyet 25 C-on 3o percen át keverjük, majd jéghideg vizbe öntjük. A vizes elegyet 15o - 15o ml dietil-éterrel négyszer extraháljuk» az egyesített extraktumot loo - loo ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött száritjuk és szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, barna olajként az előállítani kivánt fb -hidroxi-dimetil-acetált kapva. Ennek loo ml dioxánnal készült oldatához ezt követően 5o ml 6 n sósavoldatot adunk, majd az igy kapott elegyet vízfürdőn 3o percen át melegítjük és ezután looo ml jéghideg vizben öntjük. Ekkor

12,7 g mennyiségben a cim szerinti vegyület válik ki barna csapadék formájában. Ezt a csapadékot 7oo g szilikagélből álló oszlopon kromatografálásnak vetjük alá. Először az etil-acetát és hexán 2 s 8 terfogatarányu elegyéből 125o ml-rel kapott előeluátumot elöntjük, majd az eluálást ugyanebből az oldószerelegyből 1125 ml-rel folytatjuk. így bepárlás után lo,6 g /78 %/ mennyiségben a 94 - 95 C olvadáspontu cim szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum /CDCl,/:6,7o /11,dd/, 7,98 /H, d/ és 9,86 /H, d/. Elemzési eredmények a űgHgCl₂O képlet alapján: számított: C % » 53,76, H % = 3,ol;

talált : C % = 53,52, H % => 2,86.

B. lépés ₇ /£/-6-/2-/2,3-Diklór-fenil/-etenilJ -3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2N-pirán-2-on előáll!tása

Az 1. példa 0. lépésében említett /E/-2,4-diklór-6-/fenil-metoxl/-cinnamaldehid helyett ekvimoláris mennyiségekben /E/-2,3-diklór-cinnamaldehidet használva és az 1. példa C - F. lépéseiben ismertetett módon eljárva megfelelő mennyiségben a cim szerinti vegyület állítható elő.

Transz-izomerjének olvadáspontja 122 - 123 °C.

182 190

Elemzési eredmények a ΰ-^Η-^Ο^Ο-^όρΙθΐ alapján; számított: C % » 54,37, H % = 4,21; talált: C % - 54,31, H % = 4,25.

Cisz-izomerjánek olvadáspontja 131 - 132 °C. Elemzési eredmények a ^3¾^¾^ képlet alapján! számított: C % = 54,37, H % = 4,21;

talált: C % = 54,52, H % » 4,25·

7. példa /E/-6-/^-/2~Bifenil/-etenilj - 3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítása

A 6. példa A. lépésében említett 2,3-diklór-benzoil-klorid helyett ekvimoláris mennyiségben 2-bifenil-karbonil-kloridot használva és az ott említett A. és B. lépések szerint eljár· va megfelelő mennyiségben a óim szerinti vegyület állítható elő· Transz-izomerjének olvadáspontja 89 - 91 °C.

Elemzési eredmények a ¢19^303 képlet alapján: számított: C % 77,53, H % = 6,16; talált : C % - 77,51, H % = 6,17. Cisz-izomerje sárga üveges csapadék.

Elemzési eredmények a képlet alapján:

számított: C % = 77,53, H % «» 6,16; talált : C % « 77,26, H % = 6,o7.

8. példa .

transz-6- (2-/72,4-Diklór-6-/fenil-metoxi/-fenilJ -etilj -3,4,

5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H~pirán-2-on előállítása

Szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson mágneses Leverővel végzett keverés közben llo mg 5 % fémtartalmú szénhordozós ródiumkatalizátor jelenlétében addig vezetünk át 1,1 g /28 millimól/ transz-/S/-6- { 2-£2,4-diklór-6-/fenil-metoxi/-fenilj -etenilj -3,4,5,6-tetraJLidro~4-hidroxi-2H»pirán»2-on 5o ml tetrahidrofuránnal készült oldatán hidrogéngázt, mig 1,5 mólekvivalens hidrogén abszorbeálódik. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk, halványsárga 0lajkent a cím szerinti vegyületet kapva. Az olajat 2oo g szilikagélből álló oszlopon kromatografáljuk, az aceton és metilén-klorid 1 : 9 térfogatarányu elegyéből 560 ml-rel először kapott előeluátumot elöntve. Az ugyanebből az oldószerelegyből 24o mlrel kapott eluátumot bepároljuk, színtelen olajat kapva, amely azután dietil-éterrel eldörzsölve megszilárdul. Dietil-éter és hexán 1 : 1 térfogatarányu elegyéből 2o ml-rel végrehajtott átkristályositás után 0,67 g /61 %/ mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk 99 - lol 0 olvadáspontu színtelen tükristályok alakjában.

NMR-spektrum /CDC1,/: 0 1,83 /4H, m/, 2,6ο /2H, m/, 2,$>o /H, m/, * 4,3o /H, m/, 4,62 /H, m/, 5,o5 /2H, s/ és 7,42 /5H, s/.

Elemzési eredmények a ^0^20^2^4 ^plet alapján: számított: 0 % « 60,77, H % = 5,lo;

talált: C % 60,96, H % » 4,85.

9. példa - _r

A 8. példában említett trensz-/E/-6-{2-/. 2,4-diklór~622

182.190

-/f enil-4aotoxi/-fenilJ-etilidón 3-3» 4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2“on helyett ekvimoláriB mennyiségekben a következőkben felsorolt 2H-p’rán-2-on-származékokat használva és a 8. példában ismertetett módon eljárva a következő végtermékeket kapjuk megfelelő mennyiségekben»

182.'90

Ebet Η· Ρ

4ο ρτΒ

Pl?** ρ,νιΗι I Η- α σχ Ο 4» Β I n-xng ! ·. Ρ· 1X5 σχ ι ι I ΚιΧ. <+Φ ΙΌ Φ Β ·

34» ct pr Β • Ο ΡΠ> Μ ν>Μ ΟχΝ Η- Ρ· 4 I ι σχχίχ σχ t ι ο I HUXFct® ρ-φ Φ Β ΡΓΝ d-P'H I

ΗΟ-Χ

R- R ο«φ Τόχ

I Β Φ ψ-pöm

I Η Η- I

Ε ϊ..

I Midet Φ 4 Φ Β φ ctp-B 4 Ηφ &>? Ρ-φχ, &ctw 4 οχ Ο Β I ι π-σχ γΗ· I Ρ ι ω p,\j I 4-Χ Ο Ρ ΙΌ Μ» I Ρ-χηο

I ι ι pro

I · 0-0 ϊ Cuui Η,χ,

ÍUSU &>'

I I ct o w σχ4

Η-ψ.4,0 I ·> Φ Φ jovn Β Ν Μ- Ο !

ι σχΜ σχ ti I μι

I I I ct

ο vnOsN

Μ ψ ρ ί

I ω έ

cbH-ro ι σχ ι

I 4> ct φ Φ β etH· 4 Η Γ

Η· I

Ο. I Β h5 4 ν>ΦΟ =· <+4» íeg ’ I VI Ρ·

- X ρ· I I Ο Η-ΟΧΗ ο. ct σχ® 4 ο I ν Ο Β Ηι | I ρ·φ σχ

4=ΡΒ I .

&ύέΓ · 1X5

Ο 4» ct] I νι | Μ · ο ΓΟ Μ» \ H-XJ1M·· WOxtx) w ρ. σχ ι ι

Ο» Η· I

1^.6

I ΗΟ Μ tföo ρ. ρ,ρ. CbHO 8>ΐ I Φ οχ 4» ct I

Κ ro ρ· ι σχ } I CL·® I

ΓΟ.....

_ . ct ct 4)4

I ω ι §

Μ I ct ο υ>4

I ρ* Β I <+ γόη· ρ·σχ4 I api β 8

I I Η-Ν 4» Φ ΡΓ I

I ctHCK ρπ·ο I . Ρ-ΗΡ·^

Μ • I

Η- ct Φ 4

I ω ι ο Β

I η . . . π· φ φ ρ 4 d-B Β

H.^wVr->

I Ρ ® ω&Β ι π-πΟ CúH Β 4 I

Η· Ct I --4 Φ 4>^Ί g.ctφ ro

Β I ι ε,η-χ ιορΉω ο Β

ι σχσχ . __ . ΌΙ I Ο 4 etts. F-ctX. ΒΟΗ· ) 4 φ ΙΌ

I Η IX? ttxd· I *=4,1 Π 4 Ηί

Η-χ»	I 4» Β Γύ	1 - Ρ·4»	1 1 1	1 - 1
Cl. 1 4»	ΓΟ· Φ “	ivox's. ι	Ό cto*	w νι α>
4 Φ I	fe VI d-4»	W I I α	Ρ·Φ Η-	Μ- Ρ·
Ο ct CL	1 · Ο 1	1 d-HiH·	4 d-H>	1 σχρτ
1 Η·Η·	=ö σχΜ °·	Ό Φ Φ ΡΓ	Ε=4 Φ	•Β 1 Η
4» ΗΚ	Η- 1 Η· Η·	Η-ct Β Η	Β φ Β	Ρ· ct 0·.
|Μ-ιΚ	4 <+·χΡΓ Αφ 1 Η	0'3 Η'ζ'	1 &Ρ· rop.pi	g.3-7
Ρ· 1 4	Β d Η,Ο-	Β 1 1_|Ι	1 Λ\	Β 4 4>
Q> |	Ι 4 Φ 4	1	Ο I 1	1 Φ Φ
1	Φ 1 ί Η		Β Φ 1	1 1
		ο
ο	VI	Μ5	ο	Η
Η £	t	σχ 1	Η Ρ	£.
Η	U5	CJ.
	VI	α>

ÍL-X ρ· I 1X5 P-VJ Ο··· 4» 4 Φ- I ο« ο.

I ΦΗ IXJ I Ο-

WQ	ΚΩ	ÍUQ	WO	ΜΩ	MQ	«α
VI	VI	<Γ»	*4	\_η	υι	-4
4*KD	σ\<ο	ΜΙ Ο			4» 4»	-4 0
W ·	·* 9	w «·		«· *»	V ··	«· Μ
—1 03	V) οο		οοο	ΟΟΟ	α>ο	Χ*> 00
σ\νι	vjvn	Ο	Ο 0	οοο	Οοο	Ν>00

VI VI u>	VI σ\κο	Ch vto	-4 σχ-4	VI 4^4*·	U1 4»Χ*>	—4 -4Η
V <4	« <	« <·	V —	«· «		« ··
HQ3	4*00	ΙΌ *4	05Η	cd	-4 03	4*0
Ο £·	4^-1	4^ U>	VI -4	Ο <ΰ	ΗΟ	ΗΝ

182.190 ι· ο ι ο ΜΙ Μ ΟΧΝ - Ρ· I I Ιν?$ Φ φ 1-6 I «+Β Η<η Η Ρ· 0 I ο

Ρ ι ró

Φ Β H> | c+Ρ-ρσι 4 Hg I ® Ο

Ρ- I 7 Ν Ο,φ Η> | 4 <+Φ Ο φ Β

I Β η·μ Φ» Ρ- FI Ρ

J I I «+ ρ·φ·^4 P-c+MJtÖ α.Ρ· I Β SHHtn

,.,ΗΝ

V _t ^,Γ Pi

I VI4 ι ι ·» ® ro «mm P- P+x, 4 OP ’ &. I I M <+BI φ φ φ> ro<+<+ I I Η o co Ο ΗΒ pr

. . . <+ ρ·Φ\Ί P-c+ΓΟΡ cbP-1 Β ΗΗΗΒ ΟΜ--Ν pici Η·Μ> Ο <Τ> I» KI tv-P· ί ρ*. Μ· Ηι^ I Μ1Φ ΓΟ •d- Β I

S»<+ I Μ Φ Β’

I «+ φ Φ. ΓΟ 4 c+ | ι α>

Ο Ρ·

Β ·ΡΤ

Cb^H 4 1 ο. Ο Η>4 • ® ' + Ö Φ I Ρ· I

c+ . . I -. poxh Ρ·<+-^Ρ Ο.ΗΊ δ Κ,Η4® Ο^τμΗΝ Μ I C I ρ-νοο <η I · Η I ΝΦ ί Μ- Ρ>*^ I ΜΙ Φ (Μ •tí« Β ι ρ. Q3 ρ. 4 I Ρ pXrf- 1 .. Ö® Β« I <+ Φ 4* Ν>4 c+ I I α> Ο ά. Ο & Μ Ρ! Ρ. μ>. χ·

Φχ r+

Φχ pr

ΙΟ en

I Η Η νι

I

Η Ο Ο

Η V) Η

I Η ΜΙ

ΓΟ sjö ο OO Η

QB < \<+β> β. Φ' m

I

MQ	«Ο	WO
V)	ΜΙ	VI
φ-οο	Φ- ΟΟ	-η- οο
* *	4» «*
φη	σ\Η	enp
ΡΜ	uro	WN

U1 Φ· Οο no

VI -Ρ> Ο0 <· · φν ν>>

ΜΙ Φ- 00 w <· φη οο ν>

<+ Ν Ο Φ.

<+00 c+ Ρ· is: i9o

10. példa -,

A-3.4,5,6-t.t_raMd™-4-Ma-

A. lépés /E/-3,4-Diklcr-cinnamaldehid előállitása-diborát, 3,7 g /12,6 millimól/ kadmium-klorid-2,5 mél dimetil-formamid komplex és 5 ml hexanietil-foszforsav-amid loo ml acetonitrillel készült keverékét mágneses keverő segítségével 5 percen át keverjük, maid a reakcióelegyhez keverés közben gyors ütemben hozzáadjuk 4, is /2o millimól/ /É/-3-fenil-2-propenoil~klorid ml acetnnitrillel készült oldatát Λ keverést 5 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 6 n sósavoldattal kvencseljük és 5oo ml vizbe öntjük, A kapott vizes elgyet 2oo-2oo ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot loo - loo ml telitett nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. Ekkor sárga csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt a sárga csape.dékot 2oo g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografaljuk. Először 5oo ml metilen-kloriddal eluálunk, majd az igy kapott eluátumot elöntjük. Az ugyanebből az oldószerből további 55o ml-rel végzett eluálás, majd az eluátum bepárlása eredményeképpen 2,2 g /54 &/ mennyiségben 92 - 94 ^UC olvadáspontu halványsárga csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum /CDC1,/: 0 6,6 /E, dd/ és 9,72 /H, d/

B. lépés 7E/-6-/2-/3,4-Diklór-fenilZ-etenilj- 3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H~pirán-2-on előállítása

Az első példa C. lépésében említett /E/-2,4-diklór-6-/fenil-metoxi/-cinnamaldehid helyett ekvimoláris mennyiségben /E/-3,4-diklór-cinnamaldehidet használva és az 1. példa C - F. lépéseiben ismertetett módon eljárva megfelelő mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk, fransz-izomerjének olvadáspontja 116 - 118 °C.

Elemzési eredmények a ¢3.3-^2^2^3 képlet alapján: számított: C % = 54,37, H £ = 4,21;

talált : C % e 54,60, H % = 3,96·

11. példa transz-/E/-6-/ 2-/2,4-Diklór-6-fenoxi-fenil/-etenil J-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítása

A. lépés 2,4-Diklór-6-fenoxi-benzaldehid előállítása

Keverés közben 1,9 g /lo millimól/ 4,6-diklór-szalicilaldehid 15 ml metanollal készült oldatához o,54 g /lo millimól/ nátrium-metilátot adunk, majd az igy kapott reakcióelegyet 25 C-on 15 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez egyszerre hozzá-tdunk 3,16 g /lo millimól/ difenil-jódonium-kloridot, majd az igy kapott keveréket visszafolyató hütő alkalmazásával 3o órán át forraljuk és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot loo ml vízben szuszpendáljuk, majd a vizes szuszpenziót 5o - 5o ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyösi'te'tt extraktumot 5o - 5o ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szürletet vákuumban bepárolva a cim szerinti vegyületet kapjuk barna olaj formájában, amely hexánnal végzett eldörzsölés hatására megszilárdul· Az igy kapott csapadékot hexánból átkristályositva 0,0 g /3o %/ menynyiségben 99 - lol C olvadáspontu halványsárga tükristályokat

182.190 kapunk. /-=

NMR-spektrum /CDCl-/: ⁰ 6,68 /H, d/, 7,28 /6H, m/ és lo,58 ^J /R» */·

Elemzési eredmények a Ci^C^Og képlet alapján:

számított: C % » 58,45, H % “ 3,o2, talált: C % - 58,26, H % = 3,ol.

D. lépés transz-/E/-6- Λ2-/2,4-Diklór-6-íenoxi-fenil/-etenil J-3,4,5,6-tetrahidro-4-£idroxi-2H-pirán-2-on előállítása*

Az első példa B. lépésben említett 2,4-diklór-6-/fenil-metoxi/-benzaldehid helyett ekvimoláris mennyiségben 2,4-diklór-6-fenoxi-benzaldehidet használva és az 1. példa B. - F, lépéseiben ismertetett módon eljárva megfelelő mennyiségben a óim szerinti vegyületet kapjuk. Transz-izomerjének olvadáspontja 124 - 126 °C.

Elemzési eredmények a ^g^gClgO^ képlet alapján: számított;: C % « 60,17, H % «=> 4,25, talált: C % 60,33, H % = 4,3o.

12. példa

A 11. példa A* lépésében említett difenil-jódonium-klorid helyett ekvimoláris mennyiségekben megfelelően helyettesített difenil-jódonium-kloridokat a difenil-jóaonium-klorld képlete /CgH^/gl^Cl”, előállítható a Reagents fór Organic Synthesis· c. könyv 341* oldalán ismertetett módon - a könyv a John Wiley and Sons, Inc. New York-London-Sidney, kiadó gondozásában jelent meg használva és lényegében a 11. példa A. és B. lépéseiben ismertetett módon eljárva megfelelő mennyiségekben a következő végtermékek állíthatók elő:

A difenil-jódonium-klorid helyettesitője

Végtermék

4,4*-difluor	transz-/E/-6- Z^2,4-diklór-6-/4-fluor-fenoxi/-fenil3 -etenil -3,4, 5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
2,2*-metoxt	transz-/E/-6-£ 2- 2,4-diklór-ő/2-metoxi-fenoxi/-fenilj -etenil -3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2E-pirán-2-on
4,4’-dimetil	transz-/E/-6-£ 2- 2,4-diklór-6-/4-metil-fenoxi/-fenil J-etenil -3,4,5,6-t etrahi dro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on

13. példa /í/-tranez-/E/-6- r2-/2,4-0iklór-fenil/-etenilJ-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2xI-pirán-2-on optikai izomereinek rezolválása

A. lépés A díasztereomer amidok /A és B diasztereomerek/ előállítása és szeparálása. _

2,87 K /10 millimól/ /í/-transz-/E/-6-£'2-/2,4-diklór-i'enil/-etenil_J~3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on 15

182.190 ml D-/+/-c/-mötil-benzilamirmal készült oldatát 25 °C-on 18 órán át keverjük, majd loo ml vízbe öntjük· Az ekkor kapott vizes eblegyet 6 n sósavoldattal megsavanyitjuk, majd loo - loo ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesitett extraktumot 75 »75 ml telitett nátrium-klorid-oldattal négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett száritjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ekkor 4.1 g mennyiségben cserszinü viszkózus olaj formájában a köztitermék diasztereomer amidok keverékét kapjuk.

A cserszinü viszkózus olaj 3,1 g-ját /7,6 millimól/ 2oo g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Először aceton és metilén-klorid 1 \t 4 térfogatarányu elegyéből 12oo miről eluálunk, majd az igy kapott előeluátumot elöntjük. Ugyanebből az oldószerelegyből további looo ml-rel folytatólagosan végzett eluálás eredményeképpen kapott eluátumot bepárolva 3.0 g mennyiségben viszkózus olaj formájában a tisztított diasztereomer amidok keverékét kapjuk.

A diasztereomer amidokat egymástól a Waters cég által szállított Prep LC5oo tipusu oszlopon választjuk el. Az elválasztáshoz két Borbakapcsolt Prep PAK-5oo jelzésű szilicium-dioxid elemet használunk, az eluálást aceton és metilén-klorid 1:4 térfogatarányú elegyevel végezve. Keringtetéses technikát alkalmazva 1,36 g mennyiségben az A' diasztereomer és 1,2 g mennyiségben a B diasztereomer különíthető el.

Az A diasztereomer n-butil-kloridból végzett átkristályooltásakor l,o g mennyiségben lo6 - lo8 °C olvadáspontu színtelen darabos kristályokat kapunk.

HMR-spektrum /CDCl,/: ól,47 /3H, d/, 2,33 /2H, d/, 4»3o /H, m/, ^J 5,17 ZH, q/ és 7,33 /8H, m/. Elemzési eredmények a CgjHg-jClgNOj képlet alapján számított: C Jí 61,77, H % 6,68, B % 3,43í talált: C % » 61,78, H % =» 5.78, N % = 3,5o.

A B diasztereomer n-butil-klorid és petroléter elegyé- . bői végzett átkristályositásakor 55 - 6o °C olvadáspontu halvány» sárga csapadékot kapunk.

NMR spektrum /CDCl_q/:^l,47 /3H, d/, 2,33 /2H, d/, 4,3o /H, m/, * 5,17 /H, q/ és 7,33 /8H, m/.

Elemzési eredmények a θ2Λ3⁰¹2 ^lí03 ^kéP^let alapján,’: számított: C % « 61,77, H % » 5,68, B % = 3,43;

talált: C % 61,41, H % «= 5.87. B % 3,3o.

₇ B. lépés /+/-transz-/E/-6- Z~2~/2,4-Diklór-fenil/-ete~ nilJ-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-23-pirán-2-on előállítása Az A. lépésben kapott A diasztereomerből o,74 g-ot /1,8 jnillimól/ feloldunk 25 ml, 3,6 ml /3,6 millimól/ n nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó 95 %-os etanolban, majd az igy kapott oldatot visszafolyató hütő alkalmazásával 54 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot loo ml vízben szuszpendáljuk. A vizes szuszpenziót 6 n sósavoldattal megsavanyitjuk. majd 75 - 75 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk· Az egysitett extraktumot 5o - 5o ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött száritjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk, o,54 g menynyiségben halványsárga olajként a köztitermék savat kapva.

182.190

A sárga olaj 15o ml toluollal készült oldatát 3 £ méretű molekulaszitát tartalmazó Soxhlet-berendezésben 5 órán át forraljuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk, sárga csapadékként a cim szerinti vegyületet kapva. Ezt azután először dietiléterből, majd n-butil-kloridból végzett átkristályosítás utján tisztítjuk, o,ll g /2o %/ mennyiségben 114 - 115 °C olvadáspontu tükristalyokat kapva.

NMR-spektrum /CDC1,/: ο 2,o3 /2H, m/, 2,73 /2H, m/, 4,46 /H, m/, ^J 5,41 /H, m/, 6,19 /H, dd/, 7,ol /H, d/ és 7,14 - 7,5ο /3H, m/.

Elemzési eredmények a θ¹2°3 képlet alapján:

számított: C % = 54,37, H % = 4,21j talált : C % = 54,51, H % = 4,32.

Fajlagos forgatóképesség /«/fj>_{= +5>9}o _{/(J = Ο},_{425> kloroform/#}

C. lépés /-/-transz-/E/-6-Z^_2-/2,4-Diklór-fenil/-etenil J-3,4,5,6~tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítása.

Az A. lépésben kapott B diasztereomerből 1,1 g-ot /2,7 millimól/ feloldunk 25 ml, 5,4 ml /5,4 millimól/ n nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó 95 %-os etanolban, majd a kapott oldatot visszafolyató hütő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezt követően az etanolt vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot loo ml vizben szuszpendáljuk. A vizes szuszpenziót 6 n sósavoldattal megsavanyitjuk, majd loo- loo ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesitett extraktumot 5o - 5o ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szülfát fölött száritjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk.

A kapott o,85 g súlyú sár§a olaj 15o ml toluollal készült oldatát 3 A méretű molekulaszitat tartalmazó Soxhletberendezésben 5 órán át forraljuk, majd ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a cim szerinti vegyületet kapva sárga csapadék formájában. Az utóbbit n-butil-kloridból kétszer átkristályositva o,34 g /44 %/ mennyiségben 114 - 115 °C olvadáspontu fehér tükristalyokat kapunk-.

NMR-spektrum /CDC1,/:62,o3 /2H, τη/, 2,73 /2H, m/, 4,46 /H, m/, ^> 5,41 /H, ni/, 6,19 /H, dd/, 7,ol /H, d/ és 7,14 - 7,5ο /3H m/.

Elemzési eredmények a ^ci3Hi2^C12^O3 képlet alapján: számított: C % = 54,37, H % = 4,21 talált : C % = 54,31, H % = 4,26.

Fajlagos forgatóképesség /<x/²^= -6,6° /_c = o,555, kloroform/.

14. Példa /i/-transz-6-{ 2-L 2,4-Diklór-6-/fenil-metoxi/-fenilJ -etilj -3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H--pirán-2-on optikai izomereinek rezolválása.

A. lé^és Diasztereomer amidok /A és B diasztereomerek/ előállítása és elválasztása

A 13. példa A. lépésében említett /+/-transz-/E/-6-/72-/2,4-diklór-fenil/-etenilJ-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on helyett ekvimoláris mennyiségben /+/-transz-6-£ 2- £2,4-diklór-6-/fenil-metoxi/-fenilJ-etilj -3,4,5,6-tetra29

182 190 hidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, ill. D-/+/-«-metil-benzilamin helyett a megfelelő L-/-/-izomert használva és a 13. példa A. lépésében ismertetett módon eljárva megfelelő mennyiségekben a következő diasztereomer amidokat kapjuk:

A diasztereomer: olvadáspontja 177 - 179 °C NMR-spektrum /CDC1,/: Γ 1,45 /3H, d/, 2,22 /2H, d/, 2,83 /2H, m/, ^J 3,74 /H, m/, 4,13 /H, m/, 5,o4 /2H, s/,

6,86 /H, d/, 7,o5 /H, d/, 7,33 /5H, s/ és 7,82 /5H, s/.

Elemzési eredmények a CggH^ClglTO^ képlet alapján:

számított: 0 % = 65,11, H % = 6,o5, N % = 2,71;

talált: C % = 65,28, H % = 6,34. N % = 2,95.

B diasztereomer: olvadáspontja 13o - 132 °C.

NMR-spektrum /CDC1V: <Γ1,45 /3H, d/, 2,22 /2H, d/, 2,83 /2H, m/, ^J 3,74 /H, m/, 4,13 /H, m/, 5,o4 /2H, s/,

6,86 /H, d/, 7,o5 /H, d/, 7,33 /5H, s/ és 7,82 /5H, s/.

Elemzési eredmények a CggH^ClgTJO^ képlet alapján: számított: C % = 65,11, H % = 6,o5, N % = 2,71;

talált: C % = 65,24, H % = 6,27, N % = 2,88.

B. lépés A /+/-transz-6-f2-272,4-diklór-6-/íenil-metoxi/-fenilj -etilJ -3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on 0,1 mól n-butil-kloriddal alkotott szolvátjának előállítása A 13» példa B. lépésében ismertetett módon eljárva, de az ott használt A diasztereomer helyett az előző lépésben ismertetett módon előállított A diasztereomert használva megfelelő mennyiségben a lo8 - 112 °C olvadáspontu cim szerinti vegyületet kapjuk. ~

NMR-spektrum /CDC1-/:0 1,91 /4H, m/, 2,61 /25, m/, 2,93 /25, m/, -⁵ 4,3ο /H, m/, 4,7ο /H, m/, 5,o6 /25, s/,

6,33 /H, d/, 7,o2 /H, d/ és 7,43 /5H, s/.

Elemzési eredmények a ^c2_o ^H2o^C12°4 * ^{0,1 C}4^H9^C1 ^plet alapján: számított; C % = 6o,56, H % = 5,21;

talált : C % = 6o,62 H % = 5,46.

, 26 o

Fajlagos forgat okepesseg 1^1-2 = -17,7 /c = o,l, kloroform/.

15. példa

6-Z 2-/2,4-Diklór-6-hidroxi-fenil/-etilj -3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítása

A. lépés 6-{ 2-/2,4-Diklór-6-/2-metoxi-etoxi-me- toxi/-fenilj-etilj -3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítása - /E/-6- {,2-L 2,4-Diklór-6-/2-metoxi-etoxi-metoxi/-fenilJ-etenilJ -3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-onból kiindulva és a 8. példában ismertetett módon eljárva a lépés cimadó vegyületét állíthatjuk elő viszkózus aranyszínű olaj formájában.

NMR-spektrum /CDC1,/: O 2,63 /2H, d/, 3,36 /3H, s/, 3,55 /2H, m/,

3,8 /2H, m/, 4,35 /H, m/, 4,73 /H, m/, 5,27 /2H, s/ és 7.6 /2H, dd/. _

B. lépés 6-/^2-/2,4-Diklór-6-hidroxi-fenil/-etilj -3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piráp-2-on előállítása

78o mg /2 millimól/ 6-£2-{^2,4-diklőr-6-/2-metoxi

182.190

-etoxi-metoxi/-fenilJ -etil j-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on 12 ml metilén-kloriddal készült oldatához 2,4 g /lo millimól/ cink-bromidot adunk, majd az igy kapott reakcióelegyet 2o °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a rekacióelegyet 5o ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal átöblitjük, majd 2oo ml dietil-éterrel hígítjuk. Az éteres fázist elválasztása után telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött száritjuk, szűrjük és a szürletet beparoljuk. A maradékot 5o mm átmérőjű, kis nyomású oszlopban közel 15o mm 23o - 4oo mesh szemcseméretü szilikagélből álló rétegen kromatografáljuk. Az oszlopot metilén-klorid éa aceton 4 : 1 térfogatarányu elegyéből 47o ml-rel előzetes eluálásnak vetjük alá, majd ugyanebből az oldószerelegyből 33o ml-rel eluáljuk.

Az eluátum bepárlásakor loo mg /16 %/ mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk aranyszínű üveges csapadék formájában. NMR-spektrum /CDC1,/:6~2,62 /2H, d/, 4,29 /H, m/, 4,78 /H, m/ ^J és 6,87 /2H, s/ p 16. példa

6-{ 2-£ 2,4-Diklór-6-/4-trifluor-metil-fenil-metoxi/-fenilj -etiljj -3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítása

Az 1. példa A. lépésében ismertetett módon eljárva, de az abban használt 4,6-diklór-szalicilaldehid és benzil-bromid helyett 6-£2-/2,4-diklór-6-hidroxi-fenil/-etilJ-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, ill. 4-trifluor-metil-benzil-bromidot használva a lo4- lo5 °C olvadáspontu cim szerinti vegyület állítható elő.

tása

17. példa /E/-tratjsz-6-z 2-^3,5-Diklór-4 ’ -fluor-2-/l, 1 ’ -bifenil/-il21 -etenilj-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-' on előállítása

A lépés 2,4-Diklór-6-metoxi-benzaldehid előálliAz 1. példa A. lépésében ismertetett módon eljárva, de benzil-bromid helyett ekvimoláris mennyiségben metil-jodidot használva a lépés cimadó vegyülete állítható elő llo - lll °C olvadáspontu fehér por formájában.

B. lépés N-/2-Hidroxi-l,l-dimetil-etil/-2,4-diklór-6-metoxi-benzamid előállítása

Nitrogénatmoszférában intenzív keverés közben vízfürdőn 3 g /15 millimól/ 2,4-diklór-6-metoxi-benzaldehid és 3,6 g /2o millimól/ N-bróm-szukcinimid 3o ml szén-tetrakloriddal készült szuszpenzióját 7 percen át besugározzuk ggy 15o Wattos lámpával, majd a kapott zavaros reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, 3o ml metilén-kloriddal hígítjuk és cseppenként hozzáadjuk 3 ml /3o millimól/ 2-amino-2-metil-propanol 3o ml metilén-kloriddal készült oldatát. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet 2o °C-on 2o órán át keverjük.

Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a kiszűrt csapadékot további 5o ml metilén-kloriddal mossuk. Az egyesitett szürletet, illetve mosófolyadékot loo ml vizzel, loo ml 5 %-os sósavoldattal, loo ml 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, loo ml vizzel és végül telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepá31

182.190 roljuk, a lépég elmedé vegyületét kapva 3,6 g /82 %/ mennylaégben 13o - 132 °G olvadáspontu fehér por formájában. Hexán és toluol lo s 8 térfogatarányu elegyéből végzett kristályosítással analitikailag tiszta, 131 - 132 u olvadáspontu termék kapható. Elemzési eredmények a képlet alapján:

számított: G % = 49,33, H % = 5,18, N % = 4,79? talált: C % = 49,51, H % = 5,27, N % = 4,62.

C. lépés 2-/2,4-Diklór-6-metoxi-fenil/-4,4~dimetil-2-oxazolin előállítása

5,5 g /18,8 millimól/ N-/2-hidroxi-l,l-dimetil-etil/-2,4-diklór-b-metoxi-benzamidhoz cseppenként hozzáadunk

5,5 ml tionil-kloridot, majd az igy kapott keveréket 2o °C-on mágneses keverővei 3o percen át keverjük. Ezt követően loo ml vízmentes dietil-étert adagolunk, a kapott élegyet további egy órán át keverjük és a kivált oxazolin-hidrokloridot kiszűrjük. A sót ezután 2o %-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd a kapott bázikus keveréket dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 3,6 g /7o %/ mennyiségben olajat kapva, amely állás közben 47 - 5o °C olvadáspontu kristályokká változik.

Elemzési eredmények a C-^gH-jjClgNOg képlet alapján: számított: C % = 52,57, H % = 4,78, N % = 5,11?

talált: C % = 52,6o, H % = 4,98, N % = 4,99.

D. lépés 2-/3,5-Diklór-4’-fluor-l,l’-bifenil-2-il/-4,4-dimetil-2-oxazolin előállítása

Nitrogénatmoszférában 2o °C-on keverés közben

27,2 g /loo millimól/ 2-/2,4-diklór-6-metoxi-fenil/-4,4-dimetil-2-oxazolin 15o ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 15,5 g /12o millimóy, 4-fluor-anizolból és 2,9 g /12o millimól/ magnéziumból előállított 4-fluor-fenil-magnézium-bromid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2o órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet telitett ammónium-klorid-oldat adagolása utján hirtelen lehűtjük, majd 5oo - 5oo ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 85 %-os hozammal a lépés cimadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 93 - 95 °C. Elemzési eredmények a C-jjH-^ClgFNO képlet alapján:

számított; C % = 6o,37, H % = 4,17, N % = 4,14? talált: C % = 6o,72, H % = 4,17, N % = 3,89.

E lépés 2-/3,5-Diklór-4’-fluor-l,l’-bifenil-2-il/-3,4,4-trimetil-2-oxazólium-jodid előállítása

Vízfürdőn 4,6 g /13,6 millimól/ 2-/3,5-diklór-4*-fluor-l,l’-bifenil-2-il/-4,4-dimetil-2-oxazolin és 7 ml metil-jodid 3o ml nitro-metánnal készült oldatát 16 órán át keverjük, majd lehűtése után 2oo ml vízmentes dietil-éterrel hígítjuk. Jeges fürdővel végzett újabb hűtést követően a kivált kristályos terméket elkülönítjük, 6 g /92 %/ mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapva, amelynek olvadáspontja 214-216 °C /bomlik/. Acetonitril és dietil-éter 1 ; 3 térfogatarányu elegyével végzett

182.190 kristályosítás eredményeképpen analitikailag tiszta, 218 - 219,5 °C olvadáspontu /bomlik/ minta nyerhető.

Elemzési eredmények a C^gH^yClgFINO képlet alapján:

számított: C % = 45,o3, H % = 3,57, N % = 2,92; talált: C % « 44,94, H % = 3,47, N % = 2,83.

F. lé^és 3,5-Díklór-4’~fluor-l,l’-bifenil~2-karboxaldehid előállítása

5,9 g /12,3 millimól/ 2-/3,5-diklór-4’-fluor-l,l*-bifenil-2-il/-3,4,4-trimetil-2-oxazolium-jodid 5o ml etanollal készült és intenziven kevert szuszpenziójához kis adagokban hozzáadunk 55o mg /18 millimól/ nátrium-bór-hidridet, majd a környezet hőmérsékletén 2 órán át végzett keverést követően a kapott tiszta oldatot loo ml 3/1 sósavoldattal higitjuk. Az igy kapott vizes elegyet vízfürdőn 2 órán át keverjük, majd lehűtjük, 2oo ml vizzel higitjuk és 3o° ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 2oo - 2oo ml vizzel és ezután telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk, 2,72 g /82 %/ menynyiségl.n a lépés cimadó vegyületet kapva. Olvadáspontja 66-68 °C. Petroléterből végzett kristályosítással analitikailag tiszta, 73 - 74 °c olvadáspontu minta nyerhető.

Elemzési eredmények a C^HyClgPO képlet alapján:

talált; C % = 58,15, H % = 2,52;

számított: C % = 58,o2, H % = 2,62.

G. lépés A példa cimadó vegyületének előállítása Az 1. példa B. lépésének egy további változatánál említett 2,4-diklór-6-/fenil-metcxi/-benzaldehid helyett ekvimoláris mennyiségben 3,5-diklór-4’-fluor-l,l’-bifenil-2-karboxaldehidet használva és az 1. példa B - F. lépéseiben ismertetett módon eljárva a 121 - 122 °C olvadáspontu óim szerinti vegyület állítható elő.

Elemzési eredmények a Cj^H-^^ClgFO^ képlet alapján:

számított; C % = 59,86, H % = 3,97;

talált: C % = 59,Ίο, H % = 3,97.

A cim szerinti vegyület cisz-izomerje nagyságrendileg azonos hozammal állítható elő n-butil-kloridból végzett kristályosítással. Olvadáspontja lo7 - lo8 °C.

18. példa

2-/2,4-Diklór-6-metoxi~fenil/-4,4-dimetil-2-oxazolinból kiindulva, azonban a 17. példa D. lépésében említett

4-fluor-fenil-magnézium-bromid helyett ekvimoláris mennyiségekben a következükben ismertetett Grignard-reagenseket használva, illetve a 17. példa D. - G. lépéseiben ismertetett módon a következőkben felsorolt végtúuvákek állíthatók elő: Grignard-reagens: fenil-magnézium-bromid _r végtermék: 113 — 115 °C olvadújpontu /E/-transz-6-L2-/3,5-diklór-1,1’-bifenil-2-il/-etenil_J-3,4,5,6-tetrahidro-4-hídroxi-2H-pirán-2-on

Elemzési eredmények: számított; C % = 62,83, H % = 4,44;

talált: C % « 62,47, H % = 4,64.

182.190

Grignard-reagens: 4- klór-fenil-magnézium-bromid végtermék: 116,5 - 118 °C olvadáapontu /E/-transz-6-£ 2-/3,4’,5triklór-l,l’-bifenil-2-il/-etenil3-3,4,576-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on

Elemzési eredmények: számított: C % = 57,48, H % = 3,8oj talált: C % · 57,o7, H % » 3,85.

19. példa

A 3,5-diklór-4’-fluor-l,l’-bifenil-2-karboxaldehid előállítására szolgáló alternatív módszey

A. lépés Bisz.Z3u-/aqetáto~0:0’/J-bisz-/_3,5-diklór-2-fenil-imino-metil-fenil-C,N_J-dipalládium

Keverés közvben 2,5 g /lo millimól/ N-/2,4-diklór-fenil-metilén/-fenilamin és 2,24 g /lo millimól/ palladium/II/-acetát 5o ml ecetsawal készült keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd a zavaros oldatot szűrjük és a szürletet 3oo ml vizzel higitjuk. így a cim szerinti vegyületet kapjuk 3,9 g /94 %/ mennyiségben vörös csapadék formájában. Ecetsav és viz 7 : 1 térfogaaranyu elegyéböl végzett kristályosítás analitikailag tiszta, 2o3 - 2o5 °c olvadáspontu mintát ad.

NMR-spektrum /CDC1,/:Ö 1,73 /3H, s/, 6,5ο /H, d, J=l,5 Hz/, ^J 6,97 /2H, m/, 7,12 /H, d,J=l,5 Hz/,

7,33 /3H, m/ és 8,o3 /H, s/.

Elemzési eredmények a C^^ggC^F^O^Pdg képlet alapján: számított: C%= 43,42, H% = 2,67, N % = 3,38j talált: C %= 43,54, H%=2,59, N % - 3,13.

B. lépés 3,5-Fiklór-4‘-fluor-l,l’-bífenil-2-karboxaldehid előállítása

Nitrogénétomoszférában szobahőmérsékleten a feni A. lépésben kapott vegyületből 8,29 g /lo millimól/ és 21 g /80 millimól/ trifenil-foszfin 15o ml vízmentes benzollal készült keverékét 3o percen át keverjük. Ezután ugyanilyen körülmények között a kapott oldathoz egyetlen adagban hozzáadjuk 15,4 g /88 millimól/ 4-bróm-fluor-benzolból és 1,94 g /80 millimól/ magnéziumból előállított 4-fluor-fenil-magnézium-bromid Íoo ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát. Az igy kapott reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd hozzáadunk 5o ml 6 n sósavoldatot és a keverést további egy órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szűrésekor kapott szürletet 3oo ml dietil-éterrel higitjuk, majd az igy kapott elegyet Íoo - Íoo ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután újból szűrjük a kivált sárga csapadék eltávolítására, majd a szürletet ismét Íoo - Íoo ml telitett nátrium-klorid-oldatban kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot looo 5 szilicium-dioxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Először dietil-éter és hexán 1 : 39 térfogatarányu elegyeből 55oo ml-rel előzetes eluálást végzünk, az ekkor kapott eluátumot elöntve. Ezután az eluálást dietil-éter és hexán 1 : 9 térfogatarányu elegyéböl 57oo ml-rel folytatjuk, az eluátum bepárlásakor 4,5_og /84 %/ mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapva 73 - 74 C olvadáspontu sárga csapadék formájában.

182.190

NMR-spektrum /CDC1,/: 7,o3 - 7,4o /5H, m /, 7,53 /H, d, J=l,5 ^J Hz/ és lo,13 /H, s/

20. példa

A 19. példa A. lépésének címében említett vegyiiletből kiindulva és ezután a 19. példa B. lépésében ismertetett módon eljárva, de 4-fluor-fenil-magnézium-bromid helyett a következőkben említett Grignard-reagenseket használva a következőkben említett Grignard-reagenseket használva a következőkben felsorolt vegyületek állíthatók elő;

Grignard-reagens: 4-metil-fenil-magnézium-bromid termék; 3,5-dikl»5r-4’-metil-1,1’-bifenil-2-karboxaldehid NMR-spektrum: ο 2,4ο /3H, s/, 7,13 - 7,4ο /5H, m/, 7,5o /H, d, J=l,5 Hz/ és 1ο,ο6 /H, s/. Grignard-reagens: 4-metoxi-fenil-magnézíum-bromid termék: 3,5-dikJ,ór-4’-metoxi-l,1’-bifenil-2-karboxaldehid NMR-spektrum; 0 3,θ5 /3H, s/, 6,93 - 7,5ο /6H, m/ és lo,o3 /H, s/.

Grignard-reagens: 3-fluor-fenil-magnézium-bromid termék: 3,5-diklór-3’-fluor-1,1’-bifenil-2-karboxaldehid NMR-spektrum: 6,93 - 7,6ο /6H, m/, és lo,16 /H, s/.

21. példa

Az első példa B. lépésének egyik további változatánál említett 2,4-diklór-6~/fenil-metoxi/-benzaldehid helyett ekvimolárls mennyiségekben a következőkben említett aldehideket használva, illetve az 1. példa C - P. lépéseiben ismertetett módon eljárva a következőkben felsorolt pirán-2-on-származékok állíthatók elő.

Kiindulási aldehid: 3,5-diklór-4’-metil-1,1’-bifenil-2-karboxaldehid végtermék: 119 - 119,5 °C olvadáspontu /E/-transz-6- 2-/3,5díklór-4’-metil-l,l’-bifenil-2-il/-etenil -3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on

Elemzési eredmények; számított: C % = 63,67, H % ~ 4,81;

talált : C % = 63,69, H % = 4,88.

Kiindulási aldehid: 3,5-diklór-4’-metoxi-l,1’-bifenil-2-karboxaldehid.— végtermék; /E/-transz-6-Z 2-/3,5-diklór-4’-metoxi-l,l’-bifenil-2-il/-etenil^-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on

Kiindulási aldehid: 3,5-diklór-3’-fluor-1,1’-bifenil-2-karboxaldehid végtermék; 13o - 132 °C olvadáspontu /E/-transz-6- 2-/3,5-di-diklór-3’-fluor-1,1’-bifenil-2-il/-etenil -3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on

Elemzési eredmények;

számított; C % - 59,86, H % = 3,97» talált : C % = 59,75, H % = 3,94.

22. példa /±/-transz-6-£ 2-£2,4-diklór-6-/4-fluor-fenil-metoxi/-fenilJ -etilj-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on optikai izomereinek rezolválása

A. lépés A diasztereomer amidok /A és B sztereomerek/ előállítása és elválasztása

182.190

28,3 g /68 millimól/ /+/-transz-6-í2- E2,4-diklór-6-/4-Íluor-fenil-metoxi/-fenil ] -e?ilJ-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on és 16,5 g /136 millimól/ L-/-/-o-metil-benzilamin 35o ml tetrahidrofuránnal készült oldatát visszafolyató hütő alkalmazásával 2o órán át forraljuk, majd á tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot 5oo ml dietil-éterrel keverjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük. Az igy kapott A diasztereomert még kétszer 15 - 15 percen át 5oo ml, visszafolyató hütő alkalmazásával forrásban tartott dietil-éterben keverjük, 13,o g /36 %/ mennyiségben 185 - 188 °C olvadáspontu színtelen csapadékot kapva.

B. lépés /+/-transz-6-{2-Í2,4-diklór-6-/4-fluor-fenil-metoxi/-fenílj-etilJ-3>4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítása

A 13. példa B. lépésében ismertetett módon eljárva, de az ott említett A diasztereomer helyett az előző lépésben kapott A diasztereomert használva a lépés cimadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja n-butil-klorid és petroléter 4 : 3 térfogatarányu elegyéből végzett átkristályosítás után 133 - 135 C.

Elemzési eredmények a C₉ Η_Ία01₉ΙΌ_Λ képlet áapján: számított: G % = 58,12, ^y H % = 4,63;

talált; C % = 58,25, H % = 4,71.

NMR-spektrum /CDCl_q/: d^l,53 - 2,2ο /5H, m/, 2,66 /2H, m/ ^J 2,93 /2H, m/, 4,36 /H, m/, 4,73 /H, m/, 5,o4 /2H, s/, 6,85 /H, d/ és 7,o3 7,53 /5 H, m/.

Fajlagos forgatóképesség _/ű(/25 _{= +17>8}o _{/c = ljOj klorofora/}.

23. példa /+/-/E/-/3R,5S/-7-/3,5-Diklór-4’-fluor-1,1’-bifenil-2-il/-3,5-dihidroxi-6-hepténkarbonsav-ammóniumsó

A. lépés A diasztereomer amidok előállítása és elkülönítése _ 24. példa A. lépésében említett /+/-transz-62-1.2,4-diklór-6-/4-fluor-fenil-metoxi/-fenilΊ -etil/ -3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on helyett ekvimoláris mennyiségben vett /+/-transz-/E/-6- £2-/3,5-diklór-4’-fluor-1,l’-bifenil-2-il/-eTenil J-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-onból indulunk ki és az ott ismertetett módon járunk el, akkor a megfelelő A diasztereomert kapjuk 128,5 - 129 °C olvadáspontu színtelen kristályok alakjában.

B. lépés /+/-E/-3R,5S/-7-/3,5-Diklór-4’-fluor-1,1’-bifenil-2-il/-3,5-dihidroxi-6-hepténkarbonsav-ammóniumsó előállítása

A fenti A. lépésében kapott diasztereomerből 6,2 g-ot /12,3 millimól/ feloldunk 6oo ml, 6o ml n nátrium-hidroxid-oldatot /60 millimól/ tartalmazó 95/S-os etanolban, majd az igy kapott oldatot visszafolyató hütő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolitjuk, majd a maradékot 2oo ml jéghideg viz és 5oo ml dietil-éter elegyében szuszpendáljuk. A. szuszpenziót 5o ml 3 n sósavoldattal megsavanyitjuk, majd fázisaira szétválasztjuk. Az éteres fázist egymás után 2oo ml jéghideg n sósavoldatban, níajd 2oo - 2oo ml telitett nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A hideges éteres szürleten viz36

182.190 percen keresztül, majd az egy órán át intenziven keverlassan közel 5 °C-ra lehütszerinti vegyületet adja 4,3 amin mentes ammóniát buborékoltatunk át igy kapott reakcióelegyet 2o °C-on jük. Ezt követően a reakcióelegyet jük. Az ekkor végzett szűrés a cim __ g /84 %/ mennyiségben, olyan kis méretű színtelen tükristályok alakjában, amelyek olvadáspontja Io5 - Ιοθ °C /bomlik/. NMR-spektrum /Dz-DMSO/: ű 1,15 /H, m/, 1,41 /H, m/, 1,99 /H, ^b dd/, 2,14 /H, dd/, 3,66 /H, m/,

4,11 /H, dd/, 5,52 /H, dd/, 6,38 /H, d/, 7,23 - 7,42 /5H, m/ és 7,69 /H, d/.

Elemzési eredmények a Cj^Hg^lgFNO^ képlet alapján: számított: C % - 54,82, H % = 4,84, I % - 3,36;

talált: C%= 55,13, H%»4,98, N % = 3,o7.

7 rí

Fajlagos forgatóképesség A*/^ = +10,75 /c = 1,6, víz/.

25. példa _ /+/-/4R, 6S/-/E/-6-£~2-/4’-Fluor-3,3’ ,5-trimetil-£l,l’-bifenllj -2-il/-etenil3-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2on előállítása _

A. lépés N-/./2,4-Dimetil-fenil/-inetilénJ-fenil-

53,7 g /0,4 mól/ 2,4-dimetil-benzaldehid, 37,5 g /o,4 mól/ frissen desztillált anilin ás 15o ml toluol keverékét Dean-Stark tipusu vizszeparátorral ellátott visszafolyató hütő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék o,2 mmHg nyomáson végzett desztmúlásakor a lépés cimadó vegyületet kapjuk 83,3 g /97 %/ mennyiségben 122 - 13o °C-on forro és lehűtéskor megszilárduló sárga olaj formájában. _ _r

B. lépés Bisz-/zi~/acetáto-0:0/J-bisz-2. 3,5-dimet Í1-2-/Íenil-imino-metil/-fenil-C,NJ-dipalládium

Keverés közben 58,7 g /0,28 mól/ N-£/2,4-dimetil-fenil/-metilén3-fenilamin és 62,9 g /o,28 mól/ palládium /II/-acetát 1 liter ecetsavval készült keverékét visszafolyató hütó alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd 5o °C-ra lehűtjük, szűrjük és a szürletet 4 liter vízbe öntjük. A vizes elegyet egy éjszakán át keverjük, majd szűrjük. Az igy elkülönített csapadékot több adag hideg vízzel mossuk, több órás vákuumszüréssel levegőn és ezután 45 °C-os vákuumkemencében 2 napon át szárítjuk, lol,3 g /97 %/ mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapva narancssárga szinü csapadék formájában.

C. lépés 4’-Fluor-3,3’,5-trimetil-l,l’-bifenil-2-karboxaldehid

Mágneses keverőruddal, nitrogéngáz bevezetésére szolgáló csővel, 25o ml-es csepegtető tölcsérrel és száritófeltéttel befedett visszafolyató hűtővel felszerelt 1 literes háromnyakú gömblombikba bemerünk 4,5 g /o,185 mól/ magnéziumforgácsot. Ezután nitrogénpárna alatt a lombikot hőpuskával hevítjük, majd szobahőmérsékletre visszahülni hagyjuk. 35,o g /o,185 mól/

5-bróm-2-fluor-toluolt feloldunk 3oo ml dietil-éterben, majd az igy kapott oldatból 4o ml-t hozzáadunk a magnéziumforgácshoz. A reakció beindítása céljából hőpuskával végzett enyhe melegítés után az éteres oldat megmaradt részét olyan sebeséggel adagoljuk a lombikba, hogy a reakcióelegy forrásban maradjon. így a

182.190 beadagolás 1 órát vesz igénybe. A reakcióelegyet ezután a viszszafolyató hűtő alakalmazásával fenntartott forralás közben további 3o percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre visszahütjük.

Eközben egy másik, 3 literes háromnyaku lombikban liter toluolhoz hozzáadunk a B. lépésben ismertetett módon előállított palládiumtartalmu komplexből 45,2 g-ot /0,06 mól/, majd az igy kapott keveréket a víznyomók eltávolítása céljából Dean-Stark tipusu vizszeparátorral felszerelt visszafolyató hütő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. A keveréket ezután szobahőmérsékletre hütjük és nitrogénpárna alatt hozzáadunk 64,o g /o,24 mól/ trifenil-foszfint. ^kapott keveréket 3o percen át keverjük, majd hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított Grignard-reagenst egy csepegtető tölcsér segítségével lassú, egyenletes iramban. Az igy kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 2oo ml 6 n sósavoldatot és a keverést további 1 órán át folytatjuk. Az ezt követő szűréskor elkülönített csapadékot több adag toluollal átmossuk, majd a szürletet és a mosófolyadékot összeöntjük. Az igy kapott toluolos-óteres oldatot 2oo - 2oo ml telitett vizes nátrium-klorid-ol. .ttal kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az igy kapott 7o g-nyi fekete színű olajat 12o mmes Still oszlopon /1,5 kg o,oJ8 - o,o43 mm szemcseméretü szilikagéllel van töltve/ kromatográfiásan tisztijük, eluálószerként 40 térfogat^ metilén-kloriclból és 60 térfogat^ hexánból álló elegyet használva. Két looo ml-es és húsz 5oo ml-es frakciót gyűjtünk. A tiszta termék az 5 - 14. frakciókban található. A 14-17. frakciók a tiszta aldehiden kivül 2,4-dimetil-benzaldehidet tartalmaznak. így gsszesen 19 - 21 g mennyiségben /7o %/ halványsárga, 75 - 78 C olvadáspontu terméket kapunk, amely Silica Gél GF jelzésű lemezen 4o térfogatit metilén-klorid és 60 térfogatit hexán elegyével mint futtatószerrel végzett vékonyrétegkromatógráfiás vizsgálatban egyetlen foltot ad. A tiszta szublimált termék olvadáspontja 78 - 80 °C. _r

D. lépés 3-/4’-l^i,luor-3,3’5-tx-imetil-/_l,l’~bifenilJ-2-il/-2-propenál

Mágneses keverőruddal, nitrogéngáz bevezetésére szolgáló csővel, hőmérővel, száritófeltéttel lezárt csepegtető tölcsérrel és válaszfallal ellátott száraz 1 literes négynyaku gömblombikba bemérjük 68,5 g /o,19 mól/ /Z/-l-etoxi-2-/tributil-sztannil/-etilén 2oo ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd száraz jeges-acetonos fürdőben lehűtjük. Ezután 25 perc leforgása alatt egy fecskendő segítségével beadagolunk 13o ml 1,48 molos hexános n-butil-litium-oldatot /0.19 mól/, majd az igy kapott keveréket nitrogénpárna aLatt -75°C~on 1 órán át keverjük. Ezt követően -75 °C-on a reakcióelegyhez cseppenként, 1 óra leforgása alatt hozzáadjuk 4o,7 g /o,168 mól/ 4’-fluor-3,3’,

5-trimetil-l,1’-bifenil-2-karboxaldehid 15o ml tétrahidrofúrónnal készült oldatát, lo percen át tartó keverést követően a hűtő fürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 őrá:’ át keverjük. Ezt követően lassú egyenletes sugárban 15o ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd 5oo ml dietil-éter és 5oo ml viz között megosztjuk. A fázisok elválasztását követően a vizes fázist kétszer dietil-éterrel extraháljuk, majd az éteres extraktumot összeöntjük, hideg vizzel és ezután telitett vizes nátri38

182.190 um-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött száritjuk, szűrjük és bepároljuk.

Á visszamaradó olajat 2oo ml tetrahidrofuránnal felvesszük, majd a kapott oldathoz 25 ml 6 n sósavoldatot adunk és az igy kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük’. Az elegyet ezután hideg vizzel hígítjuk, majd háromszor dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, hideg vizzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött száritjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 12o g-nyi sárgásbarna olajat 14o mm-es Still” oszlopon,

2,6 kg o,o38 - o,o45 mm szemeseméretü szilikagélt használva kromatográfiásan tisztítjuk. Metilén-klorid és hexán 3 : 1 térfogatarányu elegyével eluálva huszonegy 1 literes frakciót szedünk. A termék legnagyobb része a 11 - 19. frakcióban található. Bepárlás után a kapott olajat 6o ml meleg hexánnal felvesszük, majd, az igy kapott oldatot beoltjuk és szobahőmérsékletre hütjük. Ekkor 2o,6 g mennyiségben 82 - 85 °C olvadáspontu fehér kristályos anyagot kapunk. A 9. és a lo. frakciót külön kezeljük. Ezek hexánból végzett átkristályosítás után további 3,6 g mennyiségű terméket adnak, igy az összhozam 24,2 g /54 #/.

Ξ. lépés /E/-7-/4’-Fluor-3,3’,5-trimetil£l,l’-bifenil J-2-il/-5-hidroxi-3-oxo-6-hepténkarbonsav-metilészter

Keverés közben 5,o9 g /o,lo6 mól/, 5o %-os ásványolajos diszperzió formájú nátrium-hidrid 18o ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszgenziójához 0 °C-on /belső hőmérséklet, amelyet lo °C-os külső hőmérséklettel tartunk fenn/ nitrogénpárna alatt cseppenként hozzáadunk 12,31 g /o,lo6 mól/ acetecetsav-metilésztert, majd az igy kapott oldatot 0 °C-on 15 percen át keverjük és ezután fecskendő segítségével 2o perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 78,7₀ml o,lo6 mólos hexános n-butil-litium-oldatot /lj,4o mól/, 0 °C-on 2o percen át végzett keverést követően a fürdőt jeges-acetonos fürdővel helyettesítjük, majd további 5 percen át keverjük. Ezt követően a D. lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 26,5 g /o,o99 mól/ 15o ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adagol

a reakcióelegy hőmérséklete lo C alatt legyen tartható. Ezután a reakcióelegyet 0 °G-on 3o percen át keverjük, majd 45 ml 6 n sósavoldat lassú adagolásával átöblitjük. A reakcióelegyet ezt követően 3oo ml vizzel hígítjuk, majd háromszor dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat összeöntjük, majd hideg vizzel és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött száritjuk, szűrjük és bepároljuk, 38 g mennyiségben olyan sárga olajat kapva, amely Silica Gél GF jelzésű lemezen 5 térfogat# acetonból és 95 térfogat# metilén-kloridból álló futtatószerrel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban egyetlen nagyobb foltot ad = 0,49 értékkel,

F. lépés /E/-7-/4’-Fluor-3,3’,5-trimetil-/j.,1’-bifenilj-2-il/-3,5-dihidroxi-6~hepténkarbonsav-metileszter

Keverés közben 37,5 g /E/-7-/4’-fluor-3,3’,5-trimetil- L1,1’-bifenilJ-2-il/-5-hidroxi-3-oxo-6-hepténkarbonsav-metilészter 4oo ml metanollal készült és 0 °C-ra lehűtött oldatához kis adagokban lo perc leforgása alatt 1,92 g /o,o5o7 mól/ gátrium-bór-hidridet adunk. A kapott áttetsző reakcióelegyet 0 C-on 15 percen át keverjük, majd 3oo ml vizzel higitjuk. A reak

182.190 cióelegyet ezután 22 ml 12 n sósavoldattal megsavanyitjuk, miközben hőmérsékletét jeges fürdővel lo °C alatt tartjuk. 2Jo 25o ml dietil-éterrel háromszor végzett extrahálást követően az egyesített extraktumot hideg vizzel és telített nátrium-kloricL-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 38 g mennyiségben viszkózus olajat kapva. Silica Gél GF jelzésű lemezen lo térfogat% metilén-kloridból álló futtatószerrel a termék egyetlen nagyobb^foltot ad R- = o,2I értékkel vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban.

- G.lépés /+/-transz-/E/-6-Z -/4’-Pluor-3,3’,5-trimetil-Zl,l’-bifenilJ-2-il/-etenilJ -3,4.5,6-tetrahidro-4-hidrox i-2H-pirán-2-on

Szobahőmérsékleten 37,7 g /o,o976 mól/ /E/-7-/4*-fluor-3,3^,,5-trimetil-/l,l’-bifenil_J-2-il/-3,5-dihidroxi-6hepténkarbonsav-metilészter és loo ml 1 n nátrium-hidroxid-oidat /0,1 mól/ 15o ml metanollal készült oldatát 15 percen át keverjük, majd a metanolt 3o °C-on elpárologtatjuk és a maradékot 6oo ml vizzel higitjuk. A kapott vizes elegyet tömény sósavoldattal megsavanyitjuk, majd 3oo - 3oo ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesitett extraktumot hideg vizzel és tömény nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 37 g mennyiségben narancssárga olajat kapva.

Az igy kapott nyers olajos diol-sav 3oo ml toluollal készült oldatát Dean-Stark tipusu vizszeparátorral ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk. Az ekkor végzett bepárlás eredményeképpen 37 g mennyiségben sárga olajat kapunk, amely a cisz- és transz-laktonok elegye. Ezt a nyers terméket ezután 14o mm-es Still oszlopon /amely o,o38 - o,o43 mm szemcseméretü szilikagélt tartalmaz/ kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként lo térfogati aceton és 9o térfogat% metilén-klorid elegyét használva. Miután három 1 literes es huszonöt 5oo ml-es frakciót gyűjtöttünk, az aluálást 2o térfogati aceton és 8o térfogat% metilén-klorid elegyével folytatjuk, hat 1 literes frakciót gyűjtve. Az utóbbiak tartalmazzák a cisz-racemát túlnyomó részét /84 %/. Az 5oo ml-es frakciók közül a 12 - 15. frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a transz-racemátot kapva halványsárga olaj formájában /nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint 9o %-os tisztaságú/. Ezt az olajat azutan dietil-eter ég hexán elegyéből kristályosítjuk, 5 g mennyiségben 115 - 117 C olvadáspontu csapadékot kapva. Az 5oo ml-es frakciókból a 16 - 25. frakciókat is összeöntjük, majd bepároljuk, 12 g mennyiségben halványsárga olajat kapva, amely a transz- és a cisz-racematok 6 : 4 sulyarányu elegye.

Az igy kapott elegyet /12 g/ ujrakromatografáljuk két részletben a Waters cég által szállított Waters Prep LC5oo jelzésű oszlopon, két darab Prep PAK-5oo jelzésű, szilicium-dioxidot tartalmazó töltetet egymásután alkalmazva, illetve eluálószerként aceton és kloroform 1 : 9 térfogatarányu elegyét használva. így 5 g transz-izomer és 4 g cisz-izomer /mindkettő racemát/ különíthető el. A két részletben végrehajtott kromatografálással kapott kapott transz-racemátokat egymással kombinálva lo g mennyiségben 115 - 117 °C olvadáspontu fehér kristályos csapadekot kapunk. A kromatografáláskor kapott összes císz-frakciót is egyesítjük, majd állni hagyjuk, amikor 9 g mennyiségű kristályos anyagot kapunk.

182.190

H. lépés /3R,5S/-N-Z/S/-alfa-Metil-benzilJ-7-/4’-fluor-3,3’,5-trimetil-/l, 1 ’-bifenil3-2-11/-3,5-dihidroxi-6-hepténamid

Nitrogénpárna alatt keverés közben lo g /28,2 ,mój7 /+/-transz-/E/-6-Z*-/4’-f luor-3,3’, 5-trimet il-£1,1’-bif enil J -?-il/-etenil_J-3,4,5,6-tetrahidroxi-4-hidroxi-2H-pirán-2-on és 36,35 ml /34,17 g, 282 millimól/ /S/-/-/-alfa.metil-benzilamin 35 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát enyhe forrásban tartjuk 16 órán át, majd lehűtjük, 4oo ml dietil-éterrel higitjuk és egymásután 2oo - 2oo ml vizzel kétszer, 3oo - 3oo ml 3 n sósavoldattal kétszer és 2oo - 2oo ml telitett nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és szűrés után a szürletet bepároljuk, halvány borostyánkősárga színű gyanta formájában a köztitermek diaaztereomer amidok elegyét kapva.

A gyantát ezután loo ml dietil-éterben digeráljuk, majd a kapott oldathoz addig adunk hexánt, mig az zavarossá válik. Ekkor beoltjuk, majd 0 °C-ra lehűtjük. Ezt követően szűréssel 1,5 g mennyiségben llo - 112 °C olvadáspontu csapadék különíthető el. A szürletet bepároljuk, 12 g gyantát kapva.

A diasztereomer amidok elegyet a Waters cég által . szállított, Waters Prep LC5oo jelzésű oszlopon kromatografáljuk, két egymásután elhelyezett Prep PAK-5oo jelzésű, szilicium-dioxidot tartalmazó töltetet és eluálószerként 8o térfogati metilén-klorid és 2o térfogati aceton elegyét használva. A szétválasztandó elegyet két részre osztjuk és külön-külön kromatografáljuk. így két diasztereomert, mégpedig 4,5 g mennyiségben a llo - 112 C olvadáspontu /1/ diasztereomert és 3,5 g /52,6 %/ mennyiségben a 86 - 89 C olvadáspontu /2/ diasztereomert különíthetjük el. A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatban 99 %-os tisztaságúnak bizonyuló /2/ diasztereomer az előállítani kivánt diasztereomer. A /2/ diasztereomer átkristályositásánál kapott anyalugokból további 1,9 g /2/ diasztereomer különithető _ I. lépés /+/-/4R,6S/-/E/-6-Z*2-/4*-Fluor-3,3’,5-trimetilz 1,1’-bifeniljj-2-il/-etenilJ-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-plrán-2-on

Nitrogénpárna alatt az előző H. lépésben ismertetett módon előállított /2/ diasztereomerből 3,5 g /7,35 millimól/, 254 ml etanol, 44 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat /44 millimól/ és 44 ml viz elegyével készült oldatát visszafolyató hütő alaklmazásával 14 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban 4o °C-on eltávolítjuk. A maradékot 3oo ml jéghideg viz és 5oo ml dietil-éter elegyében feloldjuk, majd a kapott oldatot lehűtjük és 0 °C-on keverés közben 5o ml 3 n sósavoldatot adunk lassan hozzá. Az oldószernek vákuumban végzett elpárologtatását követően a visszamaradt anyagot 5oo ml toluolban oldjuk, majd az igy kapott oldatot Dean-Stark tipusu vizszeparátorral ellátott visszafolyató hütő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Bepárláskor sárga olajat kapunk, amelyet 5o mm-es Still oszlopon /amely o,o38-o,o43 mm szemcseméretü szilicium-dioxidot tartalmaz/ kromatográfiásan tisztítunk, az eluáláshoz lo térfogat# aceton és 9o térfogat# metilén-klorid elegyét használva és lo ml-es frakciókat szedve. A 19 - 31« frakciókban található az előállítani kivánt termék, az ezután következő frakciók már a cisz41

182.190 laktonnal enyhén szennyezettek. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk és a kapott maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályositjuk. így összesen 1,6 g /61 %/ mennyiségben kapjuk a nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint 99,99 %-os tisztaságú, 87 - 89 °C olvadáspontu terméket,' amelynek fajlagos forgatoképessége « 25 _{+ 4o>5g}o _{/c = 1>0?5} oldószer kloroform/.

Claims (8)

1. Eljárás az /1/ általános képletü benzol-származékok - a képletben

B hidrogénatomot jelent,

A jelentése hidroxil-, vagy -0M csoport, vagy

A és B együtt vegyértékkötést alkotnak,

M jelentése gyógyászatilag elfogadható kation,

E vegyértékkötést vagy metilidén-, etilidén, propilidén- vagy etenilidéncsoportot jelent,

R,, Ro és Ro egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén-/l - 4 szénatomot tartalmazó/- alkil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoportot jelentenek, és az utóbbi halogénatommal vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy halogén-/l - 4 szénatomot tartalmazó/ alkilcsoporttal van helyettesítve, vagy továbbá

R-p R₂ ^R3 egymástól függetlenül -OR^ csoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy R-, , Rg és R₃ egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő, és

R. jelentése hidrogénatom vagy fenil-, halogén-fenil-, ⁴ fenil-/l - 3 szénatomot tartalmazó/- alkil-, 1-9 szénatomot tartalmazó alkil-, cinnamil-, halogén—/1 - 4 szénatomot tartalmazó/- alkil-, allil-, cíkloalkil-/l - 3 szénatomot tartalmazó/alkil-, adamantil-/l - 3 szénatomot tartalmazó/alkil- vagy a gyűrűn helyettesített fenil-/l - 3 szénatomot tartalmazó/alkilcsoport, és az utóbbi helyettesitőként halogénatomot vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilvagy halogén-/l - 4 szénatomot tartalmazó/alkilcsoport ot hordoz, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely /XXXIV/ általános képletü aldehid-származékot - a képletben E, R^, R₂ és R^ jelentése az /1/ általános képletnél megadott - aldol-kondenzációnak vetünk alá erős bázis jelenlétében egy acetecetsav-/l - 4 szénatomos/alkilészterrel, a kapott /XLI/ általános képletü vegyület - a képletben Rj, Rg, Rj és E jelentése az /1/ általános képletnél megadott, mig Alkil 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - 3-oxocsoportját hidroxilcsoporttá redukáljuk, az ekkor kapott /XLII/ általános képletü észterből - a képletben R-^, Rg, és E jelentése az /1/ általános

182.1% képletnél megadott - a szabad savat elszappanositással felszabadítjuk, a kapott /XLIII/ általános^képletű sav - a képletben R, , R₂, Rj E jelentése az /1/ általános képletnél megadott - kaTboxilcsoportját 6-helyzetü hidroxilcsoportjavai laktonizáljuk, kivánt esetben a kapott /XLIV/ általános képletű lakton - a képletben R^, R₂, R^ és E jelentése az /1/ általános képletnél megadott E helyettesitőjében lévő kettőskötést redukáljuk, ezután a cisz- és a transz-racemátokat elválasztjuk egymástól, a racemátból a 4 R transz-enantiomert elkülönítjük, kivánt esetben az igy kapott, A és B helyén vegyértékkötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyület laktongyürüjét hidrolitikus hasításnak vetjük alá és egy igy kapott, B helyén^hidrogénatomot és A helyén hidroxilcsoportot hordozó /1/ általános kepletü vegyületet A helyén -0M csoportot hordozó sóvá alakítunk ismert módon.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy olyan /XXXIV/ általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben E etilidén- vagy etenilidéncsoportot jelent, R, jelentése 2-helyzetű h'''ogénatom, R₂ 4-helyzetü halogénatomot jelent és R-, jelentése 6-^elyzetü halogén-fenil-, halogén-fenoxi- vagy halogén-fenil-/l - 3 szénatomot tartalmazó/alkoxicsöpört.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy /XXXIV/ általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben R^ és R^ klóratomot jelentenek, mig R^ és E jelentése a 2. igénypontban megadott. ⁷

4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy olyan /XXXIV/ általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben

E etinilidén- és Rj4-fluor-fenilcsportot jelent, mig R₁ és R₂ jelentése a 3- igénypontban megadott.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy olyan /XXXIV/ általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben E etilidén- vagy etenilidéncsoportot, R^ 2-helyzetü 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot és 6-helyzetü halógén-fenil-/l - 3 szénatomos/-alkoxi~, halogén-fenoxi- vagy halogén- és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy olyan /XXXIV/ általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben

Rj- és R₂ klóratomot vagy metilcsoportot jelentenek, míg R^ és E jelentése az 5. igénypontban megadott.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy olyan /XXXIV/ általános képlete kiindulási vegyületet használunk, amelyben

Rj 4-fluor-fenil- vagy 3-metil-4-fluor-fenilcsoportot és E etilidéncsoportot jelent, mig R. és R₂ jelentése a 6. igénypontban megadott.

8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont

182 190 szerinti eljárással előállitott /1/ általános képletü vegyületet - a képletben

B hidrogénatomot jelent,

A jelentése hidroxil-, vagy -0M csoport, vagy

A és B együtt vegyértékkötést alkotnak,

M jelentése gyógyászatilag elfogadható kation,

E vegyértékkötést vagy metilidén-, etilidén-, propilidén- vagy etenilidéncsoportot jelent, , R2 és egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, halogén-/l - 4 szénatomot tartalmazó/alkil-, fenilvagy helyettesített fenilcsoportot jelentenek, és az utóbbi halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilvagy halogén-/l - 4 szénatomot tartalmazó/alkilcsoporttal van helyettesítve, vagy továbbá

R^, R₂ és R^ egymástól függetlenül -OR^ csoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy R^, R₂ és egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő, és

R. jelentése hidrogénatom vagy fenil-, halogén-fenil-, ⁴ fenil-/l - 3 szénatomot tartalmazó/alkil-, 1 9 szénatomot tartalmazó alkil-, cinnamil-, halogén-/l - 4 szénatomot tartalmazó/alkil-, allil-, cikloalkil—/1 - 3 szénatomot tartalmazó/alkil-, adamantil—/1 - 3 szénatomot tartalmazó/alkil- vagy a gyűrűn helyettesített fenil-/l - 3 szénatomot tartalmazó/alkilcsoport, és az utóbbi helyettesitőként halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy halogén—/1 - 4 szénatomot tartalmazó/alkilcsoportot hordoz, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk.