HU182049B - Process for producing d-homo-steroides - Google Patents
Process for producing d-homo-steroides Download PDFInfo
- Publication number
- HU182049B HU182049B HU74SCHE497A HUSC000497A HU182049B HU 182049 B HU182049 B HU 182049B HU 74SCHE497 A HU74SCHE497 A HU 74SCHE497A HU SC000497 A HUSC000497 A HU SC000497A HU 182049 B HU182049 B HU 182049B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- homo
- methyl
- hydroxy
- acetoxy
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 11
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 4
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 241000134727 Agromyces mediolanus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 4
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- -1 diethyl acetate Chemical compound 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000002419 homosteroids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/85—Flavobacterium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy
a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Z és Rj hidroxiesoport és R2 és X a fenti, egy (Π) általános képletü vegyületet, alioJR hidroxi - vagy acetoxi-csoport és R2 és X a fenti, önmagában ismert 11/3-hidroxilező tulajdonságú Curvularia Iunata(NRRL 2380) mikroorganizmus tenyészetével fermentálunk, vagy
b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj, R2 és X a fenti és Z hidrogénatom, egy (III) általános képletü vegyületet, ahol R acetoxicsoport, R7 hidrogénatom vagy acetilcsoport és R2 és X a fenti, ba) aluminium-izopropiláttal ciklohexanonban reagáltatunk, vagy bb) ismert dehidrogénező tulajdonságú Flavobacterium dehydrogenans (ATCC 13930) mikroorganizmustenyészettel reagáltatunk.
-1A találmány tárgya eljárás uj, farmakológiailag hatásos D-homo-szteroidok előállítására,
A találmány szerinti uj homoszteroidok I általános képletüek, ahol
X hidrogén- vagy fluoratom,
Z hidrogénatom vagy hidroxicsoport és hidroxi- vagy acetoxicsoportot jelent,
R2 J -metilcsoport.
Ismeretes, hogy az I általános képletü vegyületekkel rokon molekulaszerkezetü kortikoidok jó gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Az I általános képletü, uj, farmakológia! hatással rendelkeő D-homo-szteroidok az ismert vegyületekhez képest különösen azzal tűnnek ki, hogy a jelentős gyulladáscsökkentő hatás mellett csekély a mellékhatásuk.
A találmányunk szerinti uj vegyületek gyulladásgátló hatását szubkután alkalmazásnál a következőképpen vizsgáltuk?
130-150 g súlyú SFF-patkányok jobb hátsó talpába 0,1 ml 0,5 %-os Mycobacterium butiricum szuszpenziót injektálunk gyulladási góc létesítésére. Az injekció előtt és azt követően 24 óra múlva mérjük a talp térfogatát az ödéma mértékének megállapítására. Ezután benzilbenzoát és ricinusolaj 29%-os keverékében oldva, különböző mennyiségű vizsgálandó anyagot injektálunk bőr alá. További 24 óra múlva ismét meghatározzuk a talp térfogatát.
A kontroll célját szolgáló állatokat azonos módon kezeljük, azzal az eltéréssel, hogy ezeknek vizsgálandó anyagtól mentes benzilbenzoát-ricinusolajkeverékét injektálunk.
A vizsgálati eredményekből szokásos módon állapítjuk meg a hatóanyagnak a talpödéma 50 %-os gyógyulásához szükséges menynyiségét.
A timolitikus hatást szubkután alkalmazás után a következőképpen vizsgáltuk?
70-110 g súlyú SPF-patkányok mellékveséjét éternarkózisban műtéti utón eltávolítjuk. 6 kísérleti állatból képezett egység mindegyik egyedének 3 napon keresztül meghatározott mennyiségű vizsgálandó anyagot injektálunk a bőre alá, az említett keverékben oldva. A 4. napon megöljük az állatokat és mérjük a thymus-mirigy súlyát. Az ellenőrzésre szolgáló állatokat ugyanigy kezeljük, de az injektált benzilbenzoát-ricinusola jkeverék nem tartalmaz hatóanyagot. A kapott eredményekből szokásos módon megállapítjuk a hatóanyagnak'azt a mennyiségét, amelynél 50 %-os thymolysis állapítható meg.
A fenti vizsgálati módszerekkel az uj vegyületek hatásosabbak a Fluocortolon elnevezésű ismert anyagnál.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy a/ olyan I általános képletü vegyületek előállítására, (ahol Z és R^ hidroxicsoport és R2 és X a fenti, egy /11/ álta,lános képletü vegyületet, ahol R hidroxi-vagy acetoxi-csoport lés R2 és X a fenti, önmagában ismert 11/-hidroxilező tulajdoníságu Curvularia lunata/NRRL 2380/ mikroorganizmus tenyészetével fermentálunk, vagy b/ olyan /1/ általános képletü vegyületek előállit-ására, ahol Rjj R2 és X a fenti és Z hidrogénatom, egy /111/ általános
182.049 képletü vegyületet, ahol R acetoxicsoport, R? hidrogénatom, vagy acetilcsoport és R2 éa X a fenti, ba/ aluminium-izopropiláttál ciklohexanonoa közegben reagáltatunk, vagy bb/ ismert Flavobacterium dehydrogenans /ATCC 13930/ mikroorganizmus-tenyészettel reagáltatunk.
Az a/ eljárásváltozat végrehajtásához a fermentáció során· alkalmazható 11 A-hidroxilező mikroorganizmus önmagában ismert. Az alkalmazott Curvilaria lunata/NRRL 2380/törzs 11-hidroxilező tulajdonságát részletesen Ismerteti például Chaney-Herzog: Microbiological Transsformátion of Steroids /Acedemic Fress, New York és London/ 385-389· old.
A b/ eljárásváltozat végrehajtásához mikrobiológiai és tisztán kémiai módszerek egyaránt alkalmazhatók.
így például a III általános képletü vegyületek, melyekben az Ro hidrogénatomot vagy acetoxi-csoportot jelent, a szokásos körülmények között a Flavobacterium dehydrogenans /ATCC 13930/ törzzsel fermentálhatók és igy a megfelelő I általános képletü 3-<X-/\Z<'-szteroidok állíthatók elő. Ilyen körülmények között a 3-helyzetü és adott esetben a 21-helyzetü acil-oxi-csoportok az átalakulás folyamán elszappanosodnak. A mikroorganizmus oxidáló illetve dehldrogénező tulajdonságát a fenti Charney-Herzog-féle könyv 403-413· oldalai részletezik.
A bb/ eljárásváltozat szerinti mikrobiológiai oxidálásra előnyösen olyan III általános képletü vegyületek alkalmasak, melyekben az X szubsztituens hidrogénatomot jelent.
A III általános képletü vegyületek kémiai oxidációja ugyancsak ismert módszerekkel történhet* Oppenauer-oxidáció utján ’aluminium-izopropiláttal vagy aluminium-terc-butiláttal, előnyösen ciklohexanonban.
Az I általános képletü uj D-homoszteroidok - mint említetjük - gyulladáscsökkentő hatásúak, ami mellett a nem-kivánt tiinolitikus, katabolikus és mineralo-kortikőid mellékhatások eltörpülnek. E vegyületek tulajdonsága, hogy az emberi testben teásképpen metabolizálódnak, mint az ismert, hasonló szerkezetű jortiKoidok, melyek a szteránvázban 5-tagu D-gyürüt tartalmaznak.
’ Az uj D-homosztereoidok a galénuszi gyógyszerészet szokásos hordozóanyagaival kombinálva igen alkalmasak különböző bőrelváltozások lokális és orális kezelésére, például a/ lokális: contact dermatitis, különböző fajta ekcémák, neurodermitis, erythrodermia, 1. fokú égések, pruritus vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus;
b/ orális: akut és krónikus polyarthritis, neurodermitis, asthma bronchiale, szénaláz stb.
így a találmány szerint előállított D-homoszteroidok a léghíjak allergiás megbetegedéseinek, például rhinitis és asthma bronchiale kezelésére is alkalmasak.
A gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos módon történik. A hatóanyagokat alkalmas adalékokkal, hordozókkal és izjavitókkal a kivánt adagolási formává, igy tablettákká, drazsékká, kapszulákká, oldatokká, kenőcsökké, belégzésre alkalmas szerekké stb*. dolgozzuk fel.
-3192.049
Orális alkalmazás céljára különösen tabletták, drazsék és kapszulák alkalmasak, amelyek például 0,1-50 mg D-homoszteroidot és 50 mg-2 g farmakológiailag hatástalan hordozót, mint például laktózt, amilózt, talkumot, zselatint, magnézium-sztearátot és hasonlókat, valamint szokásos adalékokat tartalmaznak. Helyi adagolásra púderek, kenőcsök, aeroszolok és hasonló készítmények alkalmasak, amelyek előnyösen 0,01-2 % D-homo-szteroidot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárás II és III általános képletü kiindulóanyagai a szakemberek előtt általánosan ismert módszerekkel állíthatók elő, melyeket a jellemző vegyületek példáján a kivitelezési példákban ismertetünk.
A következő példák a találmány további megvilágítására szolgálnak.
1.példa a/ 1400 ml abszolút éterben 45 g magnézium-forgácshoz 130 ml metil-jodidot csepegtetünk. A magnézium feloldódása után lassan 2500 ml abszolút tetrahidrofuránt adunk hozzá és addigi desztilláljak, amíg a desztillátum forráspontja eléri az 55°C-t» Ezután az elegyet 20 °0-ra lehűtjük, 7 g réz/I/-kloridot és 100 g 3.J-acetoxi-D-homo-5,17/17a/-dién-20-on 1000 ml abszolút tetrahidrof uránnal készült oldatát adjuk hozzá és az elegyet 20°c-on 40 percig keverjük.
Ezután az elegyet lehűtjük 0°C-ra, hozzácsepegtetünk 230 ml 2N kénsavoldatot, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot nátrium-tioszulfát-oldattal és vizzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A maradékhoz melegítés közben 300 ml piridint és 150 ml ecetsavanhidridet adunk és a kapott oldatot 16 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Végül az elegyet jeges vízbe öntjük, a kivált terméket loszivatjuk és metilén-kloridban oldjuk. A' metilén-kloridos-oldatot hígított kénsavval és vizzel mossuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot meti lén-klorid/etilr-acetátból átkristályositjuk. 75·6 g 212-213°C olvadáspontu 3/'-acetoxi-17 C-metil-D-homo-5-pregnán-20-ont kapunk.
b/ 30 g 3 '-acetoxi-17 -metil-D-homo-5-pregnén-20-onhpz 300 ml jégecetet adunk és 40-50°C-ra melegítjük. Ezután az elegyhez 10 perc alatt 60 ml jégecetben oldott 7,9 ml brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, jéghideg kálium-acetát-oldatba öntjük, a kicsapódott terméket leszivatjuk,etit -acetátban oldjuk, az éti1-acetátos-fázist vizzel mossuk, 40 °0-os vízfürdőn vákuumban szárazra pároljuk és nyerstermékként 5, 6,21-tribróm-31 ' -acetoxi-17 ' -metil-D-homo-pregnán-20-ont kapunk.
c/ A kapott nyerstermékhez 800 ml acetont és tíO g nátrium-jodidot adunk és sötétben, 20°C-on 16 óráig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez jéghideg nátrium-tioszulfát-oldatot adunk, a kivált jodidot leszűrjük, etil-acetátban oldjuk, az etil-acetátfázist vizzel mossuk és vákuumban bepároljuk.
d/ A maradékot 420 ml dimetil-formamidban oldjuk, hozzáadunk 24 ml jégecetet és 42 ml trietil-amint és nitrogén alatt 110°C-on 4,5 óráig keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, jéghideg nátriura-klorid-oldatba öntjük, a kicsapódott terméket leszűrjük és metilén-kloridban oldjuk. A meitlén-kloridos-oldatot vizzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk.
-4182,049
19,5 G 3'-',21-diacetoxi-17 \-metil-D-homo-5-pregnén-20-ont kapunk, mely éter/pentánból átkristályoaitva 135*5-137,5°C-on olvad.meg.
e/ 24,4 g 3 .21-diacetoxi-17 f-metíl-D-homo-5-pregnén-20-ont 250 ml metílén-kloridban odlunk, hozzáadunk 250 ml 1%-oa metanolos kálium-hidroxid-oldatot és 25 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor a rekacióelégyhez 3 ml jégecetet adunk, vákuumban bepároljuk, a maradékot tetrahidrofuránnal felvesszük és a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonból átkriatályositva 15,8 g 198-202°C olvadáspontu 3, ^,21-dihidroxi-17 < -metil-D-homo-5-pregnén-20-ont kapunk.
f/ 11,7 g 3 ' ,21-dihidroxi-17<>/ -metil-D-homo-5-pregnén-20-onhoz I5Ó ml dimetil-formamidot, 20 ml ecetsavanhidridet és
1,1 g ólom-diacetátot adunk és szobahőmérsékleten 9θ percig keverjük. Ezután az elegyet jéghideg nátrium-klorid-oldatba öntjük, a kivált terméket leazivatjuk és metilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos-oldatot vizzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket metilén-klorld/diizopropil-éterbol át kristályosítva 11,6 g 188,5-191ÖC olvadáspontu 3^-hidroxi-21-acetoxi-17'< -metil-D-homo-5-pregnén“20-ont kapunk.
g/ 20,5 g 3 *-hidroxi-21-acetoxi-17^-metil-D-homo-5-pregnén-20-onhoz 500 ml toluolt és 20 ml ciklohexanont adunk és addig forraljuk, amíg néhány ml-t ledesztillálunk. Ezután az elegyhez 50 ml toluolban oldott 4,4 g aluminium-izopropilátót adunk és az elegyet még 1 óráig olyan erősen melegítjük, amíg némi oldószer átdesztillál.
, A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, etil-acetáttal hígítjuk, az etil-acetát-fázlst 1K kénsavoldattal és. vizzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatog— rafálva tisztítjuk, aceton/hexánból átkristályosit juk és 15,7g
200,5-202°0 olvadáspontu 21-acetoxi-17<—metll-D-homo-4-pregnén-3*20-diont kapunk.
h/ 1 % corn steep liquorból, 1 % szójaporból és 0,005 % szójaolajból álló, pH 6,2-re beállított, 30 percig 12Óö0-on autoklávban sterilezett 500 ml tápoldatot tartalmazó 2 literes Erlenmeyer-lomb!kot Curvularia lunata /NRHL 2380/ liofilizált tenyészetével oltjuk be és 30°C-on 72 óráig rotációs rázógépen rázatjuk. Ezzel az előtenyészettel azután 1 % corn steep liquorból, 0,5 % keményítőcukprból és 0,005 % szójaolajból álló pH 6,2-re beállított, 121°C-on és 1,1 atü-n sterilezett 15 tér médiumot tartalmazó rozsdamentes acélból készült 20 literes erjesztő kádat oltunk be. Silicon SH habzásgátló hozzáadásával 29°C-on, levegőztetés /10 liter pro perc/ mellett, 0,7 atü nyomáson és keverés /220 fordulat pro perc/ közben 24 óráig csíráztatjuk. A tenyésztőié 1 literét steril körülmények között 1 % corn steep liquorból, 1,25 % szójaporból és 0,005 %, szójaolajból álló, a fentiek szerint sterilezett 14 liter tápoldathoz adjuk hozzá és azonos körülmények között tenyésztjük. 6 óra múlva 1^0 ml dimetil-formamidban oldott 3 g 21-aoetoxi-17'£-metil-D-homo-4-pregnén-3,20-diont adunk hozzá.
; 23 órai kontaktidő után az erjesztő kád tartalmát 2x10 liter metil-izobutil-ketonnal kikeverjük és a kivonatot 50°C-on vízfürdőn vákuumban bepároljuk. A maradékot a szilikonolaj eltávolítása céljából többször hexánnal mossuk és aktív szén hozzáadásával etil-acetátból átkristályositjuk. 608 mg 200,3°C olvadáspontu tiszta 11 'z,21-dihidroxi-17 <-metil-D-homo-4—pregnén-3»20-diont kapunk. x
-5182.049
2. példa a/ 21 f- magnézium-forgácsból, 72,5 g metil-jodidból és 1000 ml éterből előállított Grignard-oldatot 1000 ml abszolút tetrahidrofuránnal hígítunk és addig desztilláljuk, mig a desztillátum forráspontja eléri az 50°C-ot. Ezután a kapott szuszpenziót 20°C-ra lehűtjük, hozzáadunk 4 g réz/I/-kloridot és 2000 ml tetrahidrofuránban oldott 50 g 3 ’ -hidroxi-D-homo-5,17/17a/-pregnadién-20‘-ont és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakeióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, a nyersterméket acetonból átkristályositjuk és 32,5 g 207-209°C olvadáspontu 3 -hidroxi-17 *-metil-D-homo-5-pregnén-20-ont kapunk.
b/ 10 g 3 '-hidroxi-17 >-metil-D-homo-5-pregnén-20-ont 1000 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és cseppenként. körülbelül 10 perc alatt 10 ml jégecetben oldott 3,6 ml bromot adunk hozzá. Ezután a reakeióelegyet az lb/ példában leirtak szerint feldolgozzuk és nyerstermékként 3 '-hidroxi-5,6,21-tribróm-17 ' -metil-D-homo-pregnán-20-ont kapunk, c/ Az igy kapott tribrómszármazékot 300 ml acetonnal és 35 g nátrium-jjodiddal. reagáltatjuk és feldolgozzuk az le/ példában leirt körülmények között; nyerstermékként 21-jodidvegyületet kapunk.
d/ A 21-jodidot 140 ml dimetil-formamidban oldjuk, hozzáadunk 8 ml jégecetet és 14 ml trietil-amint és 11 óráig 90°0-on keverjük. A reakeióelegyet az ld/ példában leirtak szerint feldolgozzuk és 4,4 g 3 -hidroxi-21-acetoxi-17 -metil-D-homo-5-pregnén-20-ont kapunk, amely metilén-klorid/diizopropil-éterből át kristályosítva 188-190°C-on olvad meg.
e/ 3 ml hidrogén-fluorid és 3 ml d i me ti 1-f or mamid -30°C-ra lehűtött oldatához 470 mg N-bróm-szukcinimidet adunk. Ezután az elegyhez részletekben 1 g 3-hidroxi-21-acetoxi-17·'-metil-D-homo-5-pregnén-20-on 8 ml metilén-kloriddal készült, előre lehűtött oldatát adjuk hozzá, az elegyet 10 percig -30°C-on keverjük, jéghideg kálium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot acetonból átkristályosítva 62? mg 6. J--f luor-5 z-bróm-3 '-hidroxi-21-acetoxi-17 -metil-D-homo-5 ; -pregnán-20-ont kapunk; olvadáspont 168,5°C /bomlás/.
f/ 10 ml acetonban oldott 300 mg 6 -fluor-5'<-bróm-3 ^-hidroxi-21-acetoxi-17 -metil-D-homo-5 v-pregnán-20-onhoz cseppenként 0,19 ml Jones-reagenst literenként 267 g króm/VI/-oxidot és 230 ml tömény kénsavat tartalmazó vizes oldat/adunk és az elegyet 10 percig 2O°C-on keverjük. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük, a kivált terméket leszivatjuk, metilén-kloriddal felvesszük, a metilén-klpridos fázist vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. 298 mg 6 -fluor-5-« -bróm-21-acetoxi-17<-metil-D-homo-5:x-pregnán-3,20-dion-nyersterméket kapunk.
g/ Ezt a nyersterméket 5 ml jégecetben oldjuk ós 3 óráig 30°C-ig keverjük. Utána az elegyhez 100 mg nátrium-acetátot adunk, 10 percig 30°C-on keverjük, jeges vízbe Öntjük, a kivált terméket leszivatjuk és metilén-kloriddal felvesszük. A metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonból átkristályositva 250 mg 6i-fluor-21-acetoxi-17;-metil-D-homo-4-pregnén-3,20-diont kapunk.
h/ Az lh/ példáben leirt körülmények között 3 g 6 v-fluor-21-acetoxi-17«4 -metil-D-homo-4-pregnén-3,20-diont Curvularia
-6182.049 lunataval fermentálunk, feldolgozunk és 6·> -fluor-11 ,/,21-dihidroxi-17A -metil-D-homo-4-prognén-3,20-diont kapunk.
o.p.: 218-219°C.
3. példa a/ 0?3 % élesztőkivonatból·, 0,5 % corn steep liquorból ég 0,2 % keményítőből álló, pH 7-re beállított 500 ml sterilezett vizes táptalajt tartalmazó Erlenneyer-lombikot Flavobacterium dehydrogenans /ATCC 13930/ liofilizált tenyészetével beoltunk és 48 óráig 30°C-on percenkénti 145 fordulatszámmal rázzuk. A baktériumszuszpenzió 50 ml-ével beoltunk egy 20 literes,14?75 liter hasonló Összetételű sterilezett tápoldatot tartalmazó erjesztő kádat és 24 óráig 29°C-on, 1650 liter per óra levegőztetés és 220 fordulat per perc fordulatszám mellett keverjük.
Ebből az előerjesztő kádból 0,9 litert 20 literes erjesztő kádba viszünk át, amely 15 liter azonos összetételű sterilezett tápfolyadékot tartalmaz. A főerjedésnél ugyanolyan körülményeket alkalmazunk, mint az előerjedésnél. A főerjedés alatt a pH-t 6-7 között tartjuk. 6 órás szaporodási fázis után 60 ml dimetil-formamidban oldott 3,0 g 3 ' ,21-diacetoxi-17<_<-metil-D-homo-5-pregnén-20-ont adunk hozzá és fermentáljuk.
J2 órai kontaktidő után a fermentációs keveréket 2x15 liter meti1-izobutil-ketonnal extraháljuk, a szerves fázist bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, a metilén-kloridos fázist szilikagélen átszűrjük és vákuumban bepároljuk. 2,7 g 21-hidroxi-17c<.-metil-D-homo-4-pregnén-3,20-dion nyersterméket kapunk.
b/ A kapott 21-hidroxi-17 !-metil-D-homo-4-pregnén-3,20-diont további tisztítás nélkül fermentáljuk Curvularia lunataval az lh/ példában leirt körülmények között és szokásos feldolgozás után 480 mg 198-199,5°C olvadáspontu 11, ’,21-dihidroxi-17 ó-metil-D-h.omo-4-pregnén-3,20-diont kapunk.
Claims (1)
- Eljárás I általános képletü D-homo-szteroidok előállítására, aholX hidrogén- vagy fluoratom,Z hidrogénatom vagy hidroxicsoport és hidroxi- vagy acetoxicsoportot jelent,-metllcsoport, azzal jellemezve, hogy a/ olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol Z és hidroxicsoport és és X a fenti, egy /11/ általános képletü vegyületet, ahol R hidroxi- vagy acetoxi-csoport és R2 és X a fenti, önmagában ismert 11.A-hidroxilező tulajdonságú Curvularia lunata /NRRL 2380/ mikroorganizmus tenyészetével fermentálunk, vagy b/ olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol R]_, R2 és X a fenti és Z hidrogénatom, egy /111/ általános képletü vegyületet, ahol R acetoxicsoport, R? hidrogénatom vagy acetilcsoport és Rg ég X a Centi.ba/ aluminium-izopropiláttal ciklohexanonban reagáltatunk,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732349022 DE2349022A1 (de) | 1973-09-26 | 1973-09-26 | Neue d-homo-steroide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182049B true HU182049B (en) | 1983-12-28 |
Family
ID=5894078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU74SCHE497A HU182049B (en) | 1973-09-26 | 1974-09-25 | Process for producing d-homo-steroides |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4026921A (hu) |
| JP (1) | JPS5076063A (hu) |
| AT (1) | AT351180B (hu) |
| AU (1) | AU7373674A (hu) |
| BE (1) | BE820385A (hu) |
| CA (1) | CA1033713A (hu) |
| CS (3) | CS183799B2 (hu) |
| DD (1) | DD114600A5 (hu) |
| DE (1) | DE2349022A1 (hu) |
| DK (1) | DK136534C (hu) |
| ES (1) | ES430428A1 (hu) |
| FI (1) | FI280374A7 (hu) |
| FR (1) | FR2244471B1 (hu) |
| GB (1) | GB1488031A (hu) |
| HU (1) | HU182049B (hu) |
| IE (1) | IE39917B1 (hu) |
| IL (1) | IL45738A (hu) |
| LU (1) | LU70986A1 (hu) |
| NL (1) | NL7412745A (hu) |
| NO (1) | NO743447L (hu) |
| SE (1) | SE406327B (hu) |
| ZA (1) | ZA746133B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7611162A (nl) * | 1975-10-22 | 1977-04-26 | Hoffmann La Roche | Nieuwe d-homosteroiden. |
| AT356301B (de) * | 1976-09-03 | 1980-04-25 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden |
| DE69637140T2 (de) * | 1995-12-11 | 2008-04-10 | G.D. Searle Llc, Chicago | Verfahren zur herstellung einer epoxy-verbindung |
| US6887991B1 (en) | 1996-12-11 | 2005-05-03 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| IL130182A0 (en) | 1996-12-11 | 2000-06-01 | Searle & Co | Processes for preparation of 9,11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| US7235655B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
| EP1679317A3 (en) * | 2002-08-16 | 2006-09-13 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | 5-Androsten-3 -ol steroid intermediates and processes for fheir preparation |
| ATE339437T1 (de) * | 2002-08-16 | 2006-10-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | 5-androsten-3-olsteroidzwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| US20060100185A1 (en) * | 2004-06-01 | 2006-05-11 | White Michael J | 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation |
| CA2608414A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Merck & Co., Inc. | D-homoandrosta-17-yl-carbamate derivatives as selective glucocorticoid receptor ligands |
| WO2011030116A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Bionature E.A. Ltd. | Use of steroid compounds for inflammatory and autoimmune disorders |
| WO2016084790A1 (ja) * | 2014-11-25 | 2016-06-02 | 第一三共株式会社 | ヒドロナフトキノリン誘導体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2860158A (en) * | 1954-10-18 | 1958-11-11 | Sterling Drug Inc | Compounds of the perhydrochrysene series and preparation thereof |
| US2822381A (en) * | 1954-11-24 | 1958-02-04 | Searle & Co | 3-oxygenated 16-hydroxy-d-homopregnen-20-ones and their esters |
| US3076023A (en) * | 1960-05-31 | 1963-01-29 | Schering Ag | Process for preparing d-homo steroids |
| DE1493183C3 (de) * | 1965-12-11 | 1975-04-10 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | D-Homosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel |
| NO140672C (no) * | 1973-03-28 | 1979-10-17 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme steroider |
-
1973
- 1973-09-26 DE DE19732349022 patent/DE2349022A1/de active Pending
-
1974
- 1974-09-20 US US05/507,883 patent/US4026921A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-09-23 GB GB41323/74A patent/GB1488031A/en not_active Expired
- 1974-09-24 AT AT768274A patent/AT351180B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-09-24 LU LU70986A patent/LU70986A1/xx unknown
- 1974-09-25 IL IL45738A patent/IL45738A/en unknown
- 1974-09-25 NO NO743447A patent/NO743447L/no unknown
- 1974-09-25 CS CS7600003418A patent/CS183799B2/cs unknown
- 1974-09-25 CS CS7600003417A patent/CS183798B2/cs unknown
- 1974-09-25 HU HU74SCHE497A patent/HU182049B/hu unknown
- 1974-09-25 CS CS7400006591A patent/CS183763B2/cs unknown
- 1974-09-25 SE SE7412060A patent/SE406327B/xx unknown
- 1974-09-26 DD DD181345A patent/DD114600A5/xx unknown
- 1974-09-26 ZA ZA00746133A patent/ZA746133B/xx unknown
- 1974-09-26 FR FR7432427A patent/FR2244471B1/fr not_active Expired
- 1974-09-26 JP JP49110931A patent/JPS5076063A/ja active Pending
- 1974-09-26 DK DK508174A patent/DK136534C/da active
- 1974-09-26 IE IE2001/74A patent/IE39917B1/xx unknown
- 1974-09-26 ES ES430428A patent/ES430428A1/es not_active Expired
- 1974-09-26 NL NL7412745A patent/NL7412745A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-09-26 CA CA210,140A patent/CA1033713A/en not_active Expired
- 1974-09-26 AU AU73736/74A patent/AU7373674A/en not_active Expired
- 1974-09-26 BE BE148937A patent/BE820385A/xx unknown
- 1974-09-26 FI FI2803/74A patent/FI280374A7/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5076063A (hu) | 1975-06-21 |
| FR2244471B1 (hu) | 1978-02-03 |
| GB1488031A (en) | 1977-10-05 |
| BE820385A (fr) | 1975-03-26 |
| LU70986A1 (hu) | 1975-03-06 |
| DE2349022A1 (de) | 1975-04-10 |
| DD114600A5 (hu) | 1975-08-12 |
| CS183763B2 (en) | 1978-07-31 |
| ES430428A1 (es) | 1976-10-01 |
| SE406327B (sv) | 1979-02-05 |
| IL45738A0 (en) | 1974-11-29 |
| AT351180B (de) | 1979-07-10 |
| SE7412060L (hu) | 1975-03-27 |
| ZA746133B (en) | 1975-11-26 |
| IL45738A (en) | 1978-10-31 |
| AU7373674A (en) | 1976-04-01 |
| NL7412745A (nl) | 1975-04-01 |
| FI280374A7 (hu) | 1975-03-27 |
| DK136534B (da) | 1977-10-24 |
| FR2244471A1 (hu) | 1975-04-18 |
| CS183799B2 (en) | 1978-07-31 |
| DK136534C (da) | 1978-03-28 |
| IE39917L (en) | 1975-03-26 |
| ATA768274A (de) | 1978-12-15 |
| NO743447L (hu) | 1975-04-28 |
| IE39917B1 (en) | 1979-01-31 |
| CA1033713A (en) | 1978-06-27 |
| CS183798B2 (en) | 1978-07-31 |
| DK508174A (hu) | 1975-06-09 |
| US4026921A (en) | 1977-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4587236A (en) | Novel 6α-methylprednisolone derivatives, their preparation, and their use | |
| HU182049B (en) | Process for producing d-homo-steroides | |
| GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
| US4296109A (en) | Corticoid 21-sulfopropionates and the salts thereof, a process for the production thereof and pharmaceutical preparations thereof | |
| GB2124230A (en) | 616-dimethyl corticoids, their preparation and use | |
| IE56281B1 (en) | Novel 6alpha-methylcorticoins and their manufacture and use | |
| EP0054786B1 (de) | Neue 6-alpha-Methylhydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| JPH033679B2 (hu) | ||
| JPS5837320B2 (ja) | プレグナンサンユウドウタイ ノ セイホウ | |
| US4450107A (en) | 7α-Alkoxycarbonyl-15β,16β-methylene-4-androstenes, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| US4196203A (en) | Novel corticoids | |
| US4619922A (en) | 6α, 16α-dimethyl corticoids | |
| DE2349023A1 (de) | Neue d-homo-steroide | |
| DK142057B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 15alfa,16alfa-methylen-1,4-pregnadien-3,20-dionderivater | |
| US4025563A (en) | Novel D-homo steroids | |
| IE47729B1 (en) | New steroids of the pregnane series substituted in the 17-position,and their manufacture and use | |
| DE3409554A1 (de) | Neue 6(alpha)-methyl-d-homo-kortikoide | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| JPS6310159B2 (hu) | ||
| US3271252A (en) | Anti-inflammatory compositions comprising 16alpha-chloromethyl-delta1, 4-pregnadiene-11beta, 21-diol-3, 20-dione | |
| US3068228A (en) | 16alpha-lower alkyl pregnane and choleno derivatives | |
| JPS6361000B2 (hu) | ||
| IE56400B1 (en) | Novel 6alpha-methylprednisolone derivatives and their manufacture and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |