HU181840B - Process for preparing 15-deoxy-16-hydroxy-16-substituted prostanoic acids - Google Patents

Description

Tulajdon

Feltalálók:	Szabadalmas:
Jr. Floyd Middleton Brawner vegyész, Suffern, New York, Weiss Martin Joseph vegyész, Oradell, New Jersey, Giudzinskas Charles Vincent vegyész, Garnerville, New York, Chen Sow Mei Lai vegyész, New Jersey, Park Ridge, Amerikai Egyesült Államok	AMERICAN CYANAMID COMPANY Wayne, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok

Eljárás 15-dezoxi-16-hidroxi-16-szubsztituált prosztánsavak és analógjaik előállítására

A találmány tárgya eljárás új 15-dezoxi-16-hidroxi-16-szubsztituált-prosztánsav vegyületek és rokon vegyületeinek, valamint ezek közbenső termékeinek előállítására.

A találmány körébe tartozik valamennyi optikai antipód és racemát és diasztereomer elegy előállítása is, mely vegyületek a (C) általános képlettel jellemezhetők, ezen vegyületek abszolút konfigurációja azonos a természetes emlősökből kapott prosztaglandinok konfigurációjával.

A találmány szerint előállított vegyületek a (C) általános képlettel és tükörképével jellemezhetők - ahol

W (m), (n), (o), (p), vagy (s) képletü csoportok egyike lehet.

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ 2—7 szénatomos alkilcsoport,

R₃ hidrogénatom és hidroxilcsoport, vagy oxocsoport és amennyiben a 10—11 helyzetű szaggatott vonal kettős kötést jelent, hidrogénatom is lehet,

R4 hidrogénatom,

R (d) vagy (e) képletü divalens csoport ~ ahol R_s vinil-, vagy ciklopropilcsoport, a

Ci 3—Ci 4 csoport transz-viniléncsoport és

Z jelentése -(CH₂)₆, -CH₂-CH=CH-(CH₂ )₃, vagy (CH₂)₄-S-CH₂- csoport, és feltéve, hogy ha Z -(CH₂)₄SCH₂- csoport, akkor a ciklopentanon-gyűrű nem tartalmazhat kettős kötést.

Ha Rj hidrogénatom, akkor a gyógyászatilag elfogadható sók gyógyászatilag elfogadható fémkationokkal, valamint ammónium-, amin-kationokkal vagy kvaterner ammónium-kationokkal képezett sók.

Fémkationokként előnyösen alkálifémionok, például lítium, nátrium vagy kálium: alkáli földfémek, például magnézium vagy kalcium ionjai említhetők meg, bár más fémionok, például alumínium-, cink- vagy vas-ionok is szóbajöhetnek.

Gyógyászatilag elfogadható amin kationok például primér, szekunder vagy tercier aminok, például mono-, di- vagy trimetilamin, etilamin, dibutilamin, triizopropilamin, N-metilhexilamin, decilamin, dodecilamin, aililamin, krotilamin, ciklopentilamin, diciklohexílamin, mono- vagy dibenzilamin, étvágy 0-feniletilamin, etiléndiamin, dietiléntriamin vagy legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó aralifás amin vagy heterociklusos amin, például piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazin vagy rövidszénláncú alkil-származékai, például 1-metilpiperidin, 4-etilmorfolin, 1-izopropilpirrolidin, 2-metilpirrolidin, 1,4-dimetilpiperazin, 2-metilpiperidin, valamint vízoldódást elősegítő vagy hidrofilcsoportokat tartalmazó aminok, például mono-, di- vagy trietanolamin, etildietanolamin, N-butil-etanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-etiI-l,3-propándiol, 2-amino-2-metil-l-propanol, trisz(hidroximetil)-aminometán, N-feniletanolamin, N-(p-terc.amilfenÚ)-dietanolamin, galaktamin, N-metilglükamin, N-metilglükózamin, efedrin, fenilefrin, epinefriti, prokain, stb. ionok.

-1181840

Gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammónium kationok például tetrametilammóniutn, tetraetilammónium, benziltrimetilammónium, feniltrietilammónium, stb.

A találmány szerint előállított vegyületeket különböző célokra különböző módon adagolhatjuk: például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután, orálisan, intravaginálisan, rektálisan, szájon keresztül, nyelv alatt, topikálisan, és hosszan tartó steril átültetések formájában.

Intravénás injekciók vagy infúziók céljára steril vizes izotóniás oldatokat használunk előnyösen. Előnyös erre a célra a jobb vízoldékonyság miatt, ha Rí hidrogénatom vagy gyógyászatilag elfogadható kation. Szubkután vagy intramuszkuláris injekciókra a sav, só vagy észter forma steril oldatai vagy szuszpenziói alkalmasak vizes vagy vízmentes közegben. Orális vagy nyelv alatti adagolás céljára tablettákat, kapszulákat, folyékony készítményeket, például szirupot, elixírt és egyszerű oldatokat használunk a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal együtt. Az irodalomból ismert módon kúpokat készítünk rektális vagy vaginális alkalmazásra. Szövetátültetésekhez steril tablettákat vagy szilíciumgumi kapszulákat vagy más, az anyagot tartalmazó vagy az anyaggal impregnált anyagot használunk. Bizonyos alkalmakkor előnyös lehet a találmány szerint előállított vegyületeket klatrát vegyületekként, α-ciklodextrinnel együtt adagolni.

A prosztaglandinok különböző állati szövetekből kapott vegyületek családja vagy igen közeli rokon vegyületek, melyek fokozzák a simaizom működését, csökkentik az artériális vérnyomást, antagonizálják a szabad zsírsavak epinefrin indukálta mobilizációját és más farmakológiai és autofarmakológiai hatást idéznek elő emlősökön. Lásd Bergstom, et al., J. Bioi. Chem. 238, 3555 (1963) és Horton, Experientia, 21, 113 (1965) és az itt szereplő irodalmi utalások. Az ún. természetes prosztaglandinok mind a D képletü prosztánsav származékai.

A C-8 és C-12 szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok transz-konfigurációjúak. A természetes prosztaglandinok csak egy lehetséges optikai izomert reprezentálnak. A találmány szerint előállított vegyületek magukban foglalják valamennyi lehetséges optikai izomert és racemátot.

A prosztaglandin molekulán a szubsztituensek konfigurációja a, ha a molekula síkja alatt fekszenek és ezt az esetet----kötésként jelezzük. A molekula síkja fölött elhelyezkedő szubsztitenseket β-konfigurációnak nevezzük és ► kötéssel jelezzük.

A találmány szerint az új vegyületeket új 1,4-konjugált addíciós reakcióval állíthatjuk elő, oly módon, hogy az éterkötéssel védett (15) ciklopentanont lítio-kuprát reagenssel (például 13) az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk előkezeljük. Az 1. reakcióvázlaton R₂, R₃, R₄ és R₅ jelentése a fenti, Rí, 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkil- vagy tri(rövidszénláncú)aikilszilil- vagy tetrahidropiran-2-il-csoport és R₃‘ hidrogénatom, tri(rövidszénlánci!)alkilszililoxi- vagy tetrahidropiran-2-iloxi-csoport.

Az 1. reakcióvázlatban feltüntetett eljárásnak megfelelően az (1) aldehidet propargil-magnézium· halogeniddel kezeljük és a kapott (2) homopropargil-alkoholt a szokásos módon trimetilszililéterré ala2 kítjuk. A szililezett származékot ezután diziamilboránnal reagáltatjuk (in situ állítjuk elő 2-metil-2•buténből, nátrium-bórhidridből és bór-trifluoridéterátból tetrahidrofurán oldatban jeges fürdőn, majd vízmentes trimetilaminoxiddal kezeljük. A kapott oldatot és jód tetrahidrofurános oldatát egyidejűleg nátriumhidroxid vizes oldatához adjuk és így a (3) 1 -jód-4-trimetilszililoxi-transz-l -álként kapjuk.

A trimetilszilil védőcsoportot enyhe savval távolítjuk el és a kapott vinil-jodid alkoholt piridíniumklór-kromáttal oxidáljuk és így a (4) l-jód-4-οχοtransz-1-álként kapjuk, melyet R₅MgX képletü Grignard reagenssel kezelve l-jód-4-hidroxi-transz-lalként kapunk, ezt a szokásos módon szililezzük és ₁₅ a (8a) szililétert kapjuk.

Az 1. reakcióvázlatban találunk egy előnyösebb módszert is a (9) vinillítium közbenső termék előállítására. A szükséges (5 vagy 5a) karbonsavat a megfelelő R₂Li vagy R₅Li képletü szerves lítium ₂₀ vegyülettel kezeljük és a megfelelő (6) ketont kapjuk, melyet propargil-magnéziumhaiogeniddel kezelve (7) homopropargilalkoholt kapunk, az utóbbit azo-bisz-izobutirilnitril jelenlétében klórtrimetilszilánnal, majd tri-n-butilsztannil-halogeniddel kezel₂₅ j ük és így a transz-vinilsztannil-halogeniddel kezeljük és így a transz-vinilsztannil származékot kapjuk. A (8b) vinilsztannil reagenst -10-(-78) °C-on n-butil-lítiummal kezeljük és a (9) vinil-lítium-reagenst kapjuk.

jq A (8a) képletü vegyületet alacsony hőmérsékleten, előnyösen (—30)—(—78) °C-on iners oldószerben, például hexánban, éterben, toluolban, alkil-lítiummal, például n-butil-lítiummal vagy 2-ekvivalens terc-butil-lítiummal kezeljük és (9) transz-l-alkenil₃₅ -lítium reagenst kapunk. A (8b) vinil-sztannil esetében a vinil-lítium reagens előállításához előnyös az n-butil-lítium.

A (12) aszimmetrikus lijiokuprát előállításához egy mólekvivalens réz(I)-l-alkin, előnyösen réz(I)-l4Q -pentin egy-öt mólekvivalens vízmentes tributilfoszfinnal vagy előnyösen HMPTA-val, készített éteres oldatát a fent említett egy mólekvivalens vinil-lítium —78 °C-ra hűtött oldatához adjuk. Mintegy 1 óra múlva ezen a hőmérsékleten egy mólekvivalens (15) 45 ciklopentenont adunk az oldathoz. Néhány óra múlva (-30)-(-70) °C-on a reakcióelegyet lehűtjük vizes ammónium-klorid oldattal és a (16) védett terméket a szokásos módon izoláljuk.

A konjugált 1,4-addíciót elvégezhetjük a (9) vinil50 -lítiumból és réztiofenoxidból előállított aszimmetrikus (14) lítio-kupráttal is. A (9) vinil-lítium éteres oldatát —78 °C-on ekvimoláris mennyiségű réztiofenoxid és réz(I)-jodid-tributilfoszfónium-komplex éterrel készített elegyével reagáltatjuk -78 C-on. 30 55 percig az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a (14) lítio-kuprátot kellő mennyiségű (15) ciklopentenonnal reagáltatjuk és (12) 1-alkinil-lítiokuprát konjugált addíciójánál leírt módon.

A (13) szimmetrikus lítio-kuprát előállítására egy 60 mólekvivalens réz(I)-jodid-tributilfoszfin vízmentes éténél készített oldatát —78 °C körüli hőmérsékleten két mólekvivalens fent említett —78 °C-ra hűtött (9) viniljodid hexános oldatához adjuk. 1 óra hoszszat az elegyet ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni, 65 majd a (13) lítio-kuprátot kívánt (15) ciklopente-2181840 nonnal kezeljük, ahogy a (12) 1-alkinil-lito-kupráttal végzett konjugált addíciónál már leírtuk. A szerves réz-vegyületekkel végzett konjugált addíciók jól ismertek az irodalomból, például C. J. Sih, et al, J. Amer. Chem. Soc., 97, 865 (1975). 5

Abban az esetben, ha Rj ’ = trimetilszililoxicsoport, akkor a (15) ciklopentenonnal végzett konjugált addíciót (-78)-(-40) °C-on végezzük. A reakciót esetsav éteres oldatának hozzáadásával fagyasztjuk be. A védőcsoportokat a fent megjelölt módon 10 távolítjuk el és ily módon (16a) terméket kapunk, ahol Rx, R₂ jelentése a fenti és R₃ ” hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.

A bizonyítékok alapján joggal feltételezhetjük, hogy a kuprát eljárással bevezetett -CH=CH cső- 15 port a 11-oxi-csoporthoz képest transz-helyzetben van. Arra is következtethetünk, hogy a (16) termékben a C₈ és Cx₂ szénatomhoz kapcsolódó két oldallánc egymáshoz képest transz helyzetben van. Ebben a konfigurációs helyzetben azonban nem vagyunk 20 bizonyosak, mert a terméket közvetlenül a kuprál eljárás során kapjuk. Ezek a termékek cisz- és transz-konfigurációjú oldalláncokat vagy cisz- és transz-izomerekből álló elegyet is tartalmazhatnak. A vegyületek elnevezésében ezt 8e-vel jelöljük. A 25 (16) termékben a transz konfiguráció biztosítása céljából a termékeket olyan irodalomból ismert feltételeknek tehetjük ki, hogy a cisz-8-izo-PGEx 90% transz terméket tartalmazó eleggyel legyen egyensúlyban. Ezeket a feltételeket úgy kapjuk, ha szoba- 30 hőmérsékleten vizes metanolban 96 óráig kálium-acetáttal kezeljük az elegyet.

A (12) típusú tri(rövidszénláncú)szililoxicsoporttal szubsztituált lítiokuprátok és jód- és trialkilsztan- _3S nil prekúrzorai új és hasznos vegyületek, melyek előállítására szintén kiteljed a jelen találmány. Az (A) és (B) általános képlettel jellemezhetők — ahol

W jód vagy tri-n-butilsztannilcsoport, ₄₀

R₃ és R₅ jelentése a fenti,

Re hidrogénatom vagy tri(rövidszénláncú)alkilszililcsoport,

T tiofénoxid, szubsztituált tiofénoxid, alkin- vagy vinilcsoport. 45

A 13-dihidro-származékokat az 1. reakcióvázlat szerint úgy állítjuk elő, hogy a (15) képletü cikloalkenonokat például (10) Grignard reagenssel katalizátor, például tributilfoszfin-réz-jodid komplex jelen- 50 létében kezeljük a szokásos módon. A trimetilszililvagy más védőcsoportok eltávolítása ezután a szokásos módon történik.

A 2. reakcióvázlatnak megfelelően, ha Rí helyén hidroxilcsoportot tartalmazó 11-hidroxi-származéko- 55 kát vagy (17) 11-oxi-származékokat híg savval vagy híg bázissal kezelünk, akkor lehetségessé válik az elimináció és a megfelelő Δ¹⁰ A típusú prosztaglandinok (18) keletkezése. Előnyösen úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagot tetrahidrofurán és víz go 2 :1 arányú elegyében, mint oldószerben 0,5 n sósavval kezeljük 70 óra hosszat szobahőmérsékleten vagy metanol és víz 1:5 arányú elegyében mint oldószerben 0,2 M káliumkarbonáttal kezeljük szobahőmérsékleten 16 óra hosszat. Savas körülmények 65 között a tetrahidropiranil vagy trialkilszilil-észter hidrolizálódik.

A 2. reakcióvázlatban R_n Z és Cx₃—C14 jelentése a fenti és R_g jelentése (k) vagy (l) képletü csoport, ahol R₂ és R_s jelentése a fenti.

A találmány szerint előállított ll-hidroxi-9-oxo-származékokat átalakíthatjuk a megfelelő 9-hidroxi-származékokká, ahogy a 3. reakcióvázlaton látható. Ha ezt az átalakítási reakciót nátrium-bórhidriddel hajtjuk végre, a termék 9a- és 90-hidroxi-származékok (19) ÉS (20) elegye. A 3. reakcióvázlatban Rx, R₃ Z és C₁₃-Ci₄ jelentése a fenti és R₈ (k) vagy 0) képletü csoport, ahol R₂ és R₅ jelentése a fenti.

Ha a 3. reakcióvázlatban feltüntetett reakciót lítium-perhidro-9b-borafenilil-hidriddel. [H. C. Brown és W. C. Dickason, J. A. C. S., 92, 709 (1970)] vagy lítium-trisz-(t-butil)-bórhidriddel [H. C. Brown és S. Krishnamurthy, ibid., 94, 7159 (1972)] végezzük, akkor a tennék túlnyomórészben a 9a-hidroxi-származékot tartalmazza - ahol a 9-hidroxi-csoport a C₈ -szénatomhoz és az adott esetben jelenlevő 11-oxi-csoporthoz kapcsolódó oldallánchoz képest dsz-helyzetű. Az elfogadott konvenciónak megfelelően a 8-, 9-, 11- vagy 12-es helyzetben levő α-szubsztituens a papír síkja mögött van, míg ezekben a helyzetekben a β-szubsztituens a papír síkja előtt van. Ezt rendszerint----kötéssel jelezzük az α-szubsztituens és kötéssel a 0-szubsztituens esetében és ha mindkettőt jelezzük, akkor kötéssel szemléltetjük.

A 4. reakcióvázlat szerint - ahol R₉ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és Z, R₈ és Ci 3-Ci ₄ jelentése a fenti — a PGFa analógokat oxidálószerrel, például Jones-féle reagenssel vagy piridinium-klórkromáttal kezeljük és ezzel a 11a-hidroxilcsoportot szelektíven oxidálva a (22) PGD szerkezetű vegyületeket kapjuk.

A találmány szerinti karbonsavakat különböző alkilészterekké alakíthatjuk, ha a szokásos módon a megfelelő diazoalkánnal kezeljük. A diazoalkánok előállításának különböző módjai ismeretesek az irodalomból. így például a C. D. Gutsche, Organic Reactions, VIII, 389 (1954). Bizonyos észtereket közvetlenül is előállíthatunk, ha a megfelelő ciklopentenon-észtereket használjuk. A különböző észtereket előállíthatjuk több más ismert módszenei is például savkloridon keresztül (előzőleg a szabad alkoholcsoportokat megfelelő védőcsoportokkal, például trialldlszilil-, tetrahidropiranil, stb. csoporttal védjük) vagy vegyes anhidrideken keresztül oly módon, hogy ezeket az intermediereket megfelelő alkohollal kezeljük. A vegyes anhidrideket úgy állíthatjuk elő, hogy a prosztaglandin savat oldószerben, például dioxánban 0-15 °C közötti hőmérsékleten egy mólekvivalens trialkilaminnal, előnyösen trietilaminnal, tributilaminnal, stb. kezeljük, majd egy mólekvivalens izobutilkarbonáttal, stb. kezeljük. A kapott vegyes anhidridet ezután a megfelelő alkohollal kezeljük és így a kívánt származékot kapjuk. (Irodalmi analóg: lásd Prostaglandins, 4, 738 (1973)].

Egy másik módszer szerint a prosztaglandin savat egy mólekvivalens triaHólaminnal kezeljük a megfelelő alkohol feleslegében vízmentes oldószerben, például metilénkloridban, majd egy mólekvivalens

-3181840 p-toluol-szulfonilkloridot adunk hozzá, (szükség esetén még egy második mólekvivalenst is adhatunk hozzá), szobahőmérsékleten 15 perctől 1 óráig kevertetjük az elegyet, majd a szokásos módon feldolgozzuk. (Irodalmi analóg: lásd 3 821 279 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Egy harmadik eljárás szerint diciklohexilkarbodiimidet használunk a szokásos módon, analóg irodalom: lásd 2 365 205 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat, Chem. Abst. 81, 120098g (1974).

A találmány szerint az észterezett alkohol-származékokat előállíthatjuk úgy is, hogy az irodalomból ismert módon a megfelelő alkánsavanhidridből vagy savkloridból indulunk ki.

Ha a vegyületeket racém kiindulási anyagokból állítjuk elő, két racemátot kapunk. Megfelelő esetekben ezeket a racemátokat el lehet választani egymástól, ha a szokásos kromatográfiai módszereket alkalmazzuk kellő óvatossággal. Nehezebb esetekben azonban nagynyomású folyadékkromatográfia alkalmazása válhat szükségessé, beleértve a recirkuláló technológiát is. [Lásd G. Fallick, American Laboratory, 19-27, (1973. augusztus) és az ott idézett irodalmi helyek]. A nagy sebességű folyadékkromatográflával kapcsolatos további információkat és a használandó műszereket illetően lásd Waters Associate Inc., Maple Street, Milford, Mass.

A (23) képletben Z jelentése a fenti.

A 4-hidroxiciklopentenon-racemátok (23) és (24) enantiomerjeikké rezolválhatók — ahol Z jelentése a fenti — oly módon, hogy a keton-csoportot optikailag aktív centrumot tartalmazó reagenssel reagáltatjuk. A kapott diasztereoizomer elegyet frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával vagy nagysebességű folyadékkromatográfiával választhatjuk el, beleértve szükség esetén a recirkuláló technológiát is. A ketonokat előnyösen a következő optikailag aktív reagensekkel reagáltatjuk: 1-a-aminoxi-a-metil-pentánsav-hidroklorid [(25)-t kapunk], (R)-2-aminoxi-3,3-dimetilvajsav-hidroklorid és 4-a-metilbenzil-szemikarbazid. A diasztereomer-származékok szétválasztása után a ketoncsoport visszaállítása után kapjuk az egyes (23) és (24) képletü 4-hidroxiciklopentenon-enantiomereket. Az irodalomból [R. Pappo, P. Collins és C. Jung, Tetrahedron Letters, 943 (1973)] ismeretes a 4-hidroxiciklopentenon-racemát (25) oximon keresztül történő rezolválása. A (23) képletü hidroxiciklopentenon — ahol Z jelentése CH₂-CH=CH-(CH₂ )₃ - rezolválását

Bruhn et al írják le, Tetrahedron Letters, 235 (1976).

A (23) 4(R)-hidroxiciklopentenon-enantiomerek előállításának másik módjának kulcslépése a (26) képletü trión szelektív mikrobiológiai vagy kémiai redukciója a (27) képletü 4(R)-hidroxiciklopentándionná. Számos mikroorganizmus alkalmas az aszimmetrikus redukcióra, az egyik leghasznosabb a Dipodascus unincleatus.

A (27) képletü hidroxiciklopentándion (28) képletü enoléterré vagy enolészterré alakítását (E = alkil - előnyösen izopropil, aroil-, például benzoilcsoport, arilszulfonil-, előnyösen 2-mezitilénszulfonilcsoport) úgy végezzük, hogy a kiindulási anyagot például izopropiljodiddal és egy bázissal, például kálium-karbonáttal visszafolyató hűtő alatt acetonban 15-20 óra hosszat vagy egy bázissal, például trietilaminnal és 0,95 ekvivalens benzoüklorid ekvivalenssel vagy 2-mezitilénszulfonilklorid kis feleslegével kezeljük nem-prototrop oldószerben (-10)-(-15) °C-on. A (28) képletü vegyületet nátrium-bisz(2-metoxietoxi)-alumíniumhidrid feleslegével oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy toluolban alacsony hőmérsékleten, például (—60)— —(—78) °C-on redukáljuk, majd enyhe körülmények között savas hidrolízisnek vetjük alá (feltételek: vizes híg sósav, pH = 2,5, vagy oxálsav, nátrium-oxalát kloroformban), szobahőmérsékleten 1—3 óráig és így a (29) képletü 4(R)-hidroxiciklopentenon-észtert kapjuk. A (29) képletü észter hidroxilcsoportját védőcsoporttal látjuk el, majd a fent leírt konjugált addíciós reakciónak vetjük alá. A 11és 15-hidroxilcsoportok védőcsoportjainak eltávolítása után a kapott termék egy metilészter, melyet enzimes vagy mikrobiológiai-úton a megfelelő savvá hidrolfeálhatunk, így például sütőélesztővel vagy Rhizopus oryzae-val hatunk rá.

Ezeknek a módszereknek a leírása az irodalomban megtalálható: C. J. Sih, et al, J. A. C. S. 95, 1976 (1973), J. B. Heather, et al., Tetrahedron Letters, 2213 (1973), R. Pappo és P. W. Collins, Tetrahedron Letters, 2627 (1972), R. Pappo, P. Collins és C. Jung, Ann. N. Y. Acad. Sci., 180, 64 (1971), C. J. Sih, és társai., J. A. C. S., 97, 865 (1975). Az élesztő előállításának leírását lásd C. J. Sih, et al., J. A. C. S. 94, 3643 (1972).

A (26) képletü ciklopentántrionok előállítására szolgáló eljárások jól ismertek az irodalomból és általában abból állnak, hogy egy (30) képletü ω-1oxo hosszú láncú észtert metil- vagy etiloxaláttal és egy bázissal, például nátrium-metoxid metanolos oldatával kezeljük és így a (31) képletü intermediert dezoxialkilezzük. Lásd: J. Kutsube és M. Matsui, Agr. Bioi. Chem., 33, 1078 (1969), P. Collins, C. J. Jung és R. Pappo, Israel Journal of Chemistry, 6, 839 (1968), R. Pappo, P. Collins és C. Jung, Ann. N. Y. Acad. Sci., 180, 64 (1971), C. J. Sih, et al., J.

A. C. S., 95, 1976 (1973) (lásd 7. irodalom) és J. B. Heather, et al., Tetrahedron Letters, 2313 (1973).

A (30) képletü ketoésztereket különböző ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az egyik módszer szerint a (32) képletü etilacetoacetát nátriumsóját alkilezzük ismert módon a megfelelő oldalláncú (33) képletü prekúrzorral (X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom), majd dekarbetoxilezzük és az irodalomból ismert módon újra észterezzük.

A (36) képletü 4-hidroxiciklopentenon racemátot mikrobiológiai úton is rezolválhatjuk. így például a (36) képletü racemát előnyösen a 4-O-acetü- és 4-0-propionil-származékok (37) képletü 4-O-alkanoilvagy aroil-származékait megfelelő mikroorganizmussal, előnyösen Saccharomyces speciessel 1375—143 kezeljük és így előnyösen a 4(R)-enantiomert dez-O-acilezzük és a (23) képletü vegyületet kapjuk, melyet ezután a nem-reagált (38) képletü 4-(S)-O-acil-enantiomertől kromatográfiásan elválasztunk. Elválasztás és a (38) képletü 4(S)-származék enyhe hidrolízise után a (24) képletü 4(S)-hidroxiciklopentenont kapjuk [lásd: N. J. Marschek és M. Miyano, Biochimica et Biophysica Acta, 316, 363 (1973)].

-4181840

A (23) és (24) képletü 4-hidroxiciklopentenonokat közvetlenül is előállíthatjuk a (39) képletü megfelelő 4-szubsztituálatlan cildopentenon szelektív mikrobiális hidroxilezésével is. így például Aspergillus niger ATCC 9142-vel a (39) képletü vegyület [Z jelentése - (CH₂)₆] szelektív 4(R)-hidroxilezését írták le az irodalomban például S. Kurozumi, T. Tora és S. Ishimoto, Tetrahedron Letters, 4959 (1973). Más organizmusokkal is elvégezhetjük ezt a hidroxilezést.

Egy másik rezolválási módszer szerint a racém hidroxiciklopentenon alkoholcsoportját reagáltatjuk oly módon, hogy (40) képletü észter-sav-származékokat kapjunk, ahol R₃” hidrogénatom vagy alkilcsoport, n’ 0 vagy 2 és Z jelentése a fenti.

Ezek a származékok előállíthatok megfelelő szabad ciklopentenonokból, ha a szokásos módon oxalilkloriddal, szukcinilkloriddal, borostyánkősav-aldehiddel, stb. kezeljük. A kapott savat vagy disavat (R₃” = hidrogénatom) optikailag aktív aminokkal, például 1 -(-)-a-metilbenzilaminnal, d-(+)-a-metilbenzilaminnal, brucinnal, dehidroabietilaminnal, sztrichninnel, kininnel, cinkoninnal, kinidinnel, efedrinnel, (+)-a-amino-l-butanollal, stb. kezeljük és a kapott diasztereomer elegyet frakcionált átkristályosításnak vetjük alá, majd az egyes diasztereomerekben a 4-oxi-észter csoportot elbontva az egyes (23) és (24) képletü 4(S)- és 4(R)-hidroxiciklopentenon enantiomereket vagy ezek észtereit kapjuk. A (40) képletü oxalátsavészter (n = 0) elbontását úgy hajtjuk végre, hogy piridin oldatban ólomtetraacetáttal kezeljük. Az oxalát-sav-észterek hasonló alkalmazását lásd például J. G. Molotkovsky és L. D. Bergelson, Tetrahedron Letters, 4791 (50. sz. 1971). A szukcinát-sav-észter alkalmazását lásd például B. Goffinet, 2 263 800 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat, Chem. Abstracts, 79, 78215_z (1973).

Az alábbiakban a találmány szerint előállított racém proszténsavak és észterek irodalomból ismert rezolválási módszereit írjuk le.

Az eljárást 9-oxo-lla,16(S)-dihidroxi-16-vinil-5 -cisz, 13-transz-prosztadiénsav és 9a-hidroxi-származékán szemléltetjük, azonban általánosan használható a módszer a találmány szerint előállított vegyiüeteknél, különösen azoknál, amelyeknél az 11-helyzet nincs oxicsoporttal szubsztituálva.

A 9a-hidroxi-racemát (az egyes enantiomer komponenseket a (41) és (42) képletek mutatják (C!! és Cj ₆-hidroxilcsoportjait előnyösen tetrahidropiranil- vagy trialkilszilil-éterként védjük és a 16-vinil-16-hidroxi P6 Fia vagy P6F_2a analógot (például 41) optikailag aktív aminnal, például l-(—)-a-metilbenzilaminnal, D-(+)-a-metilbenzilaminnal, brucinnal, dehidroabietilaminnal, sztrichninnel, kininnel, cinkoninnal, cinkonidinnal, kinidinnel, efedrinnel, dezoxiefedrinnel, amfetaminnal, (+)-2-amino-l-butanollal, (—)-2-amino-l-butanollal, stb. bisz-sóvá alakítjuk (például 43). A kapott diasztereomereket ezután frakcionált kristályosítással elválasztjuk és az egyes komponenseket megsavanyítással és szappanosítással az optikailag aktív 9a-hidroxi-enantiomerekké alakítjuk (41) és (42), majd a C_lt és Ci₆ hidroxicsoportok tetrahidropiranil vagy trialkilszilíl védőcsoportokkal való ellátása után oxidáljuk és így a megfelelő (45) és (46) képletü 9-oxo-enantiomereket kapjuk. (Irodalom: E. W. Yankee, C. H. Lin, és J. Fried, Journ. Chem. Soc., 1972, 1120).

Egy másik módszer szerint a 9a-hidroxi-racemátot (proszténsav-észterként és a Ci i és Ci₆ alkoholcsoportokat előnyösen tetrahidropiranil- vagy trialkilszililéterek formájában védve) optikailag aktív izocianáttal, például (+)-l-feniletil-izocianáttal, )-l-feniletilizocianáttal diasztereomer karbamátokká alakítjuk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk. A (47) és (48) diasztereomereket például úgy választjuk el egymástól, hogy frakcionált kristályosítást vagy a szokásos kromatografálási módszert alkalmazzuk vagy szükség esetén nagysebességű folyadékkromatográflát, szükség esetén recirkulációs technológiát is beleértve, használunk. Az egyes diasztereomer karbamátokat bázissal kezelve diasztereomer alkoholokat kapunk, például (41) és (42).

Más módszer szerint a 9-a-hidroxi-racemátok rezolválását (előnyösen proszténsav-észter formájában végezzük, a C! i és Ci ₆ hidroxicsoportokat előzőleg tetrahidropiranil- vagy trialkilszilil-étercsoporttal védjük) úgy végezzük, hogy a 9a-hidroxicsoportot optikailag aktív savval a savldorid útján észterezzük, majd a Cu és C₁₆ alkoholcsoport védőcsoportjait eltávolítjuk. Optikailag aktív savként használhatunk például ω-kámforsavat, mentoxiecetsavat, 3a-acetoxi -Δ⁵ -etiánsavat, (—)-a-metoxi-a-trifluormetilfenilecetsavat, (+)-a-metoxi-a-trifluormetilfenilecetsavat, stb. A kapott diasztereomer észtereket frakcionált kristályosítással, kromatográfiával vagy szükség esetén nagysebességű folyadékkromatográfiával választjuk meg. Az egyes diasztereomerek elszappanosításával (49) és (50) képletü 9a-hidroxi-proszténsav enantiomereket kapunk.

Egy másik rezolválási módszer, amely ugyan kevésbé hasznos, mint a fent felsorolt 9a-hidroxi-származékon alapuló eljárások, azonban különösen előnyös lehet a 11-szubsztituálatlan származékoknál, abból áll, hogy valamely (51) vagy (52) képletü racém 9-oxoproszténsav ketocsoportját optikailag aktív centrumot tartalmazó reagenssel reagáltatjuk a ketonoknál szokásos módon. A kapott diasztereomer elegyet ezután a szokásos módon, frakcionált kristályosítással, kromatografálással vagy szükség esetén nagysebességű folyadék-kromatografálással választjuk szét. A kapott diasztereomer ketoszármazékok például (51) és (52) képletü vegyületek a szokásos elbontási módszerekkel átalakíthatok az egyes (45) és (46) képletü 9-oxo-enantiomerekké, feltéve, hogy a módszerek elég enyhék és nem zavarják meg az érzékeny ll-hidroxi-9-keto-rendszert. (Ez utóbbi nem probléma 11-szubsztituálatlan származékok esetében). A 9-oxo-enantiomer keto-redukciója - lásd fent — a megfelelő 9a-hidroxí- vagy 9/3-hidroxi-enantiomert adja. A ketont előnyösen a következő optikailag aktív reagensekkel reagáltathatjuk: 1-a-aminoxi-a-metil-pentánsavhidroklorid, [E. Testa, et al. Helv. Chimica Acta, 47 (3), 766 (1973)], metilhidrazin és 4a-metilbenzilszemikarbazid. Az oximok [például (51) és (52) képletü vegyületek] elbontására alkalmas módszer, ha az oximot 60 °C körüli hőmérsékleten 4 óra hosszat 1 :2 arányú vizes ammónium-acetáttal pufferezett és titán-trikloridot tartalmazó tetrahidrofuránban kezeljük.

-511

További ketonképző szerek az optikailag aktív

1.2- glikolok, például D-(-)-2,3-butándiol vagy

1.2- ditiolok, például L(+)-2,3-butánditiol. A 9-oxo-származékokat ez utóbbi reagensekkel alakítjuk át

9,9-alkiléndioxa- vagy 9,9-dialkilénditia -származékokká. A diasztereomerek elválasztása kromatografálással történik, majd az egyes 9-oxo-diasztereomereket az irodalomból jól ismert ketál-bontási módszerekkel nyerjük ki. A ketálozást és a deketálozást is úgy kell végrehajtani, hogy az eljárás folyamán ne roncsoljuk szét a ll-oxo-9-keto-rendszert, ez a probléma természetesen nem merül fel a 11-szubsztituálatlan származékoknál.

A találmány szerint előállított új vegyületek potenciális vérnyomáscsökkentők, fekélyellenes szerek, gyomor hiperszekréció és gyomor erózió kezelésére alkalmas szerek különböző nem-szteroid gyulladásgátlók, például indometacin, aszpirin, fenilbutazon használatával kapcsolatos ulcerogén és más gyomor-zavarok elleni védőszerek, hörgőtágítók, gyulladásgátlószerek, magzatelhajtók, szülésmegindítószerek, menstruáció megindító szerek, termékenység-szabályzó szerek, nemi ciklus szabályzó szerek háziállatoknál, például szarvasmarháknál és központi idegrendszer szabályzó szerek. Bizonyos új vegyületek a többi új vegyület előállításához hasznos új intermedierek.

A találmány szerint előállított bizonyos új vegyületek gyűrűrendszerét a PGE, PGFa, PGF/3, PGA és PGD típusú képletekkel jellemezhetjük.

Az új vegyületek a prosztaglandin típusnak megfelelően az alábbiakban részletezett farmakológiai hatást mutatják.

Az ismert PGE, PGFa, PGF/3, PGA és PGD vegyületek mindegyike még alacsony dózisban is többszörös biológiai reakciót vált ki. A PGEj és PGE₂ például különösen hatásos vazodepresszió keltésében és simaizom stimulálásban és hatásosak mint antilipolitikus szerek is. Sok esetben az ismert prosztaglandinok biológiai hatása kellemetlenül rövid. Éles ellentétben az ismert prosztaglandinokkal, a találmány szerint előállított új prosztaglandinok sokkal specifikusabb biológiai reakciókat váltanak ki és/vagy lényegesebben tovább tart a hatásuk. így tehát az új prosztaglandinok meglepően és váratlanul hasznosabbak a fent felsorolt biológiai területek legalább egyikénél, mert biológiai hatásspektrumuk más és szűkebb vagy specifikusabb, mint az ismert prosztaglandinoké és kisebb vagy kevesebb mellékhatást okoznak vagy mert hatásuk hosszabban tartó és gyakran kisebb és ritkább dózisokkal lehet a kívánt hatást elérni.

A 11-dezoxi-PGE, PGFa és PGF/3 vegyületek ezen kívül is szelektívek, mert viszonylag igen gyenge izornstimulánsok. A 11-dezoxi-PGE vegyületek további előnye, hogy sokkal stabilabbak és hosszabb „tárolási idejük” van, mint a megfelelő fent leírt 11 -hidroxi-származékoknak.

Az ismert prosztaglandinokkal összevetve az új vegyületek további előnye, hogy az új vegyületeket hatásosan adagolhatjuk orálisan, nyelv alatt, intravaginálisan, szájon át vagy rektálisan a szokásos intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciós és infúziós módszereken kívül, melyeket az ismert prosztaglandinoknál alkalmazni lehet. Ez a lehetőség azért fontos, mert lehetővé válik, hogy a vegyületek szintje a testben egyenletes legyen ritkább és kisebb és rövidebb ideig tartó dózisok adagolása mellett és a beteg önmagának is adagolhatja a gyógyszert.

A PGEi, PGE₂, PGE₃ és dihidro-PGEi és a megfelelő PGFa, PGF/3 és PGA vegyületek, észtereik és gyógyászatilag elfogadható sói különösen hatásosak sokféle bioválasz előidézésében. Ennél az oknál fogva ezek a vegyületek farmakológiai célokra alkalmasak. Ilyen például, lásd. Bergstron, et al, Pharmacol., Rév., 20, 1 (1968), és az ott idézett irodalmi hivatkozások. PGE, PGF/3 és PGA vegyületek esetében néhány ilyen biológiai reakció például a szisztémás artériás vérnyomás csökkentése, ezt a hatást nátrium-fenobarbitállal érzéstelenített patkányokon mértük, a belső aortás és jobb szív kanülös patkányokat pentoliniummal kezeltük, vérnyomásfokozó hatás, amelyet hasonlóan mértünk PGFa vegyületekkel, simaizom stimuláló hatás, ezt tengerimalac ileum csíkon, nyúl duodénumán vagy egér végbélen mutattuk ki, más simaizom stimulánsok potenciálisa, antilipolitikus hatás, ezt a hatást a szabad zsírsavak adrenalinnal kiváltott mobilizálása antagonizmusával vagy izolált patkány zsírpárnákból a glicerin spontán felszabadulásának meggátlásával mértük, PGE esetében és PGA vegyieteknél a gyomornedv elválasztás gátlása, ezt a hatást kutyán mutattuk ki étel vagy hisztamin infúzióval kiváltott szekrécióval, központi idegrendszerre gyakorolt hatás. PGE esetében vérlemezek tapadásának csökkenése, ezt a hatást az üveghez való tapadást mérő teszttel mutattuk ki, trombocita aggregáció gátlása, és vérrögök keletkezésének meggátlása, melyeket különböző fizikai ingerek, például artériális sérülés és különböző biokémiai ingerek, például ADP, ATP, szerotonin, trombin, kollagén váltanak ki és PGE vegyületek esetében az epidermális burjánzás és keratinizálás, ezt a hatást embrionális csirke tenyészeten és patkány bőrszegmentumokon mutattuk ki.

A fent felsorolt bioválaszok következtében az új prosztaglandinokat érdemes vizsgálni és felhasználni madarak és emlősök, tehát emberek és háziállatok és állatkerti egyedek, valamint laboratóriumi állatok, például egér, patkány, nyúl és majom betegségeinek és nem-kívánt fiziológiai állapotának széles skálájának megelőzésére, enyhítésére és legyőzésére.

így például különösen a PGE vegyületek hasznosak emlősök, beleértve az embert is, számára mint orrvérzést gátló szerként, erre a célra a vegyületeket 10 jug—10 mg gyógyászatilag alkalmas folyékony oldószer ml-e dózisban aeroszol spray formájában helyi adagolással alkalmazzuk.

A PGE és PGA vegyületek hasznosak emlősöknél, beleértve az embert is, valamint bizonyos haszonállatokat, például kutyát és sertést, megvédi a túlzott gyomornedv elválasztás ellen, ezáltal csökkenthetjük vagy elkerülhetjük a gyomor eróziót vagy gasztrointesztinális fekély képződését és a gasztrointesztinális traktusban már jelenlevő fekély gyógyítását is meggyorsíthatjuk. Erre a célra a vegyületeket intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan injekciózzuk vagy infúzióban alkalmazzuk 0,1 g— —500 Mg/tskg/min infúziós dózis határok között vagy 0,1 mg-20 mg/tskg/nap össz-napi dózisban injekció vagy infúzió útján. A pontos dózis a beteg

-613 vagy az állat korától, súlyától és állapotától, valamint az adagolás útjától és gyakoriságától függ. A vegyületeket együtt is használhatjuk különféle nem-szteroid típusú gyulladásgátló szerekkel, például aszpirinnel, fenilbutazonnal, indomethacinnal, stb. és ily módon utóbbi szerek ulcerogén hatását minimálisra csökkenthetjük.

A PGEj és PGD₂ vegyületeket akkor is eredményesen használhatjuk, ha gátolni akarjuk a trombocita aggregációt, a trombociták adhézió jellegének ¹ csökkentését kívánjuk vagy el akaijuk távolítani vagy meg akaijuk akadályozni a vérrögök képződését emlősökben, például emberben, nyulakban és patkányokban. A vegyületek hasznosak a miokardiális infarktusok kezelésére és megelőzésére ¹ vagy operáció utáni trombózisok kezelésére és megelőzésére. Erre a célra a vegyületeket szisztémásán, például intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan vagy hosszantartó steril átültetések formájában adagolhatjuk. Ha gyors reakciót akarunk elérni, ² különösen szükségesetekben, előnyös az intravénás adagolási mód. Naponta 0,005 mg - 20 mg/tskg dózist alkalmazunk, a pontos dózis az életkortól, testsúlytól, a beteg vagy állat állapotától és az adagolás módjától és gyakoriságától függ. ²

A lla-hidroxi-PGE vegyületek különösen hatásosak a simaizom stimulálásában más ismert simaizom stimulálószer, például oxitocin-típusú szerek, például oxitocin, valamint különböző ergotalkaloidok, származékai és analógjaik potenciálásában. A ³ PGE₂ például az ismert simaizom stimulátorok szokásos adagjánál kisebb adagjával kombinálva vagy helyettük alkalmazható például a paralitikus bélelzáródás tüneteinek csökkentésére vagy abortusz vagy szülés után fellépő vérzés megakadályozására vagy 3 megszüntetésére, a placenta eltávolításának elősegítésére és a gyermekágy alatt. Az utóbbi célra a PGE vegyületet intravénás infúzióval adagoljuk azonnal az abortusz vagy a szülés után 0,1 Mg - 50 Mg/tskg dózisban percenként, amíg a kívánt hatást el nem ⁴ érjük. A további adagokat intravénásán, szubkután vagy intramuszkuláris injekcióval vagy infúzióval adjuk be a gyermekágy alatt 0,01 mg - 2 mg/tskg napi dózisban, a pontos dózis azonban kortól, súlytól és a beteg állapotától vagy az állat állapotától függ. ⁴

A PGE, PGF0 és PGA vegyületek hasznos vérnyomáscsökkentő szerek, emlősöknél beleértve az embert is. Erre a célra a vegyületeket intravénás infúzióval percenként 0,01 Mg — 50 Mg/tskg vagy naponta 25 Mg — 2500Mg/tskg dózisban adagoljuk. 5

Emberek, illetve terhes nőstény állatok szülés megindításánál, beleértve tehenet, bárányt, sertést is, a szülés idejében vagy annak közeli terminusában vagy olyan terhes állatoknál, amelyekben a méhen belül elhalt a magzat, 20 héttel a terminus előtt 5 oxitocin helyett alkalmazhatunk PGE-t, PGFa-t és PGF/3-t. Ebből a célból a vegyületet intravénásán infúzióval adjuk be 0,01 Mg - 50 Mg/tskg dózisban, a szülés második fázisának befejezéséig vagy ahhoz közeli ideig, azaz a magzat eltávolításáig. A vegyüle- i tek különösen akkor hasznosak, ha a nőstény egy vagy több héttel túlhordja a magzatot és a természetes szülés nem indult meg vagy 12—60 órával azután, hogy a méhlepény elszakadt és a természetes szülés még mindig nem indult meg. A PGE, PGFa és ⁶

PGF/3 vegyületeket alkalmazhatjuk az ovuláló nőstény emlősök szaporodási ciklusának szabályozására. A PGF₂a-t például szisztémásán adagoljuk 0,01 mg - 20 mg/tskg adagban előnyösen az ovulá⁵ ció időpontjától kezdve és a menstruáció idejéig vagy éppen az azt megelőző ideig. Ezen kívül az embrió vagy a magzat eltávolítását végezhetjük úgy is, hogy a vegyületet a normális emlős terhességi periódus első vagy második harmadában hasonló ⁰ módon adagoljuk. így tehát a vegyületek magzatelhajtó szerként is hasznosíthatók. Egy elmaradt menstruációs periódus elején az első két hétben használhatjuk a vegyületeket a menstruáció megindítására is és ennek megfelelően hasznosak mint kont⁵ receptív (fogamzásgátló) szerek is.

A PGA vegyületek, származékaik és sóik, növelik a vér áramlását az emlősök veséjében, ezáltal növelik a vizelet térfogatát és elektrolit-tartalmát. Ezért a PGA vegyületek vese rendellenességek, különösen θ súlyosan gátolt vese vérkeringés, például máj-vese szindróma és korai veseátültetéskor fellépő kivetés esetén hasznosak. Túlzott vagy rendellenes ADH antidiuretikus hormon vazopresszin szekréció esetében a vegyületek vizelethajtó hatása még nagyobb. ⁵ Aneretikus állapotban a vegyületek vazopresszin hatása különösen hasznos. A vegyületek ezért igen hasznosak a sérült bőr, például égési seb, horzsolás gyógyítására és operáció után. A vegyületek alkalmazhatók bőr autotranszplantátumok tapadásának ^!0 és növekedésének meggyorsítására, különösen kis (Davis) átültetéseknél, amelyek célja kis bőr nélküli felületek fedése utólagos külső növekedéssel, és a homotranszplantátumok kivetésének késleltetése.

A fenti célra a vegyületeket előnyösen topikálisan '5 adagoljuk, azon a helyen, ahol a sejt növekedése és a keratin képződése kívánatos vagy annak közelében, előnyösen aeroszol folyadék vagy mikronizált por, spray, izotóniás vizes oldat vagy emulzió (nedves kötözésnél), krém vagy kenőcs formájában a szoká⁰ sós gyógyászatilag alkalmas hígítószerekkel kombinálva. Néhány esetben, amikor lényeges folyadék veszteség van, például égési sebek vagy más okból keletkező bőrveszteség esetén, szisztémás adagolás az előnyös, például intravénás injekció vagy infúzió ⁵ útján önállóan vagy a szokásos vérinfúzióval, plazmával vagy plazmapótló infúzióval kombinálva. Más adagolási mód lehet még a szubkután vagy intramuszkuláris, orális, nyelv alatti, szájon keresztül, rektális vagy vaginális adagolási mód. A pontos dózis 0 az adagolás módjától, a kortól, súlytól és a beteg állapotától függ. Helyi alkalmazás esetén másod és/vagy harmadfokú égési sebeknél 5—25 cm² bőrfelületre előnyösen 2—2000 Mg/ml PGE vegyületet adagolunk izotóniás vizes oldat formájában. Topi5 kális alkalmazásra különösen hasznosak a prosztaglandinok, ha antibiotikumokkal, például gentami cinnel, neomicinnel, polimixin B-vel, bacitracinnal, spectinomicinnel és oxitetraciklinnel, más antibakteriális szenei, például mafenid-hidrokloriddal, '0 szulfadiazinnal, furazolium-kloriddal és nitrofurazonnal, és más kortikoid szteroiddal, például hidrokortizonnal, prednizolonnal, metil-prednizolonnal és fluorprednizolonnal kombináljuk őket és az antibiotikumokat olyan koncentrációban alkalmazzuk, ⁵ mintha önállóan alkalmaznánk őket. A találmány

-7181840 szerint előállított új vegyületek tehát a fent leírt _v biológiai reakciókat váltják ki és felhasználásuk is a fent megjelölt célokra történik.

Az új PGE, PGF0 és PGA vegyületek hasznos hörgőtágítók asztma és krónikus bronchitis kezelésére. Ilyen célra az adagolás módja lehet inhalálás útján, aeroszol spray formájában 10pg - lOmg/ml dózisban gyógyászatilag elfogadható folyadék közegében. A természetes prosztaglandinokhoz képest a PGE vegyületek különös előnye a tartós hatás előidézése.

A találmány részleteit a következő példákkal szemléltetjük.

1. példa

4-Trimetilszililoxi-l-oktin előállítása

166g 4-hidroxi-l-oktin (prostaglandins, 10, 289 (1975) és 240 g imidazol 1 liter dimetilformamiddal készített hideg oldatához 202 g klórtrimetilszilánt csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni 2—3 napig. Az elegyet víz és hexán elegyében kirázzuk. A hexános réteget nátriumklorid telített oldatával mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és besűrítjük. A maradékot desztilláljuk és színtelen folyadékot kapunk. Forráspont: 38 °C (0,2 Hgmm).

2. példa

-J ód-4-trimetilszililoxi-1 -transz-oktén előállítása ' 0,20 mól bisz(3-metil-2-butil)-borán 300 ml tetrahidrofuránnal frissen készített kevert oldatához 0-5 ^uC-on 19,8 g 4-trimetilszililoxi-l -oktin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük ' ΧΌ—5 °C-on. A kapott elegyet több óráig kevertetjük szobahőmérsékleten, jeges fürdővel hűtjük és 53 g trimetilamin-oxiddal kezeljük. Az elegyet 25—40 °C-on több óráig kevertetjük, majd 2 liter 15%-os - nátrium-hidroxidhoz öntjük. A kapott elegyet rögtön 140 g jód 300 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatával kezeljük. Fél óra múlva a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket vízzel, nátriumtioszulfát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és koncentráljuk Olajszerű terméket kapunk, pmr spektrum (CDC1₃)

6,2 (d, ICH=) és 6,7 (kvintuplett, =CH-).

3. példa

4-Hidroxi-l-jód-l-transz-oktén előállítása

- 23 g l-jód-4-trimetilszililoxi-l-transz-oktént feloldunk 200 ml jégecet, 100 ml tetrahidrofurán és 50 ml víz elegyében. Miután az oldódás végbemegy, toluoit adunk hozzá és az elegyet bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen fokozatosan benzollal dúsított hexánban, majd acetonban kromatografáljuk és így lóg olajat kapunk, pmr spektrum (CDC1₃): 3,69 (m, CHOH) és 2,3 (s, OH).

4. példa

4-Oxo-l-jód-l-transz-oktén előállítása

6,15 g piridinium-klórkromát (Tetrahedron Letters, 1975, 2647) (20 ml metilénkloriddal képezett kevert szuszpenziójához 450 mg nátrium-acetátot adunk. 5 perc múlva 3,64 g 4-hidroxi-l-jód-l-transz-oktén 15 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk hozzá egyszerre. A sötét elegyet szobahőmérsékleten 75 percig kevertetjük, 50 ml éterrel hígítjuk és dekantáljuk. A kapott szuszpenziót ismételten éterrel mossuk, majd dekantáljuk. Az összeöntött oldatokat Florisilen keresztül perkoráljuk. Az oldatot koncentráljuk és így narancssárga folyadékot kapunk; pmr spektrum (CDC1₃): 3,20 (d, j = 7cps, =CHCH₂CO).

5. példa

4-Hidroxi-4-vinil-1 -j ód-1 -transz-oktén előállítása

7,8 ml vinilmagnéziumklorid 2,3 M tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához -25 °C-on 3,55 g 4-oxo-l-jód-l-transz-oktén 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 15 percen keresztül. Az adagolás után az oldatot (-20)-(-15) °C-on 30 percig kevertetjük. A reakciót hexán és jég elegyével befagyasztjuk. A vizes réteget elválasztjuk és hexán hozzáadásával extraháljuk. Az összeöntött hexános oldatokat egymás után vízzel és só oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot száraz oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen, előhívó oldatként benzolt használunk és a kapott folyadék pmr spektruma (CDC1₃): 5,2 (m, terminális CH₂), 5,83 (q, CH=CH₂), 6,13 (d, ICH=), és 6,52 (m, ICM=CH).

6. példa

4-Trimetilszililoxi-4-vinil-l-jód-l-transz-oktén előállítása

456 mg 4-hidroxi-4-vinil-l-jód-l-transz-oktén és 320 mg imidazol 1,0 ml dimetilformamiddal készített kevert oldatához 0,23 ml klórtrimetilszilánt adunk 3 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 22 óráig kevertetjük, majd hideg hexán és víz elegye között szétválasztjuk. A hexános réteget ismételten vízzel és telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és betöményítve olajat kapunk, pmr spektrum (CDC1₃): 0,13 (s, trimetÜszüiloxicsoport) és 2,32 (d, =CHCH₂).

7. példa

9-Oxo-l 1 a,l 6-dihidroxi-16-vinil -13-transz-proszténsav előállítása

555 mg 4-trimetilszililoxi-4-vinil-l-jód-l-transz-oktén 2 ml éterrel készített kevert oldatához t-butil-8181840

-lítium 1,6 M pentánnal készített oldatát adjuk —78 °C-on 10 percen keresztül. Az oldatot 1,5 óráig -78 °C-on kevertetjük, majd 20 percig kevertetjük -50 °C-on és így 1-lítio-transz-alként kapunk.

Egy külön lombikban 0,21 g l-réz(I)-l-pentin, 0,70 ml hexametil-foszfortriamid és 2 ml éter elegyét addig kevertetjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Ezt az oldatot 10 perc alatt az 1-lítio-transz-alkén kevert oldatához adjuk —78 °C-on. Az oldatot még két óráig kevertetjük -78 °C-on és akkor 580 mg

4-(trimetilszililoxi)-2-(6-karbotrimetilszililoxihexil)-ciklopent-2-en-l-on 3 ml éterrel készített oldatával kezeljük 10 percig. 10 percig -78 °C-on tartjuk az oldatot, majd (-40)-(-50) °C-on 1 óra hosszat kevertetjük és (-35)-(-30) °C-on 1 óra hosszat. Az oldatot lehűtjük -50°C-ra, 100 ml telített ammóniumklorid oldatba öntjük és éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és egymás után vízzel, híg sósavval mossuk, majd diatoma földön át szűrjük. A szűrletet egymásután vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk és így nyers bisz-trimetilszililétert kapunk olaj formájában.

Ezt az olajat 10 ml jégecet, 5 ml tetrahidrofurán és 2,5 ml víz elegyéböl készített oldattal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük és 50 ml toluollal hígítjuk. 33 °C-on vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen 1%-os ecetsav-etilacetát oldattal kromatografáljuk és így olaj-formájú terméket kapunk, pmr spektrum (CDC1₃): 4,08 (q, 1 lj3—H), 5,1 (m, terminális CH₂) 5,57 (m, transz-CH=CH) és 5,89 (m, CH=CH₂).

8. példa n-Butil-ciklopropilketon előállítása

31,0 g ciklopropánkarbonsav 330 ml éterrel készített intenzíven kevert oldatához 748 mmól n-butillítium 750 ml 2:1 arányú éter és hexán eleggyel készített oldatát adjuk 1 óra alatt 5—10 °C-on. A kapott szuszpenziót 300 ml éterrel hígítjuk és szobahőmérsékleten kevertetjük 2 óráig és visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük és több részletben 1 :1 arányú jég - 4 n sósav elegybe öntjük. Az éteres rétegeket összeöntjük és sóoldattal, nátrium-karbonát oldattal és ismét sóoldattal mossuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot desztilláljuk és folyadékot kapunk; forráspont: 102— —104°C, (80 Hgmm), pmr spektrum (CDC1₃): δ

2,55 (triplett, -CH₂CO-).

9. példa

4-Ciklopropil-4-hidroxi-l-oktin előállítása

6,2 g magnéziumot és 50 mg higanykloridot 60 ml éterben szuszpendálunk és az így kapott kevert és visszafolyató hűtő alatt melegített amalgám-szuszpenzióhoz 30,4 g 8. példa szerint előállított n-butil-ciklopropilketon és 29,8 g propargilbromid elegyének 65 ml éterrel készített oldatát adjuk 60 percig. A visszafolyatás hőmérsékletén még 30 percig folytatjuk a reakciót, majd az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 35 ml telített ammónium-kloriddal kezeljük. Az elegyet éterrel hígítjuk és Celiten keresztül szüljük. A szűrletet sóoldattal mossuk, kálium-karbonáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk és így folyadékot kapunk, melynek forráspontja 93-94 °C (12 Hgmm), pmr spektrum (CDG₃): δ 0,43 (ciklopropil hidrogének), 2,07 (triplett, HC=C) és 2,44 (dublett, C=CCH₂).

10. példa

4-CiklopropiI-4-trimetilszililoxi-l-oktin előállítása

27,8 g 9. példa szerint előállított 4-ciklopropil4-hidroxi-l-oktin és 33,3 g imidazol 130 ml dimetilformamiddal képezett kevert oldatához 5 °C-on 24 ml klórtrimetilszilánt adunk 5 perc alatt. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 17 óra hosszat, majd 600 ml hexán és 250 ml jeges víz között kirázzuk. A hexános fázist elválasztjuk és egymásután vízzel, majd sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepárlás után folyadékot kapunk; pmr spektrum (CDC1₃): δ 0,12 (szingulett, trimetilszililoxicsoport), 2,02 (triplett, HC=C) és 2,45 (dublett, (=CH₂).

11. példa

4-Ciklopropil4-trimetilszililoxi-l-(tri-n-butilszt.annil)-l-transz-oktén előállítása

23,8 g 10. példa szerint előállított 4-ciklopropil4-trimetilszililoxi-l-oktin, 28 ml tri-n-butilónhidrid és 50 mg azobisz-izobutironitril kevert elegyét nitrogén alatt melegítjük 85 °C-ra. Miután az exoterm reakció lejátszódik, az elegyet 130° C-on melegítjük 1 óra hosszat. A nyers terméket bepárlással desztilláljuk és így folyékony terméket kapunk, pmr spektrum (CDC1₃): δ 0,10 (trimetilsziloxicsoport), 2,33 (dublett, =CHCH₂) és 6,02 (vinil hidrogének).

12-13. példa

A 8. példában leírt módon a megfelelő alkil-lítium ciklopropánkarbonsawal történő reakciója után a következő ciklopropilalkilketonokat állítjuk elő:

1. táblázat
Példa	Alkillítium	Ciklopropilalkilketon termék
12.	n-propillítium	ciklopropil-n-propil-keton
13.	n-amil-lítium	n-amil-ciklopropil-keton
14.	n-hexil-lítium	ciklopropil-n-hexil-keton

-9181840

15-18. példa

27-32. példa

Vinil-lítium és a megfelelő karbonsavak reakciójából a 2. táblázatban feltüntetett vinii-ketonokat kapjuk az irodalomból jól ismert módszenei: (J. C. ⁵ Floyd, Tetrahedron Letters, 2877 (1974)].

2. táblázat

Példa Karbonsav Alkil-vinil-keton termék ¹⁰

15.	n-butilsav	n-propil-vinil-keton
16.	n-valeriánsav	n-butü-vinil-keton
17.	n-hexánsav	n-amil-vinil-keton
18.	n-heptánsav	n-hexil-vinil-keton	15

18a-20. példa

A 9. példában leírt módon propargilmagnézium- 20 -bromid és a 3. táblázatban felsorolt ketonok reakciójával a következő 4-szubsztituált-l-alkin-4-olokat állítjuk elő:

3. táblázat

Példa	A kiindulási keton példaszáma	4-szubsztituált-l -alkin-4-ol tennék	30
18a.	12.	4-ciklopropil-4-hidroxi-l -heptin
18b.	13.	4-ciklopropil-4-hidroxi-l -nonin	35
18c.	14.	4-ciklopropil-4-hidroxi-l -decin
18d.	15.	4-hidroxi-4-vinil-l -heptin
19.	17.	4-hidroxi-4-vinil-l -nonin
20.	18.	4-hidroxi-4-vinil-l -1 -decin	40

21—25. példa

A 10. példában leírt módon a 4. táblázatban 45 feltüntetett 4-szubsztituált-alkin-4-olokat alakítjuk a megfelelő trimetilszililéterekké:

4. táblázat

Példa	Az l-alkin-4-ol példaszáma	4-trimetilsziloxi-l -alkin termék	50
21.	18a.	4-ciklopropil-4-trimetil- szililoxi-1-heptin	55
22.	18b.	4-ciklopropil-4-trimetilszililoxi-1-nonin
23.	18c.	4-ciklopropil-4-trimetilszíliloxi-l -decin
24.	18d.	4-trimetilszililoxi-4-vinil-l -heptin	60
25.	19.	4-trimetilszililoxi-4-vinil-l -nonin
26.	20.	4-trimetilszililoxi-4-vinil-l -decin	65

A 11. példában leírt módon az 5. táblázatban felsorolt 1-alkin prekúrzorok és tri-n-butil-óniiidrid reakciójával a következő l-(tri-n-butilsztannil)-4-szubsztituált-4-trimetilszililoxi-l-transz-alkéneket kapjuk.

5. táblázat

Példa	Az 1-alkinek példaszáma	1 -(tri-n-butilsztannil)-l -transz-alkén tennék
27.	21.	1 -(tri-n-butilsztannfl)-4-ciklopropil-4-trimetilsziloxi-1 -transz-heptén
28.	22.	1 -(tri-n-butilsztannil)-4-ciklopropil-4-trimetilsziloxi-l-transz-nonén
29.	23.	1 -(tri-n-butilsztannil)-4-ciklopropil-4-trimetilsziloxi-1 -transz-decén
30.	24.	1 -(tri-n-butilsztannil)-4-vinil-4-trimetilsziloxi-l -transz-heptin
31.	25.	1 -(tri-n-butilsztannil)-4-vinil4-trimetilsziloxi-1 -transz-nonén
32.	26.	1 -(tri-n-butilsztannil)-4-vinil-4-trimetilsziloxi-1-transz-decén

33. példa

9-Oxo-lla,16-dihidroxi-16-ciklopropil-5-cisz,13transz-prosztadiénsav előállítása

11,54 g 11. példa szerint előállított 4-ciklopropil-4-trimetilszililoxi-l -(tri-n- butilsztannil)-l -transz-oktén 10 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához -78 °C-on 9,1 ml 2,4 M n-butil-lítium hexános oldatát adjuk 10 perc alatt. A kapott oldatot 10 percig —70 °C-on és 1 óra hosszat -40 °C-on, majd (-40)-(-30) °C-on 40 percig kevertetjük. A kevert oldathoz —78 °C-on 2,84 g réz-peptinből, 10,8 ml tri-n-butilfoszfinból és 25 ml éterből előállított oldatot adunk. A kapott oldatot —78 °C-on 2 óra hoszszat kevertetjük és 10 percig 6,03 g 2-(6-trimetilszililoxikarbonil-2’-cisz-hexenil-4-trimetilszililoxiciklopent-2-en-l-on (6. táblázat, ref. A.) 20 ml éterrel készített oldatával kezeljük. 10 perc múlva az oldatot (-50)-(-40) °C-on 1 óráig és 50 percig (-40)-(-30) °C-on kevertetjük. Az oldatot ismét lehűtjük —50 °C-ra és 600 ml telített ammónium-klorid és 300 ml éter kevert elegyéhez öntjük. A szerves réteget elválasztjuk és híg sósavval, majd vízzel és sóoldattal mossuk.

Az oldószer bepárlása után kapott maradékot 120 ml jégecettel, 60 ml tetrahidrofuránnal, 30 ml vízzel kezeljük és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percig, 150 ml toluollal hígítjuk, majd betöményítjük. A maradékot száraz oszlopkro-10181840 matográfiásan szilikagélen 1%-os ecetsav-etilacetát eleggyel tisztítjuk és olaj-formájú terméket kapunk; pmr spektrum (aceton - d6): δ 0,26 (multiplett, ciklopropilhidrogének) és 4,12 (kvartett, CHOH). Termelés: 2,3 g (36%) 5

34—37a. példa

A 6. táblázat szerinti 9-oxo-l la,16-dihidroxi- 10 -prosztadién- vagy proszténsav termékeket a 33. példában leírt módon kapjuk. Ennek megfelelően a

6. táblázatban felsorolt kiindulási l-(tri-n-butilsztannil)-4-trimetilszililoxi- 1-transz-alkéneket n-butil-lítiummal kezeljük és így a megfelelő 1-transz-alkenil-lítium származékokat kapjuk, melyeket réz-pentin-tri-n-butilfoszfin komplex-szel kezelünk és így a megfelelő 1-transz-alkenil-kuprátokat kapjuk, a kapott terméket a táblázatban felsorolt 4-oxiciklopent-2-én-l-ónokkal kezeljük. A kapott 9-oxo-l la,-

16-bisz(trimetilszililoxi)- -prosztadién- vagy proszténsav trimetilszilil-észtert a felsorolt termékekké hidrolizáljuk ecetsav-tetrahidrofurán és víz elegyével való kezelés hatására.

6. táblázat

Példa	Kiindulási 4-oxi-ciklopent-2-én-l -on példaszáma	Kiindulási l-(tri-n-butilsztannil)-4-trimetilsziloxi-transz-1 -alkén példaszáma	9-Oxo-l la,16-dihidroxi-prosztadién- vagy proszténsav
34.	126.	30.	9-oxo-l la,16-dihidroxi-16-vinil-20-nor-13-transz-proszténsav IR adat: 5,74 μ (ketonkarbonil) és 5,88 μ (savkarbonil)
35.	126.	31.	9-oxo-11 α, 16-dihidroxi-l 6-vinil-20-metil-13-transz-proszténsav IR adat: 5,8 μ (karbonil sav 11 μ (vinil)
35a.			9-oxo-11 α, 16-dihidroxi-16-vinil-2Ó-metil-5 - -cisz, 13-transz-prosztadiénsav IR adat (tisztán): 5,75 μ (keton-karbonil) és 5,88 μ (és karbonil)
36.	A	6.	9-oxo-l 1 a, 16-dihidroxi-l 6-vinil-5 -cisz,l 3-transz-prosztadiénsav a metilészter PMR adata: (CDQ3): δ 3,66 (s, metilészter) és 4,13 04, CHOH)
37.	127.	6.	1 -9-oxo-l 1 a, 16-dihidroxi-l 6-vinil-l 3-transz-proszténsav-metil észter PMR adat: (CDU3): δ 3,66 (s, metilészter) és 4,13 (m, CHOH)
37a.			9-oxo-11 α, 16-dihidroxi-l 6-vinil-5 -cisz, 13 -transz-prosztadiénsav-metilészter IR (tisztán) 5,78, 7,04, 7,40, 10, 1, 14,7 μ NMR (CDC13) 0,9 (széles triplett, C-20 Me, 2,755 (dd-H-10), 3,6 (5, 0CH3) 4,0 (dd, 4-11) 5—6 (m olefin H) Tömegspektrum: 374 (Μ—H20), 356 (m—2H20), 343 (m—H20-OCH3), 317 (m-n-butil-H20)

38. példa

9α, 11 α, 16-trihidroxi-l 6-dklopropil-5 -cisz, 13 -transz-prosztadiénsav előállítása

785 mg 9-oxo-l la,16-dihidroxi-l 6-ciklopropü-5•cisz,13-transz-prosztadiénsav (33. példa) 12 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához —70 °C on 12 ml lítium-perhidro-9b-borafenalilhidrid tetrahidrofuránnal készített 0,5 M oldatát adjuk. Az 60 oldatot —78 °C-on kevertetjük 30 percig, 15 percig felmelegítjük 0 °C-ra és 0,6 ml vízzel kezeljük. Az elegyet éter és kálium-karbonát oldattal szétválasztjuk. A vizes réteget sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és só65 oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk

-11181840 és koncentráljuk. A kapott maradékot száraz oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen és 1%-os ecetsav és etilacetát oldatát használunk, ily módon viszkózus olajat kapunk, pmr spektrum (aceton d6): δ 3,90 (multiplett, 110—H) és 4,10 (multiplett, 90-H).

39. példa

9-Oxo-l 6-hidroxi-16-vinil-5-cisz-10,13-transz-prosztatriénsav előállítása

0,28 g 9-oxo-l la,16-dihidroxi-16-vinil-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav (36. példa) 25 ml piridinnel a készített kevert oldatához 2,7 ml ecetsavanhidridet adunk. 5 óra hosszat hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd az oldatot etilacetát és 1 M nátrium-hidrogénszulfát elegyével kevertetjük 0 °C-on. Az etilacetátos réteget sóoldattal mossuk és toluol jelenlétében koncentráljuk.

A nyers 9-oxo-l la-acetoxi-16-hidroxi-16-vinil-5 -cisz,l 3-transz-prosztadiénsavból álló maradékot 20 ml 1,2 g kálium-acetátot tartalmazó metanolban oldjuk. 18 óra hosszat állni hagyjuk szobahőmérsékleten és az oldatot etilacetát és sóoldat között kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk Celiten heptán-diklórmetán-metanol és víz 80 : 20 :15 :6 oldószer-rendszerrel és így olajat kapunk, pmr spektrum (aceton d₆): 3,35 (multiplett, 12—H), 6,10 (kvartett, 10— H) és 7,55 (kvartett, 11-H). Termelés: 64 mg (11%)

40. példa

9α, 11 α, 16-trihidroxi-16 -ciklopropil-5 -cisz-13 -transz-prosztadiénsav és 90,lla,16-trihidroxi-16-ciklopropil -5 -cisz-13-transz-prosztadiénsav előállítása és szétválasztása

360 mg 9-oxo-l la,16-dihidroxi-16-ciklopropil-5-cisz,l 3-transz-prosztadiénsav (33. példa) 50 ml etanollal készített kevert oldatához 408 g nátrium-bőrhidridet adunk 1 perc leforgása alatt kis adagokban. Az elegyet 0 °C-on 5 percig kevertetjük 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten. Az etanolt szobahőmérsékleten bepárlással eltávolítjuk és a maradékot hideg sósavval és etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel és sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és betöményítjük. A maradékot kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk és először 90,11 a, 16-trihidroxi- 16-ciklopropil-5-cisz,13-transz-prosztadiénsavat eluálunk olaj formájában (pmr/aceton—d₆): δ 3,6 (multiplett, 16—H) és 3,95 (multiplett, 9a-H és 110—H) és másodszor

90,1 la,16-trihidroxi-16-ciklopropil-5-cisz,13- transz-prosztadiénsavat eluálunk olaj formájában, pmr spektrum (aceton-d₆): δ 3,90 (multiplett, 110—H) és 4,10 (multiplett,. 9/?-H).

41. példa

A 40. példában leírt módszerrel az A képletű

9- oxo-prosztaglandint nátrium-bórhidriddel kezeljük, majd kromatografáljuk és termékként az alábbi vegyületet kapjuk:

9a (0), 1 la,16-trihidroxi-16-vinil-5-cisz, 13-transzprosztadiénsav PMR (adat (aceton): δ3,97 (9α-Η és 110-H)

42. példa

11-Oxo-9a,l 6-dihidroxi-l 6-ciklopropil-5-cisz,l 3transz-prosztadiénsav előállítása

135 mg 9a,lla,16-trihidroxi-16-ciklopropil-5-cisz,

13-transz-prosztadiénsav (38. példa) 25 ml acetonnal és 3 ml ecetsavval készített kevert oldatához -40°C-on 0,15 ml (0,4 mmól) Jones-féle reagenst adunk. 2 óra múlva (-40)-(-35) °C-on néhány csepp izopropanolt adunk és a kapott elegyet vízzel és éterrel rázzuk ki. Az éteres extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és toluollal besűrítjük. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, etilacetáttal fokozatosan dúsított hexánnal és így olajszerű terméket kapunk, pmr spektrum (aceton—d₆): δ 2,71 (kvartett,

10— H’s) és 4,44 (triplett, 9-H).

A találmány szerinti előállított vegyületek asztma és krónikus bronchitis kezelésére alkalmas hörgőtágítók. A hörgőtágító aktivitást tengerimalacon határoztuk meg oly módon, hogy 5-hidroxitriptamin, hisztamin vagy acetilkolin intravénás beinjekciózásával hörgőgörcsöket váltottunk ki [lásd J. Lulling, P. Lievens, F. El. Sayed és J. Prignot, Arzneimittelforschung. 18, 955 (1968)].

A következő, 16. táblázatban a találmány szerint előállított vegyületek képviselőinek hörgőtágító aktivitását szemléltetjük egy vagy több spazmogén ágenssel szemben és az EDs ₀ értéket három logaritmikus kumulatív intravénás dózissal kapott eredményből meghatározva fejezzük ki. A kísérlet szerint az új vegyületek hosszabban tartó hatást fejtenek ki, mint a természetes 1-PGEj vagy 1—PGE₂.

43. példa

5-Klór-1 -(2-furil)-1 -pentanol előállítása

0,53 mól n-butillítiumból és 39,5 g furánból a J. Org. Chem., 27, 1216 (1962) irodalmi helyen leírt eljárással előállított 2-furillítium 350 ml éterrel és 200 ml hexánnal készített kevert szuszpenziójához -78 °C-on 57,9 g 5-klórpentanol [Chem. Abstr., 59, 7579F (1963)] 80 ml éterrel készített oldatát adjuk 25 perc alatt. Az elegyet 20 percig 0 °C-ra felmelegítjük, 0°C-on 15 percig keveijük és 140 ml telített ammóniumkloriddal kezeljük. Az éteres fázist vízzel és telített nátriumkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal és káliumkarbonáttal szárítjuk és betöményítjük. A kapott termék pmr spektruma (CDClj): 3,59 (triplett, CH₂C1) és 4,70 (triplett, CH₂CHOH).

-12181840

44. példa

5-(Karbetoximetiltio)-l -(2 -furil)-l -pentanol előállítása g etilmerkaptoacetát, 79,5 g 5-klór-l-(2-furil)-1-pentanol (155. példa) és 10 ml 1,5 M nátriumetoxid etanolos kevert elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük és az elegyhez még 300 ml 1,5 M nátriumetoxidot adunk 15 perc leforgása alatt. A kapott ¹⁰ elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óráig kevertetjük, hűtjük, majd az etanol nagy részének eltávolítására betöményítjük. A maradékot éter és víz között választjuk el. Az éteres fázist telített nátriumkarbonátoldattal mossuk és káliumkarbonát felett ¹⁵ szárítjuk. Az oldatot besűrítjük, majd xilollal hígítjuk és ismét bepároljuk. Ily módon olajos terméket kapunk.

Pmr spektrum (CDCI3): 3,24 (szingulett. -SCH₂CH₃) és 4,70 (triplett, CH₂CH0H). ²⁰ módon folyadék-alakú terméket kapunk, pmr spektrum (CDCI3): δ 0,18 (szingulett, trimetilsziloxicsoport) és 0,29 (szingulett, trimetilsziloxikarbonil-csoport).

47. példa

2-[ 3 -(Karbotrimetil-szililoximetiltio)-propil ]-4-trimetil-szililoxiciklopent-2-én-l -on előállítása

4-hidroxi-2-[4-(karboximetiltio)-butil]-ciklopent-2-én-l-on (46. példa) és hexametil-diszilazán piridinnel készített kevert oldatához 5 °C-on 5 perc alatt klór-trimetilszilánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószer eltávolítására bepároljuk. A maradékot petroléterrel kevertetjük és leszűrjük. A szűrletet aktív szénnel kezeljük és feszüljük. Ezt a szürletet toluol segítségével bepároljuk és így folyadékot kapunk.

45. példa

4-Hidroxi-2-[4-(karboximetiltio)-butil]-ciklopent-2-én-l-on előállítása

125 g 5-(karbetoximetiltio)-l-(2-furil)-l-pentanol (44. példa), 22,4 g nátriumformiát, 250 ml hangyasav és 400 mg hidrokinon 2000 ml dioxánnal és 1330 ml vízzel készített kevert oldatát 20 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük.

A nyers 3-hidroxi-2-[4-(karbetoximetiltio)-butil]ciklopent-4-én-l-ont tartalmazó oldatot lehűtjük és 10 perc alatt 75 ml kénsawal (d = 1,84) kezeljük keverés közben. A kevert oldatot 16 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük, nátriumkloriddal telítjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített nátriumkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és besűrítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és eluálószerként éterben fokozatosan dúsuló kloroformot, majd étert, majd acetonnal dúsuló étert használunk és így a kívánt vegyületet olaj formájában kapjuk. Pmr spektrum: (CDC1₃): δ3,24 (szingulett, -SCH₂CH₃), 5,0 (széles szingulett, -CHOH-), és 7,38 (szingulett, vinil-hidrogén).

46. példa

2-[4-(Karbotrimetil-szililoximetiltio)-butil}4-trimetil-szíliloxiciklopent-2-én-l-on előállítása

28,4 g 4-hidroxi-2-[4-(karboximetiltio)-butil]-ciklopent-2-én-l-on (45. példa) és 76 ml hexametü-diszilazon 330 ml piridinnel készített kevert oldatához 5 °C-on 38 ml klórtrimetilszilánt adunk 5 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 óra hosszat kevertetjük, majd 45 °C-on 5 percig és ezután az oldószer eltávolítására az elegyet bepároljuk. A maradékot 100 ml petroléterrel kevertetjük és szüljük. A szürletet aktív szénnel kezeljük és leszűrjük. A szürletet toluol segítségével besűrítjük és ily

48. példa

4-Hidroxi-2-[ 3 -(karboxilmetiltio)-propilj-ciklopent-2-én-l-on előállítása

125 g 4-(karbetoximetiltio)-l-(2-furil)-l-butanol (47. példa), nátriumformiát, hangyasav, és hidrokinon dioxánnal és vízzel készített kevert oldatát 20 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük.

A nyers 3-hidroxi-2-[3-(karbetoximetiltio)-propil]-ciklopent-4-én-l-ont tartalmazó oldatot lehűtjük és 10 percig kénsawal (d = l,84) kezeljük keverés közben. A kevert oldatot 16 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük, nátriumkloriddal telítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített nátriumkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és besűrítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és eluálószerként éterrel fokozatosan dúsuló kloroformot, étert, majd acetonnal fokozatosan dúsuló étert használunk és így a cím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk.

49. példa

4-(Karbetoximetiltio)-1 -(2-furil)-1 -butanol előállítása

Etilmerkaptoacetát, 4-klór-l -(2 -furil)-l -butanol (48. példa) kevert és visszafolyató hűtő alatt melegített elegyéhez nátriumetoxid etanolos oldatát adjuk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óráig kevertetjük, lehűtjük, majd az etanol többségének eltávolítására bepároljuk. A maradékot éter és víz között szétválasztjuk, az éteres fázist telített nátriumkarbonát-oldattal mossuk és káliumkarbonát felett szárítjuk. Az oldatot besűrítjük, xilollal hígítjuk, majd ismét besűrítjük és így olajos terméket kapunk.

50. példa

4-Klór-l -(2-furil)-l -butanol előállítása n-Butillítiumból és furánból J. Óig. Chem., 27, 1216 (1962) irodalmi helyen leírt módon előállított 2-furillítium éterrel és hexánnal készített kevert szuszpenziójához —78 “’C-on 4-klórbutanol [Chem. Abstr., 59, 7579F (1963^] éténél készített oldatát adagoljuk. Az elegyet 0^áC-ra felmelegítjük és teli- 10 tett ammóniumkloriddal kezeljük. Az éteres fázist vízzel és telített nátriumkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát és káliumkarbonát elegye fölött szárítjuk és besűrítve folyadékot kapunk.

51-52. példa

Az alábbi 9-oxo-l la,16-dihidroxi-3-tia-proszténsav termékeket a 33. példában leírt eljárással állítjuk 20 elő. Az eljárásnak megfelelően a megfelelő l-(tri-n-butilsztannil)-4-trimetilsziloxi-transz-1 -alkéneket n-butillítiummal kezeljük és így a megfelelő transz-1-alkenil-lítium-származékokat kapjuk, amelyeket réz pentin-tri-n-butil-foszfm komplex-szel kezelünk, s így a megfelelő transz-l-alkenil-kuprátokat kapjuk, amelyeket ezután a 46. példában megadott 4-oxiciklopent-2-én-l-ónokkal kezelünk. A kapott 9-oxo5 -lla,16-bisz-(trimetilszililoxi)-prosztadién- vagy proszténsav trimetilszililésztert ecetsav, tetrahidrofurán és víz elegyével történő kezeléssel a felsorolt termékekké hidrolizáljuk.

9-oxo-l 1 α, 16-dihidroxi- 16-ciklopropil-13-transz-3-tia-proszt énsav

NMR adat: (d6 aceton) 60,4 (m) ciklopropil-H 0,89 (t) H—20, 2,58 (dd) H-10, 4,10 (m) Hll

9-oxo-l 1 a,l 6-dihidroxi-16-vinil-l 3-transz-3-tia-proszténsav

NMR adat: (d6 aceton) 6 0,92 (t) H-20, 2,30 (d) SCH₂ 2,60 (dd) H-10, 5,05, 5,25 (komplex = CH2, 4,08 (m) H-11, 5,90 (dd) CH=

A fent leírt módon meghatározzuk a vegyületek hörgőtágító hatását és az alábbi táblázatban ábrázoljuk.

Táblázat

Hörgtágító hatás (Konzett teszt)

Vegyület	EDS o mg/kg Spazmogén szer
5-hidroxitriptamin	hisztarnin	acetilkolin
9-oxo-l 1 α, 16-dihidroxi-16-vinil-13-transzproszténsav	0,00186	0,00111	0,760
9-oxo-l la,16-dihidroxi-16-ciklopropil-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav	12,7 x 10’3	21,9 xlO'3	55 xlO’3
9-oxo-11 α, 16-dihidroxi-16-vinil -13-transz-20-nor proszténsav	1,36 x 103	1,14 x 10’3	4,6 x 10’3
9-oxo-l la,16-dihidroxi-16-vinil-13-transz-20-homo-proszténsav metilészter	4,6 x 10’3	5,6 xlO'3	11,3 xlO’3
9-oxo-l la,16-dihidroxi-16-vinil-13-transz-20-homoproszténsav	4,7 x 10’3	3,3 xlO'3	4,8 x 10’3
9-oxo-1 Ια, 16-dihidroxi-16-vinil-l 3-transz-20-homo-proszténsav, metilészter	7,47 x 10’3	4,63 x 103	6,71 x 10’3
9-oxo-11 α, 16-dihidroxi-l 6-viníl-5 -cisz-13-transz-prosztadiénsav	458 x103	360x10’3	2,15 xlO-3
9-oxo-11 α, 16-dihidroxi-16-vinil-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav, metilészter	354x 10’3	212x10'3	302 x10’3
9-oxo-l la, 16-dihidroxi-16-vinil-5-cisz-13-transz-20-homo-prosztadiénsav	3,72 x 10’3	4,4 x 10’3	18,8 xlO’3
9-oxo-16-hidroxi-16-vinil-5 -cisz-13-transz-prosztadiénsav	145 xlO’3	142 xlO’3	143 x10’3

-14181840

Táblázat folytatása

EDjo mg/kg (Konzett teszt)

	5-hidroxitriptamin	hisztamin	acetilkolin
3-tia-9-oxo-l la,l 6-dihidroxi-l 6-vinil-13-transz-proszténsav	8,7 x IO3	13xl0’3	12xIO3
3-tia-9-oxo-11 α, 16-dihidroxi-l 6-ciklopropil-l 3-transz-proszténsav	1,4	1,7	3,2
9-oxo-16-hidroxi-16-vinil-5-cisz-10,13-transz-prosztatriénsav	66,4 x 203	74 x10‘3	381xIO’3
9-oxo-16-hidroxi-16-vinil-5-cisz-10,13-transz-prosztadiénsav	51 xlO-3	19 xIO3	59 x IO·3
9-11 a,l 6-trihidroxi-l 6-ciklopropil-5 -cisz, 13 -transz-prosztadiénsav	691xIO3	937 xlO-3	3x2
9-1 la,l 6-trihidroxi-16-ciklopropil-5-cisz-l 3-transz-prosztadiénsav	19xl0'3	25x103	43xIO’3
9-oxo-16-hidroxi-16-vinil-5-cisz-10,13-transz-20-homo-prosztadiénsav	389 xIO3	283 x103	594x10'3
9-oxo-l 6-hidroxi-16-vinil-5 -cisz-10,13-transz-20-norprosztadiénsav	115x103	91 xIO-3	146x103

Szabadalmi igénypontok:

Claims (17)

1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek előállítására — ahol

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ 2—7 szénatomos alkilcsoport,

R₃ hidrogénatom és hidroxilcsoport vagy oxocsoport, és amennyiben a 10-11 helyzetben levő szaggatott vonal vegyértékvonalat jelent, R₃ hidrogénatomot jelent,

Y (a), (b) vagy (^c) képletü divalens csoport — ahol R4 hidrogénatom,

X (d) vagy (e) képletü kétértékű csoport — ahol R₅ jelentése vinü- vagy ciklopropilcsoport,

Z jelentése kétértékű — (CH₂)₆-, cisz-CH₂-CH= =CH-(CH₂)₃-, vagy (-CH₂)₄-S-CH₂- képletű csoport és ez utóbbi esetben a ciklopentán-gyűrű nem tartalmazhat kettős kötést a —Cj ₃— Ci₄-csoport transz viniléncsoport — és a 10—11 helyzetben levő szaggatott vonal adott esetben jelenlevő vegyértékvonal, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletü vegyületet — ahl R₃ ” hidrogénatom, tri(rövidszénláncú)-alkilszililoxi- vagy tetrahidropiraniloxicsoport, Rj’ 1-2 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, tri(rövidszénláncú)-alkilszililoxi- vagy tetrahidropiraniloxicsoport, Z jelentése -(CH₂)₆, cisz-CH₂ -CH=CH-(CH₂)₃-(CH₂)₄-S—CH₂— csoport — egy (V) általános képletü lítio-kupráttal, ahol R₂ 35 jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport, R_s vinilcsoport vagy ciklopropilcsoport és V jelentése tiofenoxid, szubsztituált tiofenoxid, alkin- vagy a megfelelő vinilcsoport, reagáltatunk és a kapott (VI) általános képletü vegyület - ahol R/, R₃”’, R₂, 40 R_s és Z jelentése a fenti - éter és észter csoportjairól a védőcsoportokat eltávolítjuk enyhe sav segítségével és kívánt esetben valamely (VIII) általános képletü vegyület - ahol Rj, R₂, R₃, R₅ és Z jelentése a fenti —

45 előállítására, a kapott (VII) általános képletü vegyületet — ahol R₃ hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R₂, R_s és Z jelentése a fenti - sztereoszelektív hidrid redukálószenei kezeljük, vagy kívánt esetben 50 valamely (IX) általános képletü vegyület — ahol Y (f) vagy (g) képletü kétértékű csoport — előállítására a (VII) általános képletü vegyületet hidrid redukálószenei, előnyösen nátrium-bórhidriddel kezeljük, vagy kívánt esetben valamely X általános képletü vegyület - ahol Rj, R₂₎ R_s és Z jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy Z nem lehet (CH₂)₄—SCH₂ kétértékű csoport — előállítására, a (VII) általános képletü vegyületet — ahol R₃ hidroxilcsoport — híg ásványi savval kezeljük és/vagy kívánt esetben, valamely (XI) általános képletü vegyület - ahol Rj, R₂ és R₅ jelentése a fenti és Z jelentése -(CH₂)₆- képletü kétértékű csoport, vagy cisz—CH₂— CH=CH—(CH₂)₃— — előállítására a (VIII) általános képletü vegyületet — ahol R₃ hidroxilcsoport — oxidálószenei kezeljük.

-15181840

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja (Ilb) általános képletü vegyületek előállítására — ahol a képletben Rj hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R₂ 3—7 szénatomos alkilcsoport, X jelentése (d) vagy (e) képletü kétértékű csoport — ahol R₅ jelentése vinil- vagy ciklopropilcsoport, Z jelentése -(CH₂)₆-, vagy cisz-CH₂—CH=CH—(CH₂)₃— képletü kétértékű csoport, —Ci 3—Cj4 képletü csoport transz-viniléncsoport, azzal jellemezve, hogy egy VII általános képletü vegyületet - ahol R₃ jelentése hidroxilcsoport és Rí, R₂, R₅ jelentése a fenti - híg ásványi savval kezelünk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja (III) általános képletü vegyület előállítására — ahol a képletben R_t jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, R₂ 3—7 szénatomos alkilcsoport, X jelentése (d) vagy (e) képletü kétértékű csoport — ahol R₅ jelentése vinil- vagy dklopropilcsoport, Z jelentése -(CH₂)₆-, vagy cisz—CH₂-CH=CH-(CH₂)₃- képletü kétértékű csoport, a Ci 3—Ci 4 képletü csoport -transz-vinilén-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletü vegyületet - ahol R_t jelentése R₂* és R₅ jelentése a fenti - oxidálunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 9-oxo-l la,16-dihidroxi-16-vinil-13-transi.-proszténsav vagy metilészterének előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-(trimetilszililoxi)-2-(6-karbotrimetil-szililoxihexil)- ciklopent-2-én-l-on-t lítio-kupráttal kezelünk és a kapott bisz-trimetilszililéterről a védőcsoportokat híg savval eltávolítjuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 9-oxo-l la,16-dihidroxi-16-vinil-5-cisz,13transz-prosztadiénsav vagy metilészterei előállítására, azzal jellemezve, hogy 1-transz-alkenil-kuprátot 4-trimetilszililoxi-2-(6-karbotrimetilszililoxi)-2-cisz-hexenil-ciklopent-2-en-l-on-nal kezelünk és a kapott 9 -oxo-11 α, 16-bisz(trimetilszilil oxi)-prosztadi énsav-trimetilszilil-észtert hidrolizáljuk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 9α,1 la,l6-trihidroxi-l6-ciklopropil-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav és metilésztere előállítására, azzal jellemezve, hogy 9-oxo-l la, 16-dihidroxi-16-ciklopropil-5 -cisz, 13-transz-prosztadiénsavat redukálunk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 9-oxo-16-hidroxi-16-vinil-5-cisz,10,13- transz-prosztatriénsav és metilésztere előállítására, azzal jellemezve, hogy 9-oxo-l la, 16-dihidroxi-16-vinil-

5-cisz,13-transz-prosztadiénsavat acetilezünk és a 1 Ια-acetoxi-származékot hidrolizáljuk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 9-a,lla,16-trihidroxi-16-vinil- 5-cisz, 13-transzprosztadiénsav és metilésztere előállítására, azzal jellemezve, hogy 9-oxo-l la, 16-dihidroxi-16- vinil-5-cisz,13-transz-prosztadiénsavat nátriumbórhidriddel redukálunk.

9. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 1 l-oxo-9a,16-dihidroxi-16-ciklopropil-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav és metilésztere racém elegyének előállítására, azzal jellemezve, hogy 9α,1 la,16- trihidroxi-16-ciklopropil-5-cisz, 13-transzprosztadiénsavat Jones-féle reagenssel oxidálunk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-oxo-l la,16dihidroxi-16-ciklopropil-5 -cisz,l 3-transz-prosztadiénsav és metilésztere előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(6-trimetilszililoxi)-karboml-2^, cisz-hexenil-4•trimetilszililoxi-ciklopent-2-en-1 -ont 1 -transz-alkenil-kupráttal kezeljük és a kapott 9-oxo-l la,16-bisz(trimetil-szililoxi)-prosztadiénsav-trimetilszililésztert hidrolizáljuk.

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-oxo-l la,16-dihidroxi-16-vinil-20-metil-l 3 -transz-proszténsav vagy metilészterének előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-(trimetil-szililoxi)-2-(6-karbotrimetil-szililoxihexii)- ciklopent-2-én-l-ont lítio-kupráttal kezelünk és a kapott bisz-trimetilszililészterből a védőcsoportokat híg savval eltávolítjuk.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-oxo-l la,16-dihidroxi-16-vinil-20-nor-l3-transz-proszténsav vagy metilészterének előállítására, azzal jellemezve, hogy 4 - (t r imetil-szililoxi)-2-(6-karbotrimetil-szililoxüiexil)dklopent-2-én-l-ont lítio-kupráttal kezelünk és a kapott bisz-trimetilszililéterből a védőcsoportokat hfg savval eltávolítjuk.

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 90,lla,16-trihidroxi-16-vinil-4-cisz; 13-transz-prosztadiénsav vagy metilésztere előállítására, azzal jellemezve, hogy 9-oxo-l 1 a,l 6-dihidroxi-l 6-vinil-6-cisz-l 3-transzprosztadiénsavat redukálunk.

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-oxo-l la,16dihidroxi-16-vinil-20-metil-5-cisz,l 3-transz-prosztadiénsav vagy metilésztere előállítására, azzal jellemezve, hogy 1-transz-alkenil-kuprátot 4-trimetil-szililoxi-2-(6-karbotrimetilszililoxi)-2- cisz-hexenil-ciklopent-2-en-l-ónnal kezelünk 'és a kapott 9-oxo-11 a,16-bisz(trimetilszililoxi)-prosztadiénsav-trimetilszilil-észtert hidrolizáljuk.

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-oxo-lla,16-dihidroxi-16-ciklopropil-3-transz-3-tiaproszténsav vagy metilésztere előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 -transzalkenil-kuprátot 4-oxiciklopent-2-en-l -ónnal kezelünk és a kapott 9-oxo-l la,16-bisz-(trimetilszililoxi)-proszténsav-trimetilszililésztert hidrolizáljuk.

16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-oxo-l la,16-

-dihidroxi-16-vinil-13-transz-3-tiaproszténsav vagy metilésztere előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 -transzalkenil-kuprátot 4-oxiciklopent-2-én-l -ónnal kezelünk és a kapott 9-oxo-l la,16-bisz-(trimetilszililoxi)-proszténsav-trimetilszililésztert hidrolizáljuk.

17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított I általános képletü vegyületet, mint hatóanyagot — ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott - a szokásos gyógyászati hordozókkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

17 lap képletrajz

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

84.4449 - Zrínyi Nyomda, Budapest