HU181480B - Process for preparing a composition for inhalation with bronchospasm inhibiting activity containing isopropamide as active substance - Google Patents
Process for preparing a composition for inhalation with bronchospasm inhibiting activity containing isopropamide as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU181480B HU181480B HUCI001997A HU181480B HU 181480 B HU181480 B HU 181480B HU CI001997 A HUCI001997 A HU CI001997A HU 181480 B HU181480 B HU 181480B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- isopropamide
- parts
- diphenylpropyl
- carbamoyl
- Prior art date
Links
- JTPUMZTWMWIVPA-UHFFFAOYSA-O Isopropamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(N)=O)(CC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JTPUMZTWMWIVPA-UHFFFAOYSA-O 0.000 title claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 26
- 229960001737 isopropamide Drugs 0.000 title description 29
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 title description 10
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 title description 10
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 title description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- BFSMWENDZZIWPW-UHFFFAOYSA-N Isopropamide iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1C(C(N)=O)(CC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 BFSMWENDZZIWPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 5
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 2
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 2
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- -1 octa-3-yl Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- JBFLYOLJRKJYNV-MASIZSFYSA-N (1z)-1-[(3,4-diethoxyphenyl)methylidene]-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinoline;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 JBFLYOLJRKJYNV-MASIZSFYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N DL-Isoprenaline hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N Tetracaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010060953 Ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000005219 brazing Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 229960001543 isopropamide iodide Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002494 tetracaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya hörgőgörcs-gátló hatású új inhaláló készítmény előállítása oly módon, hogy N-(3-karbamoil-3,3-difenilpropil)-N,N-diizopropil-metilammóniumjodidot azofén-etilalkohol-víz=(0,5—3): (8—15): (91,5—82) súlyarányú elegyében feloldunk 20—35 °C-on, 1 súlyrész hatóanyagra számolva 15—50 súlyrész oldószcrelegyben, kívánt esetben 0,0045—0,0055 súlyrész illóolaj hozzáadásával, majd a kapott oldatot kívánt esetben porinhaláló-készítmény előállítása céljából önmagában ismert módon porlasztva szárítjuk és mikronizáljuk, előnyösen 2—6 μ szemcseméretűre, azután 0,0045—0,0055 súlyrész izopropilmirisztáttal és 3—4 súlyrész laktózzal homogenizáljuk.BACKGROUND OF THE INVENTION This invention relates to a novel bronchospasmicidal inhalation composition, wherein N- (3-carbamoyl-3,3-diphenylpropyl) -N, N-diisopropylmethylammonium iodide is azophene-ethyl alcohol-water (0.5-3): (8-15): Dissolved in a mixture of (91.5-82) by weight at 20-35 ° C, based on 1 part by weight of active ingredient in a mixture of 15-50 parts by weight of a solvent mixture, optionally 0.0045-0.0055 parts by weight of essential oil and The solution is optionally spray dried and micronized, if desired, to obtain a powder inhalation formulation, preferably to a particle size of 2 to 6 μg, then homogenized with 0.0045-0.0055 parts by weight of isopropyl myristate and 3-4 parts by weight of lactose.
A találmány szerint előállított készítmény hatóanyaga tehát az ismert I képletü N-(3-karbamoíl-3,3-difenílpropíl)-Ν,Ν-diizopropil-metilammóniumjodid (a továbbiakban Izopropamid), a készítmény hörgőtágító hatású és így alkalmas a hörgők görcsének megszüntetésére.Thus, the active ingredient of the composition of the present invention is the known N- (3-carbamoyl-3,3-diphenylpropyl) -Ν, Ν-diisopropylmethylammonium iodide (hereinafter referred to as isopropamide) of formula I, which is a bronchodilator and is suitable for bronchospasm.
A hörgőgörccsel járó betegségek (spastikus bronchitis, chronikus bronchitis, astma bronchialc) egyre gyakoribbak. Az alapbetegség kezelése mellett szükséges a tüneti kezelés is, azaz a hörgők görcsének oldása.Bronchospasm (spastic bronchitis, chronic bronchitis, bronchial asthma) are becoming more common. In addition to treating the underlying disease, it is also necessary to treat the symptoms symptomatically, ie to relieve bronchospasm.
A hörgőgörcs oldására használt, ismert hörgőtágító készítmények két nagy csoportba sorolhatók hatásmechanizmusuk szerint: szimpatikus (β-receptor) izgatok és paraszimpatikus bénítok.Known bronchodilator preparations used to dissolve bronchospasm are divided into two broad classes of mechanism of action: sympathetic (β-receptor) excitatory and parasympathetic paralysis.
Szimpatikus izgató hatásúak a xantin-származékok. Alkalmazásuk esetén azonban kedvezőtlen mellékhatások léphetnek fel, így például súlyos ritmuszavarokat okozhatnak és az úgynevezett „lezárt tüdő” szindrómáért is felelősek lehetnek.Xanthine derivatives are sympathetic irritants. However, when used, they can cause adverse side effects such as serious arrhythmias and may also be responsible for the so-called "blocked lung" syndrome.
A paraszimpatikus bénítok közül az anti-kolinerg hatású DL-tropil-tropátot (a továbbiakban Atropin) alkalmazzák a hörgők görcsének gátlására. Az Atropint parenterálisan vagy orálisan alkalmazva a hörgőtágító hatás olyan csekély, hogy a hatásos dózis adagolása mellett komoly mellékhatások léphetnek fel. Ilyen káros mellékhatás lehet a nyák víztartalmának csökkenése, mely torokszárazságot és intrabronchiális váladékretenciót, gyakran pedig ventillációs elégtelenséget okoz, továbbá felléphet erős pszichikus és motoros izgalom, heves szívdobogás, látási zavarok: pupillatágulás. Az Atropin hatásos simaizom-görcsoldó, hörgőtágító hatása azonban parenterális alkalmazása esetén elenyésző, így mint broncholyticum nem vált be [Bull. Physiopath. Resp. 8, 475 (1972)]. Mindezek miatt az Atropinnak hörgőtágítóként való klinikai alkalmazása egyre inkább háttérbe szorul.Among the parasympathetic paralytic agents, anti-cholinergic DL-tropyl tropate (hereinafter Atropin) is used to inhibit bronchospasm. When used with parenteral or oral atropine, the bronchodilator effect is so small that serious side effects may occur at an effective dose. Such adverse side effects may include a reduction in the water content of the mucus, resulting in dryness of the throat and intrabronchial retention of the mucous membranes, often resulting in ventricular insufficiency, as well as intense mental and motor excitement, palpitation, and visual disturbances such as dilation of the pupils. However, the potent smooth muscle anticonvulsant, bronchodilator effect of atropine is negligible when administered parenterally and, as a broncholytic agent, does not work [Bull. Physiopath. Resp. 8, 475 (1972)]. As a result, the clinical use of Atropin as a bronchodilator is increasingly neglected.
Mivel sem a parenterális, sem a perorális adagolás nem hozott kellő eredményt a hörgőtágítás területén, az inhalációs módszerekkel kísérleteztek. Bebizonyították, hogy megfelelő technika esetén inhalációs úton, aerosolban bevitt anyag magas koncentrációban jelenik meg a hörgőnyálkahártyán. Ez a koncentráció alkalmas helyi kompetitív hatás kifejtésére [Bull. Physiopath. Resp. 8, 625 (1972)].Since neither parenteral nor oral administration has produced sufficient results in the field of bronchodilation, inhalation techniques have been experimented with. It has been demonstrated that, with proper technique, high concentrations of inhaled aerosolized material appear in the bronchial mucosa. This concentration is capable of exerting a local competitive effect [Bull. Physiopath. Resp. 8, 625 (1972)].
A jelenleg használatos inhaláló készítmények közül legfontosabbak az Inhalasolum isoprenalini és az Inhalasolum asthmalyticum.The most important inhalers currently used are Inhalasolum isoprenalini and Inhalasolum asthmalyticum.
Az Inhalasolum isoprenalini előállítása:Preparation of Inhalasolum isoprenalini:
Isoprenalin hidroklorid 0,1 gIsoprenaline hydrochloride 0.1 g
Tetracain hidroklorid 0,1 gTetracaine hydrochloride 0.1 g
-1181480-1181480
A szilárd alkotórészeket a folyadékelegyben enyhe melegí téssel oldjuk. A porlasztókésziilékbe egyszerre csak 30 cseppet ajánlatos tölteni belőle. (FoNo V., Medicina, Budapest, 1967.)The solids are dissolved in the liquid mixture by gentle heating. It is recommended that only 30 drops at a time be filled into the nebulizer kits. (FoNo V., Medicine, Budapest, 1967.)
Az Inhalasolum asthmalyticum előállítása:Production of Inhalasolum asthmalyticum:
Atropin szulfát 0,015 gAtropine sulfate 0.015 g
Kálium szulfát 0,15 gPotassium sulfate 0.15 g
Tetracain hidroklorid 0,15 gTetracain hydrochloride 0.15 g
Glicerin 1,5 gGlycerin 1.5 g
Adrenalin hidroklorid 0,1 %-os oldata ad 15,0 g0.1% solution of adrenaline hydrochloride gives 15.0 g
A szokásos módon oldatot készítünk belőle. A porlasztókészülékbe 1 napra csak 20 cseppet ajánlatos tölteni az oldatból.A solution is prepared in the usual manner. It is recommended that only 20 drops of solution be filled into the nebulizer for one day.
Az adrenalin tartalmú inhaláló készítmény hátránya: bomlékonysága. (Pandula: Gyógyszerészet, Medicina, Budapest, 1962.)Disadvantage of adrenaline-containing inhaler: degradability. (Pandula: Pharmacy, Medicine, Budapest, 1962.)
Gyógyszernevek kémiai elnevezése:Chemical names of pharmaceutical names:
A tropin: DL-tropil-tropát = endo-( ± )-a-hidroximetil-fenilecetsav-8-metil-8-azabicik!o(3,2,l)okta-3-ilészterTropine: DL-tropyltropate = endo- (±) -α-hydroxymethylphenylacetic acid-8-methyl-8-azabicyclo (3,2,1) octa-3-yl ester
Isoprenalin: 1 -(3,4-dihidroxifenil)-2-izopropilamino-etanol Azofén: 2,3-dimetil-l-fenil-3-pirazolin-5-on Tetracain: β-dimetilaminoetil-p-butilaminobenzoát Metilhomatropinbromid: endo-( ± )-3-[(hidroxifeni lace til)oxi]-8,8-dimetil-8-azabiciklo(3,2,l)oktan-bromid Adrenalin: L-1 -(3,4-dihidroxifenil)-2-metilamino-etanol.Isoprenalin: 1- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol Azophene: 2,3-dimethyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-one Tetracaine: β-dimethylaminoethyl-p-butylaminobenzoate Methylhomatropin bromide: endo- ( ±) -3 - [(hydroxyphenylacetyl) oxy] -8,8-dimethyl-8-azabicyclo (3,2,1) octane bromide Adrenaline: L-1- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylamino ethanol.
A fent említett inhaláló készítmények egyikének hatóanyaga, az Isoprenalin, szimpatikus, vagy β-receptor izgató, mely amellett, hogy hatásos szer, igen komoly kardiális mellékhatással is rendelkezik, túladagolása könnyen halált is okozhat. A másik használatos inhaláló készítmény hatóanyaga az Atropin, mely paraszimpatikus bénító hatású ugyan, de a parenterális és perorális használat esetén fellépő mellékhatások, ha enyhébb formában is, itt is jelentkezhetnek. Például tüdőgyógyintézeti kezelés folyamán vizsgált, bronchitisben szenvedő betegek jelentős részénél 120/min feletti pulzusfrekvenciát és szájszárazságot észleltek, ezért az Atropin inhalációs terápiáját nem ajánlják [Magyar Pulmonologia, 33, 152—157 (1980)].An active ingredient in one of the above inhaled formulations, Isoprenaline, is a sympathetic or β-receptor stimulant which, in addition to being an active agent, has a very serious cardiac side effect and can easily lead to death. The other inhaler used contains the active ingredient Atropin, which has a parasympathetic paralytic effect, but the side effects of parenteral and oral administration may occur in mild forms. For example, pulmonary heart rate and dry mouth above 120 / min have been observed in a significant proportion of bronchitis patients studied during pulmonary care, and inhalation therapy with Atropin is not recommended [Magyar Pulmonologia, 33, 152-157 (1980)].
Találmányunk kidolgozásakor célunk volt egy olyan hörgőgörcs gátló inhaláló készítmény előállítása, mely mentes az előbb említettek hátrányaitól és nem okoz káros mellékhatásokat.The aim of the present invention was to provide a bronchospasmicidal inhalation formulation which is free of the above-mentioned disadvantages and does not cause adverse side effects.
Meglepő módon azt találtuk, hogy mindezen feltételeknek megfelelő anyag az Izopropamid.Surprisingly, it has been found that the material meeting all these conditions is Isopropamide.
Az Izopropamid ismert vegyület, a szubsztituált difenilalkánsavamidok kvaterner sói közé tartozik, melyek nem toxikusak és a gyomorsav kiválasztás visszaszorítására, valamint pupilla tágítására alkalmazhatók. Előállításukkal a 2 823 233 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás foglalkozik. (Ref: C. A. 52, P 18 474 c). Az Izopropamidjodid szelektív meghatározására gyors, érzékeny és jól reprodukálható mennyiségi meghatározási módszer ismeretes, mely lúgos közegben metilnaranccsal való komplexképzésen alapul, és spektrofotometriás meghatározást alkalmaz [Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 49, 666—668 (1960)] (Ref: C. A. 55, 1270h).Isopropamide is a known compound, one of the quaternary salts of substituted diphenylalkanoic amides, which is non-toxic and can be used to suppress gastric acid secretion and dilate the pupil. Their preparation is described in U.S. Patent No. 2,823,233. U.S. Pat. (Ref: C. A. 52, P 18,474 c). For the selective determination of isopropamide iodide, a rapid, sensitive and well reproducible quantification method is known which is based on complexation with methyl orange in an alkaline medium and uses a spectrophotometric determination (Journal of the American Pharmaceutical Association, 49: 666-668 (1960)). CA 55, 1270h).
Az Izopropamid ez ideig más hatásterületeken került fel2 használásra. Először is antikolinerg hatását figyelembevéve különböző fekélyek és gyulladások kezelésére alkalmazzák (gyomor- és nyombélfekély, vékony- és vastagbélgyulladás, epehólyaggyulladás, epekőbetegség). E területen felhasználva jó hatékonyságot mutat, mellékhatása gyakorlatilag nincsen. No-Spa-val kombinálva hatása fokozható. Akut esetekben görcsoldóként nem alkalmas, krónikus esetekben viszont hosszasabb adagolása jó eredményt ad. Az Izopropamid másik felhasználási területe: narkózis-előkészítőként kerül alkalmazásra endotrachealis narkózisnál. Előnyei a korábban e területen alkalmazott Atropin-Dolargan együttessel szemben: kis folyadékretenció, kevesebb altatószer elegendő a narkózishoz, nyugodtabb az alvás utáni ébredés, műtét közben a vérnyomás és a pulzus változása elhanyagolható, nincs patologikus hatással sem a vérképző szervekre, sem a májfunkcióra, sem a szérumfaktorok értékére. Intramusculárisan beadva nem okoz nekrózist. (Isopropamid Dokumentation, Chinoin — Budapest 1972.)So far, isopropamide has been used in other fields of action2. Firstly, due to its anticholinergic effect, it is used to treat various ulcers and inflammations (gastric and duodenal ulcers, inflammation of the colon and gallbladder, cholelithiasis). Used in this area, it shows good efficacy, with virtually no side effects. Combined with No-Spa, its effect can be enhanced. It is not suitable as an anticonvulsant in acute cases, but in chronic cases it is good to give it longer. Another use of isopropamide is as an anesthetic agent for endotracheal anesthesia. Advantages of the Atropin-Dolargan combination used earlier in this field: low fluid retention, less anesthetics sufficient for narcosis, calmer post-sleep recovery, blood pressure and pulse change during surgery negligible, no effect on haematopoietic organs or liver function, of serum factors. It does not cause necrosis when administered intramuscularly. (Isopropamid Diskus, Chinoin - Budapest 1972.)
Az Izopropamidot parenterálisan és per os adva már korábban megkísérelték hörgőgörcs gátlására is felhasználni, és bár hatása más területen tartósabb, mint az Atropiné, de hörgőgörcsoldó hatása messze az Atropiné mögött marad. Ilyen felhasználás esetén érvényes rá ugyanaz, mint az Atropinra, hogy ha nem lokálisan adják, csak a toxikus tüneteket okozó adag képes nagyon minimális mértékben bronchikusgörcs oldására. [Arch. Int. Pharmakodyn, 104, 285 (1956)]. Ugyanakkor a fentiekben részletezett mellékhatások szempontjából nincsen lényeges különbség köztük [Am. J. Gastroenterology, 28, 446 (1957)].Isopropamide has been tried parenterally and orally to inhibit bronchospasm, and although its effect in other areas is longer than that of Atropine, its bronchodilator activity is far behind that of Atropine. The same applies to Atropin for such use, that when administered topically, only a dose that produces toxic symptoms is capable of resolving bronchospasm to a very minimal extent. [Arch. Pharmakodyn, 104, 285 (1956)]. However, there is no significant difference between the side effects detailed above [Am. J. Gastroenterology, 28, 446 (1957)].
Célul tűztük ki, hogy az Izopropamidból hörgőgörcs gátlására olyan inhaláló készítményt készítsünk, mely alkalmas egyrészt közvetlenül oldat formájában porlasztás utáni inhalációra, másrészt az oldat liofilezése után szilárd porként való inhalálásra.It is an object of the present invention to provide an inhalation formulation of Isopropamide for the inhibition of bronchospasm, which is suitable for both inhalation directly after solution as a solution for nebulization and for inhalation as a solid powder after lyophilization of the solution.
Ahhoz, hogy az Izopropamidot inhalációs készítményekben oldatként alkalmazni tudjuk, meg kellett oldanunk a vegyület feloldását. Egyszerű vizes oldással ugyanis nem lehet előállítani a terápiás célra alkalmas oldatát, mely legalább 2%-os vizes oldat. Az Izopropamid vizes oldatával kapcsolatban felmerült az a probléma is, hogy termolabilis lévén, a legcsekélyebb hőmérsékletcsökkenésre kikristályosodik belőle az oldott anyag. Olyan oldószert, illetve oldószerrendszert kellett tehát keresnünk, melyben jól oldódik az Izopropamid, hőmérsékletingadozás hatására nem kristályosodik ki belőle, és ugyanakkor az oldat nem izgatja a hörgőket.In order to use Isopropamide as a solution in inhalation formulations, it was necessary to dissolve the compound. In fact, a simple aqueous solution cannot produce a therapeutic solution which is at least 2% aqueous solution. A problem with the aqueous solution of isopropamide has also been that, since it is thermolabile, the solute crystallizes out to give the slightest drop in temperature. So we had to look for a solvent or solvent system that is well soluble in isopropamide, does not crystallize out of it due to temperature fluctuations and at the same time does not irritate the bronchi.
Találmányunk alapja tehát az a felismerés, hogy az Izopropamid jól oldódik azofen-etanol-viz terner elegyben és a kapott oldat termostabilis.Thus, the present invention is based on the discovery that isopropamide is highly soluble in azofenethanol-water ternary mixtures and the resulting solution is thermostable.
Az azofén (l-fenil-2,3-dimetil-pirazolon-5) gyengén bázikus tulajdonságú, ismert vegyület. A lázcsillapító, fájdalomcsillapító és reumaellenes gyógyszerek csoportjába tartozik (Gyógyszerek és gyógyszergyártás, 1957, Műszaki Könyvkiadó), és eddig csak ilyen hatása volt ismert. A találmány szerinti eljárásnál az azofén meglepő módon az inhalációs készítmény hatóanyagának, az Izopropamidnak az oldékonyságát növeli.Azophene (1-phenyl-2,3-dimethylpyrazolone-5) is a known compound with a weak basic property. It belongs to the group of antipyretic, analgesic and anti-rheumatic drugs (Pharmaceuticals and Pharmaceuticals, 1957, Technical Publisher) and so far only such effects have been known. In the process of the present invention, azofen surprisingly increases the solubility of the active ingredient of the inhalation formulation, Isopropamide.
Az Izopropamid oldékonysági vizsgálatait a következőképpen végeztük:The solubility tests for isopropamide were performed as follows:
Meghatározott hőmérsékleteken (0 °C; 10 °C; 17 ’C; 21 °C; 30 ’C) és különböző oldószerekben oldottuk az Izopropamidot. Oldószerek: desztillált víz, illetve azofén-etilalkohol-víz = 2 : 12 : 84 súlyarányú elegye.Isopropamide was dissolved at defined temperatures (0 ° C; 10 ° C; 17 'C; 21 ° C; 30' C) and in various solvents. Solvents: distilled water or azophene-ethyl alcohol-water = 2: 12: 84 by weight.
5—5 g Izopropamidot oldottunk mind a desztillált vízben, mind a háromkomponensű elegyben, és az oldatokat a fent5-5 g of isopropamide were dissolved in both distilled water and the ternary mixture, and the solutions were prepared as described above.
-218148C megadott hőmérsékleteken tároltuk 48 óra hosszáig, naponta kétszer összerázva. A telített oldatokat szűrtük, a szűrlet aliquot mennyiségét felhígítottuk és spektrofotometrikusan meghatároztuk az oldat Izopropamid tartalmát sú)y%-ban.-218148C was stored at the indicated temperatures for 48 hours, shaking twice daily. The saturated solutions were filtered, the aliquot of the filtrate was diluted and the isopropamide content of the solution was determined spectrophotometrically by weight.
I. táblázatTable I
Izopropamid súly%-a a szűrletben% By weight of isopropamide in the filtrate
A táblázatból látható, hogy a háromkomponensű oldat, mint oldószer a hatóanyag oldékonyságát nem várt módon, átlagosan kétszeresére emelte. (21 'C-on például 1,8-szoros * az oldékonyságnövekedés a desztillált víz és a terner oldót szerelegy között.) Ezenkívül az így készült oldatnak megnőtt a termostabilitása: 0 °C és 30 °C között 2,5-ről 2,1-re csök- kent az oldékonyság hőmérséklet függése. A szokásos raktározási hőmérsékleten (— 10 °C-tól + 35 °C-ig) sem kristályosodás, sem kémiai bomlás nem tapasztalható. Az oldat kémiai stabilitását oly módon ellenőriztük, hogy ampullába forrasztva 1 hónapon keresztül maximálisan 60 °C-on tartottuk, majd a hatóanyagtartalmát spektrofotometriásán és vékonyrétegkromatográfiásan ellenőriztük. A kontrolihoz viszonyítva változást nem tapasztaltunk.As can be seen from the table, the triple component solution, as a solvent, unexpectedly doubled the solubility of the active ingredient on average. (For example, at 21 ° C, there is a 1.8-fold increase in solubility between distilled water and ternary solvent mixture.) In addition, the resulting solution has an increased thermostability from 2.5 ° C to 30 ° C from 2.5, The temperature dependence of solubility was reduced to 1. At normal storage temperatures (-10 ° C to + 35 ° C) no crystallization or chemical decomposition occurs. The chemical stability of the solution was checked by brazing in a vial at a maximum temperature of 60 ° C for 1 month, followed by spectrophotometric and thin layer chromatography. There was no change compared to the control.
Ismeretes, hogy a vizes oldat alakú gyógyászati készítményeket (például az injekciós oldatokat) a nagyobb stabilitás és a könnyebb szállíthatóság céljából sokszor nem vizes oldat, hanem „feloldásra szánt szilárd anyag” formájában hozzák forgalomba. Az átalakítás liofilizálással, mikronizálással történik. (Gyógyszerek és gyógyszergyártás, 1957, Műszaki Könyvkiadó és Dr. Imre László: Szárítási kézikönyv, 1974. Műszaki Könyvkiadó).It is known that pharmaceutical formulations in the form of an aqueous solution (for example, injection solutions) are often marketed in the form of a "soluble solid" rather than an aqueous solution for greater stability and ease of transport. The conversion is accomplished by lyophilization, micronization. (Pharmaceuticals and Pharmaceuticals, 1957, Technical Publisher and Dr. László Imre: Drying Manual, 1974. Technical Publisher).
Találmányunk szerint tehát úgy járunk el, hogy az Izopropamidot a fent említett azofén-etanol-víz = (0,5—3): (8— 15): (91,5—82) súlyarányú elegyében oldjuk 20—35 °C-on, T 1 súlyrész hatóanyagra számolva 15—50 súlyrész oldószerelegyben, majd a kapott oldatot kívánt esetben önmagában ismert módon porlasztva szárítjuk és mikronizáljuk. A miki ronizálást célszerűen úgy végezzük, hogy a késztermék szemcsemérete 2—6 μ legyen. így ugyanis jobb terápiás hatás érhető el.Thus, according to the present invention, isopropamide is dissolved in a mixture of the above-mentioned azofenethanol-water = (0.5-3): (8-15): (91.5-82) at 20-35 ° C. calculated T 1 part by weight of active substance, 15 to 50 parts by weight of solvent and then, if desired, the resulting solution was spray dried in per se known manner and is micronized. Micronization is preferably carried out so that the finished product has a particle size of 2 to 6 μ. Thus, a better therapeutic effect can be achieved.
A kapott poralaku anyagot kívánt esetben hígítóanyaggal, (szárított laktózzal) és tapadásgátló lipoiddal (például izopropilmirisztát) keverjük össze és a kapott terméket porinhalátorban vagy ködinhalátorokban alkalmazható formában készítjük ki. Eljárhatunk úgy is, hogy a fenti módon előállított mikronizátumot aerosol formában készítjük ki. Az aerosolos termékbe tehetünk illóolajat is a mukolitikus hatás fokozása végett.If desired, the powder powder material is mixed with a diluent, (dried lactose) and an anti-stick lipoid (e.g., isopropyl myristate), and the resulting product is formulated in a powder inhaler or nebulizer. Alternatively, the micronisate prepared above may be prepared in aerosol form. Essential oils may also be added to the aerosol product to enhance the mucolytic effect.
A találmányunk szerint előállított Izopropamid inhalációs készítmény klinikai kipróbálásra került, krónikus bronchitisben szenvedő betegek kezelésére. Asztmás roham kezelésére nem volt alkalmas. A krónikus bronchitis betegségben tünetmentes szakok és a betegség fellángolási szakaszai váltogatják egymást. Igen fontos a betegség fellángolási szakaszaiban jelentkező hörgőgörcs megelőzése, mely főként időben történő hörgötágitó terápiával érhető el. Áz l 'opropamid hatóanyagú inhalálószer kipróbálásaicor 30 férfibeteget kezeltek aerosolos formában alkalmazva az inhaláló készítményt. A porlasztás intézeti körülmények között, motoros Drager-porlasztóval történt. A betegek közül 25 fő krónikus bronchitisben, a többi 5 fő ezen felül még astma bronchialeban is szenvedett. A kísérletek folyamán két döntő paraméter, a vitálkapacitás (VC) és az erőltetett kilégzési térfogat (FEV,) változását vizsgálták Eutest spirométerrel, összehasonlítva az inhalálás előtti és utáni értékeket.The isopropamide inhalation formulation of the present invention has been clinically tested for the treatment of patients with chronic bronchitis. It was not suitable for asthma attacks. In chronic bronchitis, asymptomatic stages and exacerbations of the disease alternate. It is very important to prevent bronchospasm during the flare-ups of the disease, which can be achieved mainly by timely bronchodilator therapy. In a trial of an inhaler containing l 'opropamide, 30 male patients were treated in aerosol form with the inhalation formulation. The spraying was done under institutional conditions with a motorized Drager atomizer. Of the patients, 25 had chronic bronchitis and the other 5 had bronchial asthma. During the experiments, changes in two crucial parameters, vital capacity (VC) and forced expiratory volume (FEV), were examined with an Eutest spirometer, comparing pre- and post-inhalation values.
Az eredmények azt mutatták, hogy az esetek több, mint -¾ részében javulást mutattak a légzésfunkciós értékek, 13 esetben a FEV! egymagában, 10 esetben a vitálkapacitás és a FEVi egyaránt növekedett, 7 esetben objektív változás nem volt észlelhető, de szubjektíve ezek a betegek is javulásról számoltak be: a légzés javulása, a köpetürítés megkönynyebbedése következett be náluk. Az utóbbi 7 beteg közül 4 fő asthma bronchiale-ban szenvedett.The results showed that respiratory function values improved in more than -¾ of the cases, with FEV! alone, in 10 cases, both vital capacity and FEVi increased; in 7 cases, no objective change was observed, but subjectively, these patients also reported improvement in respiration and relief of expectoration. Of the last 7 patients, 4 had bronchial asthma.
Tehát a krónikus bronchitisben szenvedő betegek Izopropamid aerosollal való kezelésre mind objektíve, mind szubjektíve jelentős javulást mutattak.Thus, patients with chronic bronchitis showed significant improvement in treatment with Isopropamide aerosol both objectively and subjectively.
A találmányunk szerinti eljárással készített inhaláló készítmény egyaránt alkalmazható a jelenlegi terápiákban használatos különböző típusú porlasztókhoz, úgymint folyadéknyomásos-, pneumatikus-, mechanikus- és hanghullámos porlasztóhoz.The inhalation composition prepared by the process of the present invention can be used with different types of nebulizers used in current therapies, such as liquid-pressurized, pneumatic, mechanical and sonic nebulizers.
Találmányunk részleteit az alábbi példákban mutatjuk be a találmány korlátozásának szándéka nélkül.The following examples illustrate the invention without limiting it.
1. példaExample 1
Terem és/vagy kézi inhalátorokban alkalmazható oldat összetétele:Composition of solution for room and / or hand inhalation:
Izopropamid 2,0 gIsopropamide 2.0 g
Azofen 2,0 g térfogat%-os alkohol 12,026 gAzofen 2.0 g% alcohol 12.026 g
Desztillált víz ad 100,0 (83,974) gDistilled water gives 100.0 (83.974) g
Egy sarzs 100,0 kg oldat készítése:Preparation of a batch of 100.0 kg solution:
60,0 kg desztillált vizet és 12,026 kg 96 térfogat%-os alkoholt összekeverünk és állandó keverés közben feloldunk benne 2,0 kg azofent és 2,0 kg Izopropamidot. Az oldatot szükség esetén szálmentesre szűrjük, majd szálmentes üvegbe vagy műanyagzacskóba, palackba töltjük, és az oldatot desztillált vízzel 100,0 kg-ra kiegészítjük.60.0 kg of distilled water and 12.026 kg of 96% by volume of alcohol are mixed and 2.0 kg of azofen and 2.0 kg of isopropamide are dissolved in it with constant stirring. If necessary, the solution is filtered to a lint-free solution, filled into a lint-free glass or plastic bag, and the solution is made up to 100.0 kg with distilled water.
2. példaExample 2
Terem és/vagy kézi inhalátorba alkalmazható, illóolajat tartalmazó oldat összetétele:Composition of a solution containing essential oil for a room and / or hand inhaler:
Fenyőtű olaj 0,01 gPine needle oil 0.01 g
Izopropamid 2,0 gIsopropamide 2.0 g
Azofen 2,0 gAzofen 2.0 g
96%-os alkohol 12,026 g96% alcohol 12,026 g
Desztillált víz ad 100,0 g (83,964) gDistilled water gives 100.0 g (83.964) g
Egy sarzs 100,0 kg oldat készítése:Preparation of a batch of 100.0 kg solution:
60,0 kg desztillált vizet és 11,526 kg 96°o-os etilalkoholt összekeverünk és állandó keverés közben feloldunk benne 2,0 kg azofent és 2,0 kg Izopropamidot. 500,0 g 96 térfogati-ős etilalkoholban oldunk 10,0 g fenyőtű-olajat. A két oldatot összekeverjük, szükség esetén szálmentesre szűrjük, megfelelő tiszta edényzetbe, majd desztillált vízzel 100,0 kgra kiegészítjük.60.0 kg of distilled water and 11.526 kg of 96 ° o ethanol were mixed and dissolved therein 2.0 kg and 2.0 kg azofent Izopropamidot constant agitation. Dissolve 10.0 g of pine needle oil in 500.0 g of 96 volumes of ethyl alcohol. The two solutions are mixed, filtered if necessary, decanted, added to a suitable clean container and made up to 100.0 kg with distilled water.
-31814S0-31814S0
3. példaExample 3
Egy tasak, kapszula és/vagy buborékcsomagolás — kézi szilárd porlasztóhoz — összetétele:Composition of a sachet, capsule and / or blister for a hand-held solid nebulizer:
Izopropamid 20,0 mgIsopropamide 20.0 mg
Azofén 10,0 mgAzofen 10.0 mg
Izopropilmirisztát 0,1 mgIsopropyl myristate 0.1 mg
Szárított laktóz 69,9 mgDried lactose 69.9 mg
Egy sarzs 100 000 db készítése:Making a lot of 100,000 pieces:
kg vizet és 5,3 kg 96 térfogat%-os etilalkoholt összekeverünk és feloldunk benne 1,0 kg azofent és 2,0 kg Izopropamidot. Az oldatot porlasztva szárítjuk és megfelelő méretűre (alkalmasan 3—6 μ-ra) mikronizáljuk. A mikronizátumot 10,0 g Izopropilmirisztáttal, majd 7 kg szárított laktózzal homogenizáljuk. Az így kapott por-keverék szabadon folyó, úgynevezett free flowing por. A kész porkeveréket a szokásos módon tasakoljuk, kapszulázzuk, vagy buborékcsomagolásba töltjük.Water (5.3 kg) and ethyl alcohol (96% by volume, 5.3 kg) were mixed and dissolved in azophene (1.0 kg) and isopropamide (2.0 kg). The solution is spray dried and micronized to a suitable size (suitably 3 to 6 μ). The micronisate was homogenized with 10.0 g of isopropyl myristate followed by 7 kg of dried lactose. The resulting powder mixture is a free-flowing free-flowing powder. The finished powder mixture is then bagged, encapsulated or blistered in the usual manner.
4. példaExample 4
Aerosolos palack összetétele:Composition of aerosol can:
Izopropamid 200,0 mgIsopropamide 200.0 mg
Azofen 100,0 mgAzofen 100.0 mg
Izopropilmirisztát 1,0 mgIsopropyl myristate 1.0 mg
FreonR 10,0 gFreon R 10.0 g
Egy sarzs készítése:To make a batch:
kg vizet és 5,3 kg 96 térfogat%-os etilalkoholt összekeverünk és feloldunk benne 1,0 kg azofent és 2,0 kg Izopropamidot. Az oldatot porlasztva szárítjuk és megfelelő méretűre (alkalmasan 3—6 μ-ra) mikronizáljuk. A mikronizátu35 mot 10,0 g Izopropilmirisztáttal homogenizáljuk. Pordoziméterrel 21 mg-okat aerosolos palackokba töltünk, megfelelő poradagoló szeleppel zárjuk cs FreonR 12/114 4060 hajtógázzal töltjük.water (5.3 kg) and ethyl alcohol (96% by volume, 5.3 kg) were mixed and dissolved in azophene (1.0 kg) and isopropamide (2.0 kg). The solution is spray dried and micronized to a suitable size (suitably 3 to 6 μm). The micronized motor was homogenized with 10.0 g of isopropyl myristate. 21 mg of a porosimeter are filled into aerosol cans, sealed with a suitable powder metering valve and filled with Freon R 12/114 4060 propellant.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001997 HU181480B (en) | 1979-12-14 | 1979-12-14 | Process for preparing a composition for inhalation with bronchospasm inhibiting activity containing isopropamide as active substance |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001997 HU181480B (en) | 1979-12-14 | 1979-12-14 | Process for preparing a composition for inhalation with bronchospasm inhibiting activity containing isopropamide as active substance |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181480B true HU181480B (en) | 1983-07-28 |
Family
ID=10994781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUCI001997 HU181480B (en) | 1979-12-14 | 1979-12-14 | Process for preparing a composition for inhalation with bronchospasm inhibiting activity containing isopropamide as active substance |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU181480B (en) |
-
1979
- 1979-12-14 HU HUCI001997 patent/HU181480B/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7670625B2 (en) | Pharmaceutical composition containing an active ingredient and a micronised carrier/diluent | |
| US4232002A (en) | Procedures and pharmaceutical products for use in the administration of antihistamines | |
| RU2238085C2 (en) | Compositions comprising formoterol and thiotropium salt | |
| US20040192783A1 (en) | Use of B-2 bronchodilator drugs | |
| PT1480615E (en) | Formoterol superfine formulation | |
| TWI758617B (en) | Aerosol pharmaceutical composition comprising glycopyrronium salt and indacaterol salt, its preparation method and use | |
| US20110308519A1 (en) | Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug | |
| IL146119A (en) | Medicament compositions based on anticholinergically effective compounds and beta-mimetics | |
| UA119773C2 (en) | Combinations of tiotropium bromide, formoterol and budesonide for the treatment of copd | |
| ES2319887T3 (en) | SUPERFINE FORMULATION OF SALMETEROL. | |
| AU2005315337B2 (en) | Pharmaceutical compounds and compositions | |
| US4409237A (en) | Pharmaceutical compositions containing sodium chromoglycate and β2 selective bronchodilators | |
| US4849427A (en) | Nedocromil calcium and use thereof in treatment of reversible obstructive airways disease | |
| RU2422144C2 (en) | Application of tiotropium salts for treatment of severe forms of persistent asthma | |
| WO1999000134A1 (en) | New combination of antiasthma medicaments | |
| HU181480B (en) | Process for preparing a composition for inhalation with bronchospasm inhibiting activity containing isopropamide as active substance | |
| EP1429768A1 (en) | Novel medicaments for inhalation | |
| ES2791775B2 (en) | INTRANASAL EPINEPHRINE FORMULATIONS AND METHODS FOR DISEASE TREATMENT | |
| CA2815035A1 (en) | Carbonate derivatives for the treatment of cough | |
| TW202019397A (en) | Aerosol pharmaceutical composition containing a glycopyrrolate salt, preparation method therefor, and uses thereof | |
| JPS63307823A (en) | Medicinal composition | |
| DE60202299T2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SALMETEROL AND BUDESONIDE FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES | |
| CH686869A5 (en) | Improved use of beta-2-sympathomimetic broncho dilators | |
| JPH0145451B2 (en) | ||
| WO1993000091A1 (en) | Methods and compositions for treating pulmonary and cardiac disorders using optically pure (-)pirbuterol |