HU181410B - Process for preparing (-)-vincamine - Google Patents

Description

Eljárás (-)-vinkamin előállítására

A találmány tárgya új eljárás (-)-vinkamin előállítására a (- )-vinka-difformin savaddíciós sójának oxidativ átrendezésével.

Az I képletű vinkamin a Vinca minor L.-ben (métengben) előforduló alkaloida, amely értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik és amelyet főképpen speciális, az agyi és perifériális ereket tágító szerként alkalmaznak [1. L. Szpomy és K. Szász, Arch. Exp. Path. Pharmak. (1959) 236—296. oldal].

A vinkamint ma még részben a Vinca minor L.-böl vagy hasonló növényekből állítják elő, extrahálással. Az ismert extrakciós eljárásoknak azonban az a hátránya, hogy igen csekély a kitermelés és viszonylag körülményes műveletek szükségesek a vinkaminnak az össz-extraktumból való elkülönítésére és tisztítására. Ezen túlmenően a növényi kiindulóanyag nem áll mindig korlátlan mennyiségben rendelkezésre.

Az említettek miatt különböző eljárást javasoltak a vinkamin teljes, illetve részleges szintézisére.

A teljes szintézisre példaképpen az alapvető, Kühne által javasolt eljárást (3 454 538 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) említjük meg, amely szerint triptaminból és 4-etil-formil-dimetil-pimelátból egy laktámot állítanak elő, amelyet foszforpentaszulfiddal reagáltatva tio-laktámmá alakítanak át és amino-észterré kéntelenítenek, végül oxidációval és savas hidrolízissel DL-vinkaminná alakítanak át. A vinkamin szintézisére vonatkozó többi, eddig ismertté vált eljárás erre az említett módszerre épül (2 081 593 sz., 2 104 959 sz., 2 190 113 sz., 2 143 657 sz. és 2 178 024 sz. francia szabadalmi leírás).

A teljes szintézisre vonatkozó eljárások igen bonyolultak, számos részreakcióból állnak, ami a kihozatal jelentős csökkenéséhez vezet.

A félszintetikus eljárások egyéb, könnyen hozzáférhető 5 indol-alkaloidák átalakításán alapulnak.

Például J. Levy és mások, az E. Wenkert által felállított biogenetikus hipotézisből kiindulva, eljárást dolgoztak ki, amellyel (-)-taberzoninból (-)-vinkamin és 16-epivinkamin keveréke kapható (2201 795 sz. német szövetségi köz10 társaságbeli nyilvánosságrahozatali irat). Az említett eljárás szerint af-)-taberzonint vinka-difforminná vagy 14,15-dihidrotaberzoninná hidrogénezik katalitikusán, és a kapott terméket valamely persavval több reakciólépésben (-)-1,2-dehidro-16-metoxi-karbonil-16-hidroxi-N-oxi-aszpidosper15 midinné oxidálják, amit savas közegben végzett reduktív átrendezéssel (—)-vinkamin és 16-epivinkamin keverékévé alakítanak át. Ebből a keverékből a (-)-vinkamint kromatográfiásan elkülönítik, majd kristályosítással tisztítják.

A 2 534 858 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvá20 nosságrahozatali iratban eljárást ismertetnek és igényelnek vinkamin előállítására; ennél ugyancsak taberzonint vagy vinka-difformint alkalmaznak kiindulóanyagként. Ennél az eljárásnál a kiindulóanyagok poláros oldószerrel készített oldatát a Cu⁺', Fe^{+ + +} vagy Co^{+ +} valamely szerves vagy 25 szervetlen oldószerben oldódó sójának 1—5-szörös mennyiségével kezelik, oxigén jelenlétében. Kitermelésként — kedvező esetben — 30% (-)-vinkamin és 15% 16-epivinkamint adnak meg az alkalmazott (- )-vinka-difforminra vonatkoztatva. Ennek az eljárásnak a reprodukálásakor azonban a 30 kívánt vinkaminnak csak nyomnyi mennyiségét kaptuk.

A 2 652 165 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból olyan eljárás is ismertté vált vinka”>in és 16-epivinkamin előállítására, amelynek kiindulóanyaga a (—)-taberzonin. Ennél az eljárásnál az első reakciólépésben a (—)-taberzonin valamely savaddíciós sóját állítják elő, amelyet azután tetszés szerinti sorrendben katalitikusán hidrogéneznek és ekvimoláris mennyiségű szerves persawal oxidatív átrendeznek. Ennél az eljárásnál is vinkamin és 16-epivinkamin keveréke keletkezik, amelyből a két komponens önmagában ismert szétválasztási módszerrel elkülöníthető. A só képzés alkalmazásával — 2 201 795 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett eljáráshoz viszonyítva — elmarad az N-oxid képzése és ennek későbbi redukciója. Az eljárás során (-)-vinkamin mellett ugyancsak változó mennyiségű 16-epivinkamin keletkezik; az említett komponensek különösen kromatográfiásan és frakcionált kristályosítással 'különíthetők el egymástól. Kitermelésként a következő adatokat adták meg:

a) 0,504 g taberzonin alkalmazásánál 0,190 g (—)-vinkamin (37,7%), valamint 0,040 g 16-epivinkamin (7,9%);

b) 0,507 g (—)-vinka-difformin alkalmazásánál 0,200 g (—)-vinkaniin (39,4%), valamint 0,050 g 16-epivinkamin (9,9%).

A 837 049 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás lényegében azonos a 2 652 165 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban szereplő eljárással, eltérés csak a reakció körülményeiben van (oldószerként metanolt, illetve benzolt alkalmaznak), a belga szabadalmi leírás szerint az eljárás kitermelése azonban csaknem 50%kal magasabb. Ez nemcsak az eltérő oldószer alkalmazásának tudható be, hanem mindenek előtt annak, hogy az eljárást lényegesen nagyobb méretben (1 g, illetve 0,5 g vinka-difformin helyett 100 g vinka-difforminnal) végezték, ennek következtében a feldolgozási veszteségek is megfelelően alacsonyabbak voltak.

Valamennyi eddig ismert eljárásnak hátránya azonban, hogy (-)-vinkamin mellett jelentős mennyiségű 16-epivinkamin képződik. Ezen túlmenően általában az egyes reakciólépések kitermelése sem kielégítő.

A persavval végzett oxidáció hátránya továbbá, hogy a szerves persavak drágák, ezenkívül instabilisak és alkalmazásuk veszélyes, mert robbanékonyak, a bőrt izgatják és karcinogének, ezért ipari alkalmazásuk költséges és nagy óvatosságot igényel.

A találmány feladata olyan gazdaságos és egyszerű eljárás kidolgozása, amellyel lehetőleg tiszta, vagyis lehetőleg csekély mennyiségű 16-epivinkamint tartalmazó (-)-vinkamin állítható elő, lehetőleg nagy kitermeléssel.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy csak kis mennyiségű 16-epivinkamint tartalmazó (-)-vinkamint kapunk viszonylag jó kitermeléssel, ha a (- )-vinka-difformin savaddíciós sójának oxidatív átalakítását persav helyett hidrogénperoxiddal végezzük a molibdén vagy volfram oxídhidrátjai oldható fémsóinak jelenlétében.

A találmány tárgya tehát javított eljárás (-)-vinkamin előállítására a (- )-vinka-difformin valamely savaddíciós sójának oxidatív átrendezésével; a találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy az átrendezést hidrogénperoxiddal végezzük, a molibdén vagy volfram oxídhidrátjai oldható fémsóinak jelenlétében.

A kiindulóanyagként alkalmazott (—)-vinka-difformin savaddíciós sót önmagában ismert módon állítjuk elő, például a (—)-taberzonin katalitikus hidrogénezésével és ezt követően a só képzésével. Erre a célra például a ( —)-taberzonint — mint azt a 2 652 165 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetik — savaddíciós sóként alkalmazhatjuk, vagy pedig bázisként katalitikusán közvetlenül hidrogénezhetjük. A só ezt követő előállítását, amely arra szolgál, hogy a szabad elektronpárt az N(b)atomon a következő oxidációs reakciólépésnél blokkoljuk, vizes vagy vizes-alkoholos oldatban, azaz 4—100% víz és 96—0% metanol, etanol vagy propanol elegyében, szobahőmérsékleten folytatjuk le. A víz és az alkohol aránya nem kritikus, csak az a fontos, hogy az oldószer megfelelően oldja a vinka-difformint, vinkamint és az alkalmazott katalizátort (volframátot vagy molibdátot). Savkomponensként számos szervetlen és szerves sav alkalmas; példaképpen a következők említhetők meg: a sósav, a perklórsav, a kénsav, a salétromsav és foszforsav, valamint az ecetsav, a trifluorecetsav, a tejsav, á pivalinsav, a borkősav és a p-toluolszulfonsav.

A (-)-vinka-difformin így előállított savaddíciós sójának a molibdén vagy volfram oxídhidrátjai vízben vagy vizes alkoholban oldható fémsójának jelenlétében hidrogénperoxiddal végzett oxidatív átrendezését úgy folytatjuk le, hogy a savaddíciós só oldatához először a fémsót adjuk hozzá, majd ezt követően csepegtetjük hozzá a hidrogénperoxid mólnyi mennyiségének 1—2-szeres, előnyösen 1,3—1,7-szeres mennyiségét, például a kereskedelmi 30%-os vizes oldatból. A molibdén vagy volfram oxidhidrátjainak oldható fémsóiként a találmány szerint az alkáli-, alkáliföldfémvagy ammónium-sókat alkalmazzuk, előnyben részesítjük a nátrium- vagy ammóniumsókat. Különösen előnyös az említett fémek legmagasabb oxidációs fokozatú oxídhidrátjai fémsóinak az alkalmazása. A találmány szerinti eljárás foganatosításánál különösen előnyben részesítjük a nátrium-, vagy ammóniummolibdátot, illetve a nátrium- vagy ammóniumvolframátot. A vinka-difformin alkalmazott mennyiségére vonatkoztatva előnyösen 0,01—0,2, különösen 0,02— 0,1 súlyrész fémsót alkalmazunk.

A hidrogénperoxidnak, illetve a fémsónak az említetteknél nagyobb mennyisége is alkalmazható, ez azonban nem gazdaságos, mivel a vinkamin kitermelését nem növelik.

A találmány szerinti eljárás során 60—70%-os kitermeléssel keletkező (-)-vinkamin és 16-epivinkamin keveréke már csak mintegy 10% 16-epivinkamint tartalmaz. Ebből a keverékből a (—)-vinkamint valamely megfelelő szerves oldószerrel, előnyösen acetonnal vagy metanollal végzett egyszerű eldörzsöléssel kapjuk, majdnem tiszta, kristályos alakban.

A találmány szerinti eljárás előnye tehát, hogy gazdaságosabban és egyszerűbben valósítható meg, mint a persavakat alkalmazó eljárások.

Az alábbi kiviteli példa kapcsán közelebbről ismertetjük a találmány szerinti eljárást.

Példa:

1,7 g (Adams-szerinti) platinaoxid 300 ml metanollal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten a hidrogén-felvétel befejeződéséig telítünk, majd hozzáadunk 10 g (- )-taberzonin bázist. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten hidrogénezzük, a hidrogén felvételének befejeződéséig. Ezután az oldatot a katalizátorral dekantálással eltávolítjuk és vákuumban legfeljebb 50 °C-on szárazra pároljuk. Kitermelés: 9,9 g hidrogénezett termék, amelynek vinka-difformin tartalma vékonykromatográfiásan vizsgálva 80%. A kapott vinka-difformin-bázis közvetlenül alkalmazható az oxidatív átrendezési reakcióhoz.

1,014 g (3,0 mmól) (—)-vinka-difformint szobahőmérsékleten 150 ml metanolban oldunk és az oldatot összekeverjük 5 ml vízzel. Ezután a (-)-vinka-difformin perklorátos sóvá való átalakítására 0,34 ml 60%-os perklórsavat (megfelel 3,0 mmól-nak) adunk az oldathoz. Az így kapott só-oldatot, amelynek pH értéke 3-4, 15 percig keverjük, majd keverés közben szobahőmérsékleten 0,05 g (0,165 mmól) nátriumvolframát — víz (Váj-et adunk hozzá és további 15 perces keverés után 0,5 ml 30%-os hidrogénperoxid oldatot (megfelel 5 mmól hidrogénperoxidnak) csepegtetünk hozzá. 30 perc keverés után átlátszó, sárga oldatot kapunk. 4 nap múlva feldolgozzuk az oldatot. Erre a célra az oldatot összekeverjük négyszeres térfogatú vízzel és 15 g nátriumkarbonáttal a pH értéket > 10-re állítjuk be, majd 100-100 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos fázisokat vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. 1,0 g száraz maradékot kapunk, amely lényegében (-)-vinkaminból (~ 60%) áll, 16-epívínkaminon (~ 10%) és kis mennyiségű vinka-difforminon (<5%) kívül. A száraz maradékot 5 ml acetonnal eldörzsöljük, ekkor a (-)-vinkamin közel tiszta alakban kristályosodik. 0,6 g kristályos (—)-vinkamint kapunk, amely már csak nyomokban tartal maz 16-epivinkamint. Kitermelés: 59%, az alkalmazott (-)-vinka-difforminra vonatkoztatva. Olvadáspont: 232— 233 ’C, [ajg: +41’ (c= 1, piridin).

Hasonló eredményeket kapunk, ha katalizátorként nátriúmvolframát helyett 0,1 g ammóniumheptamolibdátot vagy ekvivalens mennyiségű nátriummolibdátot vagy ammóniumvolframátot alkalmazunk.

Claims (2)

1. Eljárás (-)-vinkamin előállítására a (-)-vinka-difformin valamely savaddíciós sójának oxidatív átrendezésével,

15 azzal jellemezve, hogy az átrendezést 4—100:96—0% víz és metanol, etanol vagy propanol elegyében végezzük hidrogénperoxiddal, a molibdén vagy volfram oxidhidrát alkálifém-, alkálíföldfém- vagy ammóniumsójának a jelenlétében.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 20 azzal jellemezve, hogy az átrendezést nátrium- vagy ammó- niummolibdát, illetve nátrium- vagy ammóniumvolframát jelenlétében végezzük.