HU180482B

HU180482B - Process for producing derivatives of the estrane line substituted with methylene groups at the 1j,15 positions

Info

Publication number: HU180482B
Application number: HU79JE878A
Authority: HU
Inventors: Kurt Ponsold; Richard Prousa; Michael Oettel; Joachim Strecke; Herbert Hoffmann
Original assignee: Jenapharm Veb
Priority date: 1978-06-28
Filing date: 1979-06-27
Publication date: 1983-03-28
Also published as: NL7905020A; DD145919B1; GB2027030A; GB2027030B; YU147479A; DE2911612A1; SU1087525A1; FR2429797B1; CS208981B1; FI792032A; DD145919A1; DK260579A; SE7905658L; BE877197A; CA1134346A; ES481985A1; JPS559071A; IT7949530A0; BR7903124A; FR2429797A1

Description

Szabadalmas:

VEB Jenapharm, Jéna,

Német Demokratikus Köztársaság

Eljárás az ösztránsor 14,15-ös helyzetben metilén-csoporttal szubsztituált származékainak előállítására

A találmány tárgya eljárás az ösztránsor (A) és B) általános képletü 14a, 15a- és 14β, 15p-metilénszármazékainak — ahol az (A) és (B) általános képletekben

R’ jelentése hidrogénatom, metil-csoport, 5

R jelentése hidroxil-csoport, vagy amennyiben Z jelentése hidrogénatom, acetoxi-, vagy fenilaminokarboniloxi-csoport is lehet,

Z jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, vagy 10

R és Z együttes jelentése oxigénatom — előállítására.

Ezek a vegyületek hormonális és antihormonális tulajdonságaik révén gyógyászati szempontból jelentősek. Közülük a 3-metoxi-14a, 15a- és -14β, 15β- 15 metilén-ösztra-l,3,5,(10)-trién-17a- és 17β-ο1, valamint a 3-ηιβΐοχί-17α-ηιβίί1-14β, 15£-metilén-ösztra-1,3,5,(10)-ίπόη-17β-ο1 erős fogamzásgátló hatással rendelkezik, és ez különösen a 3-metoxi-14a, 15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-ol és a 3-metoxi- 20 -14β, 15β-ηΐ6ίί1όη-0δζΐΓη-1,3,5(10)-ίΓίόη-17α- és 17β-, valamint a 3-ηιοίοχί-17α-πιβΙί1-14β, 15β-ηιείί1όη-03ζίΓ&-1,3,5(10)-ίΓίόη-17β-ο1 esetén együtt jár a kedvező interceptív és a nemkívánatos utetróp és antigonadotróp aktivitás közötti nagyon kedvező 25 megoszlásnak.

Ismert, hogy olefinek metilénezhetők a Simon— Smith-reakció szerint dihalogénmetán-száimazék okkal és clnk-réz-párral vagy diazometánnal és cinkjodiddal. A szteroid-olefinek is metilénezhetők 30 dihalogénmetán-származékokkal és cink-réz-párral. A homoallilalkohol-származékoknál, mint például a 3-hidroxí-A5(6)-szteroidoknál fennálló kedvezőtlen szterikuus gátlás esetén azonban a metilén-addíció nehéz, illetve háttérbe szorul. A A14-kettőskötésen végbemenő metilén-addíciót eddig még nem íiták le.

A találmány céljául tűztük ki az ösztránsor fenti (A) és (B) általános képletü 14α-, 15α- és 14β, 15β-metilén-származékainak — ahol az (A) és (B) általános képletben R’, R, Z jelentése a fenti — gazdaságos előállítását, hogy így ezeknek a vegyiileteknek a kedvező biológiai tulajdonságait hasznosítani tudjuk.

A találmány feladatául azt tűztük ki, hogy az ösztránsor fenti (A) és (B) általános képletü 14a, 15a- és 14β, 15β-metilén-származékainak — ahol az (A) és (B) általános képletben R’, R és Z jelentése a fenti — előállítására technológiai szempontból realizálható eljárást fejlesszünk ki.

A találmány értelmében az ösztránsor (A) és (B) általános képletü 14,15-metilén-származékait — ahol az (A) és (B) általános képletben R’, R és Z jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy az ösztránsor megfelelő 3-metoxi-Δ¹⁴-17α- illetve 17β-Ιΰ0Γοχί-száimazékát, mely adott esetben a 17-hclyzetben kis szénatomszámú alkil-csoportot is tartalmaz, valamilyen dihalogénmetánszármazékkal és cink-réz párral, vagy diazometánnal és cinkjodiddal megfelelő szerves oldószerben, előnyösen éterben,

180 482 szobahőmérséklet és 50 °C hőmérséklet közötti hőmérsékleten az ösztránsor 14a, 15a-metilén-17a-hidroxi- illetve 14β, 153-metilén-173-hidroxi-Származékává alakítjuk át, majd kívánt esetben egy szekunder 14,15-met il én-17-alkohol-szárniazékot krónitrioxiddal és vizes kénsavval acetonban a 17-oxo-származékká oxidáljuk és az ösztránsor így kapott 14a, 15a- illetve 14β, 15β-ιηβΙί1έη-17-οχο-származékát izoláljuk és kívánt esetben a, egy komplex fémhidriddel, vagy b, egy alkilmagnéziumhalogeniddal a 14a, 15a-metilén-17a-01- és az izomer 14α, 15α-ηιείϊ1βη-17β-01 illetve 14β, 15βηιβΐί1έη-17β-01- és az izomer 14β, 15p-metilén-17a-01 származékká redukáljuk és a kapott keveiéket kromatogíáfiát úton szétválasztjuk (a), b) és c) reakcióvázlat), és/vagy kívánt esetben az ösztránsor egy szekunder 14,15-metilén-17-01-származékát ecetsavhidrid/piridin elegye vei a 17-helyzetben acetilezzük vagy fenilizocianáttal, vagy foszgénnel, majd acetonban anilinnel a fenilaminokarboniloxi-származékká alakítjuk át, vagy egy 17-hidroxi-3-ractoxi származékot 3-hidroxi-származékká alakítunk, majd ez utóbbit kívánt esetben foszgénnel, majd anilinnel fenilaminokarboniloxi-származékká alakítjuk. A találmány szerinti eljárást előnyösen a következők Szerint hajtjuk végre:

A találmány Szerinti eljárásban kiindulási anyagokként alkalmazott, az ösztránsor Á¹⁴-17p-hidroxi-származékai ismert vegyületek (W. S. Johnson, W, F. Johns, J. Amer. Chem. Soc. 79, 2005 (1957) A. Segaloff, R. B. Gahbord Chem. Abstr. 76, 86009 p (1972), 2 119 708 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). A 17a-származékokat a Δ¹⁴-17β-hidroxi-származékok szintézisénél melléktermékként izoláltunk. A vegyületeket az irodalomban még nem írták le.

A reakcióban metilénjodidot és metilénbromidot alkalmazunk, oldószerként alkalmazhatók mindenekelőtt éter és éterkeverékek — előnyösen dietiléter és dietiléter-etilénglikol-dimetiléter-keverékek —, valamint szénhidrogének, gyűrűs szénhidrogének és halogénezett szénhidrogének és ezeknek éterrel készített keveiékei.

Amennyiben az átalakítást dietiléter-etilénglikol-dimetiléter-keverékében metilénjodiddal végezzük, úgy megfelelően aktív a cinkporból és vizes rézszulfát-oldatból S. Schank és H. Schechter [J. Org. Chem. 24 (1959), 1825] szerint előállított cink-réz-pár. Amennyiben az átalakítást csak dietiléterben vagy a fent megnevezett oldószerben végezzük, valamint, ha az átalakítást metilénbromiddal a fent megadott oldószerekben hajtjuk végre, úgy jobban alkalmazható a cink és a rézacetátból ecetsavban,

S. LeGoff [J. Org. Chem. 29 (1964), 2049] szerint előállított aktívabb cink-réz-pár.

A reakciót szobahőmérsékleten, előnyösen azonban 30—50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A szekunder 17a- és 17β-1ιίάΐΌχί-14,15-ηιβΟ1βη-8ζέηηαzékok oxidációjához krómtrioxid és vizes kénsav acetonos oldatát alkalmazzuk. Az így kapott keton redukcióját nátriumbórhidrid metanolos oldatával vagy lítiumalumíniumhidrid, lítiumtrimetoxi-alumíniumhidrid illetve lítium-(terc.-butoxi)-alumíniumhidrid tetrahidrofuránban készített oldatával végezzük. Amennyiben az ösztránsor 14a,15a- 65

-metilén-17-keton-származékának redukcióját nátriumbórhidiiddel végezzük, úgy a 14a,15a-metilén17a- és 17β-01 aránya 1 : 1,3; ugyanez az arány lítiumalumíniumhidrid alkalmazása esetén 2,3 : 1.

Ha az ösztránsor 14β,15β-metiIén-17-keton-származékát nátriumbórhidriddel redukáljuk, úgy a 14p,15p-metilén-17a- és 17β-01 aránya 1,5 : 1; ugyanez az arány lítiumalumíniumhidrid alkalmazása esetén 1:1.

A találmány szerinti eljárás együk változata szerint a fenti 14,15-telítetlen-17-alkoholokat nem a fentiek szerint — azaz metilénjodiddal illetve -bromiddal és cink-rézzel — alakítjuk át 14,15-metilén-származékká, hanem diazometánnal és cinklő jodiddal éterben.

Ennél az eljárásváltozatnál a 14,15-telítetlen-17-hidroxi-szteroid — mely adott esetben a 17-helyzetben még alkilszubsztituenst is tartalmazhat — éteies oldatát 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk cink20 jodid éteres diazometánban készített szuszpenziójához.

A szekundei 14,15-metilén-17-01-okat piridinben ecetsavanhidriddel acetilezhetjük a 17-helyzetben, illetve fenil-izocianáttal közvetlenül vagy megfelelő 25 o¹ dószerben — például benzolban — a megfelelő fenilamino-karboniloxi-származékokká alakíthatjuk. Az ösztránsor megfelelő 14,15-metilén-17-01-származékait, melyek szabad 3-hidroxi-csoporttal rendelkeznek, először foszgén benzolos oldatával a 30 17-klórszénsav-észterré alakítjuk át, majd ezt anilinnel a 17-fenilamino-karboniloxi-származékká alakíthatjuk. Az eljárással kapott anyagok izolálása és tisztítása szokásos módszerekkel végezhető.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyii35 letek újak, előállításukat eddig még sehol sem írták le.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kedvező biológiai tulajdonságait a 3-metoxi-14β, 153-metilén-ösztra-1,3,5( 10)-trién- 17β-01 (vizs40 gálati jelölése STS 593) kapcsán mutatjuk meg közelebbről. Ennek a vegyületnek nőstény patkányokon vizsgált interceptív hatása IHE, (implantációgátló hatás) vonatkozásában a Mestranol-nál kapott értékkel azonos nagyságrendű. Etinil-ösztra45 diollal szemben mintegy⁷ kétszer oly⁷an hatásos (1. és 2. táblázat).

Az ösztrogén tulajdonságokat az AJlen-Doisyteszt szerint o’yan egereken vizsgáltuk, melyeknek eltávolították a petefészkét. Az STS 593 eszerint 50 kilencszer gyengébb hatású, mint az etinil-ösztradiol. Infantilis egereken vizsgált uterotróp hatás a Mestranol hatásának csak 7%-a (3. táblázat), míg az antiösztrogén hatás 1,4-szeresen meghaladja a Clomiphen-citrát hatását.

Az antigonadotróp hatást patkányokon vizsgáltuk (4. táblázat) és a fenti vegyület a Mestranolhoz képest négyszer gyengébb hatású. A HE 50 hatásos adag 0,65 mg/kg testsúly/5 nap, míg a Mestranol már 0,15 mg/kg testsúly/5 nap értéknél 60 azonos hatást mutat fel.

Infantilis hím patkányokon 0,75 illetve 3,0 mg/á)lat összmennyiségben, orálisan 6 napon keresztül adagolt STS 593 nem mutat androgén, anabolikus és antiandrogén hatást. Ugyancsak hatástalan a progesztagén aktivitás szempontjából, nyu-25

180 482 laknál 50 mg/kg mennyiségben orálisan, alkalmazva azonban ant iprogesztagén hatás jelentkezik. Jelentős a 97,3%-os HE (gátló hatás)-érték (5. táblázat).

így teliát a 3-metoxi-14fJ,15p-metilén-ösztral,3,5(10)-trién-173-01 esetén az interceptív és a nem kívánatos (ösztrogén, antigonadtróp, progesztagcn) mellékhatások közötti megoszlás kedvezőbb, mint a Mestranol esetén. így a fenti vegyület antiösztrogén és antiprogesztagén hatású, és ezek a hatások jelentősek a gyógyászati felhasználás szempontjából. Kedvező a fenti vegyijeinél az interceptív hatás és a posztimplantációs szempontból nem kívánatos magzatkárosító tulajdonságok közötti megoszlás is. Ennek kapcsán hatszorosan jobbnak bizonyult, mint a Mestranol. 15

A további, fent említett vegyületek kedvező biológiai tulajdonságait a 6. táblázatban foglaltuk össze. THE, vonatkozásában a legnagyobb interceptív hatással a következő vegyületek rendelkeznek: a 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)- 20 trién-17p-01 (vizsgálati jelölése STS 651, vö. 2. táblázat), és a 3-metoxi-17a-metil-14p,153-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17p-01 (vizsgálati jelölése STS 681). Ezeket követik sorrendben a következő vegyületek: 3-metoxi-14a-, 15a-metilén-ösztra-l,3, 25 5(lŐ)-trién-17a-01 (vizsgálati jelölés STS 652), 3-metoxi-14p,153-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-01 (vizsgálati jelölés STS 592), melyek közül a 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17β-01 a legerősebb uterotróp hatással rendelkezik 30 (6. táblázat, az uterotróp hatást azzal az adaggal jellemezzük, mely ahhoz szükséges, hogy a méh súlya megkétszereződjön).

Lényegesen kisebb uterotróp hatásúak az alábbi vegyületek: 3-nietOxi-17a-metil-14p,15p-metilén- 35

-ösztra-l,3,5(10)-trién-17p-01, 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-01. így tehát a

6. táblázat szerint az egereken mért interceptív és nem kívánt ösztrogén hatás közötti legkedvezőbb megoszlás a 3-metoxi-14p,153-metilén-ösztra-l,3,5 (10)-trién-17a-01 esetén tapasztalható.

Kedvező endokrinológiai hatása révén a 3-metoxi-143,153-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-173-01 előnyösen alkalmazható interceptívumként. Jó antiösztrogén tulajdonsága révén alkalmazható a fenti vegyület ovaláció-induktorként, valamint hormonhatáfon alapuló tumorok kezelésére.

Az 1., 2. és 6. táblázatban a fogamzásgátló tulajdonságokat a terhesség- és implantáció-gátló hatással jellemezzük. Ezeket az adatokat %-ban adjuk meg. GHE₁ (terhességgátló hatás) és IHE, (implantációgátló hatás) az összes terhesség illetve az összes implantáció megakadályozására vonatkozik, míg GHE₂ és IHE₂ a normális terhességek illetve implantációk megakadályozására vonatkozik. Normálisnak azt a terhességet nevezzük, melynek kapcsán legalább egy normális implantáció létre jön. A GHE_P GHE₂, THE, és IHE₂ értékeit az alábbi képletekkel számítjuk:

GHE (%) = 1— ⁿv'k^X

THE (%) = 1—1-.100 f k

A képletekben n jelentése a megtermékenyített nőstények száma/csoport v jelentése a kísérleti csoport

Anyag

Adag mg/kg

p. o.

Nősténypatkányok _T , . , ^{1 J} Implantáció megtenné- összes normális nőstekenyí- terhes n nyenkent ’ .. normális tett n összes

GHE₁

GHEj /0

IHE¹ °/ /0

IHE,

1. kísérlet 1975

Szezámolaj	5 ml	14	14	14	12,5	12,5
Mestranol	0,2	12	11	I⁺)	6,8	0,2	8,3	91,7	45,3	98,7
STS 593	0,1	12	10	10	8,8	8,2	16,7	10,7	30,0	34,7
STS 593	0,3	12	8	5+)	3,8+)	3,4+)	33,3	58,3	70,0	72,7
STS 593	0,9	12	6+	3+)	1,7 + )	0,7+)	50,0	75,0	86,7	94,7
2. kísérlet 1978
Szezámolaj	5 ml	12	12	12	13,0	13,0
Mestranol	0,2	10	6	o⁺)	3,8	0+)	40	100	70,8	100
STS 593	0,08	10	9	9	19,G	10,5	10	10	18,5	19,2
STS 593	0,16	10	10	2+)	8,8+)	2,3+)	0	80	32,3	82,3
STS 593	0,32	10	5⁺)	3+)	3,3+)	1,8+)	50	70	74,6	86,1
STS 593	0,64	10	4+	0+)	1,6+)	o+)	60	100	87,7	100
STS 593	1,28	10	2+	0+)	1,5+)	o+)	80	100	88,5	100

⁺) A megjelölt adatoknál p-c0,05

I. táblázat

Az STS 593 megtermékenyítésgátló aktivitása összehasonlítva a Mestranollal. A vizsgálatot megtermékenyített patkányokon az első terhességi napon végezzük.

180 482

S

2. táblázat

Az STS 593 és STS 651 intereeptiv hatásának összehasonlítása a Mestranol és az etinil-ösztradiol hatásával. A vizsgálatot megtermékenyített patkányokon az első terhességi napon végezzük.

Anyag	ED me/ker KM p. p.	ihe₂
ED	GHEj	ghe₂	IHEj
Mestranol	05	0,097	0,065
	50	0,340	0,163	0,17	0,15
	95	1,107	0,387
Etinil-ösztradiol	50	<0,45	<0,30	0,37	<0,21
STS 593+	05	0,078	0,044
	50	0,474	0,147	0,22	0,112
	95	2,591	0,454
STS 651	05	0,059	0,043
	50	0,183	0,110	0,107	0,096
	95	0,583	0,265
+) Az 1. táblázat 2. kísérletének	eredményei. Az 1.	kísérlet szerint az IHE, ED₅₀	értéke 0,175	mg/kg testsúly p. o’

és az. IHE₂ ED_5o értéke 0,155 mg/kg testsúly⁷ 0. p.

3. táblázat

Az STS 593 uterotróp aktivitása Mestranollal összehasonlítva. 25

A vizsgálatot infantilis nőstény Wister-patkányokon végezzük.

5. táblázat

Az STS 593 progesztagen és antiprogesztagén aktivitása.

A vizsgálatot infantilis nyulak méhén végezzük MoPhail-teszt szerint.

Anyag	Összes beadagolt. anyag gg/állat, 3 napon keresztül p. o.	n	A méh súlya	30 35
	s-
Szézámolaj	0,6 ml	10	31,93	2,68
Mestranol	0,6	10	70,11+	1,59
Mestranol	6,0	10	95,45+	4,81
STS 593	0,1	10	27,63	1,29	40
STS 593	1,0	10	52,40+	3,66
STS 593	10,0	10	75,90+	3,40
⁺ ) = A megjelölt adatoknál p<	0,05

Anyag	4 napon keresztül beadagolt összes anyag	n	McPhailérték	HE%
Progestranol	4 mg/állat/s. c.	6	3,0
STS 593	2 mg/kg/p. o.	5	0
STS 593	² mg/kg/P·	6	3,8
+ Progesteron	4 mg/állat/s. c.
STS 593	10 mg/kg/p. o.	5	2,2	26,7
+ Progesteron	4 mg/állat/s. c.
STS 593	50 mg/kg/p. o.	6	0,08	97,3+
+ Progesteron	4 mg/állat/s. c.

+ = A megjelölt adatoknál p<0,05

4. táblázat

Az STS 593 antigonadotróp aktivitása összes

	beadagolt	A here	HE 50	50
Anyag	anyag mg/kg	n	súlya	^lng/ HE% kg
	test-		7 mg± sí	test-
	súly			súly-	55
	5 nap			nál

p. o.

Kezdeti
ellenőrzés	—	10	159,2±5,4		60
Végső
ellenőrzés	—	10	346,1 + 27,1
STS 593	0,25	9	312,4 + 42,5	18,1
STS 593	0,50	10	272,3 + 37,7	39,6 0,65
STS 593	1,00	10	217,6 + 24,2	68,9	65

6. táblázat

A kiválasztott 14,15-metilén-17-ol-ösztratrién uterotróp és intereeptiv hatása egereken.

STS	A méh súlyának meg- ^nlgAg ! , ,, ..i testsúly mennyiségketszerezesehez szűk- ^{J J ö} , .. i j ix ben egyszeri adagolás se^es összes beadaaolt &
anyag	gg/állat/p. o.	az első terhességi napon p. o.
593		0,45	80,2
651		0,2	84,4
652		3,0	60,0
592		7,0	35,0
681		0,56	81,7
594		100
595		100

STS 594 = 17a-fenilaminokarboniloxi-14p, lSp-metilén-ösztra-1, 3, 5(10)-trién-3-metiléter

STS 595 = 17p-fenilaininokarboniloxi-14p, 15p-metiIén-ösztra-1, 3, 5(10)-trién-3-metiléter

180 482 k jelentése a kontrollcsoport (szezámolaj) x jelentése az összes terhesség száma (GHE,), illetve a normálisan terhes (GHE₂) nőstények száma/csoport f jelentése az összes implantáció (THE,) átlaga, illetve a normális implantációk átlaga (IHE₂) terhes nőstényenként egy csoporton belül.

A terhességek relatív gyakoriságának összehasonlítását a RYAN-teszt szerint, az implantációk számának összehasonlítását a Dunn-teszt szerint végeztük.

A GHE₁ és GHE₂ esetén — amennyiben lehetséges volt — Probit-analízissel meghatároztuk az ED (hatásos adag) értékeket, a HE (gátló hatás) esetén pedig az 5, 50 és 95%-os értéket. Az IHE, és IHE₂ esetén az ED 50 értéket grafikus úton határoztuk meg. Az adatokat az L, 2. és 6. táblázat tartalmazza.

1. példa

3-Metoxi-14p,15p-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17β-01

a) 1 g 3-metoxi-ösztra-l₎3,5(10),14-tet,raén-173-01-t feloldunk 20 ml etilénglikol-dimetiléter és 20 ml dietiléter elegyében, majd á kapott oldathoz hozzáadunk 2 g cink-réz-párt [S. Schank és H. Schechter, J. Otg. Chem. 24 (1959), 1825 szerint állítjuk elő] és hozzácsepegtetünk 2 ml metilénjodidot. A reakcióelegyet nitrogén- vagy argonlégkörben először szobahőmérsékleten, majd 40 ’C hőmérsékleten összesen 4—6 órán keresztül keverjük és a reakció során még 1,5 ml metilénjodidot és 2 g cinkrézt adunk a reakcióelegyhez. Az így kapott reakcióelegyet leszűrjük, éterrel vagy éter/ benzol eleggyel hígítjuk, majd többször telített vizes ammónium-klorid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot petroléterből kristályosítjuk.

Kitermelés: 800 mg (75,2%), op. 137—138 ’C. [«]« =+119,5’(c = l; CHC1₃)

b) 40 ml abszolút éterben levő a fentinél aktívabb 1,5 g cink-réz-komplexhez [E. LeGoff, J. Org. Chem. 29 (1964), 2049] hozzáadunk 1 ml metilénbromidot és a kapott reakcióelegyet nitrogénvagy argon-légkörben 40 ’C hőmérsékletre melegítjük. Ezután hozzáadunk a reakcióelegyhez 5 ml abszolút ételben oldott 1 g 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10),14-tetraén-17p-01-t, valamint 1,2 ml metilénbromidot és az egész reakcióelegyet 1,5 órán keresztül keverjük 40 ’C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet éterrel és benzollal hígítjuk, szűrjük és a szűrletet többször telített vizes ammónium-klorid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó kristályos anyagot petroléterből és metanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 745 mg (70%)

c) 2,4 g cinkjodidot 10 ml abszolút éterben szuszpendálunk. A szuszpenziót lehűtjük 0 ’C hőmérsékletre, majd hozzácsepegtetünk 30 ml 0,5 mólos éteres diazometán-oldatot. A kapott reakcióelegyet rotációs rendszerű bepároló berendezésben fele térfogatára pároljuk be, majd hozzáadunk 10 ml éterben 300 g 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10),14-tetraén-17β-01+. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük, amikor is a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegszik fel. A reakcióelegyet ezután 4 órán keresztül 40 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd szűrjük, éterrel hígítjuk és többször telített vizes ammónium-kloi id-oldattal és vízzel mossuk. A bepárlás után visszamaradó olajos anyagot petroléterből kikristályosítjuk.

Kitermelés: 1,4 g (60%)

2. példa

3-Metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-01 g 3-metoxi-ösztra-l,3,5(‘10),14-tetraén-17a-01-t (A vegyület a 17β-származék szintézisénél melléktermékként keletkezik) feloldunk 25 ml etilénglikol-dimetilétei és 25 ml dietiléter elegyében, majd hozzáadunk 3 g cink-réz-párt (az 1. példában leírttal azonos módon állítjuk elő) és 3 ml metilénjodidot. A kapott reakcióelegyet nitrogén- vagy argon-légkörben először szobahőmérsékleten, majd 40 ’C hőmérsékleten összesen 2—3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, éterrel vagy éter/benzol elegyével hígítjuk, többször telített vizes ammónium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot petioléterből kristályosítjuk. Kitermelés: 780 mg (73,3%), op. 143—145 ’C [a]i⁵ = +107,8’ (c = 1; CHC1₃)

3. példa

3-Metoxi-143,158-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-01

400 mg 3-ηΐ6ίοχΐ-14β,15β-ηιβΐΐ1όη-08ζΐΜ-1,3,5 (10)-tiién-17-on-t (6. példa) feloldunk 300 ml metanolban, majd 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 380 g nátriumbórhidridet és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyet ezután vákuumban fele térfogatára pároljuk be, majd jeges ecetsavra öntjük. A csapadékot szárítjuk, majd kovasavgéloszlopon preparatív rétegkromatográfiásan (mozgó fázis: benzol/aceton 3 : 2) 90 mg 3-metoxi-14p,15p-nifit ilén-ösztra-1,3,5(10)-ΐΓΪόη-17β-01-ί és 210 g 3-ιηβ1οχϊ-14β-15β-metilén-ögztra-l,3,5(10)-trién-17a-01-t kapunk, mely utóbbi adatai:

op. 117—119 ’C, [a] = +104,0° (c = 1; CHC1₃)

4. példa

3-Metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17β-01

a) 400 mg 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5, (10)-trién-17-on-t (7. példa) feloldunk 150 ml metanolban, majd hozzáadunk 0 °C hőmérsékleten 400 mg nátriumbórhidridet és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kapott reakcióelegyet jeges ecet savra öntjük, a csapadékot szárítjuk, majd kovasavgél^ -oszlopon preparatív rétegkromatográfiásan (mozg, fázis: benzol/aceton/metanol 45 : 5 : 1) 180 m° 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién- g

-511

180 482

-17a-ol-t és 220 g 3-metoxi-14a, 15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17p-ol-t kapunk, mely utóbbi adatai:

op. 118—120 ’C, [a]_D = +132,0’ (c = 1; CHC1₃) _g

b) 100 mg 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on-t feloldunk 12 ml abszolút tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 0 ’C hőmérsékleten 100 mg lítiumalunúniumhidridet és 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. 1' A reakcicelegyhez ecetsav-észtert és étert adunk, majd telített vizes ammónium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaiadó anyagból kovasavgél-oszlopon pie- 1 paratív rétegkromatográfiásan (mozgó fázis: benzol/aceton/metanol 45 : 5 : 1) 60 mg 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-tiién-17a-ol-t és 26 mg 3-metoxi-14a,15a-metílén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17p-ol-t kapunk. 1

5. példa

3-Metoxi- 17a-metil- 14β, Ιδβ-met ilén-öszt ra-l,3,5(10)-trién-17p-ol

500 mg 3-metoxi-17a-metil-ösztra-l,3,5(10), 14-tetraén- 17β-ο1-1 [3-metoxi-ösztra-1,3,5( 10) ,14-tet raén-17-on-ból metil-magnézium-jodid (Grignard)-reagenssel vagy metillítiummal állítjuk elő. A 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10),14-tetraén-17-on-t W. S. Johnson, W. F. Johns, J. Amer. Chem. Soc. 79, 2005 (1957), illetve A. Segaloff, R. B. Gabbard Chem. Abstr. 76, 86 009 p (1972) és 2 119 708 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint állítjuk elő, feloldunk 12 ml etilénglikol-dimetiléter és 12 ml dimetiléter elegyében, majd hozzáadunk 1,5 cink-réz-párt (az 1. példában leírttal azonosan állítjuk elő) és hozzácsepegtetünk

1,5 ml metilénjodidot. Nitrogén- vagy argon-légkörben először szobahőmérsékleten, majd 40 ’C hőméisékleten összesen 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, éterrel és benzollal hígítjuk és többször telített ammónium-klorid-oldatta' és vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk és a visszamaradó anyagot metanolból átkristályoBítjuk.

Kitermelés: 300 mg (60%) op. 158—160 ’C [a?* = +120,8’ (c = 1; CHC1₃)

6. példa

3-Metoxi-14p, Ιδβ-met ilén-öszt ra-1,3,5(10)-trién-17-on

F g 3-ιηβίοχϊ-14β,15β-ΐΏβί;ί10η-0&ζέΓ&-1,3,5(10)-trién-17p-ol-t feloldunk 70 ml acetonban, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 ml, 4 g krómtrioxidból, 2 ml koncentrált kénsavból és 10 ml vízből készített oldatot. 20 perc elteltével a reakció- ₍elegyet vízbe öntjük, a csapadékot leszűrjük, semlegesre mossuk és szárítás után metanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 950 mg (95%), op. 160—162 ’C.

[«] = +256,7’ (c = 1; CHC1₃) (

7. példa

3-Metoxi-14a,15a-metilén-ösztia-l,3,5(10)-trién-17-on g 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztia-l,3,5(10)-trién-17a-ol-t feloldunk 70 ml acetonban és szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 ml, 4 g króm-tiioxidból, 2 ml koncentrált kénsavból és 10 ml vízből készített oldatot. A reakcióelegyet 20 perc elteltével vízbe öntjük, a csapadékot leszűrjük, semlegesre mossuk, majd metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 930 mg (93%), op. 114—116 ’C [a]*» = +99,2’ (c = 1; CHC1₃)

8. példa

17a-Fenilaminokarboniloxi-14p,15p-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-3-metiléter g 3-metoxi-^,153-metilén-ösztra-l, 3,5(10)-trién-17a-ol-hoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 ml benzolt és 1 ml fenilizocianátot, majd 2 óra állás után a reakcióelegyet 80 ’C hőmérsékletre melegítjük fel. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaiadó olajos anyagot hexánból az edény falának dörzsölésével kristályosítjuk, hexánnal mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,1 g (88%), op. 129—130 ’C [a]²D⁵ = +76,80’ (c = 1: CHC13)

9. példa

17β-Fenilaminokarboniloxi-14β, 153-iuetilén-öszt ra-1,3,5( 10) -trién-3-met iléter g 3-metoxi-143,153-metilén-ösztra-l,3,5(10-trién-I7p-ol-hoz hozzáadunk 2 ml fenilizocianátot és 1 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük. A reakeióelegyhez ezután hexánt adunk és a keletkező kristályos anyagot leszűrjük, hexánnal mossuk és metanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 1 g (80%), op. 185—187 ’C [_a]J5 _{= +}9_lj4’ (C = 1; CHC1₃)

10. példa

17α-ΓθηίΙαηΰΐΉΰ«ιΗ>οηί1οχί-Ι4β,Ι5β-ηιοΐί1βη-09ζίι·Λ-1,3,5( 10-t rién-3-ol

500 mg 14β, Ιΰβ-inetilén-ösztra-l, 3, 5(10-trién-3,17 a-diol-t (18. példa) feloldunk 5 ml abszolút tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 10 ml 20%-os benzolos foszgén-oldatot és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk.

A feleslegben lévő foszgént levegő átbuborékoltatásával eltávolítjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz (600 g) hozzáadjuk 1,2 ml anilin 50 ml acetonban készített oldatát és a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten állni. Az így kapott reakcióelegyet sósavas vízbe öntjük, amikor is a nyers termék kiválik. A nyers terméket nedves i-propanolból kristályosítjuk át.

Kitermelés: 530 mg (80%), op. 209,5—211,5 °C [a]“ = +78,8’ (c = 0,1; CHC1₃)

-613

180 482

11. példa

3-Μθ1οχί-17β-ηιβίί1-14α, 15a-metilén-ösztra-l,3, 5(10)-trién-17a-ol és

3-metoxi-17a-metil-14a, 15a-inetilén-ösztra-l,.3, 5(10)-ti ϊέη-17β-ο1

500 mg 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5 (10)-trién-I7-on-t (7. példe) feloldunk 10 ml absz. benzolban és a kapott oldatot hozzácsepegtetjük 0,5 g magnéziumból és 1,2 ml metiljodidból 5 ml absz. dietiléterben készített Grignard-reagens-oldathoz. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben 2 órán keresztül 60—80 °C hőméisékleten melegítjük, majd aprított jég hozzáadásával hidrolizáljuk. A kapott reakcióelegyet telített ammóniumklorid-oldattal és benzollal elegyítjük és erélyesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, ammóniumklorid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanol/petroléter elegyéből (10:1) átkristályosítjuk. 250 g izomerkeveréket kapunk, amelyet rétegkromatográfiásan 3-nictoxi-17p-metil-14a, 15a-metilén-ösztra-1, 3, 5,(10)-trién-I7a-ol-lá és 3-metoxi-17a-metil-14a,15a-metilén-17p-ol-lá (10:1) választunk szét. A 3-metoxi-17p-metil-14a, 15a-metilén-ösztra-1,3,5( 10)-trién-17a-ol olvadáspontja 131—134 °C. A 3-metoxi-17a-metil-14a, 15a-metilén-ösztra-l, 3, 5, (10)-trién-17p-ol olvadáspontja 115—118 °C.

12. példa

3-Μβίοχί-17β-ηιεΙί1-14β,15β-ηΐ€ΐίΙόη-0δζίΓΛ-1,3, 5,(10)-trién-17a-ol g 3-ιηβίοχϊ-14β,15β-ιηβίί1όη-08ζίιη-1, 3,5(10)-trién-17-on-t (6. példa) feloldunk 10 ml absz. benzolban és a kapott oldatot hozzácsepegtetjük 5 g magnéziumból és 12 ml metiljodidból 20 ml absz. dietiléterben készített Grignard-reagens-oldathoz. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben 2 órán keresztül 60—80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd aprított jég hozzáadásával hidrolizáljuk. Az így kapott reakcióelegyet telített ammóniumklorid-oldattal és benzollal elegyítjük és erélyesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, ismételten ammóniumklorid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanol/petroléter elegyéből (10:1) átkristályosítjuk. 3,2 g kristályos izomerkeveréket kapunk, amelyet kovasavgélen preparatív vékonyréteg-komatográfiásan elválasztunk. 2,5 g (48%) 3-metoxi-17α-ηιβ1ί1-14β, 15β-ιηβΐί1όη-08ζ1ια-1,3,5 (10 )-trién-17β-ο1-ΐ (azonos az 5. példa szerint előállított vegyülettel), amelynek olvadáspontja 158—160 °C, [a]p⁵ = +120,8° (c = 1, CHClj), valamint 200 mg (4%) 3-ηιβίοχί-17β-ηιβίί1-14β, lSp-metilén-ösztra-1, 3, 5(10)-trién-17a-ol-t, amelynek olvadáspontja 120—122 °C, [a]2* = +100,2° (c = 1, CHC1₃) kapunk.

13. példa

3-Metoxi-17p-acetoxi-143,15p-inetilén-ösztra-l,

3,5 (lO)-trién g 3-ι·η6ίοχϊ-14β,15β-ηιβ1ί1όη-08ζίΓ&-1,3,5(10)-ίτίέη-17β-ο1-1 3 ólán keresztül 40—50 °C hőmérsék leten 15 nú ecetsavanhidriddel és 15 ml piiidinne kezelünk. A kapott reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, a kapott kristályos csapadékot leszívatjuk és vizes metanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés 5,9 g (98%), olvadáspont 143—146 °C, [_a]2s = +103,6° (c = 1, CHC1₃)

14. példa

3-Metoxi-17a-acctoxi-líp,15p-inctilén-ösztra-l, 3,5(10)-trién g 3-metoxi-14+,153-metilén-ösztra-l,3,5,( 10 )-trién-17a-ol-t feloldunk 3 ml ecetsavanhidrid és 3 ml piridin elegyében és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, ekkor kristályos csapadék keletkezik, ezt leszívatjuk és vizes metanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés 980 mg (89%), olvadáspont 136—138 °C, [a]^ = +106,3° (c = 1, CHC1₃)

15. példa

3-Metoxi-17a-acetoxi- 14a, 15a-metilén-ösztra-l, 3,5(10)-trién

500 mg 3-metoxi-14a, 15a-metilén-ösztra-l,3,5 (10)-trién-17a-ol-t feloldunk 1,5 ml ecetsavanhidrid és 1,5 ml piridin elegyében és 5 órán keresztül 40— 50 °C hőmérsékleten, egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, ekkor kristályos csapadék keletkezik, ezt leszívatjuk és vizes metanolból átkiistályosítjuk.

Kitermelés 477 mg (85%), olvadáspont 105-107 °C.

16. példa

3-ΜβΙοχί-Ι7β^οθ1οχί-14α,15α-ιηβ1ί1όη-08ζ^-1, 3,5(10)-trién

500 mg 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5 (10)-ίΐ’ίόη-17β-ο1-ί feloldunk 1,5 ml ecetsavanhidrid és 1,5 ml piridin elegyében, majd az oldatot 3 órán keresztül 40—50 °C hőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, ekkor kristályos csapadék keletkezik, amelyet leszívatunk és vizes metanolból átkristályosítunk.

Kitermelés 484 mg (88%), olvadáspont 156—159 °C

17. példa

14β,15β-Μθίί1όη-08ζ1Γα-1,3,5(10)-1τϊόη-3β,17β^ϊο1

1,5 g 3-ιηΘίοχί-14β,15β-ηιοΙί]όη-08ζ1Γ&-1,3,5( 10)-trién-17p-ol-t 12,5 ml hexametil-foszforsavtriamidban 1,7 g kálium-tere.-butiláttal és 1,2 ml etilmerkaptánnal elegyítünk, majd a íeakcióelegyet 6—7 órán keresztül 155 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet 400 ml — adott esetben gyengén ecetsavas-vízbe öntjük és a keletkező csapadékot leszívatjuk. A csapadékot kovasavgélen o szlopkromatográfiásan (mozgó fázis benzol/aceton 70:1 aiányú elegye) tisztítjuk, majd kloroform/ hexán/metanol (10:10:1) elegyéből átkristályosítjuk.

Kitermelés 980 mg (70%), olvadáspont 203—205 'C [α]ξ^Β = +135,6° (c = 0,5, CHCl_a)

-715

180 482

18. példa

14p,15p-Metilén-ösztra-l,3,5(10-trién-3,17a-diol

1,5 g S-metoxi-ldPjlap-metilén-öszf ra-1,3,5( 10)-trién-17a-ol-t 12,5 ml hexametil-foszforsavtriamidban 1,7 g kálium-trec.-butiláttal és 1,2 ml etilmerkaptánnal elegyítünk és a reakeióelegyet 6—7 órán keresztül 155 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakeióelegyet 400 ml vízbe (gyengén ecetsavas) öntjük, a keletkezett csapadékot leszivatjuk, kovasavgélen oszlopkromatográfiásan (mozgó fázis benzol/aceton 10: 1 arányai elegye) tisztítjuk, majd petroléter/kloroform (1:1) elegyéből átkristályosítjuk.

Kitermelés 840 mg (60%), olvadáspont 201—204 °C, [a]*⁶ == + 107,5 °C (c=0,5 CHCL₃)

19. példa 14a,15a-Metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,I7a-diol g-3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17a-diol-t 20 ml hexametil-foszforsavtriamidban 2,7 g kálium-teic.-butiláttal és 1,8 ml etil-merkaptánnal elegyítünk, majd több órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakeióelegyet gyengén ecetsavas vízbe öntjük, majd kovasavgélen preparatív vékonyrétegkromatográfiásan (mozgó fázis benzol/aceton 10:1 arányú elegye) tisztítjuk és kloroform/hexán (1:1) elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 1,4 g (70%), olvadáspont 182—184 °C, [a]’⁶ =+121,10’ (c=l, etanol)

20. példa 14a,15a-Metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17p-diol

400 mg 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5 (10)-trién-17p-ol-t 4 ml hexametil-foszforsavtriamidban 540 mg kálium-trec-.butilát,tál és 0,4 ml etilmerkaptánnal elegyítünk, majd több órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakeióelegyet gyengén ecetsavas vízbe öntjük, a kapott csapadékot leszívatjuk és kovasavgélen pieparatív vékonyrétegkromatográfiásan (mozgó fázis benzol/aceton 10:1 arányú elegye) tisztítjuk, majd kloroform/hexán (1:1) elegyéből átkristályosítjuk.

Kitermelés 250 g (62%), olvadáspont 204—208 °C,[a]ő⁵= +143,2° (c = l, etanol)

21. példa 17p-Fenilaminokarboniloxi-14p,15p-metilén-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3-ol

1,5 g 14p,15p-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17p-diol-t feloldunk 15 ml absz. tetrahidrofurán ban, 30 ml mintegy 20%-os benzolos foszgén-oldattal elegyítjük és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A feleslegben lévő foszgént levegő átfúvatásával eltávolítjuk és a 5 visszamaradó oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 3 ml anilin 150 ml acetonban készített oldatával elegyítjük és 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakeióelegyet sósavas vízbe öntjük, ekkor a 10 kívánt termék kiválik, amelyet izopropanolból átkristályosítunk.

Kitermelés 1,6 g (80%), olvadáspont 147—149 °C lg

Claims

Szabadalmi igénypont

Eljárás az ösztránsor (A) és (B) általános képletü 14,15-metilén-származékainak — ahol az (A) és (B) általános képletben

R’ jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom,

R jelentése hidroxil-csoport, vagy amennyiben Z jelentése hidrogénatom, acetoxi- vagy fenilaminokarboniloxi-csoport is lehet,

Z jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos 25 alkilcsoport, vagy R és Z együttes jelentése oxigénatom— előállítására, azzal jellemezve, hogy az ösztránsor megfelelő 3-metoxi-Aⁿ-17a, illetve 17p-hidroxil-származékát, amely adott esetben a 17-helyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoportot tar30 talmaz, valamilyen dihalogénmetán-származékkal és valamilyen cink-réz-párral, vagy diazometánnal és cinkjodiddal megfelelő szerves oldószerben, előnyösen éterben szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleten az ösztránsor 14a,15a-metilén-17a35 -hidroxi-, illetve 14p,15p-metilén-17p-hidroxi-száimazékává alakítjuk, majd kívánt esetben egy szekunder 14,15-metilén 17-alkoho)-származékot krómtrioxiddal és vizes kénsavval acetonban a 17-oxo-származékká oxidálunk és az ösztránsor 40 így kapott 14a,15a-illetve 14β, 15p-metilén-17-oxo-származékát izoláljuk és kívánt esetben a) egy komplex fémhidriddel, vagy b) egy alkil magnéziumhalogeniddel a 14a,15a-metilén-17a-ol- és az izomer 14a, 15a-metilén-17p-ol-, illetve a 14p,15p-metilén45 -17β-ο1 és az izomer 14β, 15p-metilén-17a-ol-származékká redukáljuk, az így kapott keveréket kromatográfiás úton szétválasztjuk és/vagy kívánt esetben az ösztránsor egy szekunder 14,15-metilén-17-ol-száimazékát ecetsav-anhidrid/piridin ele50 gyével a 17-helyzetben acetilezziik vagy fenilizocianáttal egy lépésben, vagy foszgénnel, majd acetonban anilinnel két lépésben a fenilaminokarboniloxi-származékká alakítjuk, vagy egy 17hidroxi-hasítással, majd ez utóbbit kívánt esetben 55 foszgénnel, majd anilinnel fenilaminokarboniloxiszármazékká alakítjuk.

db képletrajz

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvikiadó igazgatója

84. 34 977 Petőfi Nyomda, Kecskemét — Felelős vezető: Ablaka István Igaagató

-8180 482

Nemzetközi osztályozás:

C 07 J 1/00; C 07 J 3/00; C 07 J 7/00; C 07 J 9/00

a.) reakcióvázlat

b.) reakcióvázlat

-9c.) reakcióvózlat

180 482

Nemzetközi osztályozás: C 07 J 1/00; C 07 J 3/00;

C 07 .J 7/00; C 07 J 9/00