HU179967B - Process for preparing 7-acyl-amido-3-thiomethyl-3-cefem-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Description

Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefem-4-karbQnsav-származékQk előállítására

A találmány tárgya 7-acil-amido-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavak (cefalosporánsavak) acetoxicsoportjának kéntartalmú nukleofil reagenssel való kiszorítására, szerves oldószert és vízmentes körülményeket alkalmazva.

7-AcÍl-a'mido-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavak acetoxicsoportjának kéntartalmú nukleofil reagenssel való szubsztituálása ismert reakció a 3 278 531 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás alapján. E szabadalmi leírás és egyéb közlemények (J. D. Cocker, J. Cbem. Soc. 1965, 5015) szerint a reakció csak vizes közegben megy végbe. A helyettesítési reakciókat vízben hajtották végre és a kiindúlóanyagként alkalmazott cefalosporánsavak sóját és a kéntartalmú nukleofil reagenst vagy ennek sóját a vizes közegben reagáltatták pH 5—8 között. A vizes közeg, a magasabb hőmérséklet (35—70 °C) és a közel semleges vagy lúgos pH kombinálása sok esetben a cefem-mag lebomlását okozta és az ilyen módon előállított termékek gyakran nagyfokú tisztítást igényeltek. Megkísérelték a cefalosporánsavakon végzett kiszorításos reakciót vízben, alacsony pH-n (pH=2—3) végrehajtani, ilyenkor azonban mellékreakcióként nagyfokú laktonképződés következik be, ami a kívánt termék kitermelését rontja.

Azt találtuk, hogy a cefalosporánsavak acetoxicsoportja (és más 3-aciI-oxi-csoportok) a kéntartalmú nukleofil reagenssel szerves oldószerben, vízmentes körülmények között szubsztituálhatók. Az ilyen módon végrehajtott reakciókat nem kíséri laktonképződés, a kitermelés általában magasabb, és a termékek könnyeb ben izolálhatok. Némelyik termék magától kiválik a reakciókeverékből. Ügy véljük, hogy a találmány szerint: eljárás általánosan használható, és bármilyen kéntartalmú nukleofil reagensre és cefalosporánsavra alkal5 mazható.

A találmány tárgya tökéletesített eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefem-4-karbonsavak [azaz (3-tiometil)-cefalosporinokjelőállítására.

A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R¹³ amidino-csoportot, benzoil-, fenil-, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 4 általános képletű csoportot jelent;

R¹ hidrogénatom vagy metexiesoport;

R² jelentése 6 általános képletű csoport; ahol R³ jelentése —CH₂-(1—3 szenatomos klór-alkil) csoport,

1—4 szériatomos ciano-alkilcsoport, 7 általános képletű, adott esetben halogénatomokkal szubsztituált benzoil-csoporttal védett 4-amino-4-karboxi20 -butil-csoport — ahol

A¹ a fenti módon védett aminocsoportot jelent —, 8 általános képletű csoport, ahol a és a¹ egymástól függetlepül hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent és m=0 vagy 1; tetrazolil-metil-csoport; 9 általános képletű csoport — ahol

P jelentése tienilcsoport vagy 10 általános képletű fenilcsoport — ahol a és a¹ jelentése a fenti — és

Q hidroxil- vagy formil-oxi-csoportot, terc-butoxi30 -karbonil-csoporttal védett aminocsoportot, vagy

-1179967

4 általános képletű acilezett aminocsoportot jelent — ahol

T 13 képletű csoportot jelent;

R¹³ jelentésében a 4 általános képletű csoportban R⁶ olyan egységet jelent, amellyel a 22 képletű csoport 5 adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú 2 nitrogén- és 1 oxigén- vagy kénatomot, vagy 3 vagy 4 nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrűt képez, vagy olyan egységet jelent, mellyel a 22 képletű csoport 2-benzo-tiazolil-csoportot képez. 10

A találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R¹ és R² jelentése a fenti és

R 1 —3 szénatomos alkil-, 4—6 szénatomos cikloalkil-, amino-, mono- vagy di-(l—3 szénatomos)-alkil- 15 -amino-csoportot, 24 képletű, 25 képletű vagy 26 képletű csoportot jelent — egy III általános képletű R¹³—S—R¹⁴ kéntartalmú nukleofil reagenssel — ahol

R¹³ jelentése a fenti és R¹⁴ hidrogénatomot jelent, vagy 20 abban az esetben, ha R¹³ metilén-amínium-csoportot jelent,

R¹⁴ az R¹³ szubsztituenssel kombinálódva tiokarbamidot képez — reagáltatunk, szerves oldószerben, vízmentes körűimé- 25 nyék között.

A találmány szerint előállított vegyületek baktériumellenes hatást mutatnak; ezenfelül nagy részük közbenső termékként használható más, ugyancsak baktériumellenes hatású cefalosporinok előállításához (lásd pél- 30 dául a 3 932 393 számú amerikai szabadalmi leírást).

Mind a II általános képletű 3-acil-oxi-metil-cefalosporinok, mind a kéntartalmú nukleofil reagens aminocsoportjai előnyösen védve vannak. Az aminocsoportok megvédésének módja jól ismert (Protective Groups in 35 Organic Chemistry, ed. J. T. W. McOmie, Plenum Press, London and New York, 1973). Általában az aminocsoport-megvédéshez hozzátartozik a védőcsoportok eltávolíthatósága; ez azonban nem szükséges a 27 általános képletű 7-acil-amido-csoport esetében, amely ké- 40 sőbb lehasítható a cefalosporinról. Megfelelő aminovédőcsoport például a C₂—C₄ alkanoil-, C₃—C₄ klórvagy fluor-alkanoil-, benzoil- és szubsztituált benzoilcsoport. A „C₂—C₄ alkanoilcsoport” acetil-, propil-, butirilcsoport és hasonló lehet. A „C₃—C₄ klór- vagy 45 fluor-alkanoil-csoport” megjelölés például 3-klór-propionil-, 3-fluor-propionil-csoportra vonatkozik. „Szubsztituált benzoilcsoport” alatt például 4-klór-benzoil-, 4-bróm-benzoil- és 2,4-diklór-benzoil-csoportot értünk. E csoportok a kéntartalmú nukleofil reagens 50 és a 3-(acil-oxi-metil)-cefalosporinok egyéb helyzeteiben levő aminocsoportok megvédésére is használhatók. De ha szükség van az aminocsoportok szabaddá tételére, •könnyen eltávolítható védőcsoportot kell alkalmazni (lásd: McOmie fent idézett munkáját). Könnyen eltá- 55 volítható védőcsoport a benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, ρ-metoxi-benzoil-oxi-karbonil-, és difenil-metoxi-karbonil-csoport. A 27 általános képletű aminocsoport a 771 694 számú belga szabadalmi leírás 60 szerint is megvédhető.

„Halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az „1—4 szénatomos alkoxicsoport” megjelölés például metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, n-but- 65 oxicsoportra vonatkozik. Az „alkálifém” meghatározás előnyösen nátrium-, kálium- és lítiumatomot jelent.

Az olyan 6 általános képletű csoportokra, ahol R³ a fent megadott jelentésű, példaképpen megemlítjük a következő csoportokat: formamido-, acetamido-, propionamido-, butiramido-, alfa-metil-propionamido-, valeramido-, alfa-metil-butiramido-, trimetil-acetamido-, hexánamido-, heptánamido-, 3-klór-propionamido-, 3-klór-butiramido-, 4-fluor-butiramido-, 5-klór-valeramido-, ciano-acetamido-, 2-ciano-propionamido-, 3-ciano-propionamido-, 4-ciano-butiramido-, hidroxi-acetamido-, 2-hidroxi-propionamido-, 3-hidroxi-butiramido-, ρ-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-, terc-butoxi-karbonil-amino-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-amino-, 5-(2,5-diklór-benzamido)-5-karboxi-valeramido-, 5-acetamido-5-karboxi-valeramido-, 5-karbometoxi-5-(2,4-diklór-benzamido)-valeramido-, 5-karbo-n-butoxi-5-(2,4-diklór-benzamido)-valeramido-, 5-karboxi-5-(2,4-diklór-benzamido)-valeramido-, 5-(p-klór-benzamido)-5-karboxi-valeramido-, 5-propionamido-5-karboxi-valeramido-, 5-(3-klór-propionamido)-5-karboxi-valeramido-, 5-benzamido-5-karboxi-valeramido-, 5-oxo-5-karboxi-valeramido- és 4-karboxi-butiramido-csoport.

Az olyan 6 általános képletű csoportokra, ahol

R³ 8 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban m O, példaképpen megemlítjük a következő csoportokat : fenil-acetamido-, 2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido-, 2-(m-hidroxi-fenil)-acetamido- és 2-(m-hidroxi-fenil)-acetamido-csoport.

Ha fenti képletben m=l, jellemző csoport a fenoxi-acetamido-csoport.

Ha R³ 9 általános képletű csoportot jelent, a 6 általános képletű csoportok jellemző példái a következők:

2-OH-2-fenil-acetamido-csoport és ennek O-formilszármazéka; védett 2-amino-2-fenil-acetamidocsoport— ahol a védett aminocsoport például karbonil-amino-, terc-butoxi-karbonil-amino-, triklór-etoxi-karbonil-amino- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-csoport —; és 2-(aciIezett amino)-2-fenil-acetamido-csoport. E csoportok közé tartoznak azok a 2-szubsztituált 2-tienil-acetamido- és 3-tienil-acetamido-csoportok is, ahol a fenilcsoportot 2-tieniI- vagy 3-tienilgyűrű helyettesíti.

A fenti acetamidocsoportok jellemző tagja a 2-OH-2-fenil-acetamido-, 2-p-hidroxifenil-2-hidroxi-acetamido-, 2-m-hidroxifenil-2-hidroxi-acetamido-, 2-O-formil-2-fenil-acetamido-, 2-hidroxi-2-(3-tienil)-acetamido-, 2-formil-oxi-2-(2-tienil)-acet imido-, 2-formil-oxi-2-(3-tienil)-acetamido-, 2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-2-fenil-acetamido-, 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(2-tienil)-acetamido-, 2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-(m-hidroxi-fenil)-acetamido-, 2-terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido-, 2-ureido-2-fenil-acetamido-, 2-ureido-2-(2-tienil)-acetamidc- és a 2-(3-guanil-l-ureido)-2-fenil-acetamidocsoport.

A találmány szerinti eljáráshoz kiindulóanyagként használt cefalosporánsavak nagy része ismert vegyület, és valamennyi előállítható a szakirodalomból jól ismert eljárások segítségével („Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology”, ed. E. H. Flynn, Academic Press, New York, 1972. Lásd főleg a 3., 4. és 15. fejezetet és az ott idézett irodalmat. Lásd a 3 914 157 számú amerikai egyesült államokbeli és a 71/3229 számú délafrikai szabadalmi leírást is).

A TTI általános képletű kéntartalmú nukleofil reagen

-2179967 sek közül előnyben részesítjük azokat, ahol az R¹³ szubsztituens 4 általános képletü csoportot jelent.

A 4 általános képletü csoportok közül előnyben részesítjük a következő 5-tagú heteroaromás gyűrűket:

1.2.3- oxadiazol

1.2.4- oxadiazol

1.2.5- oxadiazol

1,3,4-oxadiazol

1.2.3- tiadiazol

1.2.4- tiadiazol

1.2.5- tiadiazol

1,3,4-tiadiazol

1.2.3- triazol

1.2.4- triazol tetrazol

Alkalmas 6-tagú gyűrűk például a következők: pirazin

1.2.3- triazin

1.2.4- triazin

1.3.5- triazin

1.2.3.4- tetrazin

1.2.4.5- tetrazin

A III általános képletü egyes heteroaril-tiolok, valamint egyes alkil-tiolok és fenil-tiolok mind tionok, mind tiolok és tionok tautomer keverékeinek alakjában előfordulnak. Például a 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiol az a és b képletü tautomer formában létezik. A találmány szerinti reakció a kéntartalmú nukleofil reagensek említett csoportjával azonban mindenképpen végbemegy, akár tiol-, akár tion-formájú a reagens. Ennek megfelelően a találmány körébe egyaránt beletartozik a reakciónak tion vagy tiol/tion tautomer alakú reagenssel való végrehajtása.

A heteroaril-tiol szubsztituálatlan lehet, vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat. Általában a szubsztituensek mineműsége nem kritikus. Legjobb eredmények akkor érhetők el, ha minden primer vagy szekunder aminocsoportot megvédünk. Ha a heteroaril-tiol egynél több tiolcsoportot tartalmaz, azt a tiolcsoportot, amelyet nem akarunk reakcióba vinni, meg kell védenünk. A tiolok megvédésére ismert módszerek állnak rendelkezésre (lásd például McOmie már idézett munkáját). E csoportok megvédése esetén a reakció a szubsztituensek jellegétől függetlenül végbemegy.

Előnyösen kerüljük a túlságosan sok és nagyméretű szubsztituenst; általában előnyös, ha a szubsztituensek molekulasúlya nem több 500-nál. A szokásosan szubsztituált heteroaromás gyűrűk szubsztituenseinek összmolekulasúlya többnyire kisebb 250-nél.

Alkalmas szubsztituens az, ahol a szubsztituens 1—4 szénatomos alkil-, benzil-, fenil-, oxo-, hidroxil-, benziloxikarbonil-aminometil-, karboximetil- vagy N-metil-acetamido-csoport lehet.

Jellemző III általános képletü kéntartalmú nukleofil reagensek például a következők:

Tiokarbamidok allil-tiokarbamid

N,N'-di-n-butil-tiokarbamid N,N'-di-terc-butil-tiokarbamid N ,N ’-dici klohexil-t io karbamid N,N'-diizopropil-tiokarbamid N,N '-dimetil-tiokarbamid N-metil-tiokarbamid

Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraetil-tiokarbamid

Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-t iokarbamid tiokarbamid

N-fenil-tiokarbamid

N,N '-difenil-tiokarbamid

N,N-dimetil-tiokarbamid

Tiobenzoesav

Alkil-tiolok metántiol etántiol

1- vagy 2-propántiol

1- vagy 2-butántiol

2- metil-p-propántiol

Tiofenol

Heteroaril-tiolok

1- metil-1,2,3 -tr iazol-5-i 1-tiol

2- metil-l,2,3-triazol-4-il-tiol

3,5-dimetil-l,2,3-triazol-4-il-tiol

1.2.4- triazol-3-il-tiol

4- metil-l ,2,4-triazol-5-il-tiol

3- metil-l,2,4-triazol-5-il-tiol

3.4- dimetil-l,2,4-triazol-5-il-tiol

2-metil-l ,2,4-triazol-5-il-tiol

2- benzil-l,2,4-triazol-5-il-tiol

2.3- dimetil-l ,2,4-triazol-5-il-tiol

3- (karboxi-metil)-4-metil-l,2,4-triazol-5-il-tiol

3-hidroxi-4-metil-l,2,4-triazol-5-il-tiol

5- metil-l,2,3-oxadiazol-4-il-tiol

1.2.4- oxadiazol-3-il-tiol

3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-tiol 3-metil-l,2,5-oxadiazol-4-il-tiol

2- metil-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiol

3- metil-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiol

1.3.4- tiadiazol-5-il-tiol 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiol

2-(N-metil-acetamido)-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiol 5-tetrazoliltiol

-metil-tetrazol-5-il-tiol l-benzil-tetrazol-5-il-tiol l-(karboxi-metil)-tetrazol-5-il-tiol

1- (2-dimetil-amino-etil)-tetrazol-5-il-tiol

1.2.3- triazin-4-il-tiol

1.2.4- triazin-3-il-tiol

4.5- dihidro-6-hidroxi-4-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il-tiol

1.3.5- triazin-2-il-tiol

1.2.4.5- tetrazin-3-il-tiol

2- benzimidazoliltiol

2-benzo-tiazoliltiol

2-benzoxazoliltiol tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il-tiol

A találmány szerinti eljárásban használt legtöbb kéntartalmú nukleofil reagens ismert vegyület, és mindegyikük ismert eljárások útján előállítható. A heteroaril-tiolok előállítására vonatkozóan felhívjuk a figyelmet a következő munkák több kötetére: „Heterocyclic Compounds”, ed. Róbert C. Elderfield, John Wiley and Sons, Inc., N. Y. és „The Chemistry of Heterocyclic Compounds”, ed. Weissberger et al., John Wiley and Sons, N. Y.

A találmány szerinti eljárás szempontjából kritikus, hogy a reakciót szerves oldószerben hajtsuk végre. Az oldószer fajtája azonban nem kritikus, mivel számos

-3179967 szerves oldószert kielégítőnek találtunk. Általában a következő oldószer-osztályok tagjait részesítjük előnyben: alifás és aromás szénhidrogének, alkoholok, amidok, éterek, ketonok, karbonsavak, karbonsav-észterek, halogénezett szénhidrogének, nitrovegyületek, nitrilek és tioéterek. Mivel egyes nukleofil reagensek folyékonyak, az ilyenek feleslegben alkalmazva oldószerként is használhatók.

Az oldószernek közömbösnek kell lennie olyan értelemben, hogy a reagensek egyikével se lépjen reakcióba. Előnyben részesített oldószerek a következők: Szénhidrogének:

benzol toluol ο-, m- vagy p-xilol kumol mezitilén

Halogénezett szénhidrogének:

klór-etán

1- vagy 2-klór-propán

1- vagy 2-klór-bután izobutil-klorid

1.2- vagy 3-klór-pentán metilén-klorid kloroform

1.2- diklór-etán szén-tetraklorid

1.1.1- triklór-etán

1.1.2- tri klór-etán

1.1.2.2- tetra klór-etán fluor-benzol klór-benzol bróm-benzol ο-, m- vagy p-fluor-toluol ο-, m- vagy p-klór-toluol ο-, m- vagy p-bróm-toluol ο-, m- vagy p-diklór-benzol

Savak:

ecetsav propionsav vajsav izovajsav valeriánsav

Észterek:

metil-acetát etilénglikol-diacetát etil-acetát propil-acetát izopropil-acetát butil-acetát izobutil-acetát szek-butil-acetát amíl-acetát etil-propionát metil-bűtirát n-butil-formiát propilén-karbonát etilén-karbonát

Nitrovegyületek:

nitro-benzol nitro-metán nitro-etán nitro-propán

Nitrilek:

acetonitril propionitril butironitril izobutironitril valeronitril benzo-nitril t'enil-acetonitril

Ketonok:

metil-izobutil-keton metil-etil-keton

Különösen előnyben részesített oldószer az acetonitril, 1,2-diklór-etán, metilén-klorid, propiohitril, nitro-metán, nitro-etán, ecetsav, izopropil-acetát, butil-acetát és metil-izobutil-keton.

A II általános képletű 3-(acil-oxi-metil)-cefalosporint savként határoztuk meg. Úgy gondoljuk, hogy a sav lép reakcióba, mivel a cefalosporinsók általában nem oldódnak szerves oldószerekben. Ez alól kivételt képez a cefalosporinsók karbonsavakban, mint ecetsavban való oldhatósága. Ezért a találmány szerinti reakciót úgy hajtjuk végre, hogy 3-(acil-oxi-metil)-cefalosporinsókat — például fémsókat — karbonsav-oldószerben oldunk.

Az oldószer fajtájától függetlenül a találmány szerinti reakciót vízmentes körülmények között kell végrehajtani. Általában a reakciókeverék 5%-nál, előnyösen 1%-rál kevesebb vizet tartalmaz. Még előnyösebb a 0,5%-nál kisebb víztartalom. Ha a kereskedelmi minőségű reagensek és oldószerek nem eléggé vízmentesek, a vizet ismert módszerekkel eltávolítjuk, beleértve az azeotrop desztillációt és szárítóanyagokat, mint alumínium-oxid, szilikagél, vízmentes kalcium-szulfát és hasonlók használatát.

A találmány szerinti reakció széles hőmérséklethatárok között hajtható végre. Általában 50—140 °C reakcióhőmérséklet alkalmazható, de jobb eredményeket kapunk 70—120 °C hőmérsékleten. A reakció nagyobb nyomáson is végrehajtható, de ennek előnyét nem tapasztaltuk. Ezért egyszerűsége miatt a légköri nyomást részesítjük előnyben.

A reagensek mennyisége nem kritikus. Általában előnyös a kéntartalmú nukleofil reagenst feleslegben alkalmazni, így például 1,0—5,0 mólekvivalens nukleofil reagenst használunk 1 mólekvivalens 3-(acil-oxi-metil)-cefalosporin vegyülethez.

A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas arra, hogy cefalosporinokba a következő 3-heteroaril-tiocsoportokat vigyük be: 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiol-metil-lH-tetrazol-5-il-tio1 -karboxi-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-

4-metil-6-hidroxi-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il-tio-

1- metil-l ,3,4-triazol-2-il-tio-

2- metil-l ,3,4-triazol-5-il-tio-

1.2- dimetil-l ,3,4-triazol-5-il-tio-

3- metil-l,3,4-triazol-5-il-tio-

2.3- di -netil-l,3,4-triazol-5-il-tiol-metil-2-trifluor-metil-l,3,4-triazol-5-il-tiol-metil-2-karboxamido-l,3,4-triazol-5-il-tiol-met'l-2-karboxi-metil-l,3,4-triazol-5-il-tio-4179967 l-metil-2-karboalkoxi-l,3,4-triazol-5-il-tiol-metiI-2-(védett amino-metil)-l,3,4-triazol-5-il-tiol-metil-2-(védett amino)-l,3,4-triazol-5-il-tiol-metil-2-hidroxi-l,3,4-triazol-5-il-tio1 H-tetrazol-5-il-tio1 -(2-dimetil-amino-etil)-l H-tetrazol-5-il-tío-

1- (szulfo-metil)-lH-tetrazol-5-il-tio-, alkálifémsó

5-metil-l,J,4-oxadiazol-2-il-tio-

1,3,4-tiúdiazöl-2-il-tio-

3-metil-I,2,4-tiadiazól-5-il-tio- és

2- (védett amino-metil)-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiocsoport

A találmány szerinti szintézissel előállítható fontos ismert cefalosporin-vegyületek közé tartoznak például a következők:

cefamandol: c képletű vegyület cefarttandol-naftát: d képletű vegyület cefazolin: e képletű vegyület ceftezol: / képletű vegyület cefazaflur: g képletű vegyület SCE—963: h képletű vegyület BLS—786: i képletű vegyület CS—1170: j képletű vegyület SQ—67 590: k képletű vegyület SKF—75 073: / képletű vegyület BBS—226: m képletű vegyület SQ—14 359: n képletű vegyület

- A találmány szerint előállított termékek, védőcsoport nélküli származékaik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik melegvérű emlősök fertőzéseinek leküzdésére használhatók parenterálisan adagolt, nem mérgező, körülbelül 10—500 mg/testsúly kg dózisokban. A vegyületeket a szokásos módon dolgozzuk fel gyógyszerkészítményekké.

A következő példák bemutatják a találmány szerinti vegyületek előállítását.

1. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása acetonitrilben

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,2 g;

5.5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,0 g;

8.6 millimól) adunk vízmentes kalcium-szulfátot („Drierite”) tartalmazó szárítócsővel ellátott hűtővel felszerelt lombikban levő 25 ml acetonitrilhez. A reakciókeveréket keverés és visszafolyatás közben forraljuk és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) követjük. 90 perc visszafolyatás után a TLC körülbelül ²/3 rész cefalosporin-kiindulóanyagot és V3 rész kívánt terméket mutat ki. 3 órai visszafolyatás után a TLC körülbelül V3 rész cefalosporin-kiindulóanyagot és ²/3 rész terméket jelez. 6 óra múlva — amikor a TLC a reakció teljes végbemenetelét mutatja — a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert forgó bepárló segítségével eltávolítjuk és a visszamaradó habot 10 ml etanolban oldjuk. 10 ml etanolban levő 1 ml diciklohexil-amin hozzácsepegtetése után a termék diciklohexil-amin-só alakjában kiválik, melyet 15 perc keverés után szűréssel elválasztunk. Az izolált terméket 15 ml etanollal mossuk és vákuumban 45 °C-on 2 órán át szárítva 2,50 g (76,1% kitermelés) termeket kapunk;

olvadáspont 183—184 °C (bomlás). A terméket mágneses magrezonancia (NMR), infravörös (IR) spektroszkópiával és rétegkromatográfiával (TLC) vizsgáljuk és az eredmények azonosak egy ismert, vizes közegben végrehajtott szubsztitúciós reakcióval előállított hiteles termék elemzésének adataival.

NMR (DMSO—dé):

δ 3,52 (m, 2, 2-Cti₂),

3,76 (s, 2, —C/7₂CONH—),

3,92 (s, 3, tetrazol-C//₃),

4.35 (s, 2, 3-C/7₂S).

5,00 (d, 1, C₆—ti, J=5 Hz),

5,55 (q, 1, C₇—ti, j=5 Hz, J=9 Hz),

6,95 (d, 2, tiofén 3- és 4-/7, j=3 Hz),

7.35 (t, 1, tiofén 5-H, J=3 Hz),

8,75 (d, 1, —CH₂CÖN7í—, J=9 Hz).

2. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tío]-metií}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása acetonitrilben

7-[2-(2-Tienil-acetamido]-cefalosporánsavat (4,0 g; 10 millimól) és l-metil-lH-tetrazoí-5-tiolt (5,8 g; 50 millimól) 50 ml vízmentes acetonitrilben („Amberlite 15” vízmentes szulfonsav-gyantával kezelve), száraz atmoszférában visszafolyatás közben 8 ³/4 órán át forralunk. A reakciót TLC-vel követjük és azt találjuk, hogy a 8 ³/4 óra végére a reakció csaknem teljesen lezajlik.

Az oldószert lepároljuk és a maradékhoz 125 ml etanolt adunk. 75 ml etanolban levő 6 ml diciklohexil-amin hozzáadása után a termék diciklohexil-amin-só alakjában kiválik. Szűréssel elválasztva, mosva és szárítva 4,50 g (71% kitermelés) terméket kapunk. Az IR, NMR és TLC elemzés szerint a termék azonos a vizes közegű szubsztitúcióval előállított hiteles mintával. Az NMR-spektrum azonos az 1. példa termékéével.

3. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-Í2-(2-tienií)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-dikíór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,2 g; 10 miííimóí) 25 ml í,2-diklór-etánban, száraz atmoszférában, összesen 5,5 óráig visszafolyatás közben forralunk. Utána az oldószert forgó bepáríón eltávolítjuk és a maradékhoz 25 ml etanolt, majd cseppenként 25 ml etanolban oldott 2 ml diciklohexil-amint adunk. A termék diciklohexil-amin-só alakjában kikristályosodik, melyet 20 percig szobahőmérsékleten keverünk, majd szűrünk, 25 ml etanollal mosunk és 40 °C-on vákuumban szárítunk. 2,34 g szürkésfehér szilárd anyagot kapunk (73,8% kitermelés). Az IR- és az NMR-spektrum ; zonos a vizes közegben végzett szubsztitúció útján kapott hiteles mintáéval. A.z NMR-spektrum azonos az 1. példa termékéével.

-5179967

4. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-amino-3-cefem-4-karbonsav előállítása

1,2-diklór-etánban

7-Formamido-cefalosporánsavat (3,0 g; 10 millimól) és l-metil-lH-tetrazól-5-tiolt (2,4 g; 20 millimól) 50 ml

1,2-diklór-etánban keverünk és 7 órán át visszafolyatás közben forralunk. Utána a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Szilárd piros gumiszerü anyag válik ki. A terméket a 7-formilcsoport eltávolítása útján a következőképpen azonosítjuk:

Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot 25 ml metanolban és 2,8 ml tömény sósavoldatban oldjuk és szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Utána az oldatot vízzel 50 ml-re hígítjuk és trietil-amin hozzácsepegtetésével a kezdeti 0,9 pH-t 3,6-ig növeljük. A kivált világosbarna kristályokat leszűrve, vízzel mosva és szárítva 2,10 g (64% kitermelés) terméket kapunk. Az NMR-spektrum azonos a vizes közegben végzett szubsztitúció útján kapott hasonló termékével.

NMR (D₂O, NaHCOj):

δ 3,65 (q, 2, 2-C/7₂, J_ab=16,5 Hz),

4,08 (s, 3, —CH₃ a tetrazolon),

4,16 (q, 2, 3-Cff₂S—, J_AB=12,5 Hz),

5,05 (d, 1, C₆—H, J=5 Hz) és

5,45 (d, 1, C₇—H, J=5 Hz).

5. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása izopropií-acetátban

7-[2-(2-Tienil-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g;

millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,2 g; 10 millimól) 25 ml izopropií-acetátban visszafolyatás és keverés közben 23 órán át forraljuk (90 °C).

Ezután a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, a TLC szerint kevés cefalosporánsav-kiindulóanyag maradt vissza. A világos krémszínű szilárd anyagot szűréssel elválasztva, izopropil-acetáttal mosva és szárítva 1,60 g terméket kapunk (70,8% kitermelés). NMR útján megbizonyosodunk a termék azonosságáról és azt találjuk, hogy a cefalosporánsav-kiindulóanyag 1%-nál kisebb mennyiségben van jelen.

NMR (DMSO—dg):

δ 3,72 (s, 2, 2-CH₂),

3,80 (s, 2, —Ctt₂C0NH—),

3,95 (s, 3, —CH₃ tetrazol),

4,30 (s, 2, 3-Ctf₂S—),

5,10 (d, 1,C₆—H, J=5 Hz),

5,70 (q, 1, C₇—H, J=5 Hz, J=8 Hz),

6,92 (d, 2, tiofén 3- és 4-H, J=3 Hz),

7,35 (t, 1, tiofén 5-H, J=3 Hz) és

8,78 (d, 1, —CH₂—CON/7—, J=8 Hz).

6. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav 5 előállítása propionitrilben

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g;

millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,2 g;

millimól) 25 ml vízmentes propionitrilben vissza10 folyatás (97°) közben addig forralunk, amíg a TLC a cefalosporánsav-kiindulóanyag teljes eltűnését mutatja (4,5 óra). Ezután a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, és az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk; e művelet során felhabzás következtében az oldat 15 kis része elvész. A maradékot feloldjuk 35 ml meleg etanolban és 10 ml etanolban oldott 2 ml diciklohexil-amint adunk hozzá. A diciklohexil-amin-só alakjában kivált terméket 10 percig szobahőmérsékleten keverjük és szűrés, etanolos mosás és szárítás után 1,24 g anyagot 20 kapunk (kitermelés 39,0%, a forgó bepárlón bekövetkezett veszteség levonása után). NMR-elemzés szerint a termék azonos az 1. példa termékével.

7. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav 30 előállítása acetonitrilben, 3,5-diklór-fenil-dihidrogén-foszfát hozzáadásával

7-(2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g;

millimól), l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,87 g;

7,5 millimól) és 3,5-diklór-fenil-dihidrogén-foszfátot (0,122 g; 0,5 millimól) éjszakán át 70 °C-on 25 ml vízmentes acetonitrilben melegítünk. Forgó bepárló segítségével az elegyet 8—10 ml térfogatra bepároljuk. Megindul a termék kikristályosodása. ^!/₂ órai keverés után 40 cseppenként, */₂ óra alatt 25 ml izopropil-acetátot csepegtetünk az elegyhez a kristályosodás elősegítése céljából. További V₂ órás keverés után a terméket szűréssel elválasztjuk, izopropil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 0,98 g anyagot kapunk (43,4% kitermelés). Az NMR45 spektrum szerint a termék azonos az 5. példa termékével.

8. példa

3-{[(lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-|2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása ecetsavban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g;

millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,87 g;

7,5 millimól) 25 ml jégecethez adunk. A reakciókeveréket 60 °C-ig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. A kivett mintán elvégzett TLC a terméknek 60 csak a nyomait mutatja ki. A reakciókeveréket 80 °C-ig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 órán át, A reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk, a terméket szűréssel elválasztjuk, ecetsawal mossuk és szárítjuk.

A kapott 0,71 g (31% kitermelés) termék NMR65 spektruma azonos az 5. példa termékéével.

-6179967

9. példa

3-{[(4,5-dihidro-6-hidroxi-4-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása acetonitrilben

84—85 °C olajfürdőbe merülő lombikba 25 ml vízmentes acetonitrilhez 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és 4,5-dihidro-6-hidroxi-4-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3-tiolt (1,2 g; 7,5 millimól) adunk. A lombikot előzőleg vízmentes kalcium-szulfátot („Drierite”) tartalmazó szárítócsővel ellátott hűtővel szereltük fel. A reakciókeveréket 16 órán át lassú mágneses keverés közben a fenti körülmények között tartjuk.

A termék kikristályosodik a forró oldatból. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük, acetonitrillel, majd acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 1,81 g (72,6% kitermelés) szürkésfehér kristályokat kapunk; olvadáspont 161 °C (bomlás).

Álláskor a szűrletből további kristályok válnak ki. E kristályokat szűréssel elválasztjuk, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. A kapott 0,26 g (10,5% kitermelés) kristály olvadáspontja szintén 161 °C (bomlás). így az összes kitermelés 83,1%.

10. példa

3-{[(5-Metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g;

millimól) és 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-tiolt (0,87 g;

7.5 millimól) 25 ml 1,2-diklór-etánban mágneses keverőpálcával és vízmentes kalcium-szulfátot („Drierite”) tartalmazó szárítócsővel ellátott hűtővel felszerelt lombikba mérünk be. A lombikot 84—85 °C-os olajfürdőbe merítjük és ott tartjuk 8 órán át, majd két napig hűtjük.

A termék egy része kikristályosodik, melyet szűréssel elválasztunk, 1,2-diklór-etánnal mosunk és szárítunk. A kapott 1,10 g (48,7% kitermelés) anyagot 15 ml acetonban oldjuk és az oldatlanul maradt terméket szűréssel eltávolítjuk. Az oldathoz cseppenként 75 ml ionmentes vizet adunk és a terméket szűréssel elválasztjuk és szárítjuk. 0,61 g, 114 °C-nál alacsonyabb olvadáspontú anyagot kapunk (bomlás).

A szűrletből az oldószert lepárolva 0,23 g anyagot kapunk, amely a termék és a két kiindulóanyag keverékéből áll.

11. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

Lombikba 25 ml vízmentes nitro-metánhoz 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,87 g; 7,5 millimól) adunk; a lombikot 100—101 °C-os olajfürdőbe merítjük

4.5 órára, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Az elvégzett TLC a reakció teljes végbemenetelet mutatja.

Az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk és a maradékot 75 ml meleg etil-acetátban oldjuk. Az oldatot leszűrjük az oldatlanul maradt anyagok eltávolítása céljából, majd 2x25 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat összerázzuk 50 ml etil-acetáttal és 70%-os vizes metánszulfonsavval körülbelül pH =1,0-ig megsavanyítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a vizes réteget 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk és forgó bepárlón 25 ml-re bepároljuk. 50 ml dietil-éter hozzácsepegtetésének hatására a termék kikristályosodik. A terméket szűréssel elválasztjuk, dietil•éterrel mossuk és szárítjuk. 1,27 g (56,2% kitermelés) szürkésfehér kristályokat kapunk; olvadáspont 156— 159 °C (bomlás). A terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk.

12. példa

3-{[(Metil-1 H-tetrazol-5-ií)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása metilén-kloridban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (11,9 g; 30 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tioIt (7,0 g; 60 millimól) ciklohexánnal stabilizált 300 ml metilén-kloriddal elegyítünk és melegítővel felszerelt 1 literes rozsdamentes acélautoklávba helyezzük. A reakciókeveréket keverjük és 2,856 atm nyomáson, 83— 86 °C-on 16 órán át melegítjük. Utána a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre. TLC szerint az átalakulás szinte teljes, csak nyomokban marad vissza cefalosporánsav-kiindulóanyag. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten állva hagyva a termék kikristályosodik. A keveréket 200 ml-re bepárolva a kristályokat leszűrjük és metilén-kloriddal mossuk. 7,37 g (54,3% kitermelés) fehér kristályokat kapunk; olvadáspont 163,5— 164 °C (bomlás).

Másodszori kristálykiválás következik be, ha a szűrletet 100 ml dietil-éterrel hígítjuk. Szűrés, dietil-éteres mosás és szárítás után 1,40 g (10,3% kitermelés) sárgásbarna kristályt kapunk.

A szűrletet izopropil-acetáttal hígítva harmadszori kristálykiválás jön létre: 1,18 g (8,7% kitermelés) kristályt kapunk.

így a teljes kitermelés 73,3%.

13. példa

3-{[(l -Metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása fluor-benzolban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5,04 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,2 g; 10 millimól) 75 ml fluor-benzollal (forráspont 85,1 °C) elegyítünk vízmentes kalcium-szulfátot („Drierite”) tartalmazó szárítócsővel ellátott hűtővel felszerelt lombikban. A keveréket visszafolyásig melegítjük és a reakció lefolyását TLC-vel követjük (etil-acetát: ecetsav 7 : 1). A reakció 72 óra alatt megy végbe.

A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és

-7179967 leszűrjük a kivált termék elválasztása céljából. A terméket fluox-bgnzc>1141 mossak és 40 °C-op 5, órán áj vákuumban szárítjuk. 2,13 g (93,4%) szürkésfehér kristályt kapunk; olvadáspont 161—162 °C (bomlás).

14. péld_ta

3-{[(l-Meiil-JH-|ptrazol_:5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2_:tienil)-apftamido]-3-cefem-4-karbpnsqv elcí.állításq tiofépbep

7-[2-(2-Tienil)-acetami(19]-cefalosporánS4vat (2,Q g; 5 miJlimRl) ás Í-metil-lH-tetrpzql-5-tiolt (0,87 g;

7,5 miljim^l) 25 ml tiofpnbqp 7 órán át visszafolyatás közben forrjunk, miközben a termék kikri^tályosojk. A rfakciókevqr£k j lehűtjük szobahőmérsékletre, 30 percig teljes kikristályosodásig keverjük és szűrjük. Az elvált terméket 0,5 ml tiofénnel mossuk és vákuumban 2 órán át szárítjuk. 1,82 g (80,2% kitermelés) fehér kristályt kapunk; olvadáspont 162—163 °C (bomlás). A TLC azt mutatja, hogy a szűrlet még további terméket tartalmaz.

15. példa

3-{[(5-Metil-l,3,4-tiadiazpl-2-:il)-tip]-metil}-7-[2-(lH-te|razol:l_:il)-acetarriido]-3-cgfem-4-karbpnsgy előállítása acetppitrilbeq

7-(2-(1 fJ-Tétrazolrl-il)-acetamido]-cefaíosporánsavat (0,76 g; 2 millimól) és 5-metil-l,3,4-(ia(iiazol-2-tiol(0,33 g; 2,5 millimól) IQ ml apjitik j tisztaságú acptonjtrilben 2 ό,ηι 40 percig visszafplyatás közben forralunk- A termék kikristályosodik. A reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük gs a terméket szűréssel elválasztjuk, 3 ml acetonitrülel mpssyk és 40 ,°C-cn vákuumban szárítjuk. (V g (67% kitermelés) terméket nmrspektruma alapján azonosítjuk: NMR δ 2,68 (s, 3, tetrazol —C77₃),

3.72 (s, 2, 2-Cff₂),

440 (q, 2, 3-C&S-, J_ab-13 fiz),

5,12 (d, 1, C_é-Ji, J=5 Hz),

5,38 (s, 2, —CH₂CONH—),

5.72 (q, 1, Cy-H, J-5 Hz, J=9 Hz),

9,00 (s, 1, tjrazol 5-H) és

9,17 (d, 1, — CH₂CON/7—).

16. példa

3-{[(l-Metil-lH-tctrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-formil-oxi-2-fenil-acetarnido)-3-cefcm-4-karbonspv előállítása 1,2-diklpr-etánbap

7-(2-FormiI-oxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (2,17 g; 5 millimól) és l-rnetil-lH-tjrazol-5-tiolt (0,87 g;

7,5 millimól) adunk 25 ml 1,2-diklór-etánhpz és a reakciókeverékpt visszafolyatás közben 6 órán át forraljuk. 3 és 6 óra múlva mintát veszünk TLC-hez. A reakciókeveréket még 1 órán át melegítjük, majd éjszakán át hűlni hagyjuk.

Az oldószert lepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk. Az előbb gumiszerűvé alakult, majd megszilár8 dúlt terméket szűréssel elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 1,90 g (77% kitermelés) terméket kapunk. NMR (DMSO—d₆):

δ 3,52 (s, 2, 2-0-¾).

3,88 (s, 3, tetrazol —CH₃),

4,1Q (s, 2, 3-C#₂S-),

4,92 (d, 1, C₆—H),

5,62 (q, 1, C-j—H, J=5 Hz, 1=9 Hz),

6,06 (s, 1, — C//C0NH ),

7,26 (s, 5, fenii-H) és

8,28 (s, 1, — OC—H).

II o

17. példa

3-{[(l-Metil-lH-tjraZQl-5-il)-tÍ0j-metil}-7-[5-karbo?i-5-(2,4-diklór-benzamido)-valeramido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása

A) acetonitrilbe,n és B) 1,2-diklór-etápban

A) 7-[5-Karboxi-5-(2,4-diklór-benzamjdo)-valeramidoj-cefalosporápsavat (2,9 g; 5 millimól), 1-metil-lH-tgtrazpl-5-tiplt (1,2 g; IQ millimól) és 50 ml acetonitrilt éjszakán át (18 óra) visszafolyatás közben forralunk. A kivett minta TLC-je azt mutatja, hogy a reakció körülbelül 90%-ban végbement. A reakciókeveréket bepároljuk. a maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk és szűrjük. 1,51 g (48,3% kitermelés) terméket kapunk.

B) 7-[5-Karboxi-5-(2,4-diklór-benzqrnido)-valeramidoj-cefalosporánsav j (2,9 g; 2 millimól), 1-rjietil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,2 g; 10 millimól) és 50 ml 1,2-diklór-etánt visszafolyatás közben 5,5 órán át forralunk. TLC szerint a reakció 90%-ban végbement.

Az oldószert a reakciókeverékről dekantáljuk, a viszszamaradó plasztikszerű anyagot visszafolyatás közben éterrel cldörzsöljük· A terméket szűréssel elválasztva 2,83 g (89,3% kitermelés) barnássárga kristályt kapunk. A terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk. NMR (DMSO d₆):

δ 1,78 és 2,26 (mindkettő s, adipoil oldallánc),

3,66 (m, 2, 2-CV₂),

3,95 (s, 3, tetrazol —CH₂),

4,30 (m, 2, 3-CH₂S-),

5,08 (d, 1, C₆—H, J=5 Hz),

5,68 (q, 1, C-j-ff, J-5 Hz),

7,50 és 7,62 (mindkettő s, 2,4-diklór-fenil) és 9,00 (m, 2, két —CONH).

18. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (0,99 g;

2,5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,58 g; 5 millimól) 12,5 ml 1,2-diklór-etánhoz adunk és a reakciókeveréket visszafolyatás közben forraljuk. A visszafolyatást az ecetsav-melléktermék eltávolítása érdekében végezzük; ebből a célból az 1,2-diklór-etán-refluxot kalcium-oxidon keresztül visszavezetjük.

³/₄ óra visszafolyatás után a reakciókeveréket le-8179967 hűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. A pelyhes tűkristályokat 10 ml 1,2-diklór-etánnal mosva és megszárítva 0,77 g (68,1 % kitermelés) terméket kapunk.

A szűrlet bepárlása útján újabb 0,04 g (3,5% kitermelés) termékhez jutunk.

A terméket TLC-vel és a főtermék esetében NMRrel azonosítjuk. Az NMR-spektrum azonos az 5. példa termékéével.

19. példa

3-{[(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítására acetonitrilben

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolt (2,64 g; 20 millimól) 25 ml acetonitrilben éjszakán át visszafolyatás közben forralunk (79 °C). A TLC csak nyomnyi mennyiségű cefalosporánsav-kiindulóanyagot mutat ki. A reakciókeverékből szűréssel olajos maradékot távolítunk el és az oldószert forgó bepárlón pároljuk le. A maradékot izopropil-acetát/acetonitril 1 : 1 elegyből kristályosítjuk, szűréssel elválasztjuk, mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,59 g (33,9% kitermelés) 166 °C olvadáspontú terméket kapunk, melyet IR, UV (ultraibolya), NMR és tömegspektroszkópia, valamint elemi analízis útján azonosítunk.

NMR (DMSO—d₆):

δ 2,60 (s, 3, tetrazol —CH₃),

3,68 (s, 2, 2-CH₂),

3,76 (s, 2, —CZ^CONH—),

4,38 (q, 2, 3-CH₂S-, J=13 Hz),

5.10 (d, 1, C₆—H, J=5 Hz),

5,70 (q, 1, C₇—H, J=5 Hz, J=9 Hz),

6,92 (d, 2, tiofén 3- és 4-H),

7,37 (t, 1, tiofén 5-H) és

9.10 (d, 1, — CH₂CON/7, J=9 Hz).

20. példa

3-{[( 1-Metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,1,2-tri klór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat C 2,0 g; 5 millimól) és 1 -metil- 1H-tetrazol-5-tiolt (1,2 g; 10 millimól) adunk 25 ml 1,1,2-triklór-etánhoz és 100—101 °Cra melegítjük. A reakciót TLC-vel követjük. 100— 101 °C-on keverés közben 4 órán át melegítve a TLC cefalosporánsav-kiindulóanyagot mutat ki. A reakciókeveréket keverés közben lehűtjük szobahőmérsékletre. Kristályszemcsével való beoltás után a reakciókeveréket éjszakán át keverjük. A termék kikristályosodik. Az oldószert lepároljuk és a termékhez 25 ml 1,2-diklór-etánt adunk. Az oldószert szűréssel ismét eltávolítjuk, a terméket mossuk és vákuumban szárítjuk.

0,98 g (43,4% kitermelés) 3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk; olvadáspont 158 °C (bomlás).

21. példa

3- {[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása A) metil-etil-ketonban és

B) 1,1,2-triklór-etánban

A) 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,2 g; 10 millimól) 25 ml metil-etil-ketonhoz adunk és visszafolyatás közben 48 órán át forraljuk. A TLC csak nyomokban mutat ki cefalosporánsav-kiindulóanyagot. A reakciókeveréket 50 ml vízben oldott 2,5 g NaHCO₃oldattal mossuk. A vizes réteget 1 g szénnel kezeljük és 50 ml etil-acetátot adunk hozzá. A pH-t 1,6-ig csökkentjük 30 ml vízben oldott 4 ml metán-szulfonsavval. Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgó bepárlón bepárolva olajat kapunk.

A terméket 50 ml éter hozzácsepegtetése útján kristályosítjuk ki. A terméket szűréssel elválasztjuk és vákuumban szárítjuk. A 0,94 g (41,6% kitermelés) termék NMR-spektruma azonos az 5. példa termékéével.

B) A reakciót megismételjük a fenti kiindulóanyagokkal és mennyiségekkel, azzal a különbséggel, hogy oldószerként 50 ml 1,1,2-triklór-etilént használunk. A reakciókeveréket 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, amely ekkor a TLC szerint már nem tartalmaz cefalosporánsav-kiindulóanyagot. A terméket a fenti A) pontban leírt módon elválasztva 0,47 g (20,8% kitermelés) anyagot kapunk. Az NMR-spektrum azonos az 5. példa termékéével.

22. példa

4- {[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-fenil-acetamido)-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-(2-Fenil-acetamido)-7-metoxi-cefalosporánsavat (210 mg; 0,5 millimól), 1-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (87 mg; 0,75 millimól) és 15 ml 1,2-diklór-etánt elegyítünk és visszafolyatás közben, nitrogén-atmoszférában forraljuk. TLC szerint a reakciókeverékben ekkpr már csak nyomokban van cefalosporánsav-kiindulóanyag. A reakciókeverékhez ismét l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (29 g; 0,25 millimól) adunk és 3 órán át visszafolyatás közben tovább forraljuk. A TLC nem mutat értékelhető változást.

A reakciókeveréket 4x telített nátriuni-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk és a hidrokarbonát-réteget 3x etil-acetáttal mossuk, friss etil-acetátot adunk hozzá, lehűtjük 0 °C-ra és pH-ját 20%-os sósavoldattal

2,2-re állítjuk be. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal mossuk. Az acetátos rétegeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk 199 mg (83,6% kitermelés) halványzöld hab marad viszsza. A terméket TLC-vel és NMR-rel azonosítjuk. NMR (CDCl₃+ld aceton—d₆):

3,45 (s, 3, — OCH₃),

3,55 (s, 2, 2-Cflj),

3,75 (s, 2, 0CH₂CO—),

3,9 (s, 3, tetrazol —CH₃),

4,40 (s, 2, 3-CH₂S-),

-9179967

5,15 (s, 1, C₆—H),

7.35 (s, 5, 0),

8,00 (s, 1, — CH₂CONH—) és ~11,20 (s, 1, J=0 Hz, — COOH).

23. példa

3-{[(2-Benzo-tiazolil)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása

1.2- diklór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (1,0 g;

2,5 millimól) és 2-merkapto-benzo-tiazolt (0,625 g.

3,75 millimól) lombikba mérünk, a levegőt nitrogénárammal kiűzzük, hozzáadunk 25 ml 1,2-diklór-etánt és a reakciókeveréket keverés és visszafolyatás közben 24 órán át forraljuk. Utána a reakciókeveréket lehűtjük és szűrjük, és 1,1 g (88% kitermelés) szürkésfehér anyagot kapunk; olvadáspont 190,5—191 °C (bomlás). Éjszakán át vákuumban 40 °C-on szárítjuk, majd elemezzük. A terméket NMR, UV, IR, tömegspektroszkópiával és elemi analízissel azonosítjuk.

NMR (DMSO—d₆):

δ 3,74 (s, 2, 2-CH₂),

3,80 (s, 2, —CH₂—CONH—),

4,58 (q, 2, 3-CH₂S-, J= 13 Hz),

5,14 (d, 1, C₆—H, J 5 Hz),

5.73 (q, 1, C₇— H, J 5 Hz, J=8 Hz),

6,96; 7,43; 7,96 (mind m, fenil- és tienil-gyűrűk),

9.10 (s, 1, —CH₂CONH—, J=8 Hz).

24. példa

3-{[(5-/N-metil-acetamido/-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tioJ-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és 5-(N-metilacetamido)-l,3,4-tiadiazol-2-tiolt (1,42 g; 7,4 millimól) adunk 50 ml 1,2-diklór-etánhoz és a reakciókeveréket 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, szűrjük

1,2-diklór-etánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,06 g (78,3%) 178—179 °C olvadáspontú terméket kapunk, melyet IR, UV, NMR, tömegspektroszkópiával és elemi analízissel azonosítunk.

NMR (DMSO—dg):

δ 2,42 (s, 3, —COCHj),

3.74 (m, 7, 2-CH₂, tetrazol —CH₃ és —CH₂CONH—),

4.35 (q, 2, 3-CH₂, J= 13 Hz),

5.10 (d, 1, C₆—H, J=5 Hz),

5,70 (q, 1, C₇—H, J=5 Hz, J=9 Hz),

6,96 és 7,36 (mindkettő m, 3, tiofén H) és

9.10 (d, 1, —CH₂CONH—, J=9 Hz).

25. példa

3-(((1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(N-terc-butoxi-karbonil-2-fenil-glicil-amido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

1.2- diklór-etánt (45 ml) visszafolyatás közben forralunk a víz/oldószer azeotrop eltávolítása céljából, majd ml visszamaradásáig desztilláljuk és a maradékot lehűtjük. 7-(N-terc-Butoxi-karbonil-2-fenil-glicil-amido)-cefalosporánsavat (253 mg; 0,5 millimól) adunk hozzá és az oldatból annyit desztillálunk le, hogy 15 ml marad5 jón vissza, majd a maradékot ismét lehűtjük. 1-Metil-lH-tetrazol-5-tiolt (87 mg; 0,75 millimól) adunk hozzá, a reakciókeveréket nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk és a reakció lefolyását TLC-vel követjük, amely 16 óra múlva a kiindulóanyagnak már 10 csak a nyomait mutatja.

A reakciókeveréket 4x mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, a hidrokarbonát-rétegeket egyesítjük és 2 x etil-acetáttal mossuk. A mosott hidrokarbonát-fázishoz frissen desztillált etil-acetátot adunk, 15 az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és 20%-os sósavoldattal a pH-t 2,4-re állítjuk be. A rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget etil-acetáttal mossuk.

Az etil-acetátos rétegeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szá20 rítjuk, szűrjük és bepároljuk. 224 mg (80% kitermelés) fehér habot kapunk. A terméket TLC-vel és NMR-rel azonosítjuk. Az NMR kevés (10% vagy kevesebb) cefalosporánsav-kiindulóanyagot mutat ki.

A terméket 10 ml dietil-éterben szuszpendáljuk és 25 azzal 1 órán át dörzsöljük. Az étert dekantáljuk, 10 ml friss étert adunk az anyaghoz és 1 órán át dörzsöljük. Az étert dekantáljuk és szárazra pároljuk. A fehér por alakjában visszamaradt terméket TLC-vel és NMR-rel azonosítjuk.

NMR (CDClj):

δ 1,45 (s, 9, —COO terc-C₄H₉),

3,60 (s, 2, 2-CH₂),

3,95 (s, 3, CH₃ a tetrazolon),

4,30 (s, 2, 3-CH₂S-),

4.90 (d, 1, J=6 Hz, C₆—H),

5.40 (d, 1, J=8 Hz, 0CH—),

5,75 (q, 1, J=4 Hz, C₇—H),

6,20 (d, 1, J=8 Hz, 0CH—),

Nff

7.40 (s, 5,0),

7,65 (d, 1, J=8 Hz, —CONH) és —9,30 (s, 1, COOH).

26. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(p-hidroxi-fenil)50 -glicil-amido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása

1.2- diklór-etánban

1.2- Diklór-etánt (45 ml) vízleválasztóval visszafolyatás közben forralunk és 15 ml oldószert lepárolunk.

A visszamaradó 30 ml-t lehűtjük. 7-[N-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(p-hidroxi-fenil)-glicil-amido]-cefalosporánsavat (260,6 mg; 0,5 millimól) adunk hozzá és az oldatot 15 ml visszamaradásáig tovább desztilláljuk és a maradékot újra lehűtjük. 1-Metil-lH-tetrazol-5-tiolt 60 (87 mg; 0,75 millimól) adunk hozzá és a reakcióelegyet 65—70 °C-ig melegítjük. A reakció lefolyását TLC-vel követve azt találjuk, hogy 3 óra múlva kiindulóanyag már alig van jelen. A reakciókeveréket a 4. óra végén feldolgozzuk.

A feldolgozás és tisztítás lényegében azonos az előző

-10179967 példában leírttal. A kitermelés 189 mg nyerstermék (65,5%) és 46 mg tisztított termék (körülbelül 16%).

NMR (CDCl₃+2d aceton d₆):

δ 1,45 (s, 9, COO terc-C₄ffg),

3.35 (s, 2, 2-CH₂),

3,85 (s, 3, CH₃ a tetrazolon),

4.30 (s, 2, 3-CH₂S-),

4.90 (d, 1, J=6 Hz, C₆—H),

5.30 (q, 1, J=3 Hz, C₇—H),

5.40 (s, 1, HO—0CH—),

5,75 (d, 1, J=6 Hz, 28 képletű csoport),

6.40 (s, 1, COOH),

6,80 (d, 2, J=8 Hz, 29 képletű csoport) és f 7,90(d, 1,—CONtf).

27. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-fenoxi-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

1,2-Diklór-etánt (60 ml) vízleválasztóval visszafolyatás közben forralunk és 15 ml oldószert lepárolunk. A visszamaradó 45 ml-t lehűtjük. 7-(2-Fenoxi-acétamido)-cefalosporánsavat (406 mg; 1 millimól) adunk hozzá és az oldatot 30 ml visszamaradásáig tovább desztilláljuk, majd lehűtjük. l-Metil-lH-tetrazol-5-tiolt (174 mg; 1,5 millimól) adunk hozzá és a reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeverékből vett minta TLCje (dietil-éter: ecetsav: víz 1:3:1) terméket, tiolreagens-fölösleget, kevés cefalosporánsavat és egy ismeretlen komponenst mutat ki.

Ezután a reakciókeveréket az előző két példában közölt módszerekkel dolgozzuk fel. A végtermék TLC-je azt mutatja, hogy a termék azonos az ismert korábbi eljárásokkal előállított hiteles mintával.

NMR (CDClj):

δ 3,65 (s, 2, 2-CH₂),

3.90 (s, 3, tetrazol CH₃),

4.35 (s, 2, 3-C/7₂S-),

4,65 ( , 2, 0OCH₂—),

5.10 (d, 1, J=4 Hz, C₆—H), . 5,90 (q, 1, J_4 Hz, C₇—H),

7.10 (m, 5, 0-),

7,60 (d, 1, J= 10 Hz, —CONtf—) és

-9,00 (s, 1, — COOH).

28—31. példa

3-{[(1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása fluor-benzolban

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetarnido]-3-cefem-4-karbonsavat négy különböző reakció segítségével állítunk elő, mindegyikhez más cefalosporánsav-kiindulóanyagot használva:

28. : 3-(propionil-oxi-metil)-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-

-cefem-4-karbonsav (41 mg; 0,1 millimól),

29. : 3-(2-metil-propionil-oxi-metil)-7-[2-(2-tienil)-

-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav (42 mg; 0,1 millimól),

30. : 3-(n-butiril-oxi-metil)-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-

-cefem-4-karbonsav (42 mg; 0,1 millimól),

31. : 3-(ciklobutil-karbonil-oxi-metil)-7-[2-(2-tienil)-

-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav (43 mg; 0,1 millimól).

Mindegyik esetben a kiindulóanyagot 10 ml fluorbenzolban (melyet előzőleg 4—A Linde márkanevű aluminaszilikát molekulaszita felett szárítottunk) szuszpendáljuk. A reakciókeverékhez l-métil-lH-tetrazol-5-tiolt (18 mg; 0,15 millimól) adunk és körülbelül 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Mindegyik reakció esetében a termék kiválik, melyet szűréssel elválasztunk és szárítunk. A termék TLC-je (etil-acetát-ecetsavban) azt mutatja, hogy a szubsztitúció mennyiségileg végbement. A termékek NMR-je tnegegyezik a vizes közegben végzett kiszorítással előállított hiteles mintáéval.

32. példa

3-{[(3-Metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,1,2-triklór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat 40 ml

1,1,2-triklór-etánban szuszpendálunk és hozzáadunk 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-tiolt (116 mg; 1 millimól). A reakciókeveréket olajfürdőn körülbelül 3 órán át 113 °C-on melegítjük, majd éjszakán át lehűlni hagyjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajhoz etil-acetátot és telített NaHCOj-oldatot adunk. Az etil-acetátós fázist ismét telített NaHCO₃-oldattal mossuk, a vizes fázisokat egyesítjük és ismét etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist friss etil-acetáttal összerázzuk, jeges fürdőben lehűtjük és 20%-os sósavoldattal a pH-t 2,5-re állítjuk be. A rétegeket elválasztjuk és a vizes rétegeket újra extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos rétegeket telített NaCl-oldattal mossuk, MgSO₄ felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz 1,1,2-triklór-etánt adva 220 mg szilárd terméket kapunk (48% kitermelés). A terméket NMR, IR, UV-spektroszkópiával és bioautogram útján azonosítjuk.

NMR (DMSO—d₆):

δ 2,35 (s, 3, CH₃ az oxadiazolon),

3,70 (q, 2, J= 18 Hz, 2-CH₂),

3,80 (s, 2, —CH₂CONH—),

4,40 (q, 2, J= 14 Hz, 3-CH₂S-),

5.10 (d, 1, J=5 Hz, C₆—H),

5,60 (q, 1, J=4 Hz, C₇—H),

6,90; 7,30 (t, d, 3, tiofén H) és

9.10 (d, 1, J=8 Hz, —CH₂CONtt—).

33. példa

3-{[(l H-l ,3,4-triazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása

1,1,2-triklór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat 396 mg;

millimól) 30 ml 1,1,2-triklór-etánban szuszpendálunk és lH-l,3,4-triazol-5-tiolt (100 mg; 1 millimól) adunk hozzá. A reakciókeveréket 105 °C-ra melegítjük. 30 perc alatt a termék kiválik. A reakciókeveréket 100 °C-on még 6 órán át melegítjük, majd lehűtjük szobahőmér11

-11179967 sékletre. A terméket szűréssel összegyűjtjük és 1,1,2-triklór-etánnal mossuk. 380 mg (87% kitermelés) terméket kapunk, melyet IR, NMR, UV-spektroszkópiával és bioautogram útján azonosítunk. A bioautogram cefalosporánsav-kiindulóanyagot is kimutat, melynek 5 mennyisége nagynyomású folyadékkromatográfia alapján 6,8%.

NMR (DMSO—d₆):

3,70 (s, 2, 2-C//₂),

3,80 (s, 2, — CH₂—CONH—), 10

4,20 (q, 2, J=5 Hz, 3-C/7₂S-),

5,10 (d, 1, J=5 Hz, C₆—H),

5,70 (q, 1, J=4 Hz, C₇—H), 7,00; 7,40 (t, d, 3, tiofén H),

8,45 (s, 3, tiazol N77) és 15

9,13 (d, 1, J= 8 Hz, —CH₂CONtf—).

NMR (DMSO—d₆):

1,97 (s, 3, CT/jCONH—),

3.70 (s, 2, 2-CN₂),

4,00 (s, 3, CH₃ a tetrazolon), 4,35 (s, 2, 3-CH₂S-),

5,10 (d, 1, J=5 Hz, C₆—H),

5.70 (q, 1, J=4 Hz, C₇—H) és

8,80 (d, 1, J=8 Hz, — CH₂CON/7).

36. példa

3-{[(3-Metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

34. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása kloroformban

7-(2-Fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (195 mg; 25 0,5 millimól) 75 ml kloroformban szuszpendálunk és hozzáadunk l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (75 mg; 0,65 millimól). A reakciókeveréket 80—85 °C-os olajfürdőn 3 órán át melegítjük és 60 ml-t ledesztillálunk belőle. A TLC csak kevés terméket mutat ki, ezért 20 ml 1,2- 30 -diklór-etánt adunk a keverékhez és a melegítést éjszakán át folytatjuk. Másnap reggel a reakciókeverékből vett minta TLC-je kevés cefalosporánsav-kiindulóanyagot mutat. Összesen 26 óra reakcióidő után a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre. A terméket a 35 32. példában leírt eljárással feldolgozva 80 mg tisztított anyagot kapunk (35% kitermelés). A terméket NMR, IR, UV-spektroszkópiával és bioautogram útján azonosítjuk.

NMR (DMSO—d₆): 40

3,60 (s, 2, 2-C/7₂),

3.70 (s, 2, —C/7₂CONH—),

4,00 (s, 3, Cff₃ a tetrazolon),

4.30 (s, 2, 3-C/7₂S-),

5,10 (d, 1, J=5 Hz, C₆—H), 45

5.70 (q, 1, J=4 Hz, C₇—H),

7.30 (s, 5,0) és

9,13 (s, 1, J=8 Hz, —CHjCONtf—).

35. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-acetamido-3-cefem-4-karbonsav előállítása

1,2-diklór-etánban 55

7-Acetamido-cefalosporánsavat (314 mg; 1 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (98 mg; 0,65 millimól) elkeverünk 70 ml 1,2-diklór-etánnal. A reakciókeverékből 50 ml-t ledesztillálunk és a maradékot körülbelül 24 órán 60 át visszafolyatás közben forraljuk.

A reakciókeveréket a 32. példában leírt módon feldolgozva 120 mg (32% kitermelés) terméket kapunk, melyet NMR, IR, UV-spektroszkópiával és bioautogrammal azonosítunk. 65

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (200 mg; 0,5 millimól) és 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-tiolt (85 mg; 0,65 millimól) 50 ml 1,2-diklór-etánban elkeverünk és olajfürdőn 95 °C-ra melegítjük. A fürdő hőmérsékletét 90 °C-on tartjuk 19 órán át. Ezután a reakciókeveréket tartalmazó lombikot a fürdőből kivesszük, lehűlni hagyjuk és 1 napig hűtjük. 3 térfogat etil-acetátot adunk hozzá és 2x50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk. Az egyesített vizes mosófolyadékokat etil-acetáttal extraháljuk, friss etil-acetáttal összerázzuk és jeges fürdőben lehűtjük. A pH-t 2,0-re állítjuk be. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget újra etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A 252 mg habot aceton/dietil-éter elegyből kristályosítva 153 mg terméket kapunk (65% kitermelés). A terméket NMR, UV, IR-spektroszkópiával és bioautogram útján azonosítjuk.

NMR (DMSO—d₆):

3,70 (s, 2, C—CH₂),

3,80 (s, 2, — CH₂CONH),

4,50 (q, 2, J= 15 Hz, 3-C77₂—S—),

5,10 (d, 1, J=5 Hz, C₆—H),

5,70 (q, 1, J=4 Hz, C₇—H\

6,96; 7,38 (t, d, 3, tiofén H) és

9,13 (d, 1, J=8 Hz, —CHjCONtf).

37. példa

3-{[(2-Pirimidinil)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása acetomtrilben

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g;· 5 millimól) és 2-merkapto-pirimidint (0,62 g; 5,5 millimól) 25 ml vízmentes acetonitrilben éjszakán át (16 óra) keverés és visszafolyatás közben forralunk, A TLC a termékké való teljes átalakulást jelzi. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és a terméket szűréssel elválasztjuk, 50 ml acetonitrillel mossuk és vákuumban 50 °C-on 4 órán át szárítjuk. 1,86 g szürkésfehér kristályt kapunk (83% kitermelés); olvadáspont 217 °C (bomlás). Az NMR-spektrum (DMSO—d₆-ban) egyik kiindulóanyagot sem mutatja ki. A terméket IR, UV és, NMR-spektroszkópiával azonosítjuk.

-12179967

NMR (DMSO—dg):

δ 3,55 (q, 2, 2-CH₂, J= 18 Hz),

3,74 (s, 2, — CW₂CONH),

4,28 (9, 2, 3-CH₂S~, 3=13 Hz),

5,00 (d, 1, Cg—H, J=5 Hz),

5,64 (q, 1, C₇—H, J=5 Hz, J=9 Hz),

7,08 (m) és 8,52 (d) (6, tiofén és pirimidin H) és

9,00 (d, 1, —CH₂CON7/—, J=9 Hz).

38. példa

3- {[(2-Piri midinil)-t io]-metil}-7-[2-(2-tieni 1)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása ecetsavban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól), 2-merkapto-pirimidint (0,6 g; 5,4 millimól) és nátrium-acetátot (0,41 g; 5 millimól) 25 ml jégecetben 85 °C-on 4 órán át melegítünk. A termék a reakció alatt kikristályosodik. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, a terméket szűréssel elválasztjuk, ecetsavval mossuk és szárítjuk. 1,58 g (70,5% kitermelés) fehér kristályt kapunk; olvadáspont 218 °C (bomlás). A terméket IR, UV, NMR-spektroszkópia és elemi analízis útján azonosítjuk. Az NMR-spektrum azonos a 37. példa termékéével.

39. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-cefalosporánsav előállítása ecetsavban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól), l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,81 g; 7 millimól) és nátrium-acetátot (0,41 g; 5 millimól) 25 ml jégecetben 75—77 °C-on 8 óráig melegítünk. Minden órában mintát veszünk TLC-re és a 8. órában a reakció teljes végbemenetelét tapasztaljuk. A reakciókeveréket lehűtjük 40—45 °C-ra és az ecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 50 ml etil-aeetátot és 50 ml vizet adunk. A vizes réteget In kénsavoldattal pH 1,5-ig megsavanyítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az etil-acetátot forgó bepárlón eltávolítjuk. A könnyű olajos maradékot feloldjuk 50 ml etanolban és 10 ml etanolban oldott 2 ml diciklohexil-amint (10,2 millimól) adunk hozzá. A termék diciklohexil-amin-só formában szinte azonnal kiválik, de még 15 percig tovább keverjük, majd szűréssel elválasztjuk és etanollal mossuk. Szárítás után 1,2 g (37,8% kitermelés) 185—186 °C olvadáspontú terméket kapunk. Az IR, NMR és UV spektrum azonos a termék korábban előállított mintáinak spektrumaival.

40. példa

3-{[(l-Benzil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil)-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása

1,2-diklór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 milliómól) és l-benzil-lH-tetrazoI-5-tiolt (1,44 g;

7,5 millimól) adunk 25 ml 1,2-diklór-etánhoz, a reakciókeveréket olajfürdőn 85 °C-ra melegítjük és keverés közben éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A TLC nem mutat ki cefalosporánsav-kiindulóanyagot. Az oldószert forgó bepárlón eltávolítva hab marad vissza. A habhoz 25 ml metanolt adunk és a keveréket gőzfürdőn addig melegítjük, amíg a minta feloldódik. Az oldószert forgó bepárlón lepároljuk és a termék kikristályosodik. 15 percig keverjük,' szűréssel elválasztjuk, metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,6 g (60,6% kitermelés) 171—171,5 °C olvadáspontú terméket kapunk.

41. példa

3-Amidino-tiometil-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása acetonitrilben

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (3,12 g;

milliómól) és tiokarbamidot (912 mg; 12 millimól) 15 ml acetonitrilben (melyet előzőleg „4—A Linde” alumoszilikát molekulaszita felett szárítottunk) 87 °C-on keverés közben 24 óráig melegítünk. 1 óra alatt csapadék kezd a reakciókeverékből kiválni.

A 24. óra végén a terméket a forró reakciókeverékből szűréssel elválasztjuk. Szárítás után 2,5 g (76% kitermelés) terméket kapunk.

Elemi analízis:

	C	H	N
Számított	43,68	3,91	13,58
Talált	43,50	4,03	13,29

A terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk.

42. példa

3-Benzoil-tio-metil-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása izopropil-acetátban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefaIosporánsavat (1,0 g;

2,5 millimól) és tiobenzoesavat (510 mg; 3,7 millimól) 20 ml vízmentes izopropil-acetátban szuszpcndálunk és a szuszpenziót visszafolyatás közben 31 óráig forraljuk. Ezalatt az összes reagens feloldódik· Az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék az elvégzett TLC szerint a termék és a nem reagált kiindulóanyag 60: 40 keverékéből áll.

Preaparatív rétegkromatográfiával szilikagéllemezeken (aceton: ecetsav 16:1) a termékből tisztított mintát állítunk elő.

NMR (DMSO—dj/D₂O) δ 3,50 (ABq, 2H, 2—Cfí₂, J=6 Hz, J= 19 Hz),

3,82 (s, 2H, — CH₂—CONH—),

4,20 (d, 2H, 3—C/7₂S—, J=5 Hz),

5,03 (d, 1H, C₆—H, J=5 Hz),

5,69 (d, 1H, C₇—H, 3=5 Hz),

6,89—8,0 (m, 8H, aromás fí).

43. példa

3-[(Fenil-tio)-metil]-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefaIosporánsavat (2,0 g;

milliómól) és benzoltiolt (0,75 ml; 7,5 millimól)adunk

-13179967 ml 1,2-diklór-etánhoz. A reakciókeveréket éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk; TLC-vel nem mutatható ki visszamaradó kiindulóanyag.

Az oldószert forgó bepárlón bepároljuk és a maradékhoz 25 ml etanolt adva és melegítve a maradék részben feloldódik. A visszamaradt anyag feloldása céljából 25 ml metanolt adunk hozzá és melegítjük. A képződött oldatot vattán átszűrjük, 2,0 g szénnel kezeljük, 5 percig keverjük és szűrőpapíron átszűrjük. Az oldószert forgó bepárlón lepároljuk. A maradék NMR-spektruma kevés tiolkiindulóanyagot mutat ki.

A maradékhoz 25 ml izopropil-acetátot adunk, a szuszpenziót szűrjük és éjszakán át hűtjük. A szűrletet 25 ml etil-acetáttal hígítjuk és a tiol eltávolítása céljából 25 ml híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az etil-acetátos réteget 25 ml vízhez adjuk és a pH-t (8,5-ről) kénsavval 1,4-re állítjuk be. Az etil-acetátos réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Forgó bepárlón bepárolva 0,92 g (19,4% kitermelés) habot kapunk.

NMR (DMSO—d₆) δ 3,58 (m, 2, 2—CH₂),

3,75 (s, 2, —CH₂CONH—),

4.12 (q, 2, 3—CH₂S— J= 13 Hz),

5,08 (d, 1, C₆—H, J=5 Hz),

5,66 (q, 1, C₇—H, J=5 Hz, J=9 Hz),

7,15 (m, 8, tiofén H és fenil H)és

9,10 (d, 1, — CHjCONH—, J=9 Hz).

44. példa

3-{[(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-(2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-(2-Fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (1,95 g; 5 millimól) és 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolt (0,99 g;

7,5 millimól) 25 ml 1,2-diklór-etánban 16 óráig visszafolyatás közben forralunk. A TLC csak nyomnyi menynyiségű cefalosporánsav-kiindulóanyagot mutat ki. A termék a reakció során kikristályosodik.

A reakciókeveréket lehűtjük 0—5 °C-ra és szűrjük, és a terméket hideg 1,2-diklór-etánnal mossuk. Vákuumban megszárítva 1,82 g (78,8% kitermelés) 171—172 °C olvadáspontú terméket kapunk.

NMR (DMSO—dg) δ 2,70 (s, 3, tiazolidil —CH₃),

3,58 (s, 2, —CH₂CONH—),

3,70 (széles s, 2, 2—CH₂),

4,40 (q, 2, 3—CH₂S—, J= 13 Hz),

5.12 (d, 1, C₆—H, J=5 Hz),

5,77 (q, 1, C₇—ff, 1=5 Hz, J=9 Hz),

7,28 (s, 5, fenil ff) és

9,08 (d, 1, —CH₂CONH—, J=9 Hz).

45. példa

3-[(Metil-tio)-metil]-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása metilén-kloridban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (24 g; 60 millimól), 7,0 ml metántiolt és 600 ml metilén-kloridot bombacsőben, keverés közben, 18 óráig 84—86 °C-on melegítünk. Utána a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre. A kevés oldatlanul maradt anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük és szűrjük. A szűrlethez körülbelül 150 ml vizet adunk és keverjük; In nátrium-hidroxidoldat hozzácsepegtetésével a pH-t 5,5-re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk és körülbelül 75 ml térfogatra bepároljuk, majd vízzel 700 ml-re hígítjuk és pH 3,8-ig jégecetet adunk hozzá. Amorf szilárd anyag válik ki, melyet jeges fürdőben 3 óráig keverünk, majd éjszakán át hűtünk.

A szilárd anyagot leszűrjük. A szűrlethez 100 ml etil-acetátot adunk és a pH-t tömény sósavoldattal 2,0-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és 1 x 100 15 ml, majd 1 x 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepárolva borostyánkőszínű habot kapunk. Az utóbbit feloldjuk 50 ml etil-acetátban, beoltjuk a kivált termék szemcséjével és éjszakán át hűtő20 szekrényben tartjuk. A képződött kristályokat szűréssel elválasztjuk, hideg izopropil-acetáttal mossuk, és vákuumban 50 °C-on megszárítva 3,2 g (14% kitermelés) terméket kapunk, melyet NMR-spektruma alapján azonosítunk.

NMR δ 2,00 (s, 3, —3—CH₂SCH₃),

3,74 (m, 3— CH₂S—, 2—CH₂, és —CH₂CONH—),

5,14 (d, 1, C₆—H, 1=5 Hz),

6,64 (q, 1, C₇H, 1=5 Hz, J=9 Hz),

7,15 (m, 3, tiofén ff) és

9,12 (d, 1, — CH₂CONH—, J=9 Hz).

46. példa

7-(2-Formil-oxi-2-fenil-acetamido)-3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó előállítása benzolban

7-(2-Formil-oxi-3-fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (2,17 g; 4,65 millimól) és 1-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,87 g; 7,5 millimól) 25 ml benzolban visszafolyatás közben (körülbelül 80 °C) 12 óráig forralunk. A reakció folyamán lágy plasztikszerű anyag rakódik le a lombik45 bán, amely hűtés hatására üvegszerűen megszilárdul.

TLC szerint az oldat csak nyomokban tartalmaz terméket és a plasztik főleg a kívánt termékből és kevés deformilezett termékből áll. Aceton hozzáadása után a reakciókeveréket bepároljuk. A visszamaradt habot 50 35 ml vízmentes acetonban oldjuk és acetonban oldott

1,25 g (7,5 millimól) nátrium-2-etil-hexanoáttal kezeljük. A termék nátriumsó formájában kristályosodik ki. 1 óra múlva a terméket leszűrjük, 20 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 1,38 g (58% kitermelés) terméket ka55 púnk, melyet TLC-vel és NMR-spektroszkópiával azonosítunk.

NMR (D₂O) δ 3,48 (q, 2, 2—CH₂, J= 18 Hz),

4,00 (s, 3, tetrazolil —C/7₃),

4,10 (m, 2, 3—C ff₂S—),

5,05 (d, 1, C₆—H, 1=5 Hz),

5,70 (d, 1, C₇— H, 1=5 Hz),

6,24 (s, 1, —CHCONH),

7,50 (m, 5, fenil H) és

8,33 (s, 1, 30 képletű csoport).

-14179967

47. példa

7-(2-FormiI-oxi-2-fenil-acetamido)-3-{[(l-metil-lH-tetrazol-l-il)-tio]-metil}-3-cefem-4-karbonsav előállítása tetraklór-metánban 5

7-(2-Formil-oxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (2,17 g; 4,65 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,87 g; 7,5 millimól) 25 ml tetraklór-metánban visszafolyatás közben (körülbelül 77 °C) 12 óráig forralunk. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és a felülúszót dekantáljuk a félszilárd anyagról. Az utóbbihoz melegítés közben 25 ml 1,2-diklór-etánt adunk. A termék kikristályosodik. A keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és körülbelül 1 óráig keverjük, majd a terméket szűréssel elválasztjuk, 10 ml 1,2-diklór-etánnal mossuk és éjszakán át 45 °C-on vákuumban szárítjuk. 1,54 g (65% kitermelés) fehér kristályt kapunk, melyet NMR spektroszkópiával és TLC-vel azonosítunk.

Az utóbbi kevés deformilezett terméket is kimutat. 20 Az NMR spektrum azonos a 16. példa termékéével.

48. példa

3-Metil-l,2,4-oxadiazol-5-tiol-előállítása

Acetamid-oximot (30 g; 0,4 mól), szén-diszulfidot (100 ml; 1,66 mól) és trietil-amint (56 ml; 0,4 mól) 1 liter piridinben keverünk. Szén-diszulfid-oldaton nitrogénáramot buborékoltatunk át és a reakciókeverék fölé vezetjük. A keveréket olajfürdőn 70 °C-on 3 napig melegítjük, majd bepárolva olajat kapunk, melyhez etil-acetátot és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves réteget ismét telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az egyesített nátrium-hidrogén-karbonát-mosóoldatokat etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos kivonatokat elöntjük. A vizes fázishoz friss etil-acetátot adunk és jeges fürdőben lehűtjük. 20%-os sósavoldattal a pH-t 2,5-re állítjuk be és az oldatot nátrium-kloriddal telítjük. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és eredeti térfogatának felére bepároljuk. Azonos mennyiségű tetraklór-metánt adunk hozzá és a bepárlást addig folytatjuk, amíg a termék kikristályosodik. 24,8 g (52% kitermelés) terméket kapunk.

49. példa

3-{[(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-3-(karbamoil-oxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavat (100 mg; 0,25 millimól) 25 ml

1,2-diklór-etánban szuszpendálunk és keverés közben l,2,4-oxadiazol-5-tiolt (35 mg; 0,30 millimól) adunk 60 hozzá. A reakciókeveréket olajfürdőn 110 °C-on melegítjük és a víznyomok eltávolítása céljából 5 ml oldószert ledesztillálunk belőle. Ezután az olajfürdő hőmérsékletét 90—95 °C-ra csökkentjük, a keveréket 19 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük szobahő- 65 mérsékletre. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és 1,2-diklór-etánnal és dietil-éterrel mossuk. TLCvel megállapítottuk, hogy a fenti anyag terméket csak nyomokban tartalmazó, nem reagált kiindulóanyagból áll.

A szűrletet bepároljuk és a maradék olajhoz nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adunk. Öszszerázás után az elválasztott vizes réteghez friss etilacetátot adunk, jeges fürdőben lehűtjük és 20%-os 10 sósavoldattal a pH-t 2,5-re állítjuk be. A szerves réteget eltávolítjuk. A vizes réteget friss etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített etil-acetátos oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék olajat 15 hexán: dietil-éter 1: 1 elegyből kikristályosítva 13 mg terméket kapunk (11,5% kitermelés). A terméket NMR és IR spektruma alapján azonosítjuk; e spektrumok azonosak a 32. példában leírtak szerint előállított hasonló termékével.

50. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(terc-butoxi-karbonil)-2-fenil-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

7-[2-(terc-Butoxi-karbonil)-2-fenil-acetamido]-cefalosporánsavat (490 mg; 1 millimól) és 1-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (145 mg; 1,25 millimól) 15 ml vízmentes nitro30 -metánban 85—90 °C-on nitrogéngáz alatt 8 óráig melegítünk. A TLC terméket, tiolreagens-felesleget és dekarboxilezett terméket jelez, de nem mutat ki cefolosporánsav-kiindulóanyagot. A nitro-metánt lepárlással eltávolítjuk. A maradék narancsszínű habot feloldjuk 10 ml 35 telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, hozzáadunk 20 ml vizet és a keveréket etil-acetáttal addig mossuk, amíg a mosófolyadék tiszta marad. Az etil-acetát nosófolyadékokat egyesítjük, 20 ml vizet adunk hozzá, lehűtjük 0 °C-ra és 20%-os sósavoldattal a pH-t 2,2-re 40 állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 455 mg (83% kitermelés) barna habot kapunk, amely TLC 45 szerint termékből, nyomnyi tiolból és nyomnyi dekarboxilezett termékből áll.

A 455 mg (0,833 millimól) terméket 7 ml etil-acetátban oldjuk és keverés közben cseppenként lítium-acetátot (0,833 ml) csepegtetünk hozzá. A lítiumsó barna csapa50 dék alakjában válik ki. Szűréssel elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, éjszakán át vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. 368 mg (80% kitermelés) terméket kapunk, melyet TLC-vel, NMR spektroszkópiával, bioautogrammal, elemi analízissel, IR és UV spektroszkó55 piával azonosítunk. A TLC nyomokban dekarboxilezett anyagot mutat ki.

NMR (CDC1₃) δ 1,4 (s, 9, —COO tere—C₄H₉),

3,6 (s, 2, 2—CH₂\ 3,85 (s, 3, tetrazol CW₃), 4,3 (s, 2, 3—Cff₂S—),

4,44 és 4,45 (2s, 1, 0C7T—), 4,9 (d, 1, J=6 Hz, C₆—H), 5,8 (q, 1, J=6 Hz, C₇—H), 7,35 (s, 5, 0),

-15179967

7,36 (s, 5, 0),

8.2 és 7,8 (2d, 1, J=9 Hz, — CONH—) és

9.3 (s, l, COO//).

51. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-{N-[(l,3-dirnetil-ureido)-karbpnil]-2-fenil-glicil-arnidp}-3-cefem-4-karbpnsav előállítása nitro-metánban

7-{N-[(l ,3-Dimetil-ureido)-karbpnil]-2-fgnil-gliciJ-amidp}-cefalosporánsavat (130 mg; 0,25 iqillitpól) 5 ml njtrp-metánbaii szuszpendálupk és hozzáadunk 1-rnetjl-lH-tetrazpl-5-tiolf (43,5 mg; 0,375 millimói). A reqjccipkeyeréket nitrogéngáz alatt 85 °C-on 12 óráig melegítjük, majd hétvégén át szobahőmérsékleteq tflrtjuk. Utána a reakfiókpveréket leszűrjük és a ^zilártl anyagot kevés nitro-metápnal mossuk és vákpumkályhában 35 °C-on szárítjuk. A kapott 83 mg (kitermelés 58%) terméket TLC-vel, NMR, IR, UV spektroszkópiával, elemi analízissel és bioautogrammal azonosítjuk. NMR (DMSO—d₆) δ 2,65 ((1, 3, J=4 Hz, — CONHC77₃),

3,15 (s, 3, CONHCJ/jCO ),

3,6 (s, 2, 2 CÉ₂\

3,9 (s, 3, tetrazoí CHJ,

4.3 (s, 2, 3—Cfí₂S—),

5,0 (d, 1,J 5 Hz, C₆ //),

5,5 (d, 1, J=7 Hz, 31 képletű csoport), (q, I,C₇ //),

5,8 (q, 1, — CON//CH3),

7.4 (s, 5,0), '

9,3 (d, 1, J=8 Hz, 0CHCONW—) és (d, 1, j=8 Hz, 32 képletű csoport).

52. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetra^pl-5-iI)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetarnidol-3-cefem-4-karbpnsay előállítása apptpnjtrilbgn, tetrabutjl-ammóniprn-jodjd hozzáadásával

7-[(2-Tiepil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimói), l-(netil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,2 g; 10 mijlimól) és tetrabutil-amiriónium-jqdidot (0,2 g) 25 ml 45 vízmentes acetonitrilben visszafolyásig melegítünk és 8 óráig visszafolyatás kpzbpn forralunk. Utájia a rgakciókeverékpt lehűtjük szobqhőmérsékútre és qz pldószeft forgó bepárión eltávolítjuk. rnara(lékpt 25 ml izoprppil-acetát és 5 ml acetonjtril forró elegyével kezeljük, majd lpssaq lehűlni hpgyjuk. A világos kpémszípű kristályok alkjában kivált terméket leszűrjük, izopropil-acetátta] mo$spk és szárítjuk- 1,30 g (57,5% kitermelés) terpiékgt kapunk, melynek NMR spektruma azonps az. 5. példa tér nyékéé vei.

53. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban tetrabutil-ammónium-jodid hozzáadásával

Megismételjük az 52. példában leírt reakciót, azzal a különbséggel, hogy oldószerként 1,2-diklór-etánt hasz32 nálunk. Diciklohexil-amint (2 ml) hozzáadva a terméket diciklohexil-amin-só alakjában állítjuk elő (1,55 g; 48,9% kitermelés). NMR spektruma azonos az 1· példa termékéével.

54. példa

3-[(fenil-tio)-mgti|]-7-[2-(2-tienil)-acptarm0o]-3-cefpn)10 -4-kqrbonsav előállítása 1,2-diklór-etánbqn, l-rpetil-5-(metil-tip)-1 H-tetrazol hozzáadásával

7-f2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g;

millimói), benzoltiolt (0,75 ml; 7,5 millirnól) és 0,65 g 15 l-rnetil-5-(metíl-tio)-lH-tetrazoit Í5 ml 1,2-dikiór-etánban visszqfplyásig melegítünk· A reakciót TLC-vel kpygtve azt találjuk, hogy az 14 ófg ala|t teljesen végbemegy. Az oldószert forgó bepárión eltávolítjuk és q maradékot ismételten dietil-éterrel extrqháljuk, Az pjfdó20 szer teljes eltávolítása után 1,66 g sárgásbarna szilán} termék rnafac| vissza (74% kitermelés). ÍR és NMR spektruma azonos a korábbi példákban leírt módon előállított hasonló termékével.

55. példa

3-{[(l-Metil-lH-|etrazol-5-il)-tip]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 30 izopropanolban

7-[2-(2-Tienil)-acetamj(|o]-cefalosppráosayat (2,0 g; millimói) és l-metií-lH-|etra3pj-5-|iolt (0,87 g; 7,5 millimói) 25 ml izopropanplban lpmbjkt>a Öntünk 35 [a lombikot vízmentes kglejqni-szulfátpt („Dricrite) tartalmazó szárítócsővel ellátott hűtővel szereljük fel]. A reakciót TLC-vel követjük- 82—83 ^cC-on 40 óra alatt a cefalosppránsavnak csak a fele reagál.

56. példa

3-[(2-oxazolil-tio)-mctiI]-7-[2-(lH-tetrazpl-l-il)-acetamido]-3-cefem-4-fcarbonsav előállítása pijro-metánban

7-[2-(lH-’l’etrazql-l-il)-acetamido]-cefalosppránsavat (0,38 g; 1 millimói) és 2-oxazqltiolt (0,11 g; 1,1 millimói) 5 ml nitro-metánban 90—91 °C-os olajfürdőbe merítjük. 50 A reakciókeverék felett száraz nitrogénatmoszférát tartunk fenn. 20 perc múlva az összes reagens feloldódik és 35 perc múlva a termék kristályosodni kezd. 6 óra múlva a reqkcipkeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és a terméket leszűrjük, 7 m| nitro-metánnal mossuk, 55 levegőn, majd vákuumban szárítjuk 1 óráig 4Q °C-on.

0,36 g (85,7%) szürkésfehér kristályt kapunk; olvadáspont 196 °C (bomlás). Az NMR spektrum szerint 70% kívánt termékből és 30% cefalosporánsav-kiindulóanyagból áll.

A terméket át kristályosítjuk 5 ml DMSO—d₆-ból és 10 ml vízből, szűréssel elválasztjuk, 5 ml víz: pMSO—d₆ 2: 1 eleggyel mossuk és levegőn, majd vákuumban 50 °C-on 6 óráig szárítva 0,26 g anyagot kapunk, mely az NMR spektrum szerint 87% kívánt termékből és 13% 65 cefalosporánsav-kiindulóanyagból áll. Az átkristályo16

-16179967 sitást megismételjük 3 ml DMSO—d₆-tal és 6 ml vízzel és 1 óráig keverve 0,21 mg terméket kapunk, mélyet NMR spektruma alapján azonosítunk; e spektrum szerint a cefaíosporánsav-kiindulóanyag möfinyisége 5%-ra csökkent.

NMR (DMSO—d^ δ 3,75 (s, 2, 2-0¾).

4.34 (q, 1, 3—C#₂S—, 3=14 Hz),

5,16 (d, 1,06-//,3=5 tíz),

5,76 (<j, 1, C₇—H, J=5 Hz, J=9 Hz),

5.44 (s, 2, —C^CÖNfa—),

7,28 (s, 1, oxazol t₄—77),

8.14 (s, 1, oxaZoí C₅—77),

9,37 (s, 1, tetrazol Íí) és

9,53 (d, 1, — CON/7—, J=9 Hz).

57. példa

3-[(2-oxazol-tio)-metil]-7-(2-formiI-oxi-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-(2-Formil-oxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsav)-metilén-klorid szolvátöt (0,52 g; 1 rhiilímói) és 2-oxazoltíolt (0,12 g; 1,1 millimól) 20 ml 1,2-diklór-etánban oldunk, körülbelül 16 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A TLC a termékké való teljes átalakulást mutatja. A reakciókeveréket forgó bépárlón 10 ml-re bépároíjuk; álláskor kissé gélszerű kristályok képződnek, mélyeket leszűrünk, 1,2-diklór-etánnal mosunk és szárítunk. ü,12 g szürke szilárd anyagot kapunk.

Az oldószert a szűrletből teljesen eltávolitva 0,45 g halványsárga habot kapunk, fezt eldörzsöljük 25 ml dietil-éterrel, szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,21 g világossárga port kapunk. A terméket NMR spektroszkópiával azonosítjuk:

δ 3,56 (m, 2, 2—CT7₂),

4.24 (q, 2, 3—C/J₂S—, J= 13 Hz),

5,00 (d, 1, C₆— H, J=5 Hz),

5,70 (q, 1, C₇—H, J = 5 Hz, J=9 Hz),

6.14 (s, 33 képletű csoport),

7.25 (s, 1, oxazoí C₄—H),

7.45 (m, 5, fenil 77),

8,12 (s, 1, oxazol C₅—77),

8.35 (s, 1, — CHO) és

9,40 (d, 1, —CON77—, J=9 Hz).

58. példa

3-{[(4-Fenil-2-tiazolil)-tio]-metil}-7-(2-(2-tienil)-acétámido]-3-cefern-4-karbonsav előállítása acétohitrilben

7-[2-(2-Tienil)-acétamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és 4-fenil-2-tiazol-tiolt (1,44 g; 7,5 millimól) 35 ml acétonitrilben 16 óráig visszafolyatás közben forralunk és közben a levegő-nedvességtől vízmentes kalcium-szulfátot („Drierite”) tartalmazó szárítócsővel védjük meg. A TLC egyetlen foltot mutatva a termékké való teljes átalakulást jelzi.

A reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és 2 óráig keverjük. A kikristályosodott terméket leszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 2,25 g (85,6% kitermelés) terméket kaÍ>uhk; olvadáspont 180 °C (böftilás). A terméket NMR spektroszkópiával azonosítjuk.

59. példa

3-{[(5-Metil-l,3,4-tiadiaZol-2-il)-tio]-métil}-7-[2-(lH-tetfazől-l-il)-aéétámido]-3-cefem-4-kafbonsav előállítása nitrö-rrietánban

7-(2-(1 H-TetrazoÍ-1 -il)-ácétamidöi-cefaiosporánsavat <1,92 g; 5 rhillimól) és 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolt (0,797 g; 6 rtiillimól) alumínium-oxiddal ke2eít 25 ml 15 nitro-rtiétánhoz adunk, a féakciókeveréket olajfürdőn 95 °C-ra melegítjük és 4 áfáig keverjük. A TLC szerint a termék csak nyomokban tartalmaz cefalospófánsavkiindulóanyagöt (2%-náí kevesebbet). A reakclókeVéréket lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük, nitro-me20 tannál mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,11 g (92,5% kitermelés) terméket kapütik; olvadáspont 183,5 °C (bomlás). A terméket NMR spektroszkópiával azonosítjuk.

60. példa

3-{[(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-[2-(lH-tétraáol-l-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása propiönitrilben

7-(2-(1 H-Tetrazol-l-il)-acetamido]-cefalosporánsavat (1,92 g; 5 rtiillimól) és 5-metiI-l,3,4-tiadiazol-2-tiolt (0,99 g; 7,5 millimól) adunk aluminiüffi-oxid felett 35 tartott, 25 ml propionitrilhez és visszafolyatás közben (97 °C), keverés mellett forraljuk 9 óráig. A TLC csak nyomokban mutat ki cefalöSporánsav-kiindulóanyagot. A reakciókéveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük, pföpionitrillel trtöSsuk és vákuumban szárítjuk. 40 2,04 g (89,5% kitermelés) terméket kaptink; olvadáspont

186,5 °C (bomlás). A termékét NMR spektroszkópiával azonosítjuk.

61. példa .'-{[(1-Metil-1H-tetrazol-5-il)-tio]-meiií}-7-(2-forfnil-oxi-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-Amino-céfalosporánsavat (7—ACÁ) (13,62 g; 0,05 mól) 100 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk és trimetil-szilil-acetamidőt (26,z5 g; 0,2 mól) adunk hozzá. A reakciókeveréket 40 °C-ra melegítjük és a szilárd 55 anyag feloldódása után zavaros oldatot kapunk, melyet lehűtünk2Ö°C-ra.

ml 1,2-diklór-etánban oldott 2-formil-oxi-2-fenil-acetií-kloridot (10,92 g; 0,055 mól) csepegtetünk hozzá 20 perc alatt, miközben a hőmérséklet 30 °C-ra emel60 kedik. A reakciókeveréket 2 óráig keverjük, 100 ml

1.2- diklór-etánt adunk hozzá és 3 x 100 ml vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékokat egyesítjük és 2 x 50 ml

1.2- diklór-etánnal extraháljuk. A diklór-etános fázisokat 40 ml vízzel mossuk, egyesítjük, 20 percig 2,0 g aktív szénnel („Darco G—60”) keverjük és diatóma17

-17179967

64. példa földön („Hyflo”) átszűrjük. A kívánt 7-(2-formil-oxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsav terméket tartalmazó oldat össztérfogata 375 ml.

Az oldatot — amely mintegy 250 ml 1,2-diklór-etánból és 22 g 7-(2-formil-oxi-2-fenil-acetamido)-cefalos- 5 poránsavból áll — 336g-ra bepároljuk. 250 ml 1,2-diklór-etánban oldott l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (6,39 g; 55 millimól) adunk hozzá és a reakciókeveréket visszafolyásig melegítjük. A víz — amely feltehetően a korábbi mosásokból maradt vissza — a hűtőben azeotrópot 10 képezve visszacsepegni kezd a lombikba; vízleválasztó csapdát alkalmazunk a víz felfogására. A 12 óra után elvégzett TLC a reakció közel normális lefolyását jelzi. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és kristályosítás céljából beoltjuk a 3-{[(l-metil-lH- 15 -tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[(2-formil-oxi)-2-fenil-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav termék szemcséjével. 2 óra múlva a terméket leszűrjük és 63 ml 1,2-diklór-etánnal mosva 13,90 g terméket kapunk (56,7% kitermelés a 7—ACA-ra vonatkoztatva). A termék TLC-je egységes 20 foltot mutat. A terméket NMR spektruma alapján azonosítjuk, amely megegyezik a 16. példában leírtak szerint előállított termékével.

62. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-formil-oxi-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban 30

7-(2-Formil-oxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (2,33 g; 5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,64 g;

5,5 millimól) adunk 25 ml 1,2-diklór-etánhoz és a keveréket 12 óráig visszafolyatás közben forraljuk. 35 A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, majd újra visszafolyásig melegítjük és 10 ml oldószert ledesztillálunk belőle. Utána a visszafolyási hőmérséklet közelében (77 °C) 10 ml szén-tetrakloridot csepegtetünk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni 40 és 1 óráig keverjük. A terméket szűréssel elválasztjuk,

1,2-diklór-etánnal készült 40%-os szén-tetraklorid-oldattal (14 ml) mossuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk.

2,12 g szilárd anyagot kapunk (86,5% kitermelés). NMR spektruma azonos a 16. példában leírt módon elő- 45 állított termékével.

63. példa

3-{[(3-Benzil-oxi-karbonil-amino-metil)-l ,2,4-triazol- 50 -5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2 g; 5 millimól) és 3-(benzil-oxi-karbonil-amino-metil)-l,2,4- 55 -triazol-5-tiolt (2 g; 7,6 millimól) 35 ml nitro-metánban 6 óráig 80—90 °C-on, keverés közben melegítünk. A reakciókeveréket lehűtjük és a terméket szűréssel elválasztjuk. Vizes acetonból kétszer átkristályosítjuk.

1,2 g krémszínű kristályt kapunk; olvadáspont 174— 60

178 °C (bomlás) (40% kitermelés). Elemzés C₂₅H₂₄N₆O₆S₃-ra:

	C	H	N
Számított	49,99	4,03	13,99
Talált	50,20	4,03	13,76
18

3-{[(l-karboxi-metil)-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása acetonitrilben

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (1,0 g;

2,5 millimól) és l-(karboxi-metil)-lH-tetrazol-5-tiolt (0,61 g; 38 millimól) 75 ml acetonitrilben forrásig melegítünk és 35 ml oldószert ledesztillálunk. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 13 óráig forraljuk, lehűtjük, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, In sósavoldattal és konyhasóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Hexánt hozzáadva csapadék válik ki, melyet elválasztunk és éterrel eldörzsölünk. 0,475 g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk (38% kitermelés). A terméket más szintetikus módon előállított hiteles mintával összehasonlítva azonosítjuk.

65. példa

3-{[(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-(3-klór-propionamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

7-(3-Klór-propionamido)-cefalosporánsavat (1,0 g;

2,5 millimól) és 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolt (0,4 g; 3 millimól) 20 ml nitro-metánban 95—96 °C-os olajfürdőbe merítünk. A TLC szerint a reakció 3 óra alatt lezajlik. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Világos piros olajat kapunk, mely szobahőmérsékleten állva 2 óra alatt kikristályosodik. Ekkor eldörzsöljük 15 ml etil-acetáttal, szűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 0,64 g (55,2% kitermelés) terméket kapunk, melyet IR, UV spektroszkópiával, titrálással, mikroelemzéssel és NMR spektroszkópiával azonosítunk.

Elemzés C₁₆H₁₉ClN₄O₄S₃-ra:

	C	H	N	S	Cl
Elméleti	41,51	4,14	12,10	20,78	7,66
Talált	41,70	4,23	11,84	20,51	7,88

66. példa

-{[(1 -Benzil-1 H-l ,2,3-triazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (200 mg; 0,5 millimól)és l-benzil-lH-l,2,3-triazol-5-tiolt (140 mg; 0,7 millimól) 15 ml 1,2-diklór-etánban 65—70 °C-on 21 óráig melegítünk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk a maradékhoz és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A visszamaradó vizes oldathoz friss etil-acetátot adunk, jeges fürdőben lehűtjük és a pH-t 20%-os sósavoldattal 2,5-re állítjuk be. A savas terméket kétszer etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített etil-acetátos kivonatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A magnézium-szulfátot leszűrjük és az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepárolva 76 mg anyagot ka-18179967 púnk. A termék hiteles mintájával és a kiindulóanyaggal összehasonlítva TLC szerint az anyag termékből és kiindulóanyagból áll.

67—72. példa

7-Metoxi-7-[2-( 1 H-tetrazol-1 -il)-acetamido]-cefalosporánsav helyettesítése különböző tiolokkal

7-Metoxi-7-[2-(l H-tetrazol-1 -il)-acetamido]-cefalosporánsavat nitro-metánban különböző tiolokkal reagáltatunk. A fent leírt eljárásokat alkalmazzuk, azzal a különbséggel, hogy a termékeket a nem reagált kiindulóanyagtól nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk meg. A termékek és azonosításuk a következő:

3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-metoxi-7-[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamído]-3-cefem-4-karbonsav; UV maximum (etanol) 273 Γημ (ε 9,082);

3-{[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-metoxi-7-[2-(ÍH-tetrazol-l-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav, UV maximum (etanol) 273 ιημ (ε 12,785).

Elemzés C_l5H₁₆N₈O₅S₃-ra:

	C	H	N
Számított	37,18	3,33	23,13
Talált	36,99	3,31	22,86

3- {[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-metoxi-7-[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav, UV maximum (etanol) 269 mu. (ε 8,910). Elemzés C i jH ₁₆N_gO₆S₂-re :

C

38,46

38,58

H

3,44

3,69

N

23,92

23,91

Számított Talált

3-{[(l-karboxi-metil)-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-metoxí-7-[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav, UV maximum (etanol) 269 ηιμ (ε 7669). Elemzés C₁₅H₁₆N₁₀O₇S₂-re:

	C	H	N
Számított	35,16	3,15	27,33
Talált	35,42	3,38	27,39

3- {[(4,5-dihidro-6-hidroxi-4-metil-5-oxo-1,2,4-triazin-3-il)-tio]-metil}-7-metoxi-7-[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav, UV 274 ιημ (s 11,967). Elemzés C₁₆H₁₇N₉O₇S₂-re:

maximum (etanol)

	C	H	N
Számított	37,08	3,33	27,80
Talált	36,98	3,43	27,79

73. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonil-amino)-2-fenil-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

7-[2-(4-Etil-2,3-dioxo-piperazinil-karbonil-amino)-2-fenil-acetamidoj-cefalosporánsav-hidrátot (0,3 g; 0,5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,0725 g; 0,625 millimól) alumínium-oxid fölött szárított 6 ml nítro-metánhoz adunk és a keveréket 85 °C-on nitrogénatmoszférában 12 óráig melegítjük. A nitro-metánt lepároljuk és a maradék barna habot újra oldjuk nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban és kétszer etil-acetáttal mossuk. Friss etil-acetát hozzáadása után a keveréket lehűtjük 0 °C-ra és pH-ját 2,3-ra állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 130 mg halványsárga port kapunk (40% kitermelés). A terméket NMR spektruma alapján azonosítjuk:

81,2 (t, 3, -NCH₂CH₃, J=7 Hz),

3,65 (m, 6, N—C/f₂CH₃ és piperazinil H),

4,0 (s, 3, tetrazol —

4.4 (s, 2, 3—Cf/₂S ),

5,1 (d, 1, C₆—H, J=6 Hz),

5,8 (d, 1,C₇—H, J=8 Hz),

6,0 (d, 1, 34 képletü csoport, J=6 Hz),

7.4 (m, 5, fenil—H),

8.4 (d, 1, -CHCON/7-, J=8 Hz) és

10,0 (d, 1, 35 képletü csoport, J=6 Hz).

74. példa

3-{[(l-karboxi-metil)-lH-tetrazol-5-il/-tio]-metil}-7-[2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonil-amino)-2-fenil-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-[2-(4-Etil-2,3-dioxo-piperazinil-karbonil-amino)-2-fenil-acetamidoj-cefalosporánsav-hidrátot (0,3 g; 0,5 millimól) feloldunk előzőleg alumínium-oxid felett víztelenített 45 ml 1,2-diklór-etánban és az oldatot a víz 30 eltávolítása céljából 95 °C-ra melegítjük, 40 ml oldószer ledesztillálása után nitro-metánt (10 ml) és l-(karboxi-metil)-lH-tetrazol-5-tiolt (0,160 g; 1 millimól) adunk a keverékhez és 12 óráig nitrogénatmoszférában 90 °C-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, 35 az oldószert lepároljuk és a kapott gumiszerű anyaghoz etil-acetátot és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A keveréket kétszer etil-acetáttal mossuk, friss etil-acetátot adunk hozzá, lehűtjük 0 °C-ra és 20%os sósavoldattal pH-ját 2,3-ra állítjuk be. A rétegeket 40 szétválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal mossuk.

Az etil-acetátos rétegeket egyesítjük és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. A kapott 123 mg terméket NMR spek45 troszkópiával azonosítjuk:

1,2 (t, 3, —NCH₂CH₃, J=7 Hz),

3,6 (m, 4, N—CH₂CH₃ és piperazinil 5—ff),

4,1 (m, 2, piperazinil 4—H),

4,4 (s, 2, 3—Cff₂S—),

5,1 (d, 1, C₆—H, J=5 Hz),

5.3 (s, 2, tetrazol 1CZ7₂COOH),

5,75 (d, 1, J=6 Hz),

5,9 (d, 1, 34 képletü csoport),

7.4 (m, 5, fenil H) és

9,9 (d, 1, 36 képletü csoport, J=7 Hz).

75. példa

3-{[(4,5-Dihidro-4-metiI-6-hidroxi-5-oxo-l,2,4-triazin60 -3-il)-tio]-metil}-7-[2-(4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinil-karbonil-amino)-2-fenil-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

7-[2-(4-Etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonil-amino)65 -2-fenil-acetamido]-cefalosporánsav-hidrátot (0,3 g; 0,6

-19179967 millimól) és 4,5-dihidro-4-metil-6-hidroxi-5-oxo-l,2,4-tnazin-3-tiolt (0,111 g; 0,625 millimól) nitrogénatmoszférábap, szobahőmérsékleten feloldunk- JO,.ipl.pitro-p)§tanban- é$, a. rpakcjókeyeréket 85, ,°C-on, körülbelül 1^.Óráig, melegítjük-.Á,kivált barna gumisjzerft anyagot etöntjük· Az oldószert lassan lepárplya sárga csapadék válik kj. Δ maradókor lehűtjük,; szűrjük, dietiléterrel mossuk. A szürkésfehéí szilárd termék két .részletben válik ki, melyek, rétégkroniatográfiásan azonosak. Az összes kiter.melé?. 80 mg (24%)- A terméket NMR spektruma alapján azonosítjuk:, . - .1 δ 1,1 (t, 3, —NCH₂CH₃, J=6 Hz),

3,3 (s, 3, triazin—C//₃), .

3,65 (m, 4, N—C77₂CH₃és piperázinil 5—H), 4,0 (m, 2, piperazinil 6—H), ., .

4,6 (s, 2, 3—CH₂S—), >\

5,1 (d, Ι,Ο,-τ-Η, J~5Hz),

5,75 (m,.2,,34 képle^ű-csaport-és C₇—Η),i

7,45 (m, 5, fenil H),

9,5 (d, 1, —CHCONtt—, J=8 Hz) és

10,0 (d, 1, 36 képletű csoport).

76.·példa:

t'o’.í , ' .. . . .....

3-{[(5-Metil-tio-l,3,4-tiadiazo-2-il)-tiö]-metil}-7-[2-( 1 H-tetrazol-1 -il)-acetamidoj-3-cefem-4-karbonS0V.QÍttO.-inétáll.tÍaÍl'.i:.'u , , .’l·.., . Λ » A ÍV‘7/i ► •7+[2r( 1 H-Tetrazol-1 -il)-acetamido]-cefalosporánsavat (15,0 g;. 3S;2,jnillimól) és.5-(metil-.tip)-l.,3,4-tiadjazo-2í · -. > . λ Λ H> > '1 , ·. · , ·_; ; .. : , i ; . > .;> > 4, 3.

• -tiolt (6,43 g; 39,2 millimól) előzőleg neutrális alumínium-oxidon átbocsátott 500 ml nitro-metánban szuszpendálunk, A keveréket £5 °C-ra melegítjük,. ezen a hőmérsékleten tartjuk .6 óráig, majd éjszakán át hűtjük, 5 szűrjük, 250 ml nitro-metánnal mossuk, és 45 °C-on 4 óráig szárítjuk. 18,08 g terméket kapunk (94,9%).

E terméket 150 ml vízben és 4,0 ml etjetsavban oldjuk. A pH-t In nátrium-hidroxid-oldáttál (1Ö7 ml)

6,3-ra állítjuk be és a .keveréket 1 óráig,keyerjük,. 257 ml 10 60%-os nátrium-laktátot és ,65 ml etanolt adunk hozzá és a keveréket 45 percig állni hagyjuk. Utána 45 percig keverjük, szűrjük, 3x etanollal mossuk és .szárítjuk.

A kapott 18,1 g terméket 300 ml etanolban reszusz15 pendálva 3. óráig keyerjük, szűrjük és gtanolhl mossuk.

Szárítás után, 1.4,85 g terméket kapunk,.tpelyet nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC), azonosítunk- ... . ,.......... , . ....... II. . , ..

77—84. példa

3- {[(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-t i o]-metil}-7-[2-( 1H-tetrazol-l-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbqnsav. , ...

előállítása különböző oldószerekben . j i,

7-[2-(lH-Tetrazol-l-il)-acetamido]-cefalosporánsavat 5-rneiil-l,3,4-tiadiazol-2-tiollal reagáltatunk különböző oldószerekben. A .reakció lényeges részleteit az alábbi30 akban összegezzük.(a,reakció egyéb, körülményei azonosak az előző példákban megadottakkal).,. . ...

Cefalosporánsav jfiennyisége	Tioí . mennyisébe1»;	Oldószer ' ’Ά.	Hőmérséklet	Idő	Kitermelés, °/o	Elemzés
1,91 g , i,· 1 :	0,86 g	Acetonitril (molekula. , szitával szárított) .	visszafolyatás	24 ó	87	190 °C
J>,90 g	-· 0,363 g	nitXQrfeppzoj ,.	85 °C és 100 °C	16 ó	83	181 °C (bomlás)
’!ií '1'	·. . H.i-	’ ,·· · 7 -í - 1 - . y ; -- ~ 4 · ! 1 ·	t.	72 ó		A; A,
0,96 g	.. 03 g .. .	1,2-diklór-etán és nitro-metán 1,:, 1. plegyg.	85 °C	14 ó	88	182—183 °C
	rn ;' '	» í			Pl	t (bomlás) ,
0,96 g	-0,5 g	nitro-etán	90 °C	16 ó	84	177 °C.(bomlás)
3,82 £,· i	1,98 g	propilén-karbonát	95 °C	8 ó	6?
1,91 g	0,99 g	etilén-k^t'bonáit .:	95 °C	6 ó	22
2,02 g*	l,0g	epetsav . ,t.... ti	85 °C	5 ó	55	—
1,92 g	0,79 g .	: 52,5% nitro-metán és 47,5% : í jjinitrq-ptOpán elegye	95 °C	3 ó 50'	89	—

* mint nátriumsó

85. példa

Lít ium-3-{[( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7 -(2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karboxilát előállítása jégecetben , ,.

7-(2-Hidroxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (0,48 g; 1 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5.-tÍ01t (0,5 g;

4,3 millimól) 15 ml jégecetben 84—86 °C-on 8 óráig reagáltatunk. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és jódot (0,4 g; 1,6 millimól) adunk hozzá, hogy a nem reagált tiol diszulfiddá alakuljon át. A keveréket percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml etil-acetát és víz keverékébe öntjük és a jód-felesleget nátrium-szulfit hozzáadásával távolítjuk el. A rétegeket elválasztjuk, az etiiacetátos réteget 2.x, 1Q0 ml vízzel és 60 1.x 50 ml 20%-os nátrium-klorjd oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk- Az etil-acetár tót forgó bepárlón eltávolítjuk és a maradékot 10 ml metanolban oldjuk. Ljtipm-acetát-dihjdrátot (0,21 g;

millimól) adunk hozzá és a keveréket 20 percig szoba65 hőmérsékleten keverjük. A kikristályosodott terméket

-20179967 szűréssel elválasztjuk, 5 ml metanollal mossuk és szárítjuk. 0,34 g fehér kristályt kapunk (69,4% kitermelés). A terméket NMR spektruma alapján azonosítjuk:

δ 3,50 (ABq, J= 17 Hz),

3,92 (s, tetrazol —CH_}),

4,20 (s, 3, — CH₂S—),

5,04 (d, C₆—H, J=5 Hz),

5,24 (s, 0CWCONH -),

5,64 (d, C₇—H, J=5 Hz) és

7,44 (s, 0-/7).

Az NMR spektrum azonos a vizes közegben végzett reakcióval előállított hiteles mintáéval.

86. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tiol]-metil}-7-{2-[o-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-acetamido}-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

7-{2-[o-(terc-Butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-acetamidoj-cefalosporánsavat (0,2 g; 0,386 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,047 g; 0,405 millimól) 5 ml nitro-metánban 85 °C-on nitrogénatmoszférában 12 óráig reagáltatva 3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-{2-[o-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-fenil]-acetamido}-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A terméket NMR spektroszkópiával azonosítjuk:

δ 1,45 (s, 9, -C(C/7₃)₃,

3,65 (s, 4, 2—CH₂ és — C//₂CONH ),

3,85 (s, 3, tetrazol —CE7₃),

4.3 (m, 4, 3—CH₂S- és —C/7₂NHCOO— tere—C,H₉),

5,0 (d, 2, C₆—H, J=4 Hz),

5,7 (q, I,C₇-H),

7,25 (s, 5, fenil—H és —CON//—)és

8.9 (s, 1, —COO/7).

87. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-ureido-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

7-(2-Ureido-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (0,224 g; 0,5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,061 g; 0,525 millimól) 8 ml nitro-metánban 85 °C-on 12 óráig reagáltatva 3-{[(l-metiI-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-ureido-2-feníl-acetamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A terméket NMR spektroszkópiával azonosítjuk:

δ 3,5 (d, 2, — CH₂, J=3 Hz),

3,83 (s, 3, tetrazol —CH₃),

4,17 (d, 2, 3—CH₂S—, 1=3 Hz),

4.9 (d, 1, C₆—H, J=5 Hz),

5.4 (d, 1, —CffjCONH—, J=8 Hz),

5.6 (m, 3, C₇—H és —Nff₂),

6.7 (d, 1, 37 képletű csoport, J=8 Hz),

7,25 (m, 5, fenil H) és

9,2 (d, 1, — CHjCONW—, J=8 Hz).

88. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-ciano-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

7-(2-Ciano-acetamido)-cefalosporánsavat (0,339 g; 1 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,122 g; 1,05 millimól) 10 ml nitro-metánban 85 °C-on nitrogénatmoszférában 12 óráig reagáltatva 3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-ciano-acetamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk:

δ 3,5 (8,2,2—CH^),

3,65 (s, 2, CNC/7₂CONH—),

3,95 (s, 3, tetrazol —CZ/₃),

5,35 (s, 2, 3—CH₂S—),

5,1 (d, 1, C₆—H, J=6 Hz),

5.75 (q, 1, (%—H, J=4 Hz),

7.8 (s, 1, — COOH)és

8.7 (d, 1, —CH₂CON/7—, J=9 Hz).

89. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil)-7-[2-(m-klór-fenil-tio)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

7-[2-(m-Klór-fenil-tio)-acetamido]-cefalosporánsavat (0,390 g; 0,855 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,104 g; 0,9 millimól) 10 ml nitro-metánban 85 °C-on nitrogénatmoszférában 12 óráig reagáltatva 3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(m-klór-fenil-tio)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk:

δ 3,6 (s, 2, 2—CH₂),

3.75 (s, 2, — CWjCONH—),

3.9 (s, 3, tetrazol —CH₃),

4.4 (s, 2, —3C/7₂S—),

5,0 (d, 1, C₆—H, J=5 Hz),

5.8 (q, 1,C₇—H, J=4Hz),

7,15 (m, 4, fenil—H),

7,7 (d, 1, —CH₂CON77—, J=8 Hz) és

8.5 (s,l, COO/7).

90. példa

3- {[(1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(fenil-tio)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban

7-[2-(Fenil-tio)-acetamido]-cefalosporánsavat 0,422 g; 1 millimól) és 1-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,122 g; 1,05 millimól) 10 ml nitro-metánban 85 °C-on, nitrogénatmoszférában, 12 óráig reagáltatva 3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(fenil-tio)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk:

δ 3,7 (s, 4, — CZ7₂CONH— és 2—C//₂),

3.9 (s, 3, tetrazol —CH^),

4,35 (s, 2, 3—CH₂S—), ’

4.9 (d, 1, C₆—H, J 6 Hz),

5,8 (q, 1, C₇—H, J=4 Hz),

-21179967

7,25 (s, 5, fenil—fi),

7,7 (d, 1, —CH₂CONff—, J=8 Hz) és

9,4 (s, 1, — CÓÖ/Z),

91. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tieml)-acetámidóÍ-3-cefem-4-kárbonsáv előállítása n-butil-forniiátban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (3,96 g; 10 millimól) és l-metil-lH-tetrazpl-5-tiolt (1,28 g; il millimól) 98 ml n-butil-formiátban 84—’86 °C-on 48 óráig reagáltatva 3-{Í(l-rnetil-lH-tetrazoI-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acefamido]-j-cefem-4-karbpnsavat kapunk; olvadáspont 1673—168 °C, kitermelés 79,9%. A termék NMR-spektruma azonős az 5. példa termékéével.

92. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása toluolban

Megismételjük a 91. példában leírt reakciót, de oldószerként 150 ml toluolt használunk és a reakciót 84— 86 °C-on 136 alatt hajtjuk végre. A 163—163,5 oívadáspontü termék kitermelése 88,5%. NMR-spektruma azonos áz 5. példában leírt termékével.

93. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-cefem-4-karbonsáv előállítása nitro-metánban

7-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-cefalosporánsavat (0,372 g; 1 millimól) és l-métíl-lÖ-tétrázoÍ-5-tiolt (0,122 g; 1,05 millimól) lOmlnitro-metánbanSÖ °C-on 12 óráig reagáltatva 3-{[(l-metil-l H-tetrázol-5-il)-tio]-metil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-cetem-4-karbonsavat kapunk. A terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk:

1,45 (s, 9, —C(Ctt₃)₃),

3,7. (s, 2, 2—CHj,

3,95 (s, 3, tetrazol —CH₃),

4,4 (s, 2, 3— C#₂S—),

5,0 (s, 1,C₆-H), (5,6 (s, 2, Cy—H és —CH₂CON//—) és (s, 1, ·COŐH).

94. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-{2-[4-etil-2,3-dioxi-piperazinil-karbonil-amino]-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido}-3-cefem-4-karbonsav előállítása

7-[2-(4-Etil-2,3-dioxo-piperazinil-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamidp]-cefalospbrá.nsavat (0,80 g; 0,306 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,0374 g; 0,322 millimól) 6 ml nitro-metánban 80 °C-on 12 óráig reagáltatva 3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(4-etil-2,3-dToxo-piperazinil-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-cefém-4-kárbonsavat kapunk. A terméket NMR-spektruma alapján azonosít: 5 juk:

δ 1,2 (t, 3, N—CH₂CH₃),

3,6 (m, 6, 2—CH₂, piperazinil 6—H és N C/7₂CH₃). ' ^; ’

3,9 (m, 2, piperazinil 5—ff),

3,95 (s, 3, tetrazol —CH₃),

4,4 (s, 2, 3—CH₂S—),

5,0 (d, 1,C₆—H, J=6 Hz), (<i, i,C₇— H, J=ö Hz),

5.8 (d, 1, C//CÖNH , J=8 Hz),

6,8 (d, 2, fenil—H, J=8 Hz),

7.3 (d, 2, fenil—H, J=8 Hz),

8.3 (d, 1, CHCON/7—, J=8 Hz) és

9.9 (d, 1, 35 képletű csoport, J=6 Hz).

95. példa

3-{[(l,3,4-Tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetarnidoj-3-céfem-4-karborisav előállítása aceionitrilben

7-(2-(1 H-Tetrazol-1 -il)-acetamido]-cefalosporánsavat (0,38 g; 1,00 millimól) és 1’3,4-tiádiazol-2-tíolt (0,15 g; 1,27 millimól) 15 ml ácetonitrilben visszafolyátás köz30 ben, nitrogénatmoszférában, 24 óráig reagáltatva 3-{[(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-[2-(l H-tetrazol-1-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk:

δ 3,74 (m, 2, 2—CH₂—),

4,48 (q, 2, 3—C77₂S—, J_AB= 14),

5,16 (d, 1, C₆— H, J=5 Hz),

5,42 (s, 2, tetrazolil —Ctt₃),

5,76 (q, 1, C₇ H, J§₇=5, J₇j>m⁼8),

8,87 (s, 1, tetrazoígyűrű),

9,40 (s, 1, tiadiazoltiol-kiindulóanyag),

9,53 (d, 1, — CHjCONfl—, J=8 Hz) és

9,57 (s, 1, tiadiazolgyűrű).

96. példa ^r '

3-{[(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-[5-karbometoxi-5-(2,4-diklór-benzamido)-vaIeramido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-[5-Karbometoxi-5-(2,4-diklór-benzamidp)-valeramidoj-celalosporánsavat (0,3 g; Ö,5 milíírnóÖ és 5-metiÍ-l,3,4-tiádiazóí-Í-tiolt (Ό,Ι g; Ó,75 millimól) 1,2-diklór-etáriban visszafolyatás közben lfe ’/₂ óráig réágáltátva 3-{t(5-métif-t,^,4-tiádiazol-2-il)-tio]-metil}-7-[555 -ka.rbometoxi-5-(2,4-diklór-benzamido)-valeramido]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk.

97. példa

Lítium-3-{[(l-metil-lH-tetrazpl-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(1 H-tetrazol-1 -iÍ)-’acetamido]-3-cefem-4-kafboxilát előállítása ácetonitrilben

7-[2-(lH-Tetrazpl-l-il)-acetamido]-cefalosporánsavat 65 (1,91 g; 5 millimól) és í-metil-ÍÍ-t-tetrazol-5-tioIt (0,7 g;

-2217996' millimól) 50 ml acetonitrilben 24 óráig visszafolyatás közben forralunk és lehűtünk szobahőmérsékletre. Az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk körülbelül 10 ml oldat visszamaradásáig. Etanol (40 ml) hozzáadása után 10 ml metanolban oldott 0,3 g lítium-hidroxidot adunk az elegyhez. A lítium-3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-( 1 H-tetrazol-1 -il)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát termék kikristályosodik. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, a terméket szűréssel elválasztjuk, etanollal mossuk és 40 °C-on vákuumban megszárítva 1,60 g (72% kitermelés) terméket kapunk, melyet NMR-spektruma alapján azonosítunk.

98. példa

3-{[(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-(2-formil-oxi-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-(2-Formil-oxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (4,6 g; 8,8 millimól) és 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolt (1,52 g, 11,5 millimól) 50 ml 1,2-diklór-etánban 12 óráig visszafolyatás közben forralunk, majd lehűtünk szobahőmérsékletre. A 3-{[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-(2-formil-oxi-2-fenií-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav termék sűrű paszta alakjában válik ki. A keveréket 50 ml 1,2-diklór-etánnal hígítva 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A terméket szűréssel elválasztjuk, 1,2-diklór-etánnaI mossuk, amíg a szűrlet áttetsző lesz és vákuumban 40—45 °C-on szárítjuk. A 2,8 g (63%) terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk.

99. példa

3-{[(4,5-Dihidro-6-hidroxi-4-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il)-tio]-metil}-7-[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása acetonitrilben

7-(2-(1 H-Tetrazol-1 -il)-acetamido]-cefalosporánsa vat (8,9 g; 23,2 millimól) és 4,5-dihidro-6-hidroxi-4-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3-tiolt (4,1 g; 25,8 millimól) 200 ml acetonitrilben 23 óráig visszafolyatás közben forralunk, majd lehűtünk szobahőmérsékletre. A reakció folyamán kivált terméket leszűrjük, 50 ml acetonitrillel mossuk és vákuumban 40—50 °C-on szárítva 9,70 g (86,6% kitermelés) terméket kapunk, melyet NMR-spektruma alapján azonosítunk.

Claims (15)

1. Eljárás I általános képletű 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására, ahol

R¹³ amidino-csoportot, benzoil-, fenil-, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 4 általános képletű csoportot jelent;

R¹ hidrogénatom vagy metoxicsoport;

R² jelentése 6 általános képletű csoport; ahol —R³ jelentése —CH₂-(1—3 szénatomos klór-alkil)-csoport, 1—4 szénatomos ciano-alkilcsoport; 7 általános képletű, adott esetben halogénatomokkal szubsztituált benzoil-csoporttár védett 4-amino-4-karbÖxi-butil-csoport ^:' — ahol ' ''.

A* a fenti módon védett aminocsoportot jelent ; 8 általános képletű csoport, ahol a és a¹ egy' ’ mástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent és '' m=0 vagy 1; tetrazolil-metil-csoport; 9 általános képletű csoport — ahol P jelentése tieniícsoport vagy 10 általános képletű fenilcsóportahol a és a* jelentése a fenti — és Q hidröxil- vagy forrnií-öxi'csóiförtőf, terc-butoxi-karbóriií-csopórtfal védett aminocsoportot, vagy Í2 általános képletű acilezett aminocsoportot jelent - 'ahol T 13 képletű csoportot jelent;

R¹³ jelentésében a 4 általános képletű csoportban—R⁶ olyan egységét jelént, amellyel a 22 képletű csoport adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú 2 nitrogén- és 1 oxigén- vagy kénatomot, vagy 3 vagy 4 nitrogénatomot tartalmazó — ahol a többi gyűrűbeli atom szénatom — heferoaromás gyűrűt képei:, vagy olyan egységet jelent, mellyel a 22 képletű csoport 2-benzo-tiazolil-csoportot Icépez, ahol' a szubsztituens 1—4 szénatomos alkil-, benzil-, fenil-, OXO-, hidroxil-, benziloxikárbonil-aminometílkafboximetil- vagy N-métil-acetamido-csoport le* hét, valamely II általános képletű vegyület — ahol R¹ és R² jelentésé á fenti és R 1—3 szénatomos aíkil-, 4—6 szénatomos cikloalkil-, amino-, rriönovagy di(l—3 szénatomos)-alkil-aminocsoportot, 24 képletű, 25 képletű vagy 26 képletű csoportot jelent — és egy III általános képletű R¹³—S—R¹⁴ kéntartalmú nukleofil reagens — ahol

R¹³ jelentése a fenti és R¹⁴ hidrogénatomot jelent, vagy tiokarbamid — reakciójával, azzal jellemezve, hogy á reakciót szerves oldószerben', vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 7.) - - = ;

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás fogahatosítási módja 3- {[(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metiI}-7-(2-(1 H-tetraZol -l-il)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav ' előállítására 7-[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido]-cefalosporánsav és 1,3, 4-tiadiazoI-2-tiol reakciójával, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószer tiéri,' vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége’’1977. március 7.) ’

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás fogahátősítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ hidrogénatomot és R² 2-hidroxi-2-fenil-acetamido-csoportot jelent egy II általános képletű vegyület — ahol R¹ és R² jelentése a fenti — és III általános képletű vegyület reakciójával, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 7.)

4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-{[(l-metiI-lH-tetrazoI-5-il)-tio]-metil}-7-(2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítására, 7-(2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsav és 1-metil-lH-tetrazol-5-tiol reakciójával, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 7.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 50—140 °C hőmérsékletet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1977. március 7.)

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-

-23179967 ja, azzal jellemezve, hogy 70—120 °C hőmérsékletet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1977. március 7.)

7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként szénhidrogént, alkoholt, amidot, étert, ketont, karbonsavat, karbonsav-ész.tert, halogénezett szénhidrogént, nitrovegyületet, nitrilt vagy tioétert használunk. (Elsőbbsége: 1977. március 7.) .

8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként acetonitrilt, 1,2-diklór-etánt, metilén-kloridot, propionitrilt, nitro-metánt, nitro-etánt, ecetsavat, izopropíl-acetátot, butil-acetátot, metil-izobutil-ketont, fluor-benzolt, tiofént, metil-etil-ketont, 1,1,2-triklór-etánt, kloroformot, benzolt, szén-tetrakloridot, izopropanolt, nitro-benzolt, propilén-karbonátot, etilén-karbonátot, 2-nitro-propánt vagy n-butil-formiátot használunk. (Elsőbbsége: 1977. március 7.)

9. Az 1—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja I általános képletű vegyületek előállítására, egy II általános képletű vegyület — ahol R metil- vagy aminocsoportot jelent és III általános képletű vegyület reakciójával, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 7.)

10. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ hidrogénatomot és R² 2-(2-tienilj-acetamido-csoportot jelent, egy II általános képletű vegyület — ahol R¹ és R² jelentése a fenti — és III általános képletű vegyület reakciójával, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 7.)

11. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ hidrogénatomot és R² 2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido-csoportot jelent, egy II általános képletű vegyület ahol R¹ és R² jelentése a fenti és III általános képletű vegyület reakciójával, azzal jellemezve, hogy a .reakciót szerves oldószerben, vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 7.)

1,2. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-{[(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-[2-(1 H-tetrazol-1 -il)-acetamido]- 3 -cefem-4- karbonsav előállítására 7-(2-(1 H-tetrazol-l-il)-acetamído]-cefalospo ránsav és 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiol reakciójával, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 7.)

5 13. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ hidrogénatomot és R² 2-formil-oxi-2-fenil-acetamido-cspportot jelent, egy II általános képletű vegyület — ahol R¹ és R² jelentése a fenti — 10 és III általános képletű vegyület reakciójával, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 7.)

14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási

15 módja 3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-formil-oxi-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítására , 7-(2-formil-oxi-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav és l-metil-lH-tetrazol-5-tiol reakciójával, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, vízmen20 tes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 7.)

15. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ metoxicsoportot és R² 2-fenil-

25 -acetamido-csopoxtot jelent, egy II általános képletű vegyület — ahol R¹ és R² jelentése a fenti — és III általános képletű vegyület reakciójával, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 7.)

30

16. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ hidrogénatomot és R² 2-fenoxi-acetamido-csoportot jelent, egy Π általános képletű vegyület — ahol R¹ és R² jelentése a fenti — és III álta35 lános képletű vegyület reakciójával, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 7.)

17. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás

40 foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R* hidrogénatomot és R² 5-amiηο-5-karboxi-valeramido-csopqrtqt jelent, egy II általános képletű vegyület — ahol R^l és R² jelentése a fenti — és III általános képletű vegyület reakciójával, azzal

45 jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége: 1977. december 27.)