HU178989B - Process for preparing amino-derivatives of 3-alkyl-5-/2-hydroxy-stiryl-isoxazols - Google Patents
Process for preparing amino-derivatives of 3-alkyl-5-/2-hydroxy-stiryl-isoxazols Download PDFInfo
- Publication number
- HU178989B HU178989B HU79BA3778A HUBA003778A HU178989B HU 178989 B HU178989 B HU 178989B HU 79BA3778 A HU79BA3778 A HU 79BA3778A HU BA003778 A HUBA003778 A HU BA003778A HU 178989 B HU178989 B HU 178989B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- isoxazole
- styryl
- methyl
- hydroxy
- propoxy
- Prior art date
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 2,3-epoxy-propoxy Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- XYWFTQCMZBYORG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-[2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]ethenyl]-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC1OC1 XYWFTQCMZBYORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XASOYDIDRGIVGB-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]ethenyl]-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(CC)C=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC1OC1 XASOYDIDRGIVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- XTGOXKMEBIZTLK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methyl-1-[2-[2-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)ethenyl]phenoxy]pentan-2-ol Chemical compound CC(C)C(N)C(O)COC1=CC=CC=C1C=CC1=CC(C)=NO1 XTGOXKMEBIZTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDJGZBJVEMNEBC-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylamino)-3-[2-[2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)ethenyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC1CC1 DDJGZBJVEMNEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 10
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MXBDBLBKBBAYGD-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.C Chemical compound P(O)(O)=O.C MXBDBLBKBBAYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940051269 1,3-dichloro-2-propanol Drugs 0.000 description 3
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVEWNAMTCNCSJL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound COC(C)OC1=CC=CC=C1C=O HVEWNAMTCNCSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- YUKUDJRCHPSDGC-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=NOC=1 YUKUDJRCHPSDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWELSYQNDFTISP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-methoxyethane Chemical compound COC(C)Cl QWELSYQNDFTISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZKXFLZMKWMMNG-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC1OC1 HZKXFLZMKWMMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NFAYBKQKODCAMD-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylamino)-3-[2-[2-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)ethenyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound O1N=C(C)C=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC1CC1 NFAYBKQKODCAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADWVLNIKSZQJOF-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[2-[2-(1,2-oxazol-3-yl)ethenyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(COC1=C(C=CC2=NOC=C2)C=CC=C1)CNC(C)(C)C ADWVLNIKSZQJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXUVMHSXGVRFQW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(3-butyl-1,2-oxazol-5-yl)ethenyl]phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound O1N=C(CCCC)C=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C JXUVMHSXGVRFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEVTCRBYFPTFG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)ethenyl]phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C VXEVTCRBYFPTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLRZEDTUNCPHX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-[2-[2-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)ethenyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound O1N=C(C)C=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC(O)CCl KDLRZEDTUNCPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MHGMNAYFDPQNTG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-ethyl-1,2-oxazol-5-yl)ethenyl]phenol Chemical compound O1N=C(CC)C=C1C=CC1=CC=CC=C1O MHGMNAYFDPQNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTXUAYQASJWBP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)ethenyl]phenol Chemical compound O1N=C(C)C=C1C=CC1=CC=CC=C1O RLTXUAYQASJWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVWDXNYGSYPKU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-propan-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)ethenyl]phenol Chemical compound O1N=C(C(C)C)C=C1C=CC1=CC=CC=C1O ZFVWDXNYGSYPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQOYMUBVDXGNR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-tert-butyl-1,2-oxazol-5-yl)ethenyl]phenol Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NOC(=C1)C=CC1=C(C=CC=C1)O BPQOYMUBVDXGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XIKYUFRCSIWOSF-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-3-ethyl-1,2-oxazole Chemical compound CCC=1C=C(CCl)ON=1 XIKYUFRCSIWOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBJJNWJUXXFNP-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(CCl)ON=1 ZWBJJNWJUXXFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAHTUDVZJKVWTO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]ethenyl]-3-propan-2-yl-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(C(C)C)C=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC1OC1 XAHTUDVZJKVWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- ADGJFRWNBSYHMH-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C(=O)OC(C2=C(C=CC=C2)O)=O)C=CC=C1.[Na] Chemical compound OC1=C(C(=O)OC(C2=C(C=CC=C2)O)=O)C=CC=C1.[Na] ADGJFRWNBSYHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWHDNVSOFLCRY-UHFFFAOYSA-N P(OCC)(OCC)=O.C Chemical compound P(OCC)(OCC)=O.C WJWHDNVSOFLCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- RZTDESRVPFKCBH-UHFFFAOYSA-N p-Tol-Tol-p Natural products C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 RZTDESRVPFKCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol új, 3-alídlamino- 2-hidroxi-propil-származékainak, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek értékes gyógyszerek a magas vérnyomás, szívkoszorúér-betegségek és a szívritmus-zavarok gyógyítására.
Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületeknek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak.
Az I általános képletben
R 1—6 szénatpmos alkilcsoportot, 2—8 szénatomos alkinil-csoportot vagy 3—5 szénatomos cikloalkilcsoportot és
R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport - amelyeket az I általános képletben R képvisel - például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-2-, 2-metil-butil-2-, 3-metil-butil-2-, 3-metil-pentil-3-, 2,3-dimetil-butil-2-csoport.
Előnyösek azok a 3—6 szénatomos alkílcsoportok, amelyek az amin nitrogénatomjához képest ot-helyzetű szénatomnál ágaznak el. Előnyös alkilcsoport például az izopropil- és terc-butil-csoport.
Alkalmas 2—8 szénatomos alkinÖ-csopoTt - amelyeket az I általános képletben R képvisel — például a 3-butin-2-il-, 2-metil-3-butin-2-il- és a 3-etil-l-pentin-3-il-csoport. Különösen előnyös a 3-metil-l-butin-3-il-csoport.
Cikloalkil-csoport például a ciklopropil-, ciklobu5 til-, ciklopentilcsoport. Előnyös cjldoalkilcsoport a tiklopropilcsoport.
Alkalmas 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport — amelyeket az I általános képletben R’ képvisel - például a metil-, etil-, proθ pH-, izopropil-, η-butil-, szek-butil- és terc-butilcsoport. Különösen előnyös a metil- és etilcsoport.
Az előállítást szemléltető példákban megadott vermieteken kívül, a találmány szerint előállított ve5 gyületek például a következők:
3-metil-5-/2-[2-hídroxi-3-(butíl-2-amino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol, j 3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-( 1 -butin-3-il-amino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol,
3-etil-5-/2-[ 2-hidroxi-3-(2-metil-l -butin-3-il-amino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol,
3-izopropil-542-(2-hidroxi-3-etilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol,
3-(terc-but2)-5-{2-(2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol,
3-(n-butil)-5-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol,
3-(szek-butil)-5-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy II általános képletű 3-alkil-5-sztiril-izoxazolt - ebben a képletben A [a] vagy [b] általános képletű csoportot jelent, amelynek képletében B egy nukleofug lehasadó csoport, és R’ jelentése a fentiekkel megegyező - egy H2N-R általános képletű aminnal — ebben a képletben R jelentése a fentiekkel megegyező — célszerűen oldószerben és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, ismert módon reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savval savaddíciós sóvá alakítjuk át.
A B lehasadó csoport előnyösen halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom. Nukleofug lehasadó csoportok még például az aromás vagy alifás szulfonsav-csoportok, így a ρ-toluol-szulfonsav-, a p-brómbenzol-szulfonsav- vagy a metán-szulfonsav-csoport.
A reakciót 10 és 120 °C közötti hőmérsékleten, vagyis szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, célszerűen 50 és 120 °C között végezzük. A reakciót végezhetjük légköri nyomáson vagy zárt edényben nagyobb nyomáson, adott esetben melegítéssel a megadott hőmérséklettartományban.
Különösen illékony H2N—R általános képletű aminoknál előnyös a reakciót zárt rendszerben, vagyis autoklávban végezni.
A kiindulási vegyületeket közvetlenül, vagyis hígító- vagy oldószer hozzáadása nélkül is át lehet alakítani. Célszerű azonban a reakciót iners hígítóvagy oldószerben, például 1—4 szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban vagy propanolban, előnyösen izopropanolban vagy etanolban, kevés szénatomos, telített dialkiléterben, dialkil-glikoléterben vagy ciklusos éterben, így dietiléterben, 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, benzolszénhidrogénben, így magában a benzolban vagy egy alkil-benzolban, különösen toluolban vagy xilolban vagy alifás szénhidrogénben, így hexánban, heptánban vagy oktánban, kevés szénatomos alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, dialkil-formamidban, így dimetil- vagy dietil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy víz jelenlétében vagy a felsorolt oldószerek elegyében végezni.
Adott esetben a feleslegben alkalmazott H2N—R általános képletű amin is alkalmas hígító- vagy oldószer.
A 3-alkil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazol és egy R—NH2 általános képletű amin reakciójához előnyös oldószerek a kevés szénatomos alkoholok, különösen az etanol vagy izopropanol, és a reakciót előnyösen 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Adott esetben a reakciót végezhetjük zárt edényben, nyomás alatt, különösen, ha alacsony forráspontú aminokat alkalmazunk a reakcióhoz. A B csoport nukleofil szubsztitúciójához előnyös oldószerek a kevés szénatomos alifás ketonok, így az aceton, metil-etil-keton vagy metii-izobutil-keton, a
-.2 ciklusos alifás éterek, különösen a tetrahidrofurán vagy dioxán vagy egy dialkilformamid, így a dimetil-formamid, és előnyös a 90 °C és 120 °C közötti reakcióhőmérséklet. Adott esetben a reakciót katalitikus mennyiségű nátrium- vagy káliumjodid jelenlétében végezzük.
Megemlítjük, hogy adott esetben alkalmas II általános képletű kiindulási vegyület az epoxid és egy halogénhidrin elegye is, mivel a kiindulási vegyületek ipari előállításánál adott körülmények között elegyek keletkeznek.
Célszerű a B jelű csoport és az adott amin nukleofil szubsztitúciójánál a reakciót savmegkötő bázis jelenlétében végezni. Előnyös savmegkötő bázisok az alkálifém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogénkarbonátok, -alkoholátok, különösen a metilátok és etilátok vagy egy tercier szerves amin, például a piridin vagy egy trialkil-amin, például a trimetil-amin vagy trietil-amin. Különösen előnyösek az alkálifémvegyületek. közül a nátrium- és a kálium-vegyületek. A bázist sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Adott esetben célszerű a reakcióhoz a H2N—R általános képletű amint feleslegben, savmegkötőszerként alkalmazni.
A teljes átalakulás a reakció hőmérsékletétől függ, és általában 2—15 órán belül befejeződik. A reakcióterméket ismert módon elkülöníthetjük, például kiszűréssel, vagy a reakcióelegyből a hígítóvagy oldószert ledesztilláljuk. A kapott termék a szokott módon tisztítható, például oldószerből való átkristályosítással, savaddíciós sóvá való átalakítással vagy oszlopkromatográfiás módszerrel.
A II általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazolt — amit például a Wittig-féle reakció szerint, egy dialkil-(izoxazolil-5)-metán-foszfonátból és egy, az OH-csoportnál védőcsoporttal ellátott szalicilaldehidből állítunk elő - egy epihalogénhidrinnel vagy egy a,w-dihalogén-2-propanollal alkilezünk. Alkalmas epihalogénhidrin az epibrómhidrin és az epijódhidrin, és alkalmas a,co-dihalogén-2-propanol különösen az 1,3-diklór-2-propanol és az 1,3-dibróm-2-propánok
A II általános képletű kiindulási anyag előállításához a 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol reakcióját célszerűen 0 és 120 °C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson vagy zárt edényben, nagyobb nyomáson végezzük. A reakciót célszerűen iners hígítóvagy oldószerben, például kevés szénatomos alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, 1-4 szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban, kevés szénatomos alifás vagy ciklusos éterben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, dialkil-formamidban, így dimetil-formamidban vagy dietil-formamidban, vagy dimetil-szulfoxidban és hexametil-foszfortriamidban vagy hígítóés oldószerként feleslegben jelenlevő alkilezőszerben végezzük.
Előnyös a reakciót savmegkötő bázis jelenlétében végezni. Alkalmas bázisok az alkálifém-karbonátok,
-hidrogénkarbonátok, -hidroxidok, hidridek vagy -alkoholátok, különösen a nátrium és kálium bázisai, a bázikus oxídok, így az alumínium-oxid vágy a kaldum-oxid, szerves tercier bázisok, így a piridin, pi178989 peridin vagy kevés szénatomos trialkil-aminok, így a trimetil- vagy trietil-amin. Az alkalmazott alkilezőszerhez viszonyítva a bázisokat alkalmazhatjuk katalitikus mennyiségben vagy sztöchiometrikus mennyiségben, illetve kis feleslegben.
Előnyös reakció a 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazolok reakciója epibrómhidrinnel vagy 1,2-dibróm-propanol-2-vel, poláris aprotikus oldószerben, különösen dimetil-szulfoxidban, az alkilezőszerre vonatkoztatva legalább egy mól-egyenértéksúlynyi bázis, különösen nátriumhidrid jelenlétében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten.
A Liebigs Annáién dér Chemie 1976. 221-224. oldalon, a fenol és l,3-diklór-2-propanol reakciójára ismertetett eljárással analóg módon a 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol is reagáltatható egyenértéknyi 1,3-diklór-2-propanollal, nátriumhidroxid vizes oldatában, körülbelül 50 °C hőmérsékleten.
Azokat a II általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyekben A [a] csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy VI általános képletű metán-foszfonsavésztert a Journal of the Chemical Society, London 1974, 1571—1577. oldalán ismertetett o-(2,3-epoxi-propoxi)-benzaldehiddel reagáltatunk.
Az o-(2,3-epoxi-propoxi)-benzaldehid és egy VI általános képletű foszfonát reakciójánál megfelelő reakcióközeg az iners, szerves oldószer, például egy kevés szénatomos, telített dialkil-éter, dialkil-glikoléter vagy egy ciklusos éter, így a dietil-éter, 1,2-dimetiloxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, benzol vagy egy alkil-benzol, így toluol vagy xilol, egy alifás szénhidrogén, így hexán, heptán vagy oktán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy a felsorolt oldószerek elegyei. A reakciót 0°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten, 1—48 óra alatt, előnyösen 1—16 óra alatt és előnyösen nitrogéngáz-atmoszférában végezzük. Ehhez a Wittig-Horner-féle reakcióhoz alkalmas bázisok az alkálifém-hidridek, -amidok vagy -alkoholátok, különösen a nátrium -és kálium vegyületei, előnyösen a nátrium-metilát.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek alifás oldalláncának 2-szénatomjánál optikailag aktív központ van, és racemátként kapjuk meg a vegyületeket, amelyeket ismert módszerekkel optikailag aktív antipódokká választhatunk szét úgy, hogy például optikailag aktív savakkal, így dibenzoil-borkősawal, kámfor-10-szulfonsawal, ditoluil-borkősawal vagy 3-bróm-kámfor-8-szulfonsawal diasztereomer sókat képezünk.
Kívánt esetben a kapott vegyületek fiziológiailag elviselhető savval savaddíciós sóikká alakíthatók át. Ismert fiziológiailag elviselhető szerves és szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav, és szerves savak, például az oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav, alkalmas savakat ismertet a Fortschritte dér Arzneimittelforschung, 10. kötet, 224—225. oldal, Birkhauser-Verlag, Basel und Stuttgart, 1966., vagy a Journal of Pharmaceutical Sdences, 66. kötet, 1—5. oldal, 1977.
A savaddíciós sókat önmagukban ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist vagy a bázisok elegyét és a megfelelő savat vagy a savnak egy szerves oldószerrel, például kevés szénatomos alkohollal, így metanollal, etanolllal vagy propanollal vagy kevés szénatomos ketonnal, így acetonnal, metil-etil-ketonnal vagy metil-izobutil-ketonnal vagy egy éterrel, így dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal készült elegyét összekeverjük. A kristályok jobb kiválásának elősegítésére a felsorolt oldószerek elegyei is alkalmazhatók. Ezenkívül az I általános képletű vegyületekből fiziológiailag elviselhető sók vizes oldatai úgy állíthatók elő, hogy az I általános képletű vegyület szabad bázisát egy sav vizes oldatában oldjuk fel.
A találmány szerinti vegyületeknek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, gyógyszerhatástani szempontból nagy hatású β-szimpatolitikus szerek, amelyek a vérnyomást csökkentik, illetve a magas vérnyomást gátolják. Ez a hatás annyiban szokatlan, hogy az ismert β-szimpatolitikus szerek, például a propranolol, csak hosszabb, tartós alkalmazás után hat a magas vérnyomásra gátlólag.
Az ismertetett hatások alapján a találmány szerinti vegyületek gyógyszeres kezelés szempontjából különösen a magas vérnyomás, a szívkoszorúér betegségeinek és a szívritmus zavarainak gyógyítására alkalmasak.
A gyógyszerhatástani tulajdonságokat az alábbi módszerek szerint vizsgáltuk:
1. β-Szimpatolitikus hatás, narkotizált macskák izoproterenollal kiváltott tachikardiájára
Az izoproterenol β-szimpatomimetikum, 0,001 mg/kg-os adagja, hexobarbitállal narkotizált (200 mg/testsúly-kg, i.m.), 2-4 kg testsúlyú, hibrid macskáknak intravénásán beadva, a szívfrekvenciát átlagosan 61 ütéssel (40%-kal) növeli.
A β-szimpatolitikus szerek a frekvencia-növekedést fajlagosan, és az adagtól függően gátolják. A vizsgált hatóanyagot az izoproterenol beadása előtt 10 perccel, adagonként 3—5 macskából álló csoportoknak adtuk be.
ED 50%-os értéknek az az adag felel meg, amely az izoproterenollal kiváltott tachikardiát 50%-kal csökkenti.
2. A vérnyomást csökkentő hatás vizsgálata narkotizált patkányon
A vérnyomást csökkentő hatás vizsgálatához a hatóanyagot 3-5 darab, metánnal narkotizált (1,78 g)/testsúly-kg, i.p.) hím Sprague-Dawley patkányból (súlyuk: 230-280 g) álló csoportoknak adtuk be.
A vérnyomást a nyaki verőérben Statham-Transducer-rel mértük.
ED 20% értéknek az az adag felel meg, amelynél a nyaki verőérben mért közepes vérnyomás 20%-kal csökken.
1. táblázat
3. A magas vérnyomást csökkentő hatás vizsgálata spontán magas vérnyomásé patkányokon
A hatóanyagot 8 spontán magas vémyomású, hím Okamoto-patkányból (súlyuk: 280—350 g) álló csoportoknak orálisan adtuk be. A beadás előtt és után két órával a szisztolés vérnyomást a patkányok farkán, vérzés nélkül, piezokristályos felvevőkkel mértük.
ED 20% értéknek az az adag felel meg — a kezelést nem kapott kontroli-állatok vizsgálati eredményeit figyelembe véve amely a szisztolés vérnyomást 20%-kal csökkenti.
4. Egereken meghatározott akut toxicitás
Az akut toxicitás meghatározásához (LD 50) a hatóanyagokat 10—10 nőstény NMRI-egérből (súlyuk: 19-20 g) álló csoportoknak intraperitoneálisan adtuk be. A megfigyelés időtartama 1 hét volt.
A hatásos adagokat (lásd 1-3) az adagok és a hatás logaritmusai közötti lineáris összefüggésből határoztuk meg, regresszió-analízis segítségével. Az LD 50 (4) értéket a Probit-analízis segítségével határoztuk meg. Az összehasonlító hatóanyag az ismert 0-szimpatolitikus szer, a propranolol, volt.
Az 1. táblázatból kitűnik, hogy a találmán szerinti hatóanyag (1., 3., 6. és 13. példa) (3-szimpatolitikus hatása 6,1-20-szor erősebb, mint az ismert 0-szimpatolitikus szeré, a propranololé. Az 5. példában a találmány szerinti hatóanyag hatásossága körülbelül azonos a propranololéval.
A találmány szerinti hatóanyagnál ezt a hatást kiegészíti az artériás vérnyomás akut csökkenése. A
3. példa 0,4 mg/kg-os adagjának beadása után a patkányon átlagosan 20%-os vérnyomáscsökkenést figyeltünk meg. Hasonló módon csökkentik a vérnyomást az 1., 5., 6. és 13. példa szerinti vegyületek 0,65 és 1 mg/kg közötti adagjai (ED 20%). Ezzel szemben a propranolol a patkányoknál 2,15 mg/kg-os adagig, növeli a vérnyomást. Csak a 4,64 mg/kg-os szubletális adag csökkenti a vérnyomást átlagosan 36%-kal. A körülbelül kétszeres adag (10 mg/kg) 6 állat közül kettőt elpusztít. A 3. példa szerinti vegyület 10 mg/kg-os adagjának beadása után 6 állat közül 1 múlik ki. Ez az adag azonban a vérnyomást csökkentő adag (0,4 mg/kg) 25-szöröse.
A 3. példa azt igazolja, hogy spontán magas vémyomású patkányoknál a találmány szerinti hatóanyag orális beadása után csökken a vérnyomás. Egy
14,5 mg/kg-os adag a megnövekedett vérnyomást átlagosan 20%-kal csökkenti. A propranolol ugyanennél a vizsgálatnál 100 mg/kg-os adagig hatástalan.
A 3. példa szerinti vegyület (123 mg/kg) letális adagja (LD 50, egér, i.p.) valamivel nagyobb a propranolol adagnál (108 mg/kg), a 13. példa szerinti vegyületé több, mint kétszerese. Az 1., 5. és 6. példa szerinti vegyület toxikus hatása ugyanolyan vagy kissé nagyobb, mint a propranololé. Ha figyelembe vesszük ezt a nagyfokú hatásosságot (1. és
6. példa), illetve a teljesen újszerű hatás-rendszert, akkor ez a felismerés egyedülálló.
| 5 | Példa | β-szimpatolitikus hatás1/ | Vérnyomáscsökkentő hatás2/ ED 20% | Letalitás4/ LD 50 | |
| ED 50% | R.W. | ||||
| 10 | 1. | 0,0077 | 14,3 | 0,65 | 108 |
| 3. | 0,0055 | 20,0 | 0,40 | 123 | |
| 5. | 0,12 | 0,9 | 0,83 | 95 | |
| 6. | 0,018 | 6,1 | 0,93 | 84 | |
| 13. | 0,017 | 6,5 | 1,00 | 247 | |
| 15 | Propranolol | 0,11 | 1,0 | 3/ | 108 |
1. Macska, hexabarbitál narkózis. Beadás: i.v.
ED 50% = az az adag (mg/kg), amely az izopro20 terenollal kiváltott tachikardiát 50%-kal csökkenti.
Relatív hatásosság = R.W. Propranolol = 1,00
2. Patkány, uretán narkózis. Beadás: i.v.
ED 2Ó%- = az az adag, (mg/kg), amely a vémyo25 mást 20%-kal csökkenti.
3. 2,15 mg/kg-ig vérnyomás-növekedés (11%), 4,64 mg/kg-os adagnál vérnyomáscsökkenés (36%), 10 mg/kg-os adagnál 6 állat közül 2 kimúlt.
4. Egér, beadás: ip. LD 50 mg/kg.
A találmány felöleli azoknak a szereknek és készítményeknek az előállítását is, amelyek a szokásos hordozó- és hígítószerek mellett egy I általános kép35 letű hatóanyagot is tartalmaznak, valamint az új vegyületek alkalmazását gyógykezelésre.
A gyógyszerek, illetve készítmények a szokásos hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel és a szoká40 sós gyógyszertechnikai segédanyagokkal, a kívánt alkalmazási célnak megfelelően, alkalmas adagban, ismert módon állíthatók elő.
. A készítmények előnyösen perorálisan adhatók be. Ilyen készítmények például a tabletták, filmtab45 letták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók vagy a depóhatást elősegítő készítmények.
Természetesen parenterális készítmények is előállíthatok, így például injekcióoldatok, továbbá kú50 pok.
Alkalmas tabletták állíthatók elő például, ha a hatóanyagot ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, így dextrózzal, cukorral, szorbittal, mannittal, polivinilpirrolidonnal, szétesést elősegítő 55 anyagokkal, így kukoricakeményítővel, keményítővel vagy alginsawal, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnál, csúsztatóanyagokkal, így magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy a késleltető hatást elősegítő szerekkel, így karboxipolimetilénnel, 60 karboximetilcellulózzal, cellulózacetátftaláttal vagy polivinilacetáttal összekeverjük. A tabletták több rétegből is állhatnak.
Fentieknek megfelelően drazsék állíthatók elő úgy, hogy a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagokat a szokásos drazsé-bevonószerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral vonjuk be. A drazsé-bevonat is állhat több rétegből, ehhez a tabletták előállításánál felsorolt segédanyagok használhatók.
A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak ezenkívül ízjavító szereket, például szacharint, ciklamátot vagy cukrot, valamint ízesítőanyagokat, például vanilint vagy narancskivonatot. Ezenkívül tartalmazhatnak a szuszpenzió létrejöttét elősegítő segédanyagokat, például nátrium-karboximetilcellulózt vagy konzerválószereket, például p-hidroxibenzoátot. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó kapszulák például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyaggal, így tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és zselatin kapszulákba öntjük.
Alkalmas kúpok állíthatók elő például úgy, hogy a találmány szerinti hatóanyagot alkalmas hordozóanyagokkal, így semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve származékaival összekeverjük.
A találmány szerinti hatóanyag egyszeri adagja embernek 1—100 mg, előnyösen 3—50 mg.
Különösen hatékonyak a találmány szerinti alábbi vegyületek:
3-metil-5-{2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol,
3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)-propöxi]-sztiril/-izoxazol,
3-etil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol,
3-etil-5-[2-(2-hidroxi-3-ciklopropilamino-propoxj)-sztiril]-izoxazol,
3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(3-metil-l-butin-3-il-amino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol.
A találmány szerinti eljárást a következő példák közelebbről szemléltetik.
Előtermékek előállítása
I. vegyület: o-(a-metoxi-etoxi)-benzaldehid
a) 610 g (5 mól) szalicilaldehidet feloldunk 1,5 liter xilolban, az oldathoz 40—50 °C-on 900 g (5 mól) nátriummetilát 30%-os metanolos oldatát csepegtetjük. Felforraljuk, és a metanolt ledesztilláljuk, miközben a reakcióedényben a metanolt fokozatosan azonos mennyiségű xilollal pótoljuk. A reakciókeveréket addig forraljuk, amíg a xilol deaztilM· dója elkezdődik (körülbelül 130’C desztillációs átmenetnél). Ezután a szalicilaldehid nátrium-sójának szuszpenzióját 60°-ra lehűtjük, és a továbbiakban a c) pont alatt leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel.
b) 200 ml xilolhoz egy spatulyahegynyi hidroki nont adunk, -20 --30 °C-ra hűtjük, és 290 g (5 mól) vinil-metiléterrel kondenzáljuk. Ezután
-30°C-on 183 g (5 mól) hidrogénklorid-gázt veze- tünk a reakciókeverékbe és állni hagyjuk, .amíg szobahőmérsékletre felmelegszik. A kapott (1-klóretil)-metil-éter-oldatot a továbbiakban a c) pontban leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel.
c) A b) pont szerint előállított (l-klóretil)-metil-éter-oldatot hozzácsepegtetjük a szaliciláldéhid nátrium-sójának 60 °C-os oldatához (lásd az a) pontot), és még körülbelül 1 1/2 óra hosszat 60 °C-on keverjük, adott esetben 30%-os nátriummetilát-oldattál 8-9 körüli pH-értékre állítjuk be, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük.
Ezután a kivált nátriumkloridot kiszűrjük, xilollal mossuk és rotációs bepárlókészüléken a xílolt ledesztilláljuk. A megmaradt maradékot 2 mm Hg-nyomáson desztilláló oszlopon ledesztilláljuk. 690 g o-(a-metoxi-etoxi)-benzaldehidet kapunk. Forráspontja 94-96 °C/2 Torr.
II. vegyület: (3-metil-izoxazolil-5)-metánfoszfonsav-dietilészter
445 g 5-klórmetil-3-metil-izoxazolt és 674 g foszforossav-trietilésztert lassan 150 °C-ra melegítünk, és 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Desztilláció után 546 g (69%) (3-metil-izoxazolil-5)-metánfoszforsav- dietilésztert kapunk. Forráspontja 118— -121 °C/03 Torr.
1 H-NMR-spektrum (CHC13, TMS belső): 7 = 3,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,17 (m, J = 8 Hz, 4H), 6,67 (d, J = 22 Hz, 2H), 7,72 (s, 3H), 8,67 (t, J = 8 Hz, 6H).
III. vegyület: (3-etil-izoxazolil-5)-metánfoszfonsav-dietilészter g 5-klórmetil-3-etil-izoxazolt és 18 g trietilfoszfitot lassan 150 °C-ra melegítünk, és 2,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a maradékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 18,2 g (3-etil-izoxazolil-5)-metánfoszfonsav-dietilésztert kapunk, forráspontja 120—121 °C/0,2 Torr. Kitermelés: 71,2%.
^-NMR-spektrum (CDC13, TMS belső): 7 = 3,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,17 (m, J = Hz, 4H), 6,60 (d, H= 20 Hz, 2H), 7,35 (q, J = Hz., 2H), 8,50-8,93 (m, 9H).
Az alábbi foszfonsavésztereket is a fentiekkel analóg módon állítjuk elő:
(3-Izopropil izoxazoUl-5)-metánfoszfonsav-dietilészter, forráspontja 117-122 °C/0,3 Torr, kitermelés: 73%, [3-(terc-butil)-izoxazolil-5]- metánfoszfonsav-dietilészter: forráspontja 126-132 °C/0,3 Torr, kitermelés: 88%.
A kiindulási anyagok előállítása
I. példa
3-Metil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol
Nátriumhidrid 55%-os parafflnolajos szuszpenziójából 8,8g-ot (0,2 mól) 100 ml vízmentes dimetil5
-szulfoxidhoz adunk. A keverékhez szobahőmérsékleten 47 g (0,2 mól) dietil-(3-metfl-izoxazolil-5)- metánfoszfonátot csepegtetünk. Ezután 30 percig keverjük, majd keverés közben 36 g (0,2 mól) o-(l-metoxi-etoxi)-benzaldehidet csepegtetünk hozzá, és 5 a reakciókeveréket 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1 liter jeges vízre öntjük, és háromszor 80—80 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton megszárítjuk, és rotációs bepárlón bepároljuk. Az 10 olajszerű maradékot 80 ml metanolban és 10 ml vízben oldjuk, és 2 ml 5 n sósavat adunk hozzá, majd 10 percig keveijük. Ezután a keverékhez mindaddig lassan vizet adunk feleslegben, amíg csapadék válik kí. Ezt leszívatjuk, vízzel mossuk, és etanolból 15 átkristályosítjuk. 19 g (47%) színtelen kristályt kapunk. Olvadáspontja 236—238 °C.
II. példa 20
2-Etil-5-(2-hidroxi-sztiril}-izoxazol
Az I. példával analóg módon 6 g (0,02 mól) dietíl-(3-etil-izoxazolil-5)-metánfoszfonátot 4,4 g 25 (0,02 mól) o-(l-metoxi-etoxi)-benzaldehiddel reagáltatunk, és izopropanolból átkristályosítjuk. 1,7 g (32%) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 175-176 °C.
III. példa
3-Izopropil-5-(2-hidroxi-§ztiril)-izoxazol
Az I. példával analóg módon 32 g (0,12 mól) dietil-fS-izopropil-izoxazolil-S)- metán-foszfonátot 22 g (0,12 mól) o-(l-metoxi-etoxi)-benzaldehiddel reagáltatunk, és toluolból átkristályosítjuk. 20 g (73%) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 129-133 °C.
IV. példa
3-(terc-Butil)-5-(2-hidroxi-sztjril)-izoxazol
Az I. példával analóg módon 35 g (0,15 mól) dietil-[3-(terc-butjl)-izoxazolil-5]- metán-foszfonátot 23 g (0,13 mól) o<l-metoxi-etoxi)-benzaldehiddel reagáltatunk, és toluolból átkristályosítjuk. A cím S0 szerinti vegyületből 24,8 g (78%) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja: 152-155 °C.
V. példa 35
3-Metil-5-[2-(2.3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazol
6,44 g (0,15 mól) nátriumhidrid paraffinolajjal 6° készült 55%-os szuszpenzióját 200 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal elegyítjük, és szobahőmérsékleten 30 g (0,15 mól) 3-metfl-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazolt - amelyet 50 ml dimetilszufloxidban oldottunk 65 fel — csepegtetünk hozzá. Miután a hidrogénfejlődés befejeződött, 20,2 g (0,15 mól) epibrómhidrint csepegtetünk a reakcióelegyhez, és 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet 1,5 liter jeges vízbe öntjük, a szilárd csapadékot kiszűrjük, és izopropanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületből 26,2 g (68%) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 99-100 °C.
VI. példa
3-Etil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazol
Az V. példával analóg módon 5,1 g 55%-os nátriumhidrid (0,116 mól), 25,0 g (0,116 mól) 3-etil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol és 15,9 g (0,116 mól) epibrómhidrin reagáltatásával állítjuk elő. A reakciókeveréket nátriumklorid-oldatba öntjük, és dietiléterrel kirázzuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A cím szerinti vegyületből 29,2 g-ot (93%) kapunk színtelen olaj formájában.
VII. példa
3-Izopropil-5-[ 2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztirilj-izoxazol
A VI, példával analóg módon 3,4 g 55%-os nátriumhidrid (0,078 mól), 18 g (0,078 mól) 3-izopropil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol és 10,8 g (0,078 mól) epibrómhidrin reagáltatásával állítjuk elő. A cím szerinti vegyületből 21,5 g-ot (97%) kapunk színtelen olaj formájában.
VIII. példa
3-(terc-Butil)-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztirilj-izoxazol
A VI, példával analóg módon, 3,8 g (0,086 mól) 55%-os nátriumhidrid, 21 g (0,086 mól) 3-(terc-butil)-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol és 11,8 g (0,086 mól) epibrómhidrin reagáltatásával állítjuk elő. 25,0 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.
IX. példa
3-Metfl-5-[2-(2-hidroxi-3-klór-propoxi)-sztirilj-izoxazol
1,0 g 3-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazolt feloldunk 20 ml 3 n éteres sósavban, és 12 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Elválasztjuk a kivált gyantaszerű részt, és kloroformmal kovasavgélen kromatografáljuk. A terméket tartalmazó eluátumokat vákuumban szárazra pároljuk, és utána a nyersterméket aceton-ciklohexán-elegyből átkristályosítjuk. NMR spektroszkópiai tisztaságú, cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 67-68 °C.
3 H-NMR-spektrujn (CDC13> TMS belső): τ = 2,30,
3,15 (m, 6H), 3,92 (s, 1H), 5,60-5,92 (m, 3H).
6,24 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 6,77 (széles s, OH).
A találmány szerinti vegyületek előállítása
1. példa
3-Metil-5-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol
3,4 g (0,013 mól) 3-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazolt és 2,3 g (0,039 mól) izopropilamint 50 ml izopropanolban 8 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a reakciókeveréket leszűijük, és rotációs bepárlón bepároljuk.
3,8 g szilárd maradékot kapunk, amit toluolból átkristályosítunk. A kitermelés 2,4 g (58%) színtelen kristályos anyag. Olvadáspontja 106-108 °C.
2. példa
3-Metil-5-[2-(2-hidroxi-3-ciklopropilamino-propoxi)-sztíril]-izoxazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon 5,0 g (0,019 mól) 3-metil-5-[2-(2,3-epoxi· propoxij-sztirilj-izoxazolból és 1,21 g (0,2 mól) ciklopropil-aminból állítjuk elő. Toluolból átkristályosítva 2,4 g (40%) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 108-109 °C.
3. példa
3-Metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butil-amino)· -propoxi]-sztiril/-izoxazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon 5,0 g (0,019 mól) 3-metil-5-[2- (2,3-epoxi-propoxi>sztiril]-izoxazolból és 1,56 g (0,2 mól) terc-butilaminból áDítjuk elő. 3,1 g (48%) kristályos, színtelen anyagot kapunk. Olvadáspontja 83-85 °C.
g nyers 3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)- propoxi]-sztiril/-izoxazolt kevés etanolban feloldunk. és éteres sósav-oldatot csepegtetünk hozzá mindaddig, amíg csapadék válik le. A kivált 3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)- propoxij-sztiril/- 50 -izoxazol-hidrokloridot leszívatjuk, vízmentes éterrel mossuk, metanol és éter elegyéből (1 :1) kétszer átkristályosítjuk, és megszárítjuk. Kitermelés: 33,8 g (79%). Olvadáspontja 217 °C.
Analóg módon állítható elő a semleges fumarátsó, ha a reakcióhoz éteres fumársavat használunk. Olvadáspontja 188 °C.
4. példa
3-Etil-5-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol
A cím szerinti vegyületet 7 g (0,026 mól) 3-etil-5-(2-(2,3-epoxi-propoxi>sztiril]- izoxazolból és 2,4 g 65 (0,04 mól) izopropilaminból, 100 ml izopropanolban állítjuk elő. 8,1 g olajos anyagot kapunk, ezt 100 ml izopropanolban feloldjuk, és éteres sósavat adunk hozzá. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, és 5 szárítjuk. Kitermelés: 4,9 g (50%). Olvadáspontja 134-135 °C.
5. példa tü · E t il-5-[2-( 2-hidroxi-3-ciklopropilaminopropoxij-sztiríl j-izoxazol g (0,026 mól) 3-etil-5-(2-(2.3-epoxi-propoxi)15 -sztirilj-izoxazolt és 2,3 g (0.04 mól) cildopropilamint 10 ml izopropanolban az 1. példával analóg módon reagáltatunk. 8,6 g olajszerű anyagot kapunk, a Merek cég által gyártott kovasavgél 60 (0,063—0,20 mm) oszlopon (55x5 cm) szennyező 20 anyagoktól megtisztítjuk. Az eluálószer metilénklorid és metanol 9 : 1 arányú elegye. A frakciók tisztaságát vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk. 3.2 g olajat kapunk, feloldjuk 40 ml izopropanol és kevés éter elegyében, és forró izopropanolban feloldott 25 1,1 g fumársavval leválasztjuk a cim szerinti vegyület fumarátját. A kivált kristályokat leszívatjuk, és szárítjuk. Kitermelés: 2,1 g (21%). Olvadáspontja 137-139 °C.
6. példa
3-Etil-5-/2-[ 2-hidroxi-3-(tcrc-butilamino )-propoxi ]-sztiril/-izoxazol
7g (0,026 mól) 3-etil-5-{2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztirilj-izoxazolt és 3.0 g (0,04 mól) terc-butilamint a 4. példával analóg módon reagáltatunk. A cím szerinti vegyületből 6,6g-ot (66%) kapunk. Olvadás40 pontja 163-164 °C.
7. példa
3-Izopropil-5-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)· -sztirilj-izoxazol
7g (0,025 mól) 3-izopropil-5-(2«(2,3-epoxj-propoxi)-sztiril]-izoxazolt és 3 g (0,05 mól) izopropilamint az 1. példával analóg módon reagáltatunk. A kapott anyagot toluolból átkristályositjuk, a kitermelés a cím szerinti vegyületből 5.9 g (68%) színtelen kristályos anyag. Olvadáspontja 87 -88 °C.
8. példa
3-Izopropil-5-{2-{2-hidroxi-3-<ikloprop!lamjno-propoxi)-sztiril]-jzoxazol
7g (0,025 mól) 3-izopropil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi>sztiril]-izoxazolt és 3 g (0,05 mól) cikJopropílamint az 5. példával analóg módon reagáltatunk.
3,0 g (30%) színtelen kristályos fumarátot kapunk
Olvadáspontja 148-152 °C.
9. példa
3-Izopropil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol g (0,025 mól) 3-izopropil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi>sztiril]-izoxazolt és 3,6 g (0,05 mól) terc-butilamint a 4. példával analóg módon reagáltatunk.
5,8 g (59%) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 191—193 °C. 10
10. példa
3-(terc-Butü)-5-[2-(2-lüdroxi-3-izopropilarnino-propoxi)-sztiril]-izoxazol 15
Ί g (0,023 mól) 3-(terc-butil)-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazolt és 2,8 g (0,05 mól) izopropilamint az 5. példával analóg módon reagáltatunk. 2,5 g (27%) színtelen kristályos anyagot ka- 20 púnk fumarát formájában. Olvadáspontja 194 °C.
11. példa
3-(terc-Butil)-5-( 2-(2-hidroxi-3-ciklopropil- 25 amino-propoxi)-sztirilj-izoxazol
7g (0,023 mól) 3-(terc-butil)-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazolt és 2,7 g (0,047 mól) ciklopropilamint az 1. példával analóg módon reagálta- 30 tünk. 5,8 g olajat kapunk, ezt dietiléterben feloldjuk, és kevés etanolban feloldott, 2 g oxálsavat adunk hozzá. 2,7 g (26%) színtelen kristályos anyag válik ki. Olvadáspontja 170—174 °C.
12. példa
3-(terc-Butil)-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butüamino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol g (0,023 mól) 3-(terc-butil)-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)- sztirilj-izoxazolt és 3,4 g (0,047 mól) terc-butilamint a 4. pádéval analóg módon reagáltatunk.
6,8 g (72%) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja: 207-208 °C. 45
13. példa
3-Metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(3-metil-1 -butin-l-il-amino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol g (0,019 mól) 3-metil-542-(2,3-epoxi-propoxi)-sztirilj-izoxazolt és 1,7 g (0,02 mól) 3-metil-3-amino-butin-l-et a 3. példával analóg módon reagáltatunk, és a leírt módon hidroklorid-sóvá alakítják át.5 5 Kitermelés: 3,5 g (49%). Olvadáspontja 191 ’C.
14. példa
3-MetÍl-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol-hidroklorid
Autoklávban 2,4 g 3-metil-5-[2-(2-hidroxi-3-klÖr•propoxi>sztirilj-izoxazolt, 10 ml terc-butilamint és 65 ml dioxánt 10 óra hosszat 100 °C-on melegítünk. Az illékony részeket vákuumban ledesztilláljuk, és a nagy viszkozitású nyers terméket éter és 2 n kénsav között megosztjuk, a vizes fázist 4 n nátriumhidroxid-oldattal óvatosan meglúgosítjuk, és végül éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó maradékot a 3. példával analóg módon 3-metil-5 -/2-[2-hidroxi- 3-(terc-butilamino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol-hidrokloriddá alakítjuk át. Olvadáspontja 216—218 °C.
Gyógyszerkészítmények
a) Tabletta
| I általános képletű hatóanyag | 5 mg |
| tejcukor | 200 mg |
| metilcellulóz | 15 mg |
| kukoricakeményítő | 50 mg |
| talkum | H mg |
| magnéziumsztearát | 4 mg |
| 285 mg | |
| b) | |
| I általános képletű hatóanyag | 20 mg |
| tejcukor | 178 mg |
| avicel | 80 mg |
| poliviasz 6000 | 20 mg |
| magnéziumsztearát | 2 mg |
| 300 mg | |
| c) | |
| I általános képletű hatóanyag | 50 mg |
| polivinilpirrolidon (átlagos | |
| mólsúly: 25 000) | 170 mg |
| polietilénglikol (átlagos | |
| mólsúly: 4000) | 14 mg |
| hidroxipropilmetilcellulóz | 40 mg |
| talkum | 4 mg |
| magnéziumsztearát | 2 mg |
280 mg
A hatóanyagot a polivinilpirrolidon 10%-os vizes oldatával megnedvesítjük, 1,0 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk, és 50°C-on megszárítjuk. A granulátumot polietilénglikollal (átlagos mólsúly: 4000) hidroxipropilmetilcellulózzal, talkummal és magnéziumsztearáttal keveijük össze, és egyenként 280 mg súlyú tablettákat sajtolunk belőle.
Drazsé
I általános képletű hatóanyag 3 mg tejcukor 90 mg kukoricakeményítö 60 mg polivinilpirrolidon 6 mg magnéziumsztearát 1 mg
160 mg
I
A hatóanyagot összekeverjük a tejcukorral, a kukoricakeményítővel és a polivinilpirrolidon 8%-os vizes oldatával, a keveréket 1,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, a granulátumot 50 °C-on szárítjuk, majd 1,0 mm lyukbőségű szitán még egyszer átdörzsöljük. A granulátumot összekeverjük a magnéziumsztearáttal és drazsémagokká dolgozzuk fel. A drazsémagokat lényegében cukorból és talkumból álló bevonattal a szokásos módon bevonjuk.
Kapszulák
I általános képletű hatóanyag 5,0mg magnéziumsztearát 2,0mg tejcukor 19,3
Injekcióoldat
I általános képletű hatóanyag 10,0mg nátriumkloiid 9,0mg desztillált vízzel 1,0 m-re feltöltve.
Szabadalmi igénypontok:
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazolok I általános képletű új 3-alkilamino-2-hidroxi- propil-származékainak és ezek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóinak előállítására - ebben a képletben R 1—6 szénatomos alkilcsoportot, 2—8 szénatomos alkinilcsoportot vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot és R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 3-alkil-5-sztiril-izoxazolt - ebben a képletben A [a] képletű csoportot vagy [b] általános képletű csoportot jelent, ahol B nukleofug, lehasadó csoportot, előnyösen halogénatomot jelent, és R’ a fenti jelentésű - egy H2N—R általános képletű aminnal — ebben a képletben R a fenti jelentésű célszerűen oldószerben és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében 10 és 120 C között reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddiciós sójává átalakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, olyan I általános képletű vegyületek előállí tására, amelyek képletében R izopropil-, terc-butil-, dklopropil- vagy 3-metil-l-butinil-3-csoportot és R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy olyan II általános képletű 3-alkil-5sztiril-izoxazolt, amelynek képletében A [a] képletű csoportot jelent és R’ a fenti jelentésű, olyan H2N—R általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében R ebben az igénypontban megadott jelentésű.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 3-metil-5-[2-(2-hidroxi- 3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiriI]-izoxazolt izopropilaminnal reagáltatunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc- butil-amino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-metil-5-[2- (2,3-epoxi-propoxi)-szti- 2θ ril]-izoxazolt vagy 3-metil-5-[2-(2-hidroxi-3-klór- propoxij-sztirilj-izoxazolt terc-butilaminnal reagáltatunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 3-etil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc- butil-amino)•propoxiJ-sztirilHzoxazol előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-etil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazolt terc-butilaminnal reagáltatunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, 3-etil-5-[2-(2-hidroxi-3- ciklopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol előállítására, azzal jelle- 30 mezv, hogy 3-etil-5-[2- (2,3-epoxi-propoxi)-sztiriljizoxazolt ciklopropilaminnal reagáltatunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(3- metil-l-butin-3-il-amino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol előállítására, azzal 35 jellemezve, hogy 3-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztirilj-izoxazolt 3-metil-3-amino-butin-l-gyel reagáltatunk.
- 8. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 3-alkíl-5-(2-hidroxi-sztÍTÍl)-izoxazolt vagy fiziológiailag 40 elviselhető sóját - ebben a képletben R és R’ az 1. igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító·, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt kikészítjük.2 lap képletekkelA kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója824673 - Zrínyi Nyomda, Budapest
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782818999 DE2818999A1 (de) | 1978-04-29 | 1978-04-29 | Aminoderivate von 3-alkyl-5-(2- hydroxystyryl)-isoxazolen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU178989B true HU178989B (en) | 1982-07-28 |
Family
ID=6038372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79BA3778A HU178989B (en) | 1978-04-29 | 1979-04-27 | Process for preparing amino-derivatives of 3-alkyl-5-/2-hydroxy-stiryl-isoxazols |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4251539A (hu) |
| EP (1) | EP0005192B1 (hu) |
| JP (1) | JPS54144365A (hu) |
| AT (1) | AT366674B (hu) |
| AU (1) | AU522924B2 (hu) |
| CA (1) | CA1128051A (hu) |
| CS (1) | CS207788B2 (hu) |
| DD (1) | DD143257A5 (hu) |
| DE (2) | DE2818999A1 (hu) |
| DK (1) | DK150602C (hu) |
| ES (1) | ES480046A1 (hu) |
| FI (1) | FI791363A (hu) |
| GR (1) | GR68708B (hu) |
| HU (1) | HU178989B (hu) |
| IE (1) | IE48277B1 (hu) |
| IL (1) | IL57088A0 (hu) |
| NO (1) | NO791428L (hu) |
| YU (1) | YU40994B (hu) |
| ZA (1) | ZA792025B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2943405A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue aminoderivate des 5-(2-hydroxystyryl)-isoxazols |
| IE59813B1 (en) * | 1986-05-09 | 1994-04-06 | Warner Lambert Co | Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1994022842A1 (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Basf Aktiengesellschaft | 1-amino-3-phenoxy propane derivatives as modulators of multi-drug resistance |
| JP2000512997A (ja) | 1996-06-17 | 2000-10-03 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 薬物耐性および多薬物耐性調節物質 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH451115A (de) * | 1964-09-10 | 1968-05-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins |
| US3836671A (en) * | 1969-02-21 | 1974-09-17 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives for producing beta-adrenergic blockade |
| CA945172A (en) * | 1969-02-21 | 1974-04-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
| BE754405A (fr) * | 1969-08-05 | 1971-02-04 | Thomae Gmbh Dr K | Nouveaux beta-aryl-2-aminoalcoxystyrenes |
| US3624079A (en) * | 1969-10-20 | 1971-11-30 | Upjohn Co | 5-(phenylstryl)-3methylisoxazoles |
| DE2624918A1 (de) * | 1976-06-03 | 1977-12-15 | Thomae Gmbh Dr K | Arzneimittel mit antiarrhythmischer wirkung |
-
1978
- 1978-04-29 DE DE19782818999 patent/DE2818999A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-03-16 GR GR58627A patent/GR68708B/el unknown
- 1979-04-11 CA CA325,382A patent/CA1128051A/en not_active Expired
- 1979-04-11 EP EP79101108A patent/EP0005192B1/de not_active Expired
- 1979-04-11 DE DE7979101108T patent/DE2961653D1/de not_active Expired
- 1979-04-17 US US06/030,927 patent/US4251539A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-17 IL IL57088A patent/IL57088A0/xx unknown
- 1979-04-24 JP JP4991979A patent/JPS54144365A/ja active Granted
- 1979-04-25 CS CS792882A patent/CS207788B2/cs unknown
- 1979-04-26 FI FI791363A patent/FI791363A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-26 DD DD79212522A patent/DD143257A5/de unknown
- 1979-04-27 ES ES480046A patent/ES480046A1/es not_active Expired
- 1979-04-27 ZA ZA792025A patent/ZA792025B/xx unknown
- 1979-04-27 DK DK175179A patent/DK150602C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-27 AT AT0319779A patent/AT366674B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-27 NO NO791428A patent/NO791428L/no unknown
- 1979-04-27 HU HU79BA3778A patent/HU178989B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-27 YU YU1021/79A patent/YU40994B/xx unknown
- 1979-04-27 AU AU46557/79A patent/AU522924B2/en not_active Ceased
- 1979-08-08 IE IE857/79A patent/IE48277B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2818999A1 (de) | 1979-11-15 |
| JPS6320819B2 (hu) | 1988-04-30 |
| ATA319779A (de) | 1981-09-15 |
| AU522924B2 (en) | 1982-07-01 |
| NO791428L (no) | 1979-10-30 |
| FI791363A (fi) | 1979-10-30 |
| DK150602C (da) | 1987-12-07 |
| AT366674B (de) | 1982-04-26 |
| DD143257A5 (de) | 1980-08-13 |
| IE48277B1 (en) | 1984-11-28 |
| AU4655779A (en) | 1979-11-01 |
| DK175179A (da) | 1979-10-30 |
| GR68708B (hu) | 1982-02-02 |
| CS207788B2 (en) | 1981-08-31 |
| JPS54144365A (en) | 1979-11-10 |
| EP0005192A1 (de) | 1979-11-14 |
| US4251539A (en) | 1981-02-17 |
| IE790857L (en) | 1979-10-29 |
| ES480046A1 (es) | 1980-09-01 |
| DK150602B (da) | 1987-04-13 |
| YU40994B (en) | 1986-10-31 |
| DE2961653D1 (en) | 1982-02-18 |
| EP0005192B1 (de) | 1981-12-30 |
| CA1128051A (en) | 1982-07-20 |
| YU102179A (en) | 1983-02-28 |
| IL57088A0 (en) | 1979-07-25 |
| ZA792025B (en) | 1980-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU217691B (hu) | Purin-6-on-származékok, ezek előállítása és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| FR3017868A1 (fr) | Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| NO180482B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrer og N-hydroksyurinstoffer | |
| WO2004092147A1 (ja) | Ｍ期キネシン阻害剤 | |
| IE920046A1 (en) | N-hydroxyurea derivatives as antiallergy and¹antiinflammatory agents | |
| FI91858C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja | |
| HU185647B (en) | Process for producing new 4h-1,2,4-triazole derivatives | |
| HU178989B (en) | Process for preparing amino-derivatives of 3-alkyl-5-/2-hydroxy-stiryl-isoxazols | |
| HU182290B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives of 1,3,4-oxadiazolyl-phenols | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| EP0651743B1 (en) | Indolinyl n-hydroxyurea and n-hydroxamic acid derivatives as lipoxygenase inhibitors | |
| HU201006B (en) | Process for producing thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4267187A (en) | Aminopropanol derivatives of 2-(0-hydroxyphenyl)-pyrrole | |
| HU178147B (en) | Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines | |
| US4305951A (en) | Novel amino derivatives of 5-(2-hydroxystyryl)-isoxazole, their preparation and therapeutic formulations containing these compounds | |
| US4353917A (en) | Amino derivatives of 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole, their preparation, and formulations containing these compounds | |
| HU184936B (en) | Process for preparing piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters | |
| HU201046B (en) | Process for production of new derivatives of benzodioxol and medical compositions containing them | |
| HU179676B (en) | Process for preparing aminopropinol derivatives of 6-hydroxy-2,-3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-2-one | |
| US4305950A (en) | Pharmaceutical agent containing amino derivatives of 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole | |
| EP0588850B1 (en) | N-hydroxyurea derivatives which inhibit lipoxygenase | |
| JP2012516327A (ja) | カルボキシ含有ピラゾールアミド化合物を製造するための新規な方法 | |
| SU814275A3 (ru) | Способ получени аминопроизводных3-АлКил-5-(2-ОКСиСТиРил)-изОКСАзОлАили иХ СОлЕй | |
| EP0034754A1 (de) | 2-((3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-styryl)-isooxazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP0189080A2 (en) | (1,2,4-Oxadiazol-3-YL)-arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |