HU178023B

HU178023B - Process for producing new,over-acidfied salts of 17-beta-n-pentyl-sparteine and tartaric and fumaric acids

Info

Publication number: HU178023B
Application number: HU79KA1545A
Authority: HU
Inventors: Bernd Hachmeister; Wolfgang Milkowski; Ulrich Kuehl; Gerd Buschmann; Renke Budden
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1979-09-06
Filing date: 1979-12-10
Publication date: 1982-02-28
Also published as: JPS5640684A; DE2963114D1; US4451468A; EP0025069B1; EP0025069A1; ATE1182T1

Description

A találmány tárgya eljárás a 170-n-pentil-spartein túlsavanyított borkősavas és fumársavas új sói előállítására.

Ismert, hogy a seprőzanótból (Cytisus) elkülöníthető spartein alkaloid kiváló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, és többek között a vénás megbetegedések és a szívrendellenességek kezelésére használható fel.

A 17-es helyzetben alkil-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű spartein-származékok - ahol a képletben R 1—10 szén atomos alkil-csoportot jelent — a sparteinénál kedvezőbb farmakológiai aktivitást fejtenek ki (23 60 475 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat), és ezek a szabad bázisok a sóképzéshez szokásosan felhasznált savakkal, így sósavval, kénsawal, foszforsawal, glükonsawal és perklórsawal reagáltatva jól kristályosodó sókat képeznek. A 23 60475 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat csak a perklorátok előállítására közöl példát.

A 17/3-n-pentil-spartein perklorátja - amely stabil só — több szempontból nem alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. A perklórsavas só előállításakor számos biztonságtechnikai nehézség merül fel, ismert ugyanis, hogy a perklórsavtartalmú alkoholos oldatok robbanásra hajlamosak. A perklorátot az ismert módszer szerint azonban alkoholos oldatból kell leválasztani. További hátrányt jelent, hogy a peridorát vízben 22 °C-on csak 2%-os oldatot képez, így orális vagy intravénás adagolásra alkalmas vizes oldatok előállításához nem használható fel.

A perfdorát gyógyászati felhasználását nagymértékben gátolja az a körülmény is, hogy a perklorát-anion toxikus, és az emberi szervezetbe kerülve leukopénia, agranulocitózis és aplasztikus anémia fellépéséhez vezethet.

Nem vezettek eredményre azok a kísérletek, amelyek során a 17/3-n-pentil-sparteinbő] a 23 60475 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban felsorolt savak felhaszná lásával kívántak stabil kristályos sókat előállítani A 17/3-n-pentil-spartein ugyanis csak sósavval és kénsawal képez kristályos sókat, ezek a sók azonban rendkívül higroszkóposak, igy gyógyászati készítmények előállítására kevéssé alkalmasak. '

A 17/3-n-pentil-sparteinből egyéb savak, így benzoesav, ecetsav, citromsav, maleinsav, (+)-kámfor-10-szulfonsav és 3-hidroxi-naftalin 2-karbonsav felhasználásával is megkíséreltek kristályos sókat előállítani, ezek a kísérletek azonban ciedrriénytelenek maradtak.

A találmány értelmében a 17/3-n-pentil-spaiteiiit gyógyászatilag alkalmazható, stabil sójává kívánjuk alakítani.

Azt tapasztaltuk, hogy a 17/5-n-penlil-spar»ein borkősavval és fumársawal képezett túlsavanyított sói a fenti követelményeknek minden tekintetben eleget tesznek. A sparteinek — köztük a 170-n-pen178023 til-spartein - ilyen típusú sóit a szakirodalomban eddig még nem ismertették.

A „túlsavanyított sók” megjelölésen a leírásban és az igénypontsorozatban olyan sókat értünk, amelyek egy báásmolekulára vonatkoztatva 2,1-nél 5 több (előnyösen 2,3-nél több) savmolekulát tartalmaznak. Ezeket a túlsavanyított sókat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy 170-n-pentil-sparteint és a megfelelő savat 1:2 és 1 :10 közötti mólarányban tartalmazó oldatot készítünk. Ebből¹” az oldatból kristályos formában válik ki a túlsavanyított 17/3-n-pentil-spartein-só, amelyet elkülönítés után kívánt esetben száríthatunk, illetve kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel tisztíthatunk. ¹⁵

Ezzel az eljárással például olyan stabil fumársavas sókat állíthatunk elő, amelyekben a bázis és a sav mólaránya 1 :2,5 és 1 :3,0 közötti érték.

A sóképzéshez savként különösen előnyösen ²⁰használhatunk fel L(+)-borkősavat. Amennyiben a kristályosításhoz felhasznált oldatban a bázis és az L(+)-borkősav mólarányát 1:1 és 1 : 10 között változtatjuk, termékként olyan túlsavanyított savaddíciós sót kapunk, amelyben a bázis: sav mólarány ²⁵csupán 1 :2,5 és 1 :2,8 között változik, és a só többszöri átkristályosítása esetén sem csökken a savtartalom 1 :2,3 mólaránynál kisebb értékre.

A találmány szerint előállított túlsavanyított ³⁰savaddíciós sók értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Miként az 1. táblázat adataiból megállapítható, a túlsavanyított 17(3-n-pentil-spartein-L(+)-tartarát farmakológiai tulajdonságai kedvezőbbek a sparteinénél, és e vegyület aktivitása ³⁵gyakorlatilag megegyezik a gyógyászati szempontból nem alkalmazható pentilspartein-diperklorát aktivitásával.

Az 1. táblázatban aZ „érzéketlenség” megjelö- 40 lésen azt a hatóanyagkoncentrációt értjük (/tmól/liter egységekben kifejezve), amely a funkcionális érzéketlenségi időt a kiindulási érték 125%-ára növeli. A „kontrakciós erő” megjelölésen azt a jumól/liter egységekben kifejezett hatóanyagkoncent- 45 rációt .értjük, amely a kontrakciós erőt a kezdeti érték 75%-ára csökkenti. A funkcionális érzéketlenségi időt és a kontrakciós erőt izolált tengerimalac-szívpitvaron határoztuk meg Govier módosított módszerével [W. C. Govier: J. Pharm. Exp. Ther. 50 148, 1000 (1965)].

A toxicitási vizsgálatokat egereken végeztük. A hatóanyagot intraperitoneális úton adtuk be az állatoknak, és 8 nappal az egyetlen hatóanyagdózis 55 beadása után J. P. Litchfield és munkatársai módszerével [J. Pharm. Expt. Ther. 96, 99 (1949)] meghatároztuk a hatóanyagok LD_S0-értékét. A Mmól/liter egységekben kifejezett LD_S0-értékeket ugyancsak az 1. táblázatban közöljük. Az 60

1. táblázatban az „(A) vegyület” megjelölésen a túlsavanyított 17/J-n-pentil-spartein-L(+)-tartarátot, a „(B) vegyület” megjelölésen a 170-n-pentil-spartein-diperklorátot, a ,,(C) vegyület” megjelölésen pedig a spartein-szulfátot értjük. 65

1. táblázat

Vizsgált (A) (B) (C) jellemző vegyület vegyület vegyület ^rzéketlenség

9,1 7,7

33,9

Kontrakciós erő 22,1

19,2

959

LDsoi.p. 262 283

202

A túlsavanyított savaddíciós sók további igen kedvező sajátsága — nagy stabilitásukon túlmenően -- az, hogy vízben igen jól oldódnak. lOOg 22 °C-os víz például 100 g-nál nagyobb mennyiségű 17/?-n-pentil-spartein-L(+)-tartarátot képes feloldani. A túlsavanyított savaddíciós sók vizes oldatainak stabilitása is kiváló.

A találmány szerint előállított túlsavanyított savaddíciós sókat a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával önmagukban ismert módszerekkel gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, mely eljárás azonban nem képezi a találmány tárgyát.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi 1—11. példákban részletesen ismertetjük.

1-11. példa

Az 1—10, példában az újtípusú túlsavanyított savaddíciós sók előállítását ismertetjük, míg a

11. példát összehasonlítás céljából közöljük.

A 17/3-n-pentil-sparteint a 2. táblázatban megadott X mennyiségű forró oldószerben oldjuk, majd ehhez az oldathoz hozzáadjuk a sav Y menynyiségű forró oldószerrel készített oldatát. Az oldat lehűlésekor kikristályosodó fehér csapadékot leszűrjük, kevés hideg oldószerrel mossuk, végül 120 °C-on vákuumban szárítjuk.

A kapott só összetételének meghatározása során a 17/3-n-pentil-spartein-bázis mennyiségét jégecet és ecetsavanhidrid elegyében perklórsavval végzett titrálással határozzuk meg, míg a savat víz és izopropanol elegyében nátriumhidroxiddal titráljuk.

A kiindulási anyagként felhasznált 170-n-pentil-sparteint a 23 60 475 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátást iratban ismertetett eljárással állítjuk elő 17-hidroxi-sparteinből. Ezt az utóbbi vegyületet a P 28 25 117 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban ismertetett eljárással állítjuk elő.

A felhasznált reagenseket és a reakciókörülményeket a 2. táblázatban, a hozam-adatokat és a termékek azonosítási állandóit pedig a 3. táblázatban közöljük.

2. táblázat

Példa száma	Sav	Bázis mennyisége, g	Sav mennyisége, g	Bázis: sav mólarány	Oldószer és mennyisége (ml)
X	Y
1.	L(+)-borkősav	9,13	11,5	1 :2,55	30	etanol	50
2.	L(+)-borkősav	9,13	13,5	1 :3	100	etanol	100
3.	L(+)-borkősav	A 2.	példában kapott termék etanolból háromszor átkristályositva
4.	L(+)-borkősav	1,7	4,2	1 :5	20	etanol	20
5.	L(+)-borkősav	1,7	8,4	1 :10	20	etanol	40
6.	L(+)-borkősav	1,52	1,5	1 :2	20	izopropanol	20
7.	L(+)-borkősav	1,52	1,5	1 :2	20	aceton	20
8.	D(-)-borkősav	3,05	3	1 :2	30	etanol	30
9.	fumársav	3,05	2,32	1 :2	30	etanol	30
10.	fumársav	3,05	2,32	1 :2	30	etanol	30
11.	kénsav	3,05	1,96	1 :2	30	etanol	8

3. táblázat

Példa száma	A só hozama	A só összetétele bázis: sav (mól)	Op. ’C ²
g	%
1.	19,9	98	1 :2,55	176-178
2.	19,3	90	1 :2,74	3
3.			1 :2,37
4.	3,8	94,6	1 :2,76	177
5.	3,0	78,9	1 :2,51	180
6.	2,2	79	1 :2,52
7.	2,1	76	1 :2,5	3
8.	5,05	75	1 :2,46
9.	4,38	73	1 :2,55	145
10.	4,03	62	1 :2,98
11.	Pasztaszerű kristályok képződnek,
	amelyek levegőn állva a lég-	4(
	nedvesség felvétele következtében
	gyorsan elfolyósodnak

Az 1—10. példa szerint előállított túlsavanyított savaddíciós sók és ezek 1%-os vizes oldatai jó stabilitással rendelkeznek. Ha a vegyületeket, illetve oldataikat egy hónapon át 55 °C-on tároljuk, illetve 30 órán át „Suntest” típusú készülékkel (gyártja a Heraeus cég) megvilágítjuk, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján nem észlelünk bomlást.

A 12-14. példában gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük, mely eljárás azonban nem képezi a találmány tárgyát. A készítmények előállításához hatóanyagként az 1. példa szerint előállított túlsavanyított 170-n-pentil-spartein-L(+)-tartarátot használjuk fel.

12. példa

A következő összetételű tablett ázott készítményeket állítjuk elő:

170-n-pentil-spartein-L(+)-

-tart arát	75 súiyrész
laktóz	250 súlyrész
kukoricakeményítő	160 súlyrész
oldható keményítő	10 súly rész
magnéziumsztearát	5 súlyrész
összesen:	500 súlyrész

A 170-n-pentil-spartein-L(+)-tartarátot, a laktózt és a kukoricakeményítőt Lődige keverőberendezésben alaposan összekeveqük, majd az oldható keményítő 20%-os vizes oldatával összegyűljük. A nedves masszát 1,6 mm szál távolságú szitán granuláljuk, majd a granulátumot fluidizációs szárítóban 70 °C-os levegő bevezetésével körülbelül 4% nedvességtartalomig szárítjuk. A kapott granulátumot 1 mm száltávolságú szitán bocsátjuk át, majd magnéziumsztearáttal keveijük össze, és a keveréket 12mm átmérőjű tablettákká préseljük. Minden egyes tabletta átlagsúlya 500 mg, így a tabletták dózisegységenként 75 mg hatóanyagot tartalmaznak.

13. példa

A következő összetételű, nyújtott hatású tablettázott készítményt állítjuk elő:

170-n-pentil-spartein-L(+)-

-tartarát Aerosil hidrogénezett ricinusolaj metil-hidroxipropil-cellulóz talkum	300 súlyrész 5 súlyrész 100 súlyrész 50 súlyrész 45 súlyrész
Összesen:	500 súlyrész

A 17í3-n-pentil-spartein-L(+)-tartarátot, a hidrogénezett ricinusolajat, az Aerosilt és a talkumot Lődige keverőberendezésben alaposan összekeverjük, és a keveréket a metil-hidroxipropil-cellulóz 60 :40 arányú metilénklorid: etanol eleggyel készített oldatával összegyűljük. A nedves masszát

1,6 mm száltávolságú szitán granuláljuk, majd a granulátumot szárítószekrényben éjszakán át 40 *C-on szárítjuk. A szárított granulátumot

1,6 mm száltávolságú szitán bocsátjuk át, majd 11 mm átmérőjű drazsémagokká préseljük. A drazsémagok átlagsúlya 500 mg, így egy dózisegység 300 mg hatóanyagot tartalmaz.

A kapott drazsémagokat önmagukban ismert módon Eudragit RS (trimetil-ammónium-etil-metakrilát-kloridot, metakrilsav-metilésztert és akrilsav-etilésztert 5:65:30 arányban tartalmazó kopolimer, gyártja a Röhm cég) bevonattal látjuk el. Minden egyes drazsémagra 10 mg súlyú bevonatot viszünk fel.

14. példa

A következő összetételű ampullás készítményt állítjuk elő:

17/3-n-pentil-spartein-L(+)-	2
-tartarát	75 súlyrész
nátriumklorid	9 súlyrész
víz	916 súlyrész
összesen:	1000 súly rész 2'.

A 170-n-pentil-spartein-L(+)-tartaiátot és a nátriumkloridot feloldjuk a vízben, az oldatot szűrjük, a szűrietet 1 ml-es ampullákba töltjük, majd az ampullákat sterilizáljuk. Minden egyes ampulla 5 75 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás a 173-n-pentil-spartein túlsavanyított borkősavas vagy fumársavas sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 170-n-pentil-sparteint és borkősavat vagy fumársavat 1:2 és 1 :10 közötti mólarányban tartalmazó vizes oldatot készítünk, az oldatból kikristályosítjuk a sót, majd kívánt esetben a sót ismert módon tisztítjuk és izoláljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 170-n-pentil-spartein túlsavanyított L(+)-tartarátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a sóképzéshez borkősavként L(+)-borkősavat használunk fel.