HU177596B - Process for producing unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cepheme-4-carboxylic acids - Google Patents
Process for producing unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cepheme-4-carboxylic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU177596B HU177596B HU77EA176A HUEA000176A HU177596B HU 177596 B HU177596 B HU 177596B HU 77EA176 A HU77EA176 A HU 77EA176A HU EA000176 A HUEA000176 A HU EA000176A HU 177596 B HU177596 B HU 177596B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- defined above
- cephem
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 31
- -1 tosyl ester Chemical class 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 13
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 13
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 6
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 6
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CN=*SC(SC)=C* Chemical compound CN=*SC(SC)=C* 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NKHZXYPGNWMPQD-OMNKOJBGSA-N (6r)-7-[(2-bromoacetyl)amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CBr)[C@H]2SC1 NKHZXYPGNWMPQD-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 2
- OBZPELDGSNYFTD-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1CSC1=NN=CS1 OBZPELDGSNYFTD-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 2
- DKFAYHWIVQDPCC-OWOJBTEDSA-N (e)-3-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound Cl\C=C\C#N DKFAYHWIVQDPCC-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 2
- DOEWDSDBFRHVAP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-propenenitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C=CC#N)C=C1 DOEWDSDBFRHVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- NDZMLLCENCYCOI-FNEPJRLNSA-N (6r)-7-amino-4-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2S1 NDZMLLCENCYCOI-FNEPJRLNSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GDVYZGMAXSNLGM-OWOJBTEDSA-N (e)-3-chloroprop-2-enamide Chemical compound NC(=O)\C=C\Cl GDVYZGMAXSNLGM-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGWPLIZUEKSHJU-HNQUOIGGSA-N (e)-3-sulfanylprop-2-enenitrile Chemical group S\C=C\C#N DGWPLIZUEKSHJU-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C=O)=C1 DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKFAYHWIVQDPCC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC=CC#N DKFAYHWIVQDPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILPCSMEKCBYFO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NN=C1 XILPCSMEKCBYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- XBLSDCLXSAHQJS-UHFFFAOYSA-N C[n]1c(SC)nnc1 Chemical compound C[n]1c(SC)nnc1 XBLSDCLXSAHQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXYHDGHYFGKBMN-UHFFFAOYSA-N C[n]1nnnc1SC Chemical compound C[n]1nnnc1SC LXYHDGHYFGKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IJQOCRRZPZXSQL-UHFFFAOYSA-N Cc([nH]1)nnc1SC Chemical compound Cc([nH]1)nnc1SC IJQOCRRZPZXSQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010053636 Obstetric infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000027907 blood vessel infection Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M cefamandole nafate Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- MXZBXCKWSHEHAP-UHFFFAOYSA-N ethanethioyl chloride Chemical compound CC(Cl)=S MXZBXCKWSHEHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020939 nutritional additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N propynamide Chemical compound NC(=O)C#C HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RBBWNXJFTBCLKT-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethioate Chemical compound [Na+].CC([S-])=O RBBWNXJFTBCLKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/28—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány 7-acilamido-3-cefem-4- karbonsav új telítetlen származékainak előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
Mint ismeretes, a cefalosporinok olyan antibiotikumok, melyek hatásspektruma szélesebb, mint a peni- 5 cillineké, mivel nemcsak Gram-pozitív baktériumok, hanem a legtöbb Gram-negatív baktérium ellen is hatásosak. Ezenkívül a cefalosporinok jóval ellenállóbbak β-laktamázzal szemben. Számos munka jelent meg olyan cefalosporinok szintéziséről, ahol a cefem-gyűrű 3- és 10 7-helyzetében levő szubsztituenseket módosították. Ilyen munkák például a következők:
Fortschritte dér Chémie organischer NaturstoíT, 28, 343—403 (1970);
Cephalosporins and Penicillins — Academic Press, N. Y. és London, 1972;
The Cephalosporins: Journal of fnfections Deseases, 128, 312 (1973).
A 7-acilamido-3-cefem-4-karbonsav telítetlen származékai az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben
Z cíano- vagy karbomil-csoport,
A transz —CH=CH—, cisz —CH CH— vagy —C = =C— csoport,
B —O—C—CHj vagy —S—Hét csoport, ahol Hét jeli O tentéae (a) vagy (b) csoport, ahol R hidrogénatom vagy metil-csoport, vagy (c) csoport, ahol R( és R2 30 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport,
X szabad karboxil-csoport vagy —COOM képletű csoport, ahol M jelentése —CH—O—C—R4 általános II II
Rj O képletű csoport, ahol R3 hidrogénatomot jelent, míg R4 1 —6 szénatomos alkil-csoport.
A találmány kiterjed X helyén karboxil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek gyógyszerészetíleg vagy állatgyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására is.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg és állatgyógyászatilag elfogadható sói a szervetlen bázi15 sokkal, igy például nátrium-, kálium- vagy alumínium-hidroxidokkal, továbbá alkálifém- és alkálifötdfcm-karbonátokkal vagy -hidrogénkarbonátokkal, vagy szerves bázisokkal, így például szerves aminokkal, például lizinnel, trietilaminnal, prokainnal, dibenzilaminnal, N-ben20 zil-p-fenetilaminnal, Ν,Ν'-dibenziI-etiléndiaminnal, dehidroabietilaminnal, N-ctilpiperidinnel, dictanolaminnal, N-metilglukaminnal, trisz-hidroximetil-aminometánnal és hasonló vegyületekkel alkotott sók.
B jelentése előnyösen egy (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol R, R( és R2 az előzőekben megadott jelentésű, X pedig szabad vagy sóvá alakított karboxil-csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Z ciano-csoport, A egy cisz—CH= =CH- vagy —C sC— csoport, B egy (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol R, Rt és R2 jelentése a fenti, X pedig szabad sóvá alakított karboxilcsoport. Ezek közül is különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol A egy cisz—CH Cll— csoport, B pedig egy (g,) képletű csoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyös képviselői a következők:
1. 7-[p-ciano-etilén(transz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
2. 7-[p-ciano-etilén(transz)-tio-acetamido]-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
3.7-(β-ciano-eti íén(cisz)-tio-acetamido]-3-[( 1 -metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
4. 7-(P-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[l,3,4-tiadiazoI-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
5. 7-(p-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-cefalosporánsav,
6. 7-[ p-karboxamido-etilén(transz)-tio-acetamido]-3-[(l-metiH,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4karbonsav,
7. 7-[p-karboxamido-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4karbonsav,
8. 7-(karboxamido-etinilén-tio-acetamido)-cefalosporánsav,
9. 7-(karboxamido-etinilén-tio-acetamido)-3-((1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometiI]-3-cefem-4-karbonsav,
10. 7-(karboxamido-etinilén-tio-acetamido)-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
11. 7-(ciano-etinilén-tio-acetamido)-cefalosporánsav,
12. 7-(ciano-etinilén-tio-acetamido)-3-[(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tÍometil]-3-cefem-4-karbonsav,
13. 7-(ciano-etinilén-tio-acetamido)-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
14. 7-(ciano-etinilén-tio-acetamido)-3-[(l-metil-l,3,4-triazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
15. 7-(ciano-etinilén-tio-acetamido)-3-[(5-metil-l ,3,4-triazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
16. 7-[p-ciano-etiIén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-triazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
17. 7-[p-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-
-1,3,4-triazol-2-il)-tiometil]-tiometil-3-cefem-4-karbonsav,
18. 7-[p-ciano-etilén(transz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-1,3,4-triazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4- karbonsav, valamint gyógyszerészetileg és állatgyógyászatilag elfogadható sói, különösen alkálifémsói, előnyösen nátriumés káliumsói.
A felsorolt vegyületek szerkezeti képletét könnyen felállíthatjuk a következő táblázatban megadott Z, A, X és B helyettesítők alapján. A vegyületeket a fenti sorrendben adjuk meg.
Táblázat
| Vegyület | Z | A | X | B |
| 1. | NC— | —CH =CH— (transz) | —COOH | fel) |
| 2. | NC— | —CH =CH— (transz) | —COOH | (0 |
| 3. | NC— | CH =CH— (cisz) | —COOH | feí) |
| 4. | NC— | —CH =CH— (cisz) | —COOH | (f) |
| 5. | NC— | —CH —CH (cisz) | —COOH | —OCOCHj |
| 6. | H2N—CO— | —CH =CH— (transz) | —COOH | (gl) |
| 7· | h2n—co— | —CH —CH (cisz) | —COOH | (gl) |
| 8. | H2N—co— | —C=C— | —COOH | —OCOCH, |
| 9. | H2N—co— | —C=C— | —COOH | (f) |
| 10. | H2N—co— | -C=C— | —COOH | (gl) |
| 11. | NC— | —C=C | —COOH | —OCOCH3 |
| 12. | NC— | c-c | —COOH | (f) |
| 13. | NC— | —CzC | —COOH | fel) |
| 14. | NC— | —COOH | (hí) | |
| 15. | NC— | c=c | —COOH * | (h2) |
| 16. | NC— | —CH =CH— (cisz) | —COOH | (h2) |
| 17. | NC— | —CH =CH— (cisz) | —COOH | ' (hí) |
| is. ; | NC— | —CH =CH— (transz) | —COOH | (hj) |
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol B és X jelentése az előzőekben megadott és E egy amino-csoportot képvisel, vagy e vegyület valamely reakcióképes származékát, egy (III) általános képletű savval, ahol Z és A jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékával, reagáltatunk, vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol B és X jelentése a fenti és Y halogénatom, vagy ennek sóját, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol Z és A jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékával, reagáltatunk, vagy
e) valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahöl B és X jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes 55 származékát, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Z és A jelentése a fent megadott és Y' halogénatom vagy valamely alkohol reakcióképes észterszármazéka, előnyösen mezil- vagy tozilésztere, reagáltatunk, vagy d} valamely (VIII) általános képletű vegyületet,. ahol
Z, A és X jelentése a fenti, vagy ennek sóját, egy (IX) általános képletű vegyülettel, ahol B jelentése ~^S—Hét csoport, amelyben Hét a fent megadott jelentésű, vagy ennek valamely reakcióképes származékává., reagáltaí tünk és így olyan (I) általános képtetű ka-.
65púnk, ahol B jeleniéae Heá a fenti jelentésű, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható sóvá és/vagy kívánt esetben valamely sót szabad vegyületté és/vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, egy másik (I) általános képletű vegyületté vagy sóvá alakítjuk.
Abban az esetben, ha a (II), (IV), (VI) és (VIII) általános képletű vegyületekben X jelentése szabad karboxil-csoport, a karboxil-csoportot, kívánt esetben, a reakció kezdete előtt szokásos módon megvédhetjük.
A védőcsoport a peptid-szintézisnél szokásosan alkalmazott csoportok, például terc-butil-, benzhidril-, p-metoxibenzil- és p-nitrobenzil-csoportok lehetnek. A védőcsoportok a reakció végén ismert módon, például enyhe hidrolízissel, eltávolíthatók.
A védőcsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása szintén a találmány körébe tartozik.
A (II) általános képletű vegyület valamely reakcióképes származéka például egy aminsó, egy szililészter vagy egy fémsó lehet, ha X karboxil-csoport.
A (III) általános képletű vegyület valamely reakcióképes származéka például egy acilhalogenid, savanhidrid vagy kevert savanhidrid, savamid vagy -azid, valamely reakcióképes észter vagy só, például alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott só, továbbá ammóniával vagy valamely szerves bázissal képezett só lehet.
Az (V), (VI) és (IX) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai előnyösen ezek sói, például az alkálifém- vagy az alkáliföldfémsók.
Abban az esetben, ha Y vagy Y' halogénatom, akkor a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom. Abban az esetben, ha Y' valamely alkohol aktív észtermaradéka, akkor ez előnyösen egy —O—mezil- vagy egy —O-tozil-csoport.
A (II) általános képletű vegyület vagy ennek reakcióképes származéka és a (III) általános képletű vegyület vagy ennek valamely reakcióképes származéka közötti reakciót szobahőmérsékleten vagy hűtés közben, alkalmas oldószerben, így például acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloroformban, metilénkloridban, dimetilformamidban és kívánt esetben valamely bázis, például nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát vagy valamely trialkilamin jelenlétében végezzük.
Abban az esetben, ha a (III) általános képletű vegyületet olyan (II) általános képletű vegyülettel, ahol E jelentése amino-csoport, reagáltatjuk szabad sav vagy só alakjában, úgy a reakciót valamely kondenzáló szer, így például Ν,Ν'-diciklohexilkarbodiimid, jelenlétében játszatjuk le.
A (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját és az (V) általános képletű vegyületet vagy valamely reakcióképes származékát előnyösen —30 C°-tól +60 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérsékleten, valamely szervetlen bázis, például nátriumvagy káliumhidroxid, nátriumkarbonát vagy trietilamin jelenlétében, alkalmas oldószerben, így például acetonban, kloroformban, metanolban, etanolban, metilénkloridban vagy vízben reagáltatjuk. Abban az esetben, ha az (V) általános képletű vegyületben az —SH csoport nincs sóvá alakítva, a reakciót előnyösen valamely bázis, így például alkálikarbonát, alkálihidroxid vagy trietilamin jetenlétóben játszatjuk le.
A (VI) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát, például alkálisóját, és a (VII) általános képletű vegyületet vizes közegben valamely szervetlen bázis jelenlétében vagy szerves oldószerben, előnyösen vízmentes szerves oldószerben, például metilénkloridban, kloroformban, dioxánban valamely szerves bázis jelenlétében —20 C° és +50 C° közötti hőmérséklettartományban reagáltatjuk.
A (VIII) általános képletű vegyület vagy sója és a (IX) általános képletű vegyület vagy reakcióképes származéka, például alkálifémsója, közötti reakciót előnyösen valamely közömbös szerves oldószerben, így például etanolban, dimetilformamidban, dioxánban, acetonban, metilénkloridban vagy kloroformban játszatjuk le. Abban az esetben, ha a (VIII) általános képletű vegyület valamely sóját használjuk, például ha a (VIII) általános képletben X egy sóvá alakított karboxil-csoport, akkor vizet vagy vízzel elegyedő oldószert, vagy víz és szerves oldószerek, így aceton, etanol, dioxán és tetrahidrofurán elegyét használjuk előnyösen. A reakcióhőmérséklet 5 C=-tóI 70 C°-ig terjed, a pH pedig 5 és 7,5 között változik. Kívánt esetben puffer-anyagokat, például nátriumfoszfátot vagy -acetátot használunk. Amennyiben a (VIII) általános képletben X egy sóvá alakított karboxil-csoport, a sóképző anyag előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid.
Az (I) általános képletű vegyületek adott esetben való sóvá alakítása, valamint valamely sónak szabad vegyületté történő alakítása hagyományos módszerekkel, például a szerves kémiában jól ismert módon, végezhető. Az (I) általános képletű vegyület vagy sója — ahogy már említettük — más (I) képletnek megfelelő vegyületté vagy sójává alakítható át, ezeket az adott esetben történő átalakításokat is hagyományos módon végezzük.
Ezeket az adott esetben történő átalakításokat, például az olyan (I) általános képletű vegyületek észterezését, amelyekben X jelentése karboxil-csoport, úgy vételezzük ki, hogy a szabad vagy sóvá alakított karboxil-csoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyületet, például a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy trietilammóniumsót, a megfelelő halogeniddel reagáltatjuk valamely szerves oldószerben, így acetonban, tetrahidrofuránban, kloroformban, metilénkloridban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy víz és valamely szerves oldószer elegyében, például dioxánban és acetonban. A reakcióhőmérséklet —20 C°-tól +80 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban van.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek továbbá, amelyekben X észterezett karboxil-csoport, valamely szervetlen savval, például hidrogénkloriddal, vagy valamely szervetlen bázissal, így nátrium- vagy káliumhidroxiddal, elszappanosíthatók a szerves kémiában ismert módszerekkel.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol E amino-csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy 7-amino-cefalosporánsavat, vagy ennek a sóját, egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk az irodalomban jól ismert reakciókörülmények között.
A (III) általános képletű vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő:
1. valamely (Vlla) általános képletű vegyületet, ahol
Z és A jelentése az előzőekben megadott és Y halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, tozil- vagy mezil-csoport, egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy egy (V) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel reakcióba hozunk, ahol Y jelentése az előzőekben megadott és R hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil-csoport, előnyösen etil- vagy terc-butil-csoport, és abban az esetben, ha R
1— 6 szénatomos alkil-csoport, akkor a reakcióterméket ismert módon elszappanosítjuk.
A (Vlla) általános képletű vegyületek és a (X) általános képletű vegyületek, vagy az (V) általános képletű vegyületek és a (XI) általános képletű vegyületek közötti reakciót előnyösen vízben vagy valamely szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dietiléterben, benzolban vagy víz és valamely szerves oldószer, például a felsorolt oldószerek bármelyike elegyében, körülbelül
2— 2,5 egyenértéknyi bázis jelenlétében, amennyiben R hidrogénatom, és körülbelül 1—1,5 egyenértéknyi bázis jelenlétében, ha R jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport, — 10 C°-tól körülbelül +25 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban vitelezzük ki. Megfelelő bázis például a nátriumhidroxid, nátriumhidrogénkarbonát vagy a trietilamin.
Abban az esetben, ha a (VI la) és (V) általános képletű vegyüíetekben A jelentése cisz—CH=CH— csoport, akkor olyan (III) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol A cisz—CH=CH— képletű csoport és megfordítva, ha a (Vlla) és (V) általános képletű vegyüíetekben A jelentése transz—CH=CH— képletű csoport, akkor olyan (III) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol A egy transz—CH=CH— képletű csoport.
2. Valamely (X) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és így olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A jelentése —CH=CH— (cisz- vagy transz-) csoport. Abban az esetben, ha a (X) általános képletű vegyület és a (XII) általános képletű vegyület közötti reakciót valamely protonos oldószerben, előnyösen vizes protonos oldószerben, például vízben vagy rövidszénláncú alifás alkoholban, például etanolban, legfeljebb egy egyenértéknyi bázis, például trietilamin, alkálifémhidrogénkarbonát, alkálihidroxid jelenlétében alacsony hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 C°-on hajtjuk végre, akkor olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A egy cisz—CH=CH— csoport.
Abban az esetben, ha ugyanezt a reakciót ugyanezekben az oldószerekben és ugyanazoknak a bázisoknak a jelenlétében, de szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten vagy feleslegben levő tiolát-anion jelenlétében vagy valamely savkatalizátor, például sósav felhasználásával hajtjuk végre, akkor olyan (III) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol A cisz—CH=CH— és transz—CH =CH— csoportok elegye.
A kapott izomerek elválasztását a szerves kémiában a geometriai izomerek szétválasztására szokásosan alkalmazott módszerek segítségével, például frakcionált kristályosítással oldószerekből, például vízből vagy rövidszénláncú alifás alkoholokból, például etanolból, vagy kromatográfiás úton végezhetjük.
Továbbá olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol Z ciano-csoport, olyan megfelelő (III) általános képletű vegyületekből kaphatunk, ahol Z jelentése karbamoil-csoport, mégpedig valamely dehidratáló szerrel, így foszforpentakloriddal, foszforoxikloriddal vagy trifenilfoszfinnel való kezelés útján valamely szerves oldószerben, így dimetilformamid-etiléter elegyben, széntetrakloridban, trimetilaminban és Ν,Ν'-diciklohexilkarbodiimidben szobahőmérsékleten vagy 30—120 C°-on történő melegítéssel valamely szerves oldószerben, elő nyösen hexametilfoszfortriamidban vagy dimetilszulfoxidban.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy olyan (XI) általános képletű vegyülettel, ahol R hidrogénatom, vagy e vegyület valamely haiogenidjével vagy reakcióképes származékával, reagáltatunk. A reakciót a (II) általános képletű vegyület és az olyan (XI) általános képletű vegyület, ahol R hidrogénatom, vagy e vegyület halogenidje vágj’ reakcióképes származéka között, előnyösen vizes vagy vízmentes szerves oldószerben, így acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban, aeetonitrilben, kloroformban, metilénkloridban, dimetilformamidban, valamely szervetlen vagy szerves bázis, például nátriumhidroxid vagy trietilamin, jelenlétében —10 C° és +25 C közötti hőmérséklettartományban vitelezzük ki. Az olyan (XI) általános képletű vegj'ület, ahol R hidrogénatom, reakcióképes származékaiként például a savhalogenideket, anhidrideket vagy kevert anhidrideket, azidokat, amidokat, reakcióképes észtereket és a sókat nevezzük meg.
A (VI) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy olyan (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R hidrogénatom, és olyan reakciókörülmények között dolgozunk, mint amilyeneket a (II) és a (III) általános képletű vegyületek közötti reakciónál megadtunk.
A (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő például, hogy a 7-amino-cefalosporánsavat vagy ennek sóját egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk ugyanolyan reakciókörülmények között, mint amilyeneket a (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületek közötti reakciónál alkalmaztunk.
Az (V), (VII), (Vlla) és (IX), valamint a (X), (XI) és (XII) általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk ismert módszerekkel ismert vegyületekből kiindulva, de az irodalomban is le van Írva e vegyületek legnagyobb része.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek mind az állatoknál, mind az embereknél erős baktériumellenes hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen, ezért sikeresen használhatók e mikroorganizmusok által okozott fertőzések ellen. Ilyenek a légzőszervi fertőzések, például a bronchitis, bronchopneumonia, pleuritis; máj-, epe-, epevezetékbeli és hasi fertőzések, például a cholecystitis, peritonitis; vér és véredények fertőzései, például a septicemia; vizeleti utak fertőzései, például a pyelonephritis, cystitis; szülészeti és nőgyógyászati fertőzések, például a cervicitis, endometritís, orr-, fül-, gége-fertőzések, például az otitis, sinusitis és a parotitis.
A következő táblázatban a K 11457, K 13031, K 13101 és a K 13107 kódszámú találmány szerinti eljárással előállított vegyületek legkisebb gátlókoncentrációját (MIC) adjuk meg μ-g/ml-ben Gram-pozitíV és Gram-negatív baktériumok ellen összehasonlítva a K 9227 és K 10299 kódszámú ismert vegyületek legkisebb gátlókoncentrációjával (amelyek az 1 478 055 &Λmú nagy-britanniai szabadalmi leírásban megadott vegyületek közül a legaktívabbak), továbbá a Cefazciliiííi^ és a CefamandoHal.
Táblázat (MIC ug/ml)
| Cefaí Igeid 1 | ! Cefa- 1 mandol i | K 9227 | 1 | K 10299 | 1 i K 11457 1 | K 13031 | K 13101 | K 13107 | |
| Gram-pozitiv baktériumok: | i | l | ( i | í | ||||
| Staphylococcus aureus Smith | 0,05 | 0,15 | 0,05 | 0,075 | 0,1 | 0,1 | 0,025 | 0,025 |
| Diplococcus aureus 39/2 | 0,6 | 1,2 | 0,2 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 0,14 | 0,14 |
| Diplococcus pneumoniae ATCC 6301 | 0,05 | 0,019 | 0,4 | 0,2 | 0,025 | 0,012 | 0,012 | <0,006 |
| Streptococcus β-haemoliticus C2O3 | 0,05 | 0,019 | 0,025 | 0,037 | 0,025 | 0,012 | 0,012 | <0,006 |
| Gram-negatív baktériumok: | ||||||||
| Escherichia coli G | 1,6 | 2,35 | 3,1 | 0,8 | 0,4 | 0,8 | 0,14 | 0,57 |
| Escherichia coli 1507 | 1,6 | 0,8 | 1,6 | 0,8 | 0,4 | 0,4 | 0,1 | 0,57 |
| Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 | 0,8 | 0,15 | 0,4 | 0,2 | 0,15 | 0,2 | 0,1 | 0,2 |
| Klebsiella aerogenes 1522E | 1,1 | 0,4 | 1,6 | 0,8 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,28 |
| Enterobacter aerogenes ATCC 8308 | 1,2 | 1,6 | 1,2 | 0,6 | 0,4 | 0,3 | 0,2 | 0,4 |
| Enterobacter cloacae 1321E | 3,1 | 1,6 | 3,1 | 1,6 | 1,6 | 0,8 | 0,56 | 1,6 |
| Salmonella typhi Watson | 1,6 | 0,6 | 0,8 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,07 | 0,2 |
| Shigella sonnei ATCC 11 060 | 1.6 | 2,35 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 0,3 | 0,8 | 1,6 |
| Proteus mirabilis ATCC 9921 | 6,2 | 1,6 | 12,5 | 6,2 | 3,1 | 0,8 | 0,4 | 0,4 |
Cefazolin Cefamandol K 9227 K 10299 K 11457
K 13031
K 13101
K 13107 — 7-[l-(lH)-tetrazolilacetamido]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tÍadiazolil)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav;
= 7-D-mandelamido-3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-3-cefem-4-karbonsav;
= 7-[(cianometil-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav;
= 7-[(cianometil-tio)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3, 4-tetrazolil)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav;
= 7-[p-karboxamido-etilén(transz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-
4-karbonsav;
= 7-[[j-karboxamído-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometi]]-3-cefem-
4-karbonsav;
= 7-[6-ciano-et!lén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav;
= 7-[b-ciano-etrMn(cisz)-tio-acetarnido}-3-[(l, 3, 4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-kaíbonsav.
Ahogy a táblázatból látható a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nemcsak Gram-pozitiv baktériumok ellen hatnak, hanem meglepő nagy aktivitást tanúsítanak Gram-negatív baktériumok ellen is, így ezek a vegyületek sokkal hasznosabbak, mint a táblázatban felsorolt ismert vegyületek, Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések, például a vizeleti utak vagy a légzőszervek fertőzései ellen.
A táblázat azt mutatja, hogy különösen a K 13101 vegyület körülbelül 2-szer olyan aktív, mint a Cefazolin staphylococcus baktériumok ellen, körülbelül 4,3-szer hatásosabb, mint a Cefazolin streptococcus baktériumok (ideszámítva a diplococcus baktériumokat is) ellen és körülbelül 9,6-szer hatásosabb, mirrt a Cefazolin Gram-negatív baktériumok ellen.
Ezenkívül a K 13101 vegyületet megvizsgáltuk 60, Gram-negatív mikroorganizmus közül kiválasztott, törzs elleni hatása tekintetében, így a Klebsie&t, Escherichia coli, Proteus mirabiüs és a Proteus vulgáris baktériumok ellen, Cefazohn-nal összehasonlítva és azt találtuk, hogy a K 13101 vegyület mindig hatásosabbnak bizonyult, mint a Cefazolin. A Haemophylis influenzáé (Gram-negatív baktérium: 7 vizsgáit törzs) edien a K Í3101 vegyület körülbelül 6-sz»r hatásosabbnak bizionyult, mint a Cefazolin.
A találmány sarariati eljárással eföáHkott vegyületek atabmltmk és áftatdtnak egyaránt beadhatók különböző adagolási fűimákban, például orálisan tabletták, kapszulák, cseppek vagy szirupok alakjában, rektálisan kúpokként, párénterálisan, például intravénásán vagy intramuszkulárisan (oldatok vagy szuszpenziók formájában), sürgős esetben az intravénás beadás előnyös, továbbá inhalálással aerosol vagy ködképző oldat alakjában, intravaginálisan, például szonda útján, vagy topikálisan öblítőszer formájában, krém vagy kenőcs alakjában.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatjuk ismert módon hagyományos vivőanyagok ®s/vagy hígítószerek felhasználása mellett. Ezeket az anyagokat más cefalosporm-tartalmú készítmények előállításánál használjuk. Megfelelő vivőanyagok vagy higftóaayagok például a víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnézrumsztearát, talkum, növényi olajok, cellulóz és hasonló anyagok lehetnek.
A napi adagok körülbelül 1 mg és 100 mg között lehetnek testsúly-kilogrammonként és a kortól, a testsúlytól a kezelt beteg állapotától és a beadás gyakoriságától függenek. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítményeket előnyösen parenterálisan adjuk be. Ebben az esetben a hatóanyagokat 100 200 ing-os, előnyösen 150 mg-os nagyságú adagokban adjuk be 1—4 alkalommal naponta, megfelelő oldószerben, például vízben, amelyet sterilizáltunk vagy lidokam-hidreklörid-oldatban, intramuszkuláris injekciók formájában, vagy sterilizált vízben, fiziológiás sóoldatban, dextróz-oidatban vagy hagyományos intravénás folyadékokban vagy elektrolitokban intravénás injekciók alakjában.
Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket profilaktikus szerek baktériumellenes hatóanyagaiként is alkalmazhatjuk, például tisztító vagy felületek fertőtlenítésére használatos szerekben. Ezekben a szerekben a hatóanyagkoncentráció 5 0,2—1 súly'/ζ tartományban van hagyományos száraz vagy vizes vivőanyagokban oldva vagy szuszpendálva aszerint, hogy mosó vagy permetezőszerként kerülnek alkalmazásra.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek táplálékadalékokként is alkalmazhatók állati tápszerekben.
Az olvadáspont meghatározása egyes esetekben nehézségekbe ütközik, mivel a vegyületek hajlamosak arra, hogy oldószereket tartsanak vissza. Ilyen esetekben az olvadáspont értéke után a „bomlik” megjelölést alkalmazzuk.
Az IR spektrumokat szilárd fázisban egy Perkin— Elmer 125 típusú spektrofotométeren határoztuk meg, míg az UV spektrumokat szokásos módon foszfát-puffer-oldatban 7,4 pH-η Bausch—Lomb készüléken mértük. Az NMR spektrumokat DMSO-ban (dimetilszulfoxid) határoztuk meg egy Varian HA—100 spektrométerrel (CH3)4Si belső összehasonlító anyaghoz viszonyítva.
A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk.
1. példa
2,88 g S-ciano-etilén(transz)-tioecetsav és 2,8 g trietilamin 120 ml vízmentes acetonnal készített oldatához hozzáadunk néhány csepp N-metilmorfolint. Az elegyet —10 C°-ra hűtjük és utána keverés közben hozzáadunk
2,44 ml pivaloilkloridot 30 ml vízmentes acetonban oldva. Ezt követően az elegyet 30 percig keverjük —10 C°on, majd a 30 perc elteltével hozzáadjuk 6,56 g 7-amino-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 2,8 ml trietilamin 240 ml 50%-os acetonnal készített oldatát, amelyet — 20 C°-ra hűtöttünk.
Az elegyet ezután 1 óra hosszat —20 C°-on, utána pedig 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetont vákuumban lepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, etilacetáttal felülrétegezzük és az elegy pH-ját 40%-os foszforsav-oldattal 2,5-re állítjuk be.
Az elegyet szűrjük, az etilacetátot elkülönítjük, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és kis térfogatra betöményítjük. A koncentrátumhoz etilétert adunk, ekkor szilárd anyag keletkezik, amelyet szűréssel elkülönítünk és etiléterrel elkeverünk. A szilárd anyagot ismét kiszűrjük és így 5,4 g 7-[J3-ciano-etilén(transz)-tioacetamido]-3-[(l-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés 60°- Op. 118—120 C° (bomlik). Analízis: C15H15N7O4S3 képletre Számított: C 39,80; H 3,33; N 21,60; S 21,20%. Talált: C 39,83; H 3,42; N 21,31; S 20,87%.
UV. (7,4 pH-jú foszfát-puffer): Zmax = 267 πιμ; E{°^,= =411;
TCL (vékonyrétegkromatográfia): Rf=O,55 (CHC13: CH3OH : HCOOH= 160 : 40 : 20);
IR (KBr): v(C =N) konjugált 2200 cm-1>
v(C—O) β-laktám 1775 cm1;
v(C=O) szek-amid 1670 cm-1;
NMR: ppm (DMSO -t^);
3,73 (4H, br—s, —S—CH2—CO és 2—CH2);
3,94 (3H, s, CH3—H);
4,33 (2H, q, 3—CH2);
5,11 (1H, d, 6—H);
5,64 (1H, d, NC—CH=);
5,70 (1H, d—d, 7—H) J6H 7H -A5 Hz;
7,82 (1H, d, =CH—S) JCH=cHtraBSz=16 Hz;
9,28 (1H, d, —CONH) J7H-nh=8 Hz.
A kiindulási anyagként alkalmazott β-ciano-etilén(transz)-tioecetsavat a következő módszerek szerint állítjuk elő:
A módszer:
2,1 ml 70%-os tioglikolsav és 5,6 ml trietilamin 50 ml vízzel készített és +5 C°-ra hűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,73 g transz-β-klórakrilonitril 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és utána 20%-os kénsavval megsavanyítjuk. A kapott csapadékot etilacetáttal extraháljuk, a kivonatokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük és bepároljuk. Ily módon olajat kapunk, amely megszilárdul és így 2,5 g β-ciano-etilén(transz)-tioecetsavat kapunk. Kitermelés 88%. Op. 81— 86 C°.
Analízis: C5H5NO2S képletre
Számított: C 41,94; H 3,52; N 9,78; S 22,39%. Talált: C 41,81; H 3,57; N 9,71; S 22,31%.
IR (KBr): v(C =N) konjugált 2220 cm-1;
v(C=O) sav 1720 cm-1; v(C=C) konjugált 1575 cm1; v(C—H): C=C transz 930 cm-1;
NMR (DMSO—d6): 5,56 S(d, NC—CH=), 7,78 5(d, = CH S); JcH = CHtransz'16
B módszer:
0,5 ml 70%-os tioglikolsav és 0,84 mg nátriumhidrogénkarbonát 50 ml vízzel készített oldatához keverés közben hozzáadunk 1,03 g β-tozil-akrilonitrilt. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána szűrjük. Az oldatot 20%-os kénsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, ily módon 0,65 g β-ώΗπο-οΙϊΙέηΟΓα^ζί-ΙϊοεοεΙβαναΙ kapunk. Kitermelés 91%.
Diciklohecilaminná való alakítás útján történő tisztítás után az A módszer szerinti terméket kapjuk.
A β-tozil-akrilonitril kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy p-toluolszulfinsav-nátriumsót és β-klór-akrilonitrilt dioxán, víz és bórsav elegyében reagáltatunk egymással ismert módon.
2. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el és β-ciano-etilén(transz)-tioecetsavat 7-amino-3-[(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavval reagáltatunk, ily mó' dón 7-[ β-ciano-ctilén(transz)-tio-acetamido]-3-[( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunké
Kitermelés 63%. Op. 100 C° (bomlik).
Analízis: C15H)3N5O4S4 képletre.
Számított: C 39,54; H 2,87; N 15,37; S 28,15’0. Talált: C 39,66; H 2,91; N 15,25; S 28,05%.
UV. (7,4 pH-jú foszfát-puffer): >.max = 267 mu; Ej“7^ = =569,8;
TLC: Rf=0,54 (CHCl3: CH3OH : HCOOH= = 160:40: 20);
IR(KBr): v(C=N) konjugált 2215 cm1; v(C=O) β-laktám 1775 cm1; v(C=O) szek-amid 1675 cm1.
3. példa
1,44 g (3-ciano-etilén(cisz)-tioecetsav és 1,4 ml trietilamin 80 ml vízmentes acetonnal készített oldatához hozzáadunk néhány csepp N-metilmorfoIint. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük és ezt követően hozzáadunk 1,22 ml pivaloilkloridot 20 ml vízmentes acetonban oldva, miközben az oldatot keverjük. Az elegyet 0 C -on 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk 3,28 g 7-amino-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és
1,4 ml trietilamin 160 ml 50%-os acetonnal készített oldatát.
A hozzáadás befejezése után az oldatot 1 óra hosszat 0 C°-on, utána pedig 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetont vákuumban lepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és etilacetáttal mossuk. Szétválasztás után a vizes fázist etilacetáttal felülrétegezzük és a pH-t 20%-os kénsavval 2-re állítjuk.
A maradékot szűréssel elkülönítjük, a szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és kis térfogatra betöményítjük. A maradékot etiléterben felvesszük és így 2,7 g 7-[p-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés 60%. Op. 113—115 C° (bomlik). Analízis: C15H15N7O4S3 képletre.
Számított: C 39,80; H 3,33; N 21,60; S 21,20%. Talált: C 39,78; H 3,43; N 21,40; S 20,78%.
UV (7,4 pH-jú foszfát-puffer): Xmax = 273 mp; E]°% = =463;
TLC: Rf=0,60 (CHCl3: CH3OH: HCOOH = = 160 : 40 : 20);
| IR (KBr): v(C = N) konjugált | 2210 cm1; |
| v(C=O) β-laktám | 1775 cm1; |
| v(C=O) amid | 1680 cm1; |
| v(C—N)+S(N—H) szek-amid 1540 cm 1 |
NMR ppm (DMSO—d6);
3,68 (2H, q, 2—CH2);
3,73 (2H, s, —S—CH2—CO);
3,94 (3H, s, CH3—N);
4,31 (2H, q, 3—€H2);
5,10 (1H, d, 6—H);
5.63 (1H, d—d, 7—H);
5,72 (1H, d, NC—CH = );
7.63 (1H, d, =CH-S) Hz;
9,20 (1H, d, —CONH).
A kiindulási anyagként használt [3-ciano-etilén(cisz)-tioecetsavat a következő módon állítjuk elő:
g p-karboxamido-etilén(cisz)-tioecetsav 100 ml 3: 2 arányú dimetilformamid/etiléter eíeggyel készített és
C°-ra hűtött oldatához hozzáadunk 5,2 g foszforpentakloridot keverés közben 8 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten. Az oldatot ezután 2 óra hosszat 0—10 C°-on keverjük.
Az oldatot ezután jégre öntjük és az éteres réteget elkülönítjük, a vizes réteget 4x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, utána 40 C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk, így sárga színű olajat kapunk, amelyet 10 ml metanolban oldunk. A keletkező oldathoz stöchiometrikus mennyiségű diciklohexiiamint adunk, ekkor csapadék alakjában 3-ciano-etilén(cisz)-tioecetsav-nátriumsót kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk és etiléterrel többszőr mosunk. Op. 180—183 C°.
A sót 120 ml 5 : 7 arányú viz/etilacetát elegyben oldjuk 5 C°-on és 10 ml 40%-os foszforsav cseppenkénti hozzáadásával megsavanyítjuk. A keletkező oldatot etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 2,76 g [3-ciano-etilén(cisz)-tioecetsavat kapunk. Kitermelés 77%. Op. 90—92 C°. Analízis: C5H5NO2S képletre.
Számított: C 41,94; H 3,52; N 9,78; S 22,39%. Talált: C 41,70; H 3,63; N 9,64; S 22,25%.
ÍR (KBr): v(C =N) konjugált 2220 cm';
v(C = O) sav 1720 cm1;
NMR (DMSO—d6): 5,4 8(d, NC—CH = ), 7,4 5(d, =CH S); Jch=cH(císz>= Hz.
4. példa
A 3. példában megadott módon S-ciano-etilén(cisz)-tioecetsavat 7-amino-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-iI)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavval reagáltatunk és így 7-[3-ciano-etilén(cisz)-tioacetamido]-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk 63%-os kitermeléssel. Op. 93—95 C° (bomlik).
Analízis: C15H|3N5O4S4 képletre.
Számított: C 39,54; H 2,87; N 15,37; S 28,15%. Talált: C 39,33; H 2,94; N 15,22; S 27,93%.
UV (7,4 pH-jú foszfát-puffer): >.max = 273 mp; E}”7^ = 504;
TLC: Rf=0,56 (CHCl3: CH3OH : HCOOH = = 160:40 : 20);
ÍR (KBr): v(C= N) konjugált 2220 cm1; v(C=O) β-laktám 1775 cm1; v(C = O) szek-amid 1715 cm1; (C—Ν)+δ(Ν—H) szek-amid 1540 cm1.
5. példa
A 3. példában leírt módon f'i-ciano-etilénfciszHioecetsavat 7-amino-cefalosporánsavval reagáltatunk és így 7-^-cianoetilén(cisz)-tioacetamido]-cefalosporánsavat kapunk 70%-os kitermeléssel. Op. 132—134 C° (bomlik).
Analízis: ClsH(JN3O6S2 képletre.
Számított: C 45,32; H 3,80; N 10,57; S 16,13%. Talált: C 45,15; H 3,93; N 10,33; S 15,99%.
6. példa
0,81 g p-karboxamido-etilén(transz)-tioecetsav 60 ml
2:1 arányú acetonitril/dimetilformamid eíeggyel készített oldatához hozzáadunk 0,7 ml trietilamint és 2 csepp
N-metilmorfolint. Az elegyet —5 C°-ra hűtjük és 0,61 ml pivaloilklorid 10 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát adjuk hozzá cseppenként és keverés közben. Az elegyet 30 percig —5 C°-on keverjük és utána hozzáadjuk 1,64 g 7-ammo-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 0,7 ml trietilamin 70 ml 1: 1 arányú acetonitril/víz eleggyel készített oldatát, miközben az elegy hőmérsékletét körülbelül 0 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet előbb 1 óra hosszat 0 C°-on, utána 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük és etilacetáttal felülrétegezzük, a pH-t pedig 2,5-re állítjuk be 40%-os foszforsavval.
A maradékot kiszűrjük és az etilacetátot elkülönítjük, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket 15 ml 1: 1 arányú metanol/aceton elegyben oldjuk és cseppenként 200 ml etiléterbe visszük. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük és szűrjük, így 1,18 g 7-[6-karboxamido-etilén(transz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-íl)-tiometif|-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés 50%. Op. 146—150 C° (bomlik).
Analízis: Ci5H17N7O5S3 képletre.
Számított: C 38,20; H 3,63; N 20,79; S 20,40%. Talált: C 38,44; H 3,71; N 20,68; S 20,03%.
UV (7,4 pH-jú foszfát-puífer): Xmax=270 ηιμ;
Ej* =471;
TCL: Rf=O,35 (CHC13: CH3OH: HCOOH= = 160:20:20);
IR (KBr): v(C=O) β-laktám 1780 cm-1;
v(C= O) sav 1670 cm1;
v(C—Ν)+δ(Ν—H) szek-amid 1560 cm1.
A p-karboxamido-etilén(transz)-tioecetsav kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
2,12 ml 70%-os tioglikolsav 20 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal készített oldatához adagonként 4 5 C°-on hozzáadunk 2,11 g transz- β-klór-akrilamidot. A keletkező oldatot 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd etilacetáttal mossuk. Az etilacetátot elkülönítjük és a vizes fázist 20%-os kénsawal megsavanyítjuk. Ekkor 1,16 g csapadék válik ki, amely a β-karboxamido-etilén(transz)-tioecetsav. Op. 190 C°. Analízis: C5H7NO3S képletre. Számított: C 37,25; H 4,37; N 8,69; S 19,89%. Talált: C 37,19; H 4,35; N 8,60; S 19,78%.
IR (KBr): v(N—H) NH2-csoport 3420, 3290 cm1; v(C=O) sav 1690 cm-1; v(C—H) C=C(transz) 940 cm-1;
NMR (DMSO—d6): 5,9 8(d, —CO—CH=); 7,63 8(d, =CH—S); JCH=cHtranra=15,5 Hz.
7. példa
A 6. példában ismertetett módon β-karboxamido-etilén(cisz)-tioecetsavat 7-amino-3-[(l-metil-l ,2,3,4-tetrazol-5-íl)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsawal reagáltatunk és így 7-[p-karboxamido-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometill-3-cefem-4-karbonsavat kapunk 65%-os kitermeléssel. Op. 150 C° (bomlik).
Analízis: CJ5H17N7O5S3 képletre.
Számított: C 38,20; H 3,63; N 20,79; S 20,40%.
Talált: C 38,35; H 3,72; N 20,43; S 20,17%.
UV (7,4 pH-jú foszfát-puffer) Xmax=277 ηψ.;
El*=409;
TLC: Rf=0,30 (CHC13: CH3OH; HCOOH); IR(KBr): v(C=O) β-laktám 1775 cm-1;
v(C=O) konjugált amid 1650 cm-1; v(C—Ν)+δ(Ν—H) szek-amid 1540 cm1.
A kiindulási anyagként alkalmazott β-karboxamido-etilén(cisz)-tioecetsavat a következő módon állítjuk elő:
6,9 g propiolamid 20 ml vízzel készített oldatához keverés közben 0 C°-on hozzáadjuk 10 ml 70%-os tioglikolsav 18,9 ml 20%-os nátriumhidroxiddal készített oldatát. Az oldatot 1 óra hosszat 0 C°-on, további 1 óra hosszat pedig szobahőmérsékleten keverjük. Keverés végén az oldatot megsavanyítjuk sztöchiometrikus menynyiségű 70%-os perklórsavval. Ezt követően az oldatot 5—0 C°-ra hűtjük, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, 45 ml vízben felvesszük, 10 percig keverjük, szűréssel ismét elválasztjuk és szárítjuk.
Ily módon 12,6 g mennyiségben β-karboxamido-etilén(cisz)-tioecetsav és p-karboxamido-etilénltranszj-tioecetsav 9: 1 arányú elegyét kapjuk. A két izomernek nem ugyanaz az oldhatósága vízben, így megfelelő mennyiségű vízzel keverve a transz izomer teljes egészében oldódik vízben, míg a cisz-izomer 8/9 része oldhatatlanul visszamarad. A tisztítási folyamatot vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizhetjük, eluálásra 180: : 10: 10 arányú aceton/víz/ecetsav elegyet használunk. Az oldhatatlan részt kétszer 50—50 ml vízzel és egyszer 100 ml vízzel mossuk és így 10,9 g tiszta cisz-izomert kapunk. Kitermelés 72%. Op. 180—181 C°. Analízis: C5H7NO3S képletre.
Számított: C 37,25; H 4,37; N 8,69; S 19,89%; Talált: C 37,22; H 4,37; N 8,66; S 20,00%.
IR(KBr): v(N—H) —NH2-csoport 3450, 3210 cm1; v(C=O) sav 1685 cm-1;
v(C=O) amid 1625 cm1;
NMR (DMSO—d6): 3,43 8(s, —S—CH2—); 5,94 S(d, —CO—CH=); 6,97 8(d, =CH—S); 7,16 δ(ό, —CONH2); 12,00 8(br-s, OH); JCH=CH(ciSz)=10 Ha
8. példa
A 6. példában leírt módon dolgozunk, de karboxamido-etinilén-tioecetsavból indulunk ki β-karboxamido-etilén(transz)-tioecetsav helyett és így 7-(karboxamido-etinilén-tioacetamido)-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk 47%-os kitermeléssel.
Analízis: C15H15N7O5S3 képletre.
Számított: C 38,40; H 3,27; N 20,90; S 20,05%. Talált: C 38,25; H 3,31; N 20,70; S 19,81%.
IR(KBr): v(C=O) β-laktám 1780 cm1;
v(C—N)-|-S(N—H) szek-amid 1540 cm-1; UV (pH 7,4 foszfát-puífer) Xmax =270 ιημ; Vékonyrétegkromatográfia: Rf=0,30 (CHC13: CH3OH: HCOOH=160: 20:20).
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is: 7-(karboxamido-etinilén-tio-acetamido)-cefalosporánsav; 7-(karboxamido-etinilén-tio-acetamido)-3-: -[(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav.
9. példa
1,2 g ciano-etmilén-merkapto-ecetsav 60 ml vízmeníes aceton és 1,24 ml trietilamin —10 C°-ra hűtött oldatához keverés közben hozzáadunk 1,7 ml klórhangyasav-izobutilésztert 16 ml acetonban oldva. A keverést 30 percig —10 C°-on folytatjuk és utána — 30C°-ra hütjük.
Ezután 2,8 g 7-amino-3-[(l-metil-l,2,3,4-tctrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 4 ml trietilamin 120 ml 50%-os acetonnal készített oldatát adjuk az oldathoz és a keletkező elegyet 1 óra hosszat —20 C°- és —30 C° közötti, ezt követően — 5 C° és 0 C° közötti, majd 3 ófra hosszat szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután a reakcióelegyet szűrjük és az acetont vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml vízzel felvesszük és 2 x 100 ml étiléterrel extraháljuk. A fázisok szétválasztása után a vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval 2,5-re állítjuk és etilácetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, kis térfogatra betöményítjük és ciklohexánba visszük. Ily módon 7-(ciano-etinilén-tio-acetamido)-3-[(l-mctil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk.
Analízis: Ci5H13N7O4S3 képletre.
Számított; C 39,90; H 2,91; N 21,70; S 21,30%. Talált: C 39,60; H 3,01; N 21,50; S 21,01%.
UV (pH 7,4 foszfát-puffer) Xmax=273 πιμ; Vékonyrétegkromatográfia: Rf=0,58 (CHCI3: CH3OH: HCOOH= 160 : 40 : 20); IR (KBr): v(C N) konjugált 2210 cm-1;
v(C=O) S-laktárn 1775 cm1; v(C=O) szek-amid 1680 cm1.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is: 7-(ciáho-etinilén-tio-acetamido)-cefalosporánsav; Analízis: C15Hj3N3O6S2 képletre.
Számított: C 45,60; H 3,31; N 10,64; S 16,20%. Talált: C 45,41; H 3,42; N 10,40; S 16,01%.
UV (pH 7,4 foszfát-puffer) Xmax=270 mu; Vékonyrétegkroríiatögráfia: Rf=0,60 (CHCl,: CH3OH: 11COO1I160 : 40 : 20);
IR(KBr): v(C=O) β-laktám 1780 cm1; v(C =N) konjugált 2220 cm1; v(C=O) szek-amid 1715 cm1;
7-(ciano-etiriilén-tio-acetam-ido)-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiómetil]-3-cefem-4-karbonsav.
Analízis: CjjHuNjO^ képletre.
Számított: C 39,70; H 2,44; N 15,45; S 28,25%. Talált: C 39,50; H 2,51; N 15,30; S 27,91%.
UV (pH 7,4 foszfát-puffer) Xmax=273 ιημ; Vékonyrétegkromatográfia: Rf=0,50 (CHa3: CH3OH: 11COO11 160: 40: 20); IR (KBr): v(C =N) konjugált 2220 cm1;
v(C=O) β-laktám 1775 cm1; v(C=O) szek-amid 1715 cm1; 7-‘(ciano-etinilén-tio-acetamido)-3-[(l -metil-1,3,4-triazol-2-il)-tiometil)-3-céfem-4-kafbonsav.
Analízis: C16H14N6O4S2 képletre.
Számított: C 42,65; H 3,13; N 18,65; S 21,35%. Talált: C 42,41; H 3,01; N 18,43; S 21,22%.
IR (KBr): 9(C=O) β-laktám 1775 cm1; 7-(dano-dtifiilén-tio-acetamido)-3-[(5-metil-1,3,4-triazöl-2-il)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav.
•ArnÖfZis: GigHfjNgO,^ képletre.
-Mtóítótt: C *42,65; 113,13; N 18,65; S 21,35%.
TaKfi: C 42,44; H 2,91; N 18,44; S 21,11%.
IR(KBr): v(C=0) β-datóám 1775 cm
10. példa
1,44 g (i-ciano-etilén(cisz)-tioecetsav és 1,4 ml trietilamin 80 ml vízmentes acetonnal készített oldatához néhány csepp N-metilmorfolint adunk. Az oldathoz ezután, 0 C°-ra való hűtés után hozzáadunk 1,22 ml pivaloilkloridot 20 ml vízmentes acetonban oldva, miközben az elegyet keverjük. Ezt követően az elegyet 30 percig 0 C°-on keverjük és utána 3,26 g 7-amino-3-[(l-metil-l,3,4-triazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 1,4 ml trietilamin 160 ml 50%-os acetonnal készített oldatát adjuk hozzá. A hozzáadás befejezése után az oldatot 1 óra hosszat 0 C°-on, 2 óra hosszat pedig szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont vákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és etilacetáttal mossuk.
A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist etilacetáttal felülrétegezzük és a pH-t 20%-os kénsavval 2-re állítjuk be. A maradékot szűréssel elkülönítjük, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A maradékot etiléterrel felvesszük, majd a kapott 2,5 g 7-[(i-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,3,4-triazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat szűréssel elkülönítjük. Kitermelés 55%. Op. 125—130C° (bomlik).
Analízis: Ci6Hi6N6O4S3 képletre.
Számított: C 42,50; H 3,56; N 18,60; S 21,20%. Talált: C 42,77; H 3,96; N 18,27; S 20,87%.
UV (7,4 pH-jú foszfát-puffer): Xmax =267 ιημ;
El%=458;
TLC: Rf=0,32 (CHC13: CH3OH: HCOOH= = 160 : 40 : 20);
IR (KBr): v(C =N) konjugált 2215 cm1; v(C=O) β-laktám 1775 cm1; v(C=O) szek-amid 1675 cm1;
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is: 7-[p-ciano-ctilén(transz)-tio-acetamido]-3-[(l-rnetil-1,3,4-triazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav. Op. 127—131 C° (bomlik).
Analízis: C16H16N6O4S3 képletre.
Számított: C 42,50; H 3,56; N 18,60; S 21,20%. Talált: C 42,82; H 3,67; N 18,33; S 20,73%.
UV (7,4 pH-jú foszfát-puffer): Xmax=267 m[t;
pl% — ΛΛΛ ^lcm 111 >
TLC: Rf=0,28 (CHC13: CH3OH: HCOOH=
160 : 40 : 20);
IR (KBr): v(C N) konjugált 2215 cm1; v(C=O) β-laktám 1775 cm-1; v(C=O) szek-amid 1675 cm1;
7-[p-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(5-metiI-l,3,4-triazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav.
Analízis: C]6H16N6O4S3 képletre.
Számított: C 42,50; H 3,56; N 18,60; S 21,20%. Talált: C 42,63; H 3,73; N 18,40; S 20,91%.
11. példa
3,28 g 7-amino-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 2 g nátriumhidrogénkarbonát 60 ml 50%-os acetonnal készített és 0 C°-ra hűtött oldatához hozzáadunk 2,18 g p-ciano-etilén(transz)-tioecetsavkloridot (amelyet a savból oxalilkloriddal való reagáltatás útján állítunk elő dimetilformamidban 0 C°-on) 30 ml acetonban keverés közben. Az elegyet 20 percig 0—5 C°-on keverjük, utána az acetont lepárol177596 juk, a maradékhoz etilacetátot adunk és a kapott vizes acetonos oldat pH-ját 8n o-os hidrogénklorid-oldattal 2-re állítjuk be. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etiléterrel kezeljük és a kapott 2,3 g 7-[p-ciano-etiIén(transz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazoi-5-il)-tiometÍl]-3-cefem-4-karbonsavat szűréssel elkülönítjük. Op. 118— 120 C° (bomlik).
Mikroanalízis, UV, TLC és IR spektrumok azt mutatják, hogy a vegyület azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel. Hasonló módon állíthatunk elő más találmány szerinti vegyületeket is, amelyeket az előző példákban leírtunk.
12, példa
4,45 g 7-(bróm-acetamido)-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 50 ml metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 2,8 ml trietilamint.
Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és hozzáadunk 0,85 g transz-l-ciano-2-merkapto-etilént, majd az egészet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, a szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etiléterrel felvesszük és 3,8 g 7-[β-ciano-etiíén(transz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Op. 118—120 C° (bomlik).
Mikroanalízis, UV, TLC, IR és NMR spektrumok azt mutatják, hogy ez a vegyület megegyezik az 1. példa szerint előállított vegyülettel.
Hasonló módon állíthatunk elő más, előző példákban leírt találmány szerinti vegyületeket is.
A kiindulási anyagként használt 7-(bróm-acetamido)-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tÍometil]-3-cefem-4-karbonsavat úgy készítjük, hogy brómacetilbromidot 7-amino-3-[(l-metíl-l,2,3,4-tetrazoI-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavval reagáltatunk ismert módon.
13. példa
4,22 g 7-(merkapto-acetamido)-3-[(l-metiH,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 70 ml metilénkloríddal készített oldatához hozzáadunk 2,8 ml trietilamint.
Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és utána hozzáadunk 0,87 g transz-β-klórakrilonitrilt 15 ml metilénkloridban oldva. Az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, a kapott csapadékot kiszűrjük, a szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etiléterben felvesszük és a keletkező 3,6 g 7-[ β-^ηο-είίΙέη(ί^π5ζ)-ύο-Ηθεί3Γηί0ο-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-iI)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kinyerjük. Op.118—120 C°.
Mikroanalízis, UV, TLC, IR és NMR adatok azt mutatják, hogy ez a vegyület egyezik az 1. példa szerinti vegyülettel.
Hasonló módon állíthatunk elő más, előző példákban leírt találmány szerinti vegyületeket is.
14. példa
4,19 g 7-[8-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-cefalosporánsav-nátriumsó 40 ml aceton és 200 ml 7-es pH-jú foszfát-puffer elegyével készített oldatához hozzáadunk
1,3 g 5-merkapto-l-metil-l,2,3,4-tetrazolt és 1,84 g nátriumhidrogénkarbonátot, majd az elegyet 6 óra hosszat 60 C°-on keverjük.
Lehűlés után az elegyet etiLacetáttal felülrétegezzük és a pH-t 10%-os hidrogénklorid-oldattal 2-re állítjuk be. A kétfázisú rendszert szűrjük és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázis pH-ját 10%-os ammóniumhidroxid-oldattal 4,5-re állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 7-[S-ciano-etil.én(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés 65%. Op. 113—115 C5 (bomlik).
Mikroanalízis, UV, TLC, ÍR és NMR adatok azt mutatják, hogy ez a vegyület megegyezik a 3. példa szerinti vegyülettel.
Hasonló módon állítunk elő más, előző példákban leírt találmány szerinti vegyületeket is.
15. példa
1,44 g β-ciano-etilén(cisz)-tioecetsav 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 2,1 g diciklohexilkarbodiimidet és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadunk
3,28 g 7-amino-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometilJ-3-cefem-4-karbonsavat és 0,84 g nátriumhidrogénkarbonátot 60 ml 1: 1 arányú tetrahidrofurán/víz elegyben oldva. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és a tetrahidrofuránt vákuumbanTepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és a diciklohexilkarbamidot kiszűrjük.
A szűrletet etilacetáttal felülrétegezzük és 20 %-os kénsavval a pH-t 2,5-re állítjuk be, a szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és kis térfogatra betöményítjük. Ehhez etilétert adunk, ekkor szilárd anyag válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk és etiléterrel elkeverünk. Ily módon 7-j^-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-iI)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Op. 113—115 CL
Mikroanalízis, UV, TLC, IR és NMR adatok azt mutatják, hogy ez a vegyület egyezik a 3. példa szerinti vegyülettel.
Hasonló módon állítunk elő más, előző példákban leírt találmány szerinti vegyületeket is.
16. példa
4,53 g 7-[ β-εί3ηο-ε01έη(ϋΪ5ζ)-ίίο-3οεΐ2ηιίάο]-3-[(1 -metil- 1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometin-3-cefem-4-karbonsav 80 ml vízzel készített vizes szuszpenziójához hozzáadunk sztöchiometrikus mennyiségű nátriumhidrogénkarbonátot, így a vegyület tiszta oldatát kapjuk. Az oldatot ezután iiofolizáljuk, így 7-|^-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamídoJ-3-[(l-metíl-l,2,3,4-tetrazol-5-iI)-tiometil]-3-ce- , fem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk.
Analízis: C15H14N7O4S3Na képletre.
Számított :C 37,88; H 2,39; N 20,62; S 20,23; Na 4,83%. Talált: C 37,71; H 2,43; N 20,55; S 20,15; Na4,75%.
IR (KBr): v(C =C) konjugált 2210 cm1;
v(C ξΟ) 3-laktám 1775 cm1; v(C=O) szek-amid 1670 cm1; v(C—N)J-S(N—H) szék-amid 1540 cm-1.
17. példa
1,13 g 7-[p-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav30 ml etilacetáttal készített oldatához sztöchiometrikus mennyiségben hozzáadunk 30%-os izopropilalkoholos nátrium-2-etilhexanoátot.
Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, utána petroléterrel hígítjuk, a kapott csapadékot, amely a 7-[p-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[( 1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó, szűréssel elkülönítjük.
Analízis: Ci5Hi4N7O4S3Na képletre.
Számított:C 37,88; H 2,39; N 20,62: S 20,23; Na4,83%. Talált: C 37,71; H 2,43; N 20,55; S 20,15; Na 4,75%.
IR (KBr): v(C =C) konjugált 2210 cm1;
v(C=O) β-laktám 1775 cm1: v(C=O) szék-amid 1670 cm1; v(C—N)--S(N—H) szek-amid 1540 cm1.
18. példa
2,38 g 7-[S-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometilj-3-cefem-4-karbonsav40 ml acetonnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,4 ml 10%-os vizes nátriumjodid-oldatot és 0,72 ml klórmetilpivalátot.
A szuszpenziót 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána 5 C°-ra hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és a keletkező oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 7-[p-cÍano-ctilén(cisz)-tio-acetam.ido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav-pivaloiloximetilésztert kapunk.
19. példa
Egy befecskendezhető gyógyszerkompozíciót úgy állítunk elő, hogy 100—500 mg 7-[3-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót feloldunk 1—2 ml steril vízben vagy steril normál nátriumklorid-oldatban.
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű 7-acÍlamÍdo-3-cefem-4-karbonsav-telítetlen-származékok, aholZ ciano- vagy karbamoil-csoport,A transz —CH=CH—, cisz —CH=CH— vagy —C =C— csoport,B —O—C—CH3 vagy —S—Hét csoport, ahol Hét jeli lentése (a) vagy (b) csoport, ahol R hidrogénatom vagy metil-csoport, vagy (c) csoport, ahol Rt és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport,X szabad karboxil-csoport vagy —COOM képletű csoport, ahol M jelentése —CH—O—C—R4 általános képletű csoport, ahol R3R3 O hidrogénatomot jelent, míg R4 1—6 szénatomos alkilcsoport, valamint X helyén szabad karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol B és X jelentése a fent megadott és E egy amino-csoportot képvisel, vagy e vegyület valamely reakcióképes származékát, egy (III) általános képletű savval, ahol Z és A jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékával, reagáltatunk, vagyb) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol B és X jelentése a fenti és Y halogénatom, vagy ennek sóját, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol Z és A jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékával, reagáltatunk, vagyc) valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol B és X jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékát, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Z is A jelentése a fent megadott és Y' halogénatom vagy valamely alkohol reakcióképes észterszármazéka, előnyösen mezil- vagy tozilésztere reagáltatunk, vagyd) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol Z, A és X jelentése a fenti, vagy ennek sóját, egy (IX) általános képletű vegyülettel, ahol B jelentése —S—Hét csoport, amelyben Hét jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékával, reagáltatunk és a kapott (I) általános képletű vegyületeket, ahol B jelentése —S—Hét csoport, amelyben Hét a fent megadott jelentésű, elkülönítjük, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható sókká és/vagy kívánt esetben valamely sót szabad vegyületté és/vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját egy másik (I) általános képletű vegyületté vagy sóvá alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a),b),c), illetve d) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése (f), (g) vagy (h) csoport, amelyekben R, R] és R2jelentése az 1. igénypont szerinti és X szabad vagy sóvá alakított karboxil-csoport, és Z, és A jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (IV), (VI), illetve (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket használunk kiindulási anyagokként, ahol B és X jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik, és E, Y, illetve Z és A jelentése az 1. igénypont szerinti.
- 3. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), illetve d) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése ciano-csoport, A jelentése cisz—CH=CH— vagy —C =C— csoport, B jelentése (g) vagy (h) csoport, amelyekben R, Rt és R? jelentése az 1. igénypont szerinti és X szabad vagy sóvá alakított karboxil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (fi), (IV), (VI), illetve (VIII) és (IX) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben A, B és Z jelentése a fentiekben megadott, és E és X : Y és X, 5 illetve X jelentése az 1. igénypont szerinti.
- 4. Az Ϊ. igénypont szerinti a), b), c), illetve d) eljárás foganatositási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése (i) csoport, és A, Z és X jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (IV), (VI), illetve (IX) általános képletű vegyületeket használunk kiindulási anyagokként, ahol B jelentése a fenti, és E és X; Y és X, illetve X jelentése az 1. igénypont szerinti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20173/77A IT1075277B (it) | 1977-02-11 | 1977-02-11 | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU177596B true HU177596B (en) | 1981-11-28 |
Family
ID=11164407
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU77EA176A HU177596B (en) | 1977-02-11 | 1977-08-10 | Process for producing unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cepheme-4-carboxylic acids |
| HU78EA182A HU178918B (en) | 1977-02-11 | 1978-01-12 | Process for preparing heterocyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cefem-4-carboxylic acid |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78EA182A HU178918B (en) | 1977-02-11 | 1978-01-12 | Process for preparing heterocyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cefem-4-carboxylic acid |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4154830A (hu) |
| JP (2) | JPS5398991A (hu) |
| AT (2) | AT355206B (hu) |
| AU (2) | AU512934B2 (hu) |
| BE (2) | BE858433A (hu) |
| CA (2) | CA1103237A (hu) |
| CH (3) | CH632513A5 (hu) |
| CS (3) | CS196381B2 (hu) |
| CY (1) | CY1234A (hu) |
| DE (2) | DE2736471A1 (hu) |
| DK (2) | DK155944C (hu) |
| FI (2) | FI65259C (hu) |
| FR (3) | FR2380285A1 (hu) |
| GB (4) | GB1582295A (hu) |
| GR (2) | GR71901B (hu) |
| HK (1) | HK55284A (hu) |
| HU (2) | HU177596B (hu) |
| IL (3) | IL52708A0 (hu) |
| IT (1) | IT1075277B (hu) |
| MY (1) | MY8500446A (hu) |
| NL (2) | NL7708943A (hu) |
| NO (4) | NO152654C (hu) |
| NZ (2) | NZ184889A (hu) |
| PH (1) | PH16946A (hu) |
| SE (4) | SE7709002L (hu) |
| SG (1) | SG9484G (hu) |
| SU (4) | SU845788A3 (hu) |
| YU (1) | YU40307B (hu) |
| ZA (2) | ZA774835B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| JPS5593413A (en) * | 1979-01-11 | 1980-07-15 | Osaka Gas Co Ltd | Lining method for inner surface of pipe |
| US4331666A (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-25 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4420477A (en) * | 1979-11-30 | 1983-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4405617A (en) * | 1980-02-11 | 1983-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems |
| GB2076803B (en) * | 1980-05-16 | 1984-02-08 | Erba Farmitalia | Substituted 7-(a-oxy-imino-acetamido)-cephalosporins and process for their preparation |
| GB2186875A (en) * | 1983-10-31 | 1987-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| DE3689762T2 (de) * | 1985-12-13 | 1994-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung. |
| JPH0544294Y2 (hu) * | 1986-06-10 | 1993-11-10 | ||
| US5198445A (en) * | 1990-01-12 | 1993-03-30 | The Dow Chemical Company | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as industrial antimicrobials |
| JPH05504767A (ja) * | 1990-01-12 | 1993-07-22 | ザ・ダウ・ケミカル・カンパニー | 置換３―チオ―２―プロピンニトリルを含んだ組成物及びその工業用抗微生物物質としての使用 |
| US5126349A (en) * | 1990-01-12 | 1992-06-30 | The Dow Chemical Company | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as an industrial antimicrobial |
| US5157051A (en) * | 1992-03-05 | 1992-10-20 | The Dow Chemical Company | Composition and use of 3-thiocyano-2-halo-2-propenenitriles as antimicrobial agents |
| US5155119A (en) * | 1992-03-05 | 1992-10-13 | The Dow Chemical Company | 3-(2-pyridinylthio)-N-oxide, 2-halo-2-propenenitrile compounds useful as antimicrobials |
| US5206227A (en) * | 1992-06-02 | 1993-04-27 | The Dow Chemical Company | Composition and use of phosphonic acid, (2-halo-2-cyanoethenyl)-dialkyl esters as antimicrobials |
| JP3115455B2 (ja) * | 1992-12-18 | 2000-12-04 | 明治製菓株式会社 | 新規セファロスポリン誘導体 |
| SE9802974D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1478055A (en) * | 1973-07-27 | 1977-06-29 | Erba Carlo Spa | Cephalosporin compounds |
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| US3883520A (en) * | 1973-08-17 | 1975-05-13 | Smithkline Corp | Substituted mercaptoacetamidocephalosporins |
| FI761035A (hu) * | 1975-04-21 | 1976-10-22 | Erba Carlo Spa | |
| ZA767084B (en) * | 1975-12-16 | 1977-10-26 | Erba Carlo Spa | Thiadiazolyl derivatives of 7-acylamido 3-cephem-4-carboxylic acid and process for their preparation |
| US4057631A (en) * | 1976-09-02 | 1977-11-08 | Smithkline Corporation | 7-(α-Substituted phenylacetamido)-3-(1-carboxymethylthioethyltetrazolyl-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
| US4079134A (en) * | 1976-09-24 | 1978-03-14 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
-
1977
- 1977-02-11 IT IT20173/77A patent/IT1075277B/it active
- 1977-08-08 US US05/822,638 patent/US4154830A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-08 DK DK353577A patent/DK155944C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-08 NO NO772779A patent/NO152654C/no unknown
- 1977-08-09 SE SE7709002A patent/SE7709002L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-09 GB GB33418/77A patent/GB1582295A/en not_active Expired
- 1977-08-09 CY CY1234A patent/CY1234A/xx unknown
- 1977-08-09 GB GB43324/79A patent/GB1590610A/en not_active Expired
- 1977-08-10 HU HU77EA176A patent/HU177596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-10 FI FI772411A patent/FI65259C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-10 NZ NZ184889A patent/NZ184889A/xx unknown
- 1977-08-10 CA CA284,460A patent/CA1103237A/en not_active Expired
- 1977-08-10 ZA ZA00774835A patent/ZA774835B/xx unknown
- 1977-08-11 CH CH984577A patent/CH632513A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 AT AT585677A patent/AT355206B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 GR GR54135A patent/GR71901B/el unknown
- 1977-08-11 CS CS775327A patent/CS196381B2/cs unknown
- 1977-08-12 IL IL52708A patent/IL52708A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-12 FR FR7724952A patent/FR2380285A1/fr active Granted
- 1977-08-12 NL NL7708943A patent/NL7708943A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-12 DE DE19772736471 patent/DE2736471A1/de active Granted
- 1977-08-12 AU AU27865/77A patent/AU512934B2/en not_active Expired
- 1977-08-13 JP JP9742077A patent/JPS5398991A/ja active Granted
- 1977-08-22 SU SU772516753A patent/SU845788A3/ru active
- 1977-09-06 YU YU2109/77A patent/YU40307B/xx unknown
- 1977-09-06 BE BE180695A patent/BE858433A/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-09 NO NO780074A patent/NO780074L/no unknown
- 1978-01-10 DK DK11578A patent/DK11578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-01-11 GB GB1121/78A patent/GB1597261A/en not_active Expired
- 1978-01-11 US US05/868,665 patent/US4172892A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-11 ZA ZA00780181A patent/ZA78181B/xx unknown
- 1978-01-11 SE SE7800292A patent/SE7800292L/xx unknown
- 1978-01-11 GB GB4691/80A patent/GB1597262A/en not_active Expired
- 1978-01-12 HU HU78EA182A patent/HU178918B/hu unknown
- 1978-01-13 NL NL7800443A patent/NL7800443A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-16 AU AU32476/78A patent/AU513444B2/en not_active Expired
- 1978-01-16 DE DE19782801644 patent/DE2801644A1/de not_active Withdrawn
- 1978-01-17 NZ NZ186236A patent/NZ186236A/xx unknown
- 1978-01-17 CS CS788042A patent/CS199714B2/cs unknown
- 1978-01-17 AT AT32778A patent/AT356270B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-17 CS CS78331A patent/CS199713B2/cs unknown
- 1978-01-17 IL IL53830A patent/IL53830A/xx unknown
- 1978-01-19 GR GR55208A patent/GR72589B/el unknown
- 1978-01-20 PH PH20693A patent/PH16946A/en unknown
- 1978-01-24 FR FR7801928A patent/FR2384783A1/fr active Granted
- 1978-01-26 JP JP676978A patent/JPS53121788A/ja active Pending
- 1978-02-03 BE BE184877A patent/BE863625A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 SU SU782578100A patent/SU856388A3/ru active
- 1978-02-10 CH CH153278A patent/CH636359A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 CA CA296,689A patent/CA1108603A/en not_active Expired
- 1978-02-10 FI FI780437A patent/FI780437A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-07-28 SU SU782640405A patent/SU753361A3/ru active
-
1979
- 1979-04-26 SU SU792759905A patent/SU904524A3/ru active
- 1979-12-14 NO NO794101A patent/NO794101L/no unknown
-
1980
- 1980-01-08 SE SE8000110A patent/SE446536B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-24 CH CH58280A patent/CH634330A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 NO NO800239A patent/NO800239L/no unknown
- 1980-03-05 IL IL59527A patent/IL59527A0/xx unknown
- 1980-03-07 FR FR8005220A patent/FR2445834A1/fr active Granted
- 1980-04-18 SE SE8002904A patent/SE8002904L/sv not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-08-21 US US06/295,074 patent/US4388314A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-06 SG SG94/84A patent/SG9484G/en unknown
- 1984-07-19 HK HK552/84A patent/HK55284A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY446/85A patent/MY8500446A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4716158A (en) | 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido)-3-methoxymethyl-3-cepham-4-carboxylates | |
| US4517361A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| HU177596B (en) | Process for producing unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cepheme-4-carboxylic acids | |
| US4012382A (en) | α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives | |
| US4483855A (en) | Cephalosporin derivative and antibiotic compositions | |
| US4331666A (en) | 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4399132A (en) | 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| EP0081971A2 (en) | Novel cephalosporin compound and process for preparing the same | |
| DE3115935A1 (de) | Substituierte 7-((alpha)-oxyimino-acetamido)-cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische mittel | |
| GB2045233A (en) | Unsaturated 3-heterocyclyl- thiomethyl-7???-methoxy-7???- acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid derivatives | |
| Nannini et al. | CEPHALOSPORINS. II SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF NEW 7-VINYLENETHIOACETAMIDO AND THIOACRYLAMIDO CEPHALOSPORINS | |
| HU184390B (en) | Process for producing 7-figural bracket-square bracke-bracket-4-hydroxy-5-pyrimidinyl-bracket closed-ureido-square bracket closed-bracket-2,3-dihydro-2-imino-4-triazolyl-aracket closed-acetamido-figural bracket closed-3-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| KR810001962B1 (ko) | 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산의 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클 유도체의 제조방법 | |
| US4436904A (en) | Cephalosporins | |
| KR810001427B1 (ko) | 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| EP0128028A2 (en) | Cephalosporin derivatives, their production and use | |
| EP0475150A1 (en) | Antibiotic C-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and use thereof | |
| JPS6043075B2 (ja) | 新規なセフアロスポリン類及びその製法 | |
| CS199669B2 (en) | Method of producing derivatives of 7 beta-aryl-malonamido-3-substituted thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| GB2064535A (en) | N-substituted Thiazolyl Derivatives of Oxyimino-substituted Cephalosporins | |
| CS196382B2 (cs) | Způsob výroby nenasycených derivátů kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylove |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |