HU176957B - Sposob poluchenija 4-zamehhennykh proizvodnykh daunomicina i adriamicina - Google Patents
Sposob poluchenija 4-zamehhennykh proizvodnykh daunomicina i adriamicina Download PDFInfo
- Publication number
- HU176957B HU176957B HU77FA999A HUFA000999A HU176957B HU 176957 B HU176957 B HU 176957B HU 77FA999 A HU77FA999 A HU 77FA999A HU FA000999 A HUFA000999 A HU FA000999A HU 176957 B HU176957 B HU 176957B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- daunomycin
- trideoxy
- chloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 title description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims description 6
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 9
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 12
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 amino deoxy sugar Chemical class 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride etherate Substances FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- BTLXPCBPYBNQNR-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyanthraquinone Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O BTLXPCBPYBNQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000098345 Triticum durum Species 0.000 description 1
- 235000007264 Triticum durum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- RSVJKZGXFDABAD-UHFFFAOYSA-N diazomethane;trifluoroborane Chemical compound C=[N+]=[N-].FB(F)F RSVJKZGXFDABAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Eljárás 4-helyettesített daunomicin- és adriamicin-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás, az olyan /IA/ általános képletű újfajta daganatgátló glikozidok előállítására, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és
X jelentése /1/ vagy /2/ általános képletű csoport·
Ezeket a vegyületeket uj intermedierek felhasználáséval úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő ágiikon és am?>o-dezcxicukor kondenzálásával glikozid kötést hozunk létre·
A találmány az antraciklin tipusu daganatgátló glikozidok, különösen pedig bizonyos 4,~O-metil-daui4omlcin /és adriamicin/ származékok előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek, amelyek a daganatgátló hatásáról ismert daunomicin és adriamicin származékai, a daunomicin aglikonjából azaz a daunomicinből mint ismert vegyületből állíthatók ele.
176.957
176.957
Nevezetesen a daunomicin esetében az /1A/ általános képletben R jelentése hidrogénatom, az adriamicin származékoknál pedig R jelentése hidroxilcsoport·
A találmány szerint előállított uj vegyületek a 4»-0-metil-daunomicin, a 4,-0-metil-adriamicin, a 4,-epi-4’-O-metil-daunomicin ás a 4,-epi“4’-O-metil-adriainiciii.
A találmány szerinti eljárás értelmében az /1/ képletű tetraciklusos ágiikor^, amely egy hidroxi-antrakinon kromofor rendszert tartalmaz, glikozid kötéssel összekapcsoljuk a 3-amino-2,3,6-tridezoxi-4-0-metil-L-hexapiranózzal.
Az eljárás során az /1/ képletű aglikont, azaz a daunomicinont kondenzáljuk egy amino-dezoxicukor védett /N-trifluoracetil /-1-halogén származékával. Az amino-dezoxicukor lehet a /II-E/ képletű 2,3,6-tridezoxi-3-trilfuor·'acetamido-4-0-metil-L-lixo-hexapiranozil-klorid és a /III-E/ képle tű 2,3,6-tridezoxi -3-tr if luorace t amido-4-0-me ti 1-L-arabino-hexapiranozil-klorid. Ha a reakció során kapott /IV/ és /VI/ általános képletű, védett r/í-glikozidőkről, amelyekben Rj_ jelentése -CO-CF^ csoport, eltávolítjuk az N-trifluor-acetil védőcsoportot|olyan /IV/ és /VI/ általános képletű ve·» gyületeket kapunk, amelyekben Ry jelentése hidrogénatom·
Az /1/ képletű ágiikon és a /II-E/ vagy /III-E/ képletű védett halogéncukor kondenzációs reakcióját, amelynek során (X -glikozid kötés jön létre, valamely iners oldószerben például kloroformban vagy metilén-dikloridban végezzük, valamely oldható ezüst-só katalizátor, például ezüst-trifenilmetánszulfonát /AgSO^CF^/, és molekula-szűrő mint dehidratálószer jelenlétében, a. 841 266 száma belga szabadalmi leírás szerint
- 3 176.957
A /II-E/ ég /III-E/ képletű védett halogéncukrok uj vegyületek,
A /II-E/ és /III-E/ képletű halogéncukrok előállításához kiindulási anyagként a /II-A/ képletű metíl-2,3,6-trideoxi-3“trifluoracetamido- X-L-lixo-hexapiranozidot, illetőleg /III-A/ képletű metil-2,3,6-tridezoxi-3-trifluorace tárni do- ^/^-L-arabino-hexapiranozidot használjuk, melyeknek előállítása a 4 039 663 lajstromszámu Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban olvasható.
Ha a /Tl-k/ és /III-A/ képletű kiindulási anjagokat diazometán-bórtrifluorid-éteráttal reagáltatjuk metiléadikloridban /az.eljárás leírása megtalálható: J.O· Deferrari et al, Methods in Carbohidrate Chemistry, Vol.VT· p 365, 1972, Academis Press New York and London/ a megfelelő /II-B/ és /III-B/ képletű, ezideig ismeretlen 4-0-metil származékokat jó kihozatallal előállíthatjuk·
A /II-B/ és /III-B/ képletű vegyületek savas hidrolízisével megkapjuk a megfelelő /II-C/ és /III-C/ képletű vegyületeket, melyek az 1-helyzetben szabad hidroxilcsoportot tartalmaznak·
A /II-C/ és /III-C/ vegyületeket piridines közegben p-nitrobenzil-kloriddal reagáltatva megkapjuk a megfelelő /II-D/ és /III-D/ általános képletű származékokat, amelyekben Rg jelentése a /3/ képletű csoport·
Végül a /II-D/ és /III-D/ általános képletű vegyületeket vízmentes metilén-dikloridban száraz sósavgázzal kezelve megkapjuk a megfelelő /II-E/ ée /III-E/ képletű 1-klór szármáz ékokat«
176.957
Ha a fenti kondenzációs reakciót úgy hajtjuk végre, hogy ágiikon gyanánt /1/ képletű daunomicint és védett halogóncukor gyanánt pedig /II-E/ képletű 2,3,6-tridezolcxi-4-0-metil-3-trifluoracetamido-L-lixo-hexapiranozil-kloridot, illetőleg /III-E/ képletű 2,3,6-tridezoxi-4-O-metil-3-trifluoracetamido- C^-L-arabino-hexapiranozil-kloridot használunk, olyan /IA/ általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsöpört, és X jelentése /1/ vagy /2/ képletű csoport. A reakció során először olyan /IV/ illetőleg /VI/ általános képletű védett pe^-glikozidok keletkeznek, amelyben R^ jelentése -CO-CF^ képletű csoport. Ezekről gyenge alkalikus kezeléssel eltávolitva az N-trifluoracetil-csoportot olyan /IV/ illetőig /VI/ általános képletű vegyületeket kapunk, amelyben R^ jelentése hidrogénatom /4’-O-metil-daunomicin illetőleg 4,—epi—4*—0—metil-daunomicin/· Ezeket kristályos hidroklorid formájában izolálhatjuk.
Ha az R^ csoport gyanánt hidrogént tartalmazó /IV/ illetőleg /VI/ általános képletű vegyületeket a,
841 266 számú belga szabadalmi leírásban leirt módszer szerint kezeljük, megkapjuk a 4,-θ“ΐηθϋ1“ -auriamicint illetőleg a 4,-epi-4,-O-metil-adriamicint. A fenti reakciókat az A reakcióvázlat mutatja.
A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi példákon mutatjuk be /amelyekben a megadott részarányok súly szerint értendők, hacsak külön nem jelöljük/, és közöljük a biológiai adatokat is·
- 5 176.957
1. példa
A 2,3,6-tridezokxi.-4-0-rnet il-3-trifluoracetamído-l·-lixo-hexopiranozil-klorid /ΙΙ-Ξ/ előállítása
2,56 g /10 mmól/ 2,3,6-tridezoxi-3-trifluoracetamido-
- j^C-L-lixo-hexapiranozid /II-A/ 45 ml vízmentes metilén-diklcridos oldatát 0°C-on 0,1 ml bórtrifluorid-éteráttal kezeljük· Miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk, metilén-dikloridban oldott feleslegben lévő diazometánt adunk hozzá, maradandó gyenge sárga szín megjelenéséig. 90 perc múlva, 0 °C-on, a keletkezett fehér szilárd anyagot /polimetilén/ szűréssel eltávolítjuk. A szürletet 10 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vizzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szürlet bepárlásával kapott maradékot etiléter-hexán elegyéből átkristályositva 2,3 g tiszta metil-2,3,6-tridezoxi -3-trif luoracetamido-5-O-metil-tX-L-lixo-hexapiranozidot kapunk’‘/II-B vegyület/. Kitermelés 85 %· Olvadáspont: 137-138 °0. [TJ-q a “ 150 °C /cal, CHCl^-ban/ tömegsepktrum m/e 271 /M+/· A pmr spektrum /CDCl^/ az alábbi abszorpciókat mutatja: 1,23 /d, CH^-C-5/, 3,23 és 3,40 /két s, -OCH^/ és 4,70 /széles s, C-l-H/·
2,17 g /8 mmól/ /II-B/ képletű vegyületet oldunk 40 ml ecetsavban, és 160 ml vízhez hozzáadjuk,majd 100 °C-ra melegítjük ég egy óráig itt tartjuk. Az oldószer elpárologtatósa után kapott maradék, amit aceton-hexán elegyből átkristátyositunk 2 g 2,3,6-tridezoxi-3-trifluoraceiamido-4-0-metil-
- (K-L-lixo-hexapiranoz /11-0/ képletű vegyület, kitermelés 97 %. O.p.i 193-194 °C, /TX_7D = -130 °C, /c = 0,97, CHCly -ban/; tömegspektrum m/e 257 /M+/· Apmr spektrum /CDC1,/
176.957 az alábbi abszorpciókat mutatja: 1,23 /d, CH^-C-5/, 3,50
CH és 5,40 /széles s, C-l-H/·
1,68 g /6,53 mmól/ /11-0/ képletű vegyület 48 ml vízmentes piridines oldatát 2,52 g p-nitrobenzoil-kloriddal kezelünk keverés közben 0 °C-on. 14 óráig tartó szobahőmérsékleten való állás után jeges vízbe öntjük, és a keletkezett csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. A kicsapódott 1-p-nitrobenzoátot / ésanomérek elegye/ kloroformban feloldjuk és magnéziumszulfáttal szárítjuk. >' orof orm lepárlása után 2,4 g 2,3,6-tridezokxi-4-0-metil-l“v 1,-jitrobenzoil-3-trifluor-acetamido-L-lixo-hexapiranózt kapunk. /II-D/képletü vegyület, kitermelés 92 %· O.p.: 168-170 °C ZK7d = -39 /c= 0,45 CHCl^-ban/ Tömegspektrum m/e = 240 /X/ általános képletű vegyület.
1,05 g /2,5 mmól/ /II-D/ képletű vegyület vízmentes metilén-dikloridos oldatát száraz sósavgázzal telítjük 0 °C-on
A kicssódott p-benzoesavat vízmentes körülmények között leszűrjük, a szürletet pedig bepároljuk· A bepárlási maradék
0,69 g 2,3,6-tridezoxi-4-0-metil-3-trifluoracetamido-L-lixo-hexapiranozil-klorid, /II-E/ képletű vegyület. Ez az anyag további tisztítás nélkül felhasználható az Összekapcsolási reakciókban
2. néIda
-arabino-hexopiranozil-kloríd /III-E/ előállítása
2,57 g /10 mmól/ metil-2,3,6-tridezoxi-3-trífluoracetam.ido-íxC-L-arabino-hexapiranozidot /III-A/ képletű vegyület, metilén-dikloridban diazometán és bórtrifluorid elegye176.957 vei kezelünk, az első példában leirt módon. A megfelelő 4-0-metil-származék 1,7 g-ját kapjuk /III-B/. Kitermelés 63 %. O.p·: 185 °C / -101 °C /c=l, CHCl^-ban/ Tömegspektrum m/e = 271 /H+/ pmr spektrum /CDCl^/ 1,31 /d, CH^-C-5/, 3,30 és 3,43 / két s, OCH^/ és 4,70 /széles s, C-1H/. 1,63 g /6 mmól/ /TII-B/ képletű vegyület savas hidrolízisével, amit az 1. példa szerint végzünk, 1,51 g 2,3,6-tridezoxi-4-O-metil-3-trifluoracetamido-L-arabino-hexapiranózt kapunk /III-C/ vegyület. Kitermelés 98 %. O.p.: 201 °C. /7k_7^= -12,7 /c=48, CHCl^-ban/ Tömegspektrum m/e 257 /M+/·
1,41 g /5,5 mmól//III-C/ képle tü vegyületet p-ni«trobenzoil-kloriddal kezelünk piridines közegben, az 1. példában leirt -módon. 1,78 g megfelelő 1-0-p-nit robenzoil származékot kapunk /III-D vegyület/ Kitermelés 80 %. O.p.: 159-160 °C.
- 33,5 0 /c = 0,47, CHCl-^-ban/ Tömegspektrum m/e » 240 /X/ általános képletű vegyület.
1,6 g /4 mmól/ /III-D/ képletű vegyület vízmentes metilén-dikloridos oldatát száraz sósavgáaal telítjük, 0 °C-on. A kicsapódott p-nit robenzoesav leszűrése után az oldatot szárazra pároljuk, és így 1,1 g 2,3,6-tridezoxi-4-o-metil-3-trifluoracetamido-L-arabino-hexapiranozil-kloridot kapunk. /III-E/ vegyületi pmr spektrum /GDCl^/ : 1,34 /d, CH^-C-S/, 3,44 /a, CH^O-C-H/, és 6,17 /széles s, C-l-H/.
3. példa
4»-0-metil-daunomicin előállítása , /IV általános képletű vegyület ahol R=H éa eí* /2,5 mmól/ daunomicinon 100 ml vízmentes metilén-dikloridos oldatához 0,69 g 2,3,6-tridezokxi.4-O-metil-2-trifluoracetamido-L-lixo-hexapiranozil-kloridot /II-E/ vegyület
176.957
/c a 0,06, OHCl^-ban/, pmr spektrum /CDC1-/ az alábbi abszorpciókat mutatja: 1,33 /d, 2,40 /s, CH^-GO/, 3,53 /g, 0-4’-O-CH^/, 4,03 /s, C-4-0-CH-^/, 5,20 /széles s, C-7-H/, 5,50 /széles s, C-l’-H/, 6,43 /NH/, 7,16-8,06 /m,aromás protonok/ 16,26 és!7,74 í/két s,fenolos OH/.
3o ml acetonban oldott 4-o-metiÍ-N-triflunoracetildaunomicint
0,1 N vizes nátriumhidroxid oldattal kezelünk és nitrogén atmoszféra alatt keverünk. 1 óra múlva a reakcióelegy pH-ját
3,5-re állítjuk 1 N vizes sósavval, majd ezután kloroformmal extrahálva a szennyeződéseket eltávolít juki · A vizes fázist, miután a pH-ját 8,5-re állítottuk, 'kétezer extraháljuk kloroformmal /50 és 30 ml^es részeletekkel/· Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáttal szárítjuk, kis térfogatúra betöményitjük, és 0,5 N metanolos sósavval, 4,5-ös pH-ra savanyítjuk. Dietilétert adunk hozzá feleslegben, 0,4 g 4*-0-metil-daunoiaicint kapunk, hidroklorid formájában. Kitermelés 90 %. O.p.: 173 °C /bomlik/; s + 210 ° /° s
0,04, OH^OH-ban/; vékonyréteg-ki?omatograEim Merek szilikagél F254 lapon» 150:42:6 arányú kloroform-metanol-viz futtató eleggyel; 0,40
- 9 176.957
4. példa
4»-0-metil-adriamicin__. előállítása általános képletű vegyület,ahol R=OH és Rn«Η 0,35 g O-metil-daunomicin-hidrokloridot feloldunk 5 ml vízmentes metanol, 14 ml dioxán és
0,35 ml ortohangyasavas-metilészter elegyében, majd 1,4 ml ’ olyan kloroformos brómoldattal kezeljük, amelynek 10 ml-ében 0,93 g brómot oldottunk. A reakcióelegyet 3 óráig 10 °C-on tartjuk, majd 70 ml etiléter és 35 ml petroléter elegyébe öntjük. A keletkezett vörös csapadékot leszűrjük, etiléterrel teljesen savmentesre mossuk, végül 10 ml aceton és 10 ml 0,25 K vizes hidrogénbromid oldat elegyében feloldjuk· Az oldatot 15 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 6 ml vizet adunk hozzá, majd az oldatot kloroformmal néhányszor extrahálva, az aglikonokat eltávolítjuk. Ezután a vizes fázist n-butanollal addig extraháljuk, mig az extraktum teljesen színtelen nem lesz. Az egyesitett szerves extraktumokat /n-butanol/ vákuum alatt kis térfogatúra bepároljuk, /körülbelül 6 ml-re/ és etiléterrel kicsapjuk. 0,30 g 14-bróm~származékot kapunk. Az utóbbi vegyületet 7 ml 0,25 h vizes hidrogénbromidban feloldjuk, és 5 ml vízben oldott 0,5 g nátriuraformiéttal kezeljük. A reakcióelegyet 48 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd l'T sósav-oldattal az elegy pH-ját 4-re állítjuk be. A kapott elegyet 1:1 arányú etiléter és etilacetát elegyével extrahálva, a lipofil szennyezéseket eltávolítjuk. A vizes fázis pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal 7,6-ra állítjuk, majd kloroformmal ismételten extraháljuk addig mig az extraktumot színtelen nem lesz. Az egyesített kloroformos extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban kis térfogatúra bepároljuk /körülbelül 30 ml-re/. A kapott vörös szinti oldatot, miután a pH-t vízmentes metanolom sósavol
176.957 dattal 3,5-re állítottuk, feleslegben lévő etiléterhez adjuk, és igy 0,20 g 4,-0-metil-adriamicint kamunk hidroklorid formájában. O.p.: 177 °C /bomlik/.
£&ű + 259 ° (° = °>046· CIÍ30íi)
5. példa
4,-epi~4,-0-metil-daunomicin előállítása (VI általános képletű vegyület, ahol Η = H éa = H)
Ezt a vegyületet daunomicinonból (I) és 2,3»6-tridezoxi-4-0-metil-3-trifluoracetamindo-4.· -L-arabino-hexapiranozil-kloridból (III-E) állítjuk elő a 3· példában leírt eljárás szerint. A 4’-epi~4,“0-metildaunomicint hidroklorid formájában vörös kristályok alakjában kapjuk meg. O.p.: 192 °C (bomlik).
= + 270 0 (c = 0,047, 0¾ OH-ban). A kiindulási daunomicinre számított hozam 50 %.
6. példa
4,-epi-4,-0-metil-aclriamicin előállítása (VI általános képletű vegyület ahol R = OH és R^ = H)
A 4’-epi-4,-O-metil-daunomicin 14-bróm-származékát előállítjuk, és a 14 pozícióban hidroxi-csoportokkal helyettesítjük a 4. példában leirt módszer szerint. A 4,-epi-4’-0-metil-adriamicint hidroklorid formájában kapjuk meg mint narancsvörös színű kristályokat. O.p.: 170 0 (bomlik) /cC? p3 = + 252 0 (c = 0,052, CH^OH-ban). A kiindulási 4,-epi-4,-0-metil-daunomicinre számított hozam 60 %.
Biológiai aktivitás
A találmány szerint előállított uj daganatgátló vegyületek bizonyos emlő-daganatok kezelésénél hasznosnak bizonyultak. A vegyületeket ΒΕΡη egereknél vizsgáltuk (C57B1/6 x DBA)·^ intraperitoneálisan beoltva őket egerenként 10^ L1210 ascites11 176.957
-leukémia sejttel, vagy ΙΟ6 P388 aacites-leukémia sejttel. A kezelést intraperitoneálisan végeztük a tumor beoltása utáni 1. napon. A gyógyszereket desztillált vizben oldottuk fel, hidroklorid formájában. A daunomicint és a daunomicin—származékokat P388 leukémia esetében vizsgáltuk, mert az az antraciklusos daganatgátló hatásra igen érzékeny. Az 1. táblázatban közölt adatok azt mutatják, hogy a 4’-O-metildaunomicin 4,4 mg/kg dózis mellett hatékonyabb volt, mint a daunomicin; a 4’-epi-4’-O-metil-daunomicin széles dózistarrományban mutat aktivitást /4,4-20 mg/kg-ig/ és a daunomicinnél kevésbé toxikus. Az optimális nem toxikus adagnál a daunomicin /2,9 mg/kg/ és a 4’-epi-4’-0-metildaunomicin /20 mg/kg/ ugyanolyan daganatgátló hatá-st mutat.
Az adriamicin megfelelő származékait az L1210 leukémiánál vizsgáltuk, mert a P388 leukémia túlságosan érzékeny az adriamicinre, és éppen ezért nehéz az uj származékok előnyösebb tulajdonságait megállapítani.
A 2. táblázatban közölt adatok két független kísérletben mutatják, hogy a 4’-0-meti]airiamicin hatékonyabb mint az adriamicin: ez az uj származék 4,4 ás 6,6 mg/kg dózisban az életbenmaradás esélyét 130—tói 212 %-ig növelte, szemben az adriamicinnel, amely az optimális nem toxikus adag mellett /6,6 mg/kg/ növelte 75 %-al az életbenmaradáb.
A 4,-0-metiladriamicinnek az adriamicinnel szemben mutatott nagyobb hatékoynsága nagy jelentőségű. A 4’-epi-4’-O-metiladriamicin hasonló nagyságrendű daganatgátló hatékonyságot mutat mint az adriamicin, de toxicitása kisebb.
Összefoglalva, az itt közölt eredmények azt mutatják, hogy az aminocukor 4’-helyzetü hidroxilesöpörtjának helyette
176.957 sitése metoxilcsoporttal adriamicin esetében nem várt daganatgátló hatás növekedéssel járt; a 4’ szubsztituens epimerizációja csökkenti az átlagos toxicitást, mint azt daganatos egereknél tapasztaltuk.
1. táblázat
P388 leukémiával szembeni hatékonyság
| Vegyület | Adag /mg/kg/ | T/C r ’ | 1 toxicitás miatt elpusztult/összes |
| Daunomicin | 2,9 | 169 | |
| 4,4 | 169 | 2/10 | |
| 6,6 | 160 | 7/10 | |
| '4 *-0-met ildaunomicin | 2,9 | 156 | |
| ΤΤ'<Ί | 4,4 | 191 | 3/10 |
| 6,6 | 139 | 7/10 | |
| 4’-epi-í’-O-metildaunomicin | 4,4 | 150 | |
| • HC1 | 10,0 | 143 | |
| 20,0 | 174 | ||
| 40,0 | 34 | 9/9 | |
| A kezelt egerek átlag | os túlélési | ideje, a | kontroll egyedek |
túlélési idejéhez viszonyítva, szazai*:/-caií
176.957
2. táblázat
L1210 leukémiával szembeni hatékonyság
| Vegyület | Adag /mg/kg/ | T/C % | toxicitás miatt elpusztult/összes | |
| 1. pl. | 2. pl. | |||
| adriamicin | 4,4 | 169 | ||
| 6,6 | 175 | 175 | ||
| 10,0 | 187 | 187 | 3/20 | |
| 4’-O-met iladri ami- cin .HC1 | 4,4 | 287 | 312 | |
| 6,6 | 231 | 275 | 1/20 | |
| 10,0 | 75 | 62 | 17/18 | |
| 4’-epi-4’-O-metilad- | 6,6 | 169 | ||
| ri amicin .HC1 | 10,0 | 187 | ||
| 15,0 | 181 | 2/10 | ||
| 22,5 | 87 | 9/10 |
Szabadalmi igénypontok
Claims (2)
1. Eljárás az (IA) általános képletű vegyületek, illetőleg azok hidrokloridjainak előállítására, amelyben
R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és
X jelentése (1) vagy (2) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy daunomicinont 2,3,6-tridezoxi-4-0-metil-3-trifluoracetamido-L-lixo-hexapiranozil-kloriddal, vagy 2,3,6-tridezoxi-4-0-metil-3-trifluoracetamido--o-L-arabino-hexapiranozil-kloriddal kondenzálunk, és a kapott li-trifluoracetil-csoporttal védett glikozidról az N-trifluorace-til védő-csoportot gyenge alkalikus hidrolízissel eltávolít176.957 juk, és a kapott szabad glikozid bázist kívánt esetben metanolos sósavval hiarokloriddá alakítjuk, melyet kívánt esetben kloroformban krómmal reagáltatunk, a 14-brómszármazékot nátriumformiát vizes oldatában szobahőmérsékleten elhidrolizáljuk és a kapott antraciklin glikozidot szabad bázis alakjában elkülönítjük vagy hiarokloriddá alakítjuk. (Elsőbbsége:1977. december 22.)
2. Eljárás az (IA) általános képletű vegyületek, illetőleg azok hidrokloridjainak előállítására, amelyben
R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és
X jelentése (1) képletű csoport, azzal j ellemezve, hogy daunomicinont 2,3,6-tridezoxi-4-0-metil-3-trifluoracetamido-L-lixo-hexapiranozil-kloriddal kondenzálunk, és a kapott N-trifluoracetil-csoporttal védett glikozidról az N-trifluoracetil védő-csoportot gyenge alkalikus hidrolízissel eltávolítjuk, és a kapott szabad glikozid bázist kívánt esetben metanolos sósavval _hidrokloriddá alakítjuk, melyet kívánt esetben kloroformban brómmal reagáltatunk, a 14-brómszármazékot nátriumformiát vizes oldatában szobahőmérsékleten elhidrolizáljuk, és a kapott antraciklin glikozidot szabad bázis alakjában elkülönítjük vagy hidrokloriddá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
4 db rajz
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB53454/76A GB1550879A (en) | 1976-12-22 | 1976-12-22 | Antitumour glycosides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176957B true HU176957B (hu) | 1981-06-28 |
Family
ID=10467870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU77FA999A HU176957B (hu) | 1976-12-22 | 1977-12-22 | Sposob poluchenija 4-zamehhennykh proizvodnykh daunomicina i adriamicina |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4183919A (hu) |
| JP (1) | JPS5379851A (hu) |
| AT (1) | AT354629B (hu) |
| AU (1) | AU518244B2 (hu) |
| BE (1) | BE862102A (hu) |
| CA (1) | CA1090788A (hu) |
| CH (1) | CH632770A5 (hu) |
| CS (1) | CS198280B2 (hu) |
| DE (1) | DE2757102C2 (hu) |
| DK (1) | DK148098C (hu) |
| FI (1) | FI63419C (hu) |
| FR (1) | FR2375252A1 (hu) |
| GB (1) | GB1550879A (hu) |
| GR (1) | GR70040B (hu) |
| HU (1) | HU176957B (hu) |
| IE (1) | IE45951B1 (hu) |
| IL (1) | IL53635A (hu) |
| NL (1) | NL7713850A (hu) |
| NO (1) | NO145163C (hu) |
| NZ (1) | NZ186047A (hu) |
| SE (1) | SE437992B (hu) |
| SU (1) | SU797583A3 (hu) |
| YU (1) | YU301177A (hu) |
| ZA (1) | ZA777555B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4265885A (en) * | 1978-10-25 | 1981-05-05 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracyclines containing branched-chain amino-deoxy sugars |
| US4254110A (en) * | 1979-02-02 | 1981-03-03 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Pentofuranosyl anthracyclines, intermediates in and method for their preparation and compositions and use thereof |
| NL8001417A (nl) * | 1979-03-17 | 1980-09-19 | Erba Farmitalia | Antitumorglycosiden. |
| BE883759A (fr) * | 1979-06-16 | 1980-10-01 | Erba Farmitalia | Glycosides d'anthracycline |
| DE3064485D1 (en) * | 1979-07-04 | 1983-09-08 | Erba Farmitalia | Anthracycline glycosides, process for their preparation and therapeutical composition containing them |
| DE3100968A1 (de) * | 1980-01-16 | 1982-01-14 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Anthracyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CA1248944A (en) * | 1982-09-28 | 1989-01-17 | Gareth J. Thomas | Anthracycline glycosides |
| WO2007075094A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Instytut Biochemii I Biofizyki | New derivatives of epirubicin, their medicinal application and pharmaceuticaly acceptable forms of drugs |
| WO2007075092A1 (en) | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Instytut Biochemii I Biofizyki | New derivatives of epirubicin, their medicinal application and pharmaceuticals acceptable forms of drugs |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1506200A (en) * | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
| US3976667A (en) * | 1975-06-19 | 1976-08-24 | The Upjohn Company | Steffimycinone, 7-deoxysteffimycinone and derivatives |
| GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
-
1976
- 1976-12-22 GB GB53454/76A patent/GB1550879A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-12-14 NL NL7713850A patent/NL7713850A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-14 US US05/860,447 patent/US4183919A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-19 AU AU31748/77A patent/AU518244B2/en not_active Expired
- 1977-12-19 FI FI773822A patent/FI63419C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 IL IL53635A patent/IL53635A/xx unknown
- 1977-12-19 AT AT907377A patent/AT354629B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 YU YU03011/77A patent/YU301177A/xx unknown
- 1977-12-19 IE IE2579/77A patent/IE45951B1/en unknown
- 1977-12-19 FR FR7738201A patent/FR2375252A1/fr active Granted
- 1977-12-19 SE SE7714464A patent/SE437992B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 GR GR55011A patent/GR70040B/el unknown
- 1977-12-19 NO NO774370A patent/NO145163C/no unknown
- 1977-12-19 DK DK564777A patent/DK148098C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-20 NZ NZ186047A patent/NZ186047A/xx unknown
- 1977-12-20 CS CS778604A patent/CS198280B2/cs unknown
- 1977-12-20 ZA ZA00777555A patent/ZA777555B/xx unknown
- 1977-12-21 CA CA293,545A patent/CA1090788A/en not_active Expired
- 1977-12-21 BE BE183664A patent/BE862102A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-21 CH CH1580877A patent/CH632770A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-21 JP JP15424677A patent/JPS5379851A/ja active Granted
- 1977-12-21 DE DE2757102A patent/DE2757102C2/de not_active Expired
- 1977-12-22 HU HU77FA999A patent/HU176957B/hu unknown
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792778651A patent/SU797583A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4067969A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation and use | |
| CA1315775C (en) | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines | |
| EP0328400B1 (en) | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines | |
| HU176957B (hu) | Sposob poluchenija 4-zamehhennykh proizvodnykh daunomicina i adriamicina | |
| CA1136618A (en) | Antitumor anthracycline derivatives | |
| IE46165B1 (en) | Daunomycinone derivatives | |
| CA1291122C (en) | 3'-hydroxy-4'-epi-amino anthracyclines | |
| US4325946A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| US4684629A (en) | 3'-deamino-3'-hydroxy-4'-deoxy-4'-amino doxorubicin and related daunorubicin | |
| US4303785A (en) | Antitumor anthracycline antibiotics | |
| US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
| EP0381989B1 (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| CA1250833A (en) | Process for preparing 4'-haloanthracycline glycosides | |
| IE61308B1 (en) | Novel anthracycline derivatives, a process for preparing same and their use as medicaments | |
| CA1237714A (en) | Anthracycline glycosides | |
| HU196821B (en) | Process for producing 6-deoxy-antracyclin-glycoside derivatives | |
| US5412081A (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| GB2215332A (en) | 4-Demethyl-4-0-(p-fluorobenzensulfonyl) anthracycline glycosides | |
| FI74977B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| US4276289A (en) | Antitumor glycosides, their preparation and use | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides |