HU176841B

HU176841B - Process for producing 8-halogeno-dihydro-codeinone-hydrohalogenides

Info

Publication number: HU176841B
Application number: HU77MA2905A
Authority: HU
Inventors: Edward L Grew; Henry A S Payne
Original assignee: Macfarlan Smith Ltd
Priority date: 1976-08-17
Filing date: 1977-08-17
Publication date: 1981-05-28
Also published as: NL7709024A; PL200323A1; FR2362144A1; US4140687A; CA1085834A; NO772852L; JPS6312872B2; YU194877A; AU517187B2; BE857753A; GB1582234A; JPS5323998A; YU40008B; PL104043B1; IL52632A0; AU2754977A; IL52632A; FR2362144B1; DE2736260A1

Description

A találmány tárgya eljárás a (III) általános képletű új dihidro-kodeinon-származékok előállítására.

A 937 128 sz. brit szabadalmi leírás alapján ismeretes, hogy a tebain kodeinonná alakítható oly módon, hogy a tebaint vagy annak egy sóját vízmentes szerves oldószerben egy halogénhidrogénsavval reagáltatják és a kapott terméket olyan, az említett leírásban részletesen meghatározott körülmények között reagáltatják vizes oldatban egy bázissal, hogy a reakcióclegy végső pH-ja

8—12 legyen.

Az idézett szabadalmi leírás szerint különösen fontos, hogy az első lépés vízmentes körülmények között legyen végrehajtva.

A reakcióelegyet azonban az ipari eljárások foganatosítása során igen nehéz vízmentesen tartani, ezért az ilyen eljárás feltétlenül hátrányos ipari kivitelezés szempontjából.

Az említett leírásban felsorolt szerves oldószerek, például az éterek, klórozott szénhidrogének, aromás szénhidrogének, észterek hígítószerként szerepelnek, vagyis nem vesznek részt a tebain és a halogénhidrogénsav közötti reakcióban.

Nem említik oldószerként a karbonsavakat, így például a jégecetet vagy az enolizálható karbonilvegyületeket, sem egyéb hasonló vegyületet, amelyeket e leírásban a későbbiekben reaktív vegyületekként említünk.

Az idéztftt szabadalmi leírásban az eljárás során végbemenő folyamatok elméleti magyarázatában feltételezik, hogy közbeeső termékként egy (I) általános képletű

6-haIogén-kodein-metiléter képződik, amelynek képletében X halogénatomot jelent.

A reakció későbbi vizsgálatában kiderült, hogy brómhidrogénsavat alkalmazva nem az (I) általános képletű vegyület, hanem a (II) általános képletnek megfelelő 6.8-dibróm-tetrahidro-tebain képződik a reakció során közbeeső termékként (Gavard és mt. Bull. Soc. Chim. Francé 1965, No. 2, 486—490).

Vizsgálataink során azt találtuk, hogy abban az esetben, ha a tebaint bizonyos, adott esetben oldószerként is használható, a továbbiakban reaktív vegyületeknek nevezett anyagok jelenlétében reagáltatjuk egy halogénhidrogénsavval, akkor egy az eddig ismert reakciótól eltérő reakció megy végbe, amely savas közegben új közbeeső termékek, a (III) általános képletű 8-halogén-dihidro-kodeinon-hidrogénhalogenidek képződéséhez vezet. A (Hl) általános képletben X halogénatomot, például bróm-, klór- vagy jódatomot, előnyösen bróm- vagy klóratomot jelent.

A (III) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös a 8-bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid és a

8-klór-dihidro-kodeinon-hidroklorid.

A (III) általános képletű új vegyületek előnye, hogy könnyen, viszonylag tisztán és gyakran kristályos alakban elkülöníthetők a reakcióelegyből, s ezekből a vegyületekből mind a kodeinon, mind a kodein gyakorlatilag szennyezésmentesen állítható elő. Minthogy a tebain és a halogénhidrogénsavak ismert reakciója során általában olyan reakcióelegy képződik, amely nem kívánatos melléktermékeket is tartalmaz, igen jelentősnek nevez hetünk egy olyan új eljárást, amely lehetővé teszi a kodeinnek viszonylag tiszta intermedierekből való előállítását.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a (111) általános képletű vegyületek előállítása nem igényel vízmentes körülményeket, így dolgozhatunk olyan reakcióelegyben is, amely 10%-ig terjedő mennyiségű vizet tartalmaz.

A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy jó hozammal kivitelezhető ipari körülmények között, könynyen biztosítható hőmérsékleten, például 10 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.

A reaktív vegyületet az alábbiak közül választjuk:

1. 1—6 szánatomos alifás karbonsavak, előnyösen:

a) 1—6 szénatomos alkánsavak, beleértve a hangyasavat is, előnyösen ecetsav vagy propionsav,

b) szubsztituált, előnyösen halogén-, hidroxi- vagy oxo-savak, előnyösen 1—6 szénatomos halogén-, hidroxi- vagy oxo-alkánsavak, például klórecetsav, trifluorecetsav, tejsav vagy piroszőlősav,

c) több-bázisú, például kétbázisú karbonsavak, előnyösen oxálsav,

2. Enolizálható karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek, előnyösen

a) egy rövidszénláncú alifás aldehid, például egy 2—6 szénatomos alkanál, például acetaldehid,

b) egy rövidszénláncú alifás keton, például egy 3—12 szénatomos alkanon, így aceton, metil-etil-keton, metil-izopropil-keton vagy diizopropil-keton,

c) egy gyűrűs keton, például ciklopentanon vagy ciklohexanon,

d) egy diketon, például egy 4—12 szénatomos alkándion, így bután-2,3-dion,

e) egy vegyes alifás-aromás keton, például acetofcnon vagy egy alifás-aralifás keton, például metil-benzil-keton,

f) egy ketoészter, például acetecetsavas etilészter,

3. klorálhidrát,

4. víz, előnyösen kis mennyiségben, például egy mól tebainra számítva 1—5 mól, előnyösen 1—2 mól egy alább említendő közömbös oldószerrel együtt. In situ képződő vizet is használhatunk.

5. Egy aromás aldehid, például benzaldehid.

6. Egy aromás keton, például benzofenon.

Az „enolizálható” szóval az olyan vegyületeket jelöljük, amelyekben a karbonil-csoporthoz képest «-helyzetben hidrogénatom van.

Használhatjuk a felsorolt reaktív vegyületek keverékeit is, például vizes ecetsavat vagy ecetsav és aceton elegyét.

A reaktív vegyületet használhatjuk egy közömbös oldószerrel összekeverve, vagy eljárhatunk úgy, hogy az oldószer teljes egészét a reaktív vegyület képezi.

A reaktív vegyületekkel kombinálva közömbös oldószerként használhatunk halogénezett szénhidrogéneket, különösen kloroformot, étereket, például diizopropilétert, 1,2-dimetoxi-etánt, és bisz-(2-inetoxi-etil)-étert (diglimet) vagy gyűrűs étereket, például dioxánt.

Ha a reaktív vegyület vagy a reaktív vegyületek egyike víz, akkor közömbös oldószerként mind vízzel elegyedő, mind vízzel nem elegyedő étereket, így például dioxánt, illetve di-n-butilétert használhatunk a víz kis mennyiségével együtt.

A reaktív vegyülettel —20 °C és +80 °C közötti, előnyösen 4-5 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót.

A halogénhidrogénsavat gázalakban vagy egy megfelelő oldószerrel készített oldat alakjában visszük be a reakcióelegybe, vagy pedig in situ állítjuk elő egy sav, például p-toluolszulfonsav vagy oxálsav és egy halogéntartalmú só reakciójával. Ilyen sóként alkálikloridokat, — bromidokat és -jodidokat, ammóniumhalogenideket és kvaterner ammóniumhalogenideket használunk. A reakciót egy erre alkalmas oldószerben, például acetonban hajtjuk végre 15 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten.

A (Hl) általános képletű közbeeső vegyületeket bázis hozzáadása után vizes vagy vízmentes körülmények között egyaránt könnyen átalakíthatjuk kodeinonná. Ez utóbbi vegyületet azután valamilyen ismert módszerrel, például metanolban vagy etanolban nátrium-bórhidriddel vagy Meerwein-Ponndorf-Verley redukcióval egy fémalkoholáttal, így alumínium-izopropoxiddal izopropanolban redukálhatjuk kodeinná.

A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.

1. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

Egy 45 súly/térf.%-os vízmentes jégecetes hidrogénbromid-oldat 6 ml-ét, amely 2,7 g HBr-nek felel meg, 3 ml jégecettel felhígítjuk, és keverés közben 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 2 g tebain 10 ml jégecettel készített, jeges vizes fürdővel hűtött oldatához. A keverést a reagens beadagolása után még 40 percig folytatjuk, mialatt a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletig hagyjuk felemelkedni. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízmentes éterrel mossuk, és 30 °C-on vákuumban megszárítjuk. Az anyalúg lehűtésével másodterméket is elkülönítünk. A két termékből együttesen 1,67 g 8-bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromidot kapunk, amely 197— 200 °C-on olvad.

NMR spektruma: 3,06 τ, 3,18 τ (2 aromás H, C—1, C—2), 4,76 τ (1 H, C—5), 5,75 τ (1 H, C—8), 6,17 τ ' —OCH₃, C—3), 7,46 τ (—N—CH₃).

IR spektruma: (KBr pasztillában) 2597 cm^-1: tercieraminsó/N—H, 1727 cm^-1: nem konjugált hattagú gyűrűs keton.

2. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

2,45 g vízmentes hidrogénbromid 6 ml 100%-os hangyasawal készített oldatát 10 perc alatt, keverés közben hozzácsepegtetjük 2 g tebain 6 ml kloroformmal készített — 10 °C-ra hűtött oldatához. 5 perc múlva eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és további 5 perc múlva 5 ml vízmentes étert csepegtetünk 15 perc alatt a reakcióelegybe. Ekkor egy kristályos szilárd anyag válik ki. A keverést még egy óra és 20 percig folytatjuk szobahőmérsékleten, azután a szilárd anyagot elkülönítjük, 7 ml vízmentes éter és 3 ml hangyasav elegyével mossuk, és vákuumban megszárítjuk. 0,96 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 185—-188 °C-on olvad. Az infravörös spektrum alapján a tennék azonosnak bizonyult az 1. példa szpriSf ti termékkel.

3. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

2,3 g hidrogénbromid 6 ml propionsavval készített 5 oldatát keverés közben 6 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,0 g tebain 6 ml kloroformmal készített —20 °C-ra lehűtött oldatához. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést 1 és háromnegyed órán át folytatjuk. Ezalatt az idő alatt egy kristályos szilárd anyag válik ki. Ezt ki- 10 szűrjük, 7 ml vízmentes éter és 3 ml propionsav elegyével mossuk és vákuumban megszárítjuk. 1,2 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 181—183 °C-on olvad. Infravörös spektruma alapján azonos az 1. példa szerinti termékkel. 15

4. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid 20

3,11 g tebain 50 ml vízmentes kloroformmal készített oldatához 1,89 g klórecetsavat adunk. A kapott keveréket jeges fürdővel lehűtjük, és keverés közben 18 perc alatt 3,66 g vízmentes hidrogénbromidgázt buborékolta- 25 tünk az edénybe. Másfél óra múlva 1 ml diizopropilétert csepegtetünk a reakcióelegybe és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. Mintegy 15 perc múlva egy finom csapadék kezd kiválni. A keverést még egy órán át folytatjuk, azután a terméket kiszűrjük, kloroformmal mossuk és 30 vákuumban megszárítjuk. 3,29 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 178—180 °C-on olvad. Szerkezetét infravörös spektrum alapján azonosítottuk.

5. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

3,11 g tebain és 2,4 g trifluorecetsav 35 ml vízmentes 40 kloroformmal készített oldatát jeges fürdővel 3 °C-ra hűtjük le, és erőteljes keverés közben 14 perc alatt 3,68 g vízmentes hidrogénbromidot buborékoltatunk az oldatba. Egy óra és 5 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a hőmérsékletet szobahőmérsékletig hagyjuk növekedni. 45 Mintegy 50 perc múlva az oldat megzavarosodik és egy vörös színű gyantás anyag kezd kiválni. 4 óra múlva 10 ml vízmentes metanolt adunk a reakcióelegyhez, amikoris hirtelen kiválik egy barnás sárga szilárd anyag. További 40 perc múlva a szilárd anyagot elkülönítjük, 50 kloroformmal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 1,62 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 183— 185 °C-on olvad. A vegyület szerkezetét az olvadásponton kívül még infravörös spektrum és vékonyrétegkromatogram alapján is igazoltuk. 55

6. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid 60

3,11 g tebaint összekeverünk 15 ml diglimmel, és a kapott szuszpenziót jeges vizes fürdővel 5 °C alá hűtjük. Ekkor a reakcióelegyhez 5 .perc alatt hozzácsepegtetjük egy 45 súly/térf.%-os ecetsavas hidrogénbromid-oldat 65

5,4 mi-ét. (3 ekvivalens). Mintegy 30 perc múlva egy finom szilárd anyag kezd kiválni. A keverést még 15 percig folytatjuk, azután a szilárd anyagot kiszűrjük, 2x 3 ml hideg diglimmel mossuk, és vákuumban 30 °C-on megszárítjuk. 1,56 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 184—186 °C-on olvad.

7. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid g tebain 12 ml dimetoxietánnal készített, 0 °C-ra lehűtött szuszpenziójához keverés közben 14 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,0 g vízmentes hidrogénbromid 5 ml ecetsavval készített oldatát. A szuszpendált tebain ekkor feloldódik, és egy sötét vörös oldat keletkezik. 20 perc múlva egy szilárd anyag kezd kiválni a reakcióelegyből. A keverést még 45 percig folytatjuk, azután a szilárd anyagot elkülönítjük, mossuk és vákuumban megszárítjuk. Az anyalúgból másodterméket különítünk el, miután az anyalúgot egy időre félretettük. A két termék együttesen 2,14 g, cím szerinti vegyületet ad.

8. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid g tebain 7 ml 90 térf./ó-os vizes ecetsavval készített oldatát jeges vizes fürdővel lehűtjük, és keverés közben 13 perc alatt hozzácsepegtetjük egy 40%-os ecetsavas hidrogénbromid-oldat 6 ml-ét. Az oldat színe sötétvörösre változik. A hűtőfürdőt eltávolítjuk a reagens beadagolása után, és a hőmérsékletet hagyjuk felemelkedni. 15 perc múlva kristályok válnak ki az elegyből. A keverést még egy óra és 20 percig folytatjuk, azután a szilárd anyagot kiszűrjük, mossuk és vákuumban megszárítjuk. 940 mg, cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet infravörös spektruma és olvadáspontja alapján azonosítunk.

9. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

3,11 g tebain 35 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához hozzáadjuk 360 mg víz és 5 ml dioxán keverékét. A reakcióelegyet tartalmazó edényt jeges vizes fürdőn lehűtjük és 5 perc alatt keverés közben 4,85 g hidrogénbromidgázt buborékoltatunk a reakcióelegybe. A gázbevezetés első percének elteltével a tebain majdnem teljesen feloldódik. A gázbevezetés befejezése előtt egy szilárd anyag kezd kiválni a reakcióelegyből. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést egy óra és 25 percig folytatjuk. Ekkor a terméket kiszűrjük, jéghideg metanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 2,78 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 185—186 °C-on olvad.

10. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

3,11 g tebain 50 ml kloroformmal készített oldatából kidesztillálunk 15 ml kloroformot, azután 360 mg vizet adunk hozzá és - 30 °C-ra hütjük le. A víz megszilárdul. Ekkor a tebain-oldatba erőteljes keverés közben bevezetjük vízmentes hidrogénbromid di-n-butiléterrel készített oldatának 12,2 ml-ét, amely 4.86 g HBr-t tartalmaz. 30 perc múlva a 8-bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid finom csapadék alakjában kezd kiválni. A keverést másfél órán át folytatjuk, miközben a hőmérsékletet lassan emelkedni hagyjuk. A terméket kiszűrjük, kloroformmal és kis mennyiségű metanollal mossuk és megszárítjuk. 3,65 g, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag alakjában, amely 187—189 °C-cn olvad.

11. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

17,6 g vízmentes hidrogénbromidot —25 °C hőmérsékleten 30 ml vízmentes di-n-butiléterbe buborékoltatunk. Az így készített hidrogénbromid-oldat 9 ml-ét, 20 amely mintegy 5,25 g HBr-nek felel meg, szobahőmérsékleten keverés közben lassan hozzáadjuk 3,89 g tebain 40 ml vízmentes acetonnal készített szuszpenziójához. A szuszpendált szilárd anyag hamarosan feloldódik, és egy narancssárga színű oldat képződik. Alig egy perc 25 múlva egy szilárd anyag kezd kiválni az oldatból. A keverést még 33 percig folytatjuk, azután a szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 5 ml hűtött acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 3,77 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 195—197 °C-on olvad bomlás közben. Szerkezetet infravörös spektrummal is igazoltuk.

12. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

3,11 g tebaint 20 ml ciklopentanonban szuszpendálunk, és a szuszpenziót —10 °C-ra hütjük le. Ekkor mágneses keverövel való erőteljes keverés közben hozzáad- 40 juk 4,86 g vízmentes hidrogénbromid 8,5 ml vízmentes diizopropiléterrel készített oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, amikoris 17 perc múlva egy finom eloszlású csapadék kezd kiválni. A keverést még egy órán át folytatjuk, azután a szilárd anyagot elkülönítjük, kis meny- 45 nyiségű metanollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk 2,92 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 203—204 °C-on olvad. Szerkezetét infravörös spektrum alapján is igazoltuk.

13. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

3,11 g tebain 20 ml metiletilketonnal készített szuszpenzióját 18 °C-on keverjük, és vízmentes hidrogénbromidot buborékoltatunk a szuszpenzióba. Ekkor egy voluminózus fehér szilárd anyag képződik, amely lassan feloldódik, ahogy a buborékoltatást folytatjuk, 15 perc 60 múlva a reakcióelegy megzavarosodik, ekkor a gázbevezetést leállítjuk. (Eddig 3,1 g HBr-t vezettünk a reakcióelegybe.) A keverést 45 percig folytatjuk még 20 °C-on, azután a reakcióelegyet lehűtjük 5 °C-ra és 10 percig keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 2x3 ml hideg metiletilketonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 2,82 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet az infravörös spektrum alapján azonosítunk.

14. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

3,11 g tebain 25 ml metilizopropilketonnal készített, — 15 °C-ra lehűtött szuszpenziojába egy óra és 10 perc 10 alatt 7,95 g vízmentes hidrogénbromidot buborékoltatunk. (A hűtőfürdöt az első 10 perc elteltével eltávolítjuk). A szilárd anyag lassan feloldódik és majdnem közvetlenül ezután egy finom csapadék kezd kiválni. A reagens beadagolásának befejeztével a reakcióedényt ismét 15 hűtöfürdöbe merítjük (—10 és —15 C közötti hőmérsékleten), és a keverést két órán át folytatjuk. A terméket ezután kiszűrjük, kismennyiségű hideg metanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 2,26 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 193—195 °C-on olvad. Szerkezetét infravörös spektrummal és egyetlen foltot mutató vékonyréteg-kromatogrammal is igazoltuk.

15. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

3,11 g tebain 50 ml kloroformmal készített oldatát azeotrop desztillációval vízmentesítjük. Ekkor 14 ml kloroformot távolítunk el. Az oldathoz lehűtés után hozzáadunk 5 g acetofenont, és a hűtést jeges fürdőn továbbfolytatjuk. Az oldatba erőteljes keverés közben 10 perc alatt 3,92 g vízmentes hidrogénbromidot vezetünk be. Fél óra múlva a hűtőfürdöt eltávolítjuk. Majd35 nem közvetlenül ezután egy finom szilárd anyag kezd kiválni, amelyet két órával később kiszűrünk, majd kloroformmal mossuk és vákuumban megszáritjuk. 3,74 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 191—193 °C-on olvad. Szerkezetét infravörös spektrummal és vékonyréteg-kromatogram alapján is igazoltuk.

16. példa

8-Bróm-dihidro-kodeínon-hidrobromid

3,11 g tebain 50 ml kloroformmal készített oldatát azeotroposan vízmentesítjük — térfogata ekkor 35 ml-re csökken —, és jeges fürdőben való lehűtés után hozzá adunk 5,0 g metilbenzilketont. Ezután mágneses keverővei való erőteljes keverés közben 7 perc alatt 3,72 g hidrogénbromid-gázt vezetünk az oldatba. A jeges fürdőt 10 perc múlva eltávolítjuk. 8 perccel később egy csapadék kezd kiválni, amelyet további két órás kezelés után 55 kiszűrünk, majd kloroformmal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 3,64 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 179—181 °C-on olvad. Szerkezetét IR-spektrutnmal és vékonyréteg-kromatogrammal is igazoljuk.

17. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

3,11 g tebain 50 ml kloroformmal készített oldatát 65 15 ml kloroform eltávolítása mellett azeotroposan desz4 tilláijuk, majd az oldatot jeges fürdővel 1 °C-ra hűtjük le. Ekkor hozzáadunk 5,1 g acetecetsavas etilésztert, és mágneses keverővei való erőteljes keverés mellett 6 perc alatt 3,73 g vízmentes hidrogénbromidot buborékollatunk az oldatba. 12 perccel később a reakcióelegy megzavarosodik, és megkezdődik egy szilárd anyag kiválása. 10 perc múlva eltávolítjuk a hűtöfürdőt és a keverést még 2 Órán át folytatjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, kloroformmal mossuk, és egy éjszakán át szárítjuk vákuumban. 3,44 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 187—189 °C-on olvad. A vegyületet IR-spektrum és vékonyréteg-kromatogram alapján is azonosítottuk.

18. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

3,11 g tebain 1,82 g klorálhidrátot tartalmazó, 35 ml kloroformmal készített oldatát jeges fürdővel lehűtjük. Az oldatba — keverés közben — 8 perc alatt vízmentes hidrogénbromidot buborékoltatunk, amikoris sárga színű oldatot kapunk. A hűtőfürdőt 30 perc múlva eltávolítjuk. Újabb 20 perc múlva a reakcióelegyet két napra hűtőszekrénybe tesszük, és az említett idő elteltével azt tapasztaljuk, hogy egy szilárd anyag vált ki a reakcióelegyből. A terméket kiszűrjük, kloroformmal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. 1,96 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 173—178 °C-on olvad. A vegyületet IR-spektrum és vékonyréteg-kromatogram alapján is azonosítottuk.

19. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

3,11 g tebain és 3,64 g benzofenon 50 ml azeotroposan vízmentesített kloroformmal készített oldatát 3 °C-ra hűtjük le, és keverés közben 17 perc alatt 4,62 g vízmentes hidrogénbromidgázt vezetünk az oldatba. A keverést ezután 2 és ³/₄ órán át folytatjuk, miközben egy finom szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot elkülönítjük, kloroformmal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 3,25 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 179— 181 °C-on olvad, és amelynek szerkezetét az IR spektrum és a vékonyréteg-kromatogram alapján is azonosítottuk.

20. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

3,11 g tebain és 4 ml (3,92 g) bután-2,3-dion 35 ml vízmentes kloroformmal készített oldatát jeges fürdővel lehűtjük, azután keverés közben 3,72 g vízmentes hidrogénbromidot buborékoltatunk az oldatba. Egy óra múlva jelentős tömegű csapadék képződik. A reakcióelegyhez 10 ml metanolt adunk, és a keveréket egy hétvégére hűtőszekrénybe tesszük. Ezután a szilárd anyagot elkülönítjük, metanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 3,22 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 197— 199 °C-on olvad. A vegyületet az IR spektrummal egy vékonyréteg-kromatogrammal azonosítottuk.

21. példa

8-Klór-dihidro-kodeinon-hidroklorid g tebain 6 ml kloroformmal készített oldatát —10 °C-ra hűtjük le, és 5 perc alatt keverés közben adagonként hozzáadjuk 1,36 g sósav 8 ml ecetsavval készített oldatához. Az oldat színe barnás-vörösből fokozatosan narancssárgába megy át, míg a keverést folytatjuk. Lassan kiválik egy finom szilárd anyag. Másfél órás keverés után a szilárd anyagot elkülönítjük, kloroformmal mossuk és vákuumban 30 °C-on megszárítjuk. 1,06 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 209— 211 °C-on olvad. A vegyületet ÍR spektrum alapján is azonosítottuk.

22. példa

8-Klór-dihidro-kodeinon-hidroklorid

3,89 g tebain 50 ml acetonnal készített és —15 ^cC-ra lehűtött szuszpenziójába mágneses keverővei való keverés közben vízmentes sósavgázt vezetünk. A szilárd anyag 4 perc alatt feloldódik, és narancssárga színű oldat képződik. Összesen 5,6 g sósavgázt vezetünk a reakcióclegybe. A reakcióelegyet 7 percig keverjük, azután nitrogéngázt vezetünk be a sósav feleslegének kiűzésére. Az oldat megzavarosodik, és megkezdődik egy finom csapadék kiválása. A nitrogénbevezetést megszüntetjük. A keverést 45 percig folytatjuk, azután a szilárd anyagot elkülönítjük, kis mennyiségű acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 2,18 g, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 208—210 °C-on olvad bomlás közben. A vegyületet IR-spektrum alapján azonosítottuk.

23. példa

8-Jód-dihidro-kodeínon-hidrojodid

3,11 g tebain 50 ml acetonnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten való keverés közben 7,5 g káliumjodidot és 8,64 g p-toluolszulfonsav-hidrátot adunk. Kismennyiségű kálium-p-toluolszulfonát válik ki jelentéktelen mennyiségű csapadék alakjában. Egy óra és 40 perc múlva a szilárd anyagot kiszűrjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, amikoris egy második szilárd anyag kristályai válnak ki. Ez nem azonos az első anyaggal. Az utóbbi anyagot elkülönítjük, acetonnal mossuk és megszárítjuk. 240 mg, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 214—218 °C-on olvad.

IR spektruma (KBr pasztillában) 2600 cm¹: tercieraminsó/N—H 1725 cm”⁴: nem konjugált hattagú gyűrűs keton.

A termék 50 mg-jához híg ammóniumhidroxidot adunk. A keveréket kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vékonyréteg-kromatogramon megvizsgáljuk. Az egyetlen folt kodeinonnak bizonyult.

24. példa

8-Bróm-dihidro-kodeinon-hidrobromid

3,11 g tebain 5 mi acetonnal készített szuszpenziójához keverés és jeges vizes fürdővel való hűtés közben 5 perc alatt hozzácsepegtetjük egy 45 súly/térf. %-os ecetsavas hidrogénbromid-oldat 6,3 ml-ét. Az adagolás befejeztével a tebain teljesen feloldódik, további 5 perc múlva szilárd termék kezd kiválni az oldatból. 15 perc múlva mintát veszünk a reakcióelegyböl, amelynek vékonyrétegkromatogramja azt mutatja, hogy a reakció teljesen végbement.

A terméket kiszűrjük, hideg acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 2,63 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 181—184 °C-on olvad.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás a (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X halogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy tebaint egy halogénhidrogénsavval reagáltatunk egy reaktív vegyület, éspedig egy rövidszénláncú alifás karbonsav, egy enolizálható karbonil-csoportot tartalmazó vegyület, klorálhídrát, víz, egy aromás aldehid vagy egy aromás keton vagy e vegyületek keverékének jelenlétében.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reaktív vegyületként ecetsavat használunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót vizet is tartalmazó közegben hatjuk végre.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót legfeljebb 10%-vizet tartalmazó reakcióelcgyben hajtjuk végre.
5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót a reaktív vegyület és egy közömbös oldószer keverékében hajtjuk végre.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy közömbös oldószerként egy halogénezett szénhidrogént vagy egy étert használunk.
8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót reaktív vegyületek keverékének jelenlétében hajtjuk végre.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reaktív vegyületek keverékeként vizes ecetsavat vagy ecetsav-aceton-eíegyet használunk.
10. Az 1—5., 8. és 9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként teljes egészében a reaktív vegyületet vagy azok keverékét használjuk.
11. Az 1—10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reagensként in situ előállított halogénhidrogénsavat használunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót —20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.