[go: up one dir, main page]

HU176675B - Process for preparing substituted sulphoximides and pharmaceutical nreparations containing such active material - Google Patents

Process for preparing substituted sulphoximides and pharmaceutical nreparations containing such active material Download PDF

Info

Publication number
HU176675B
HU176675B HU76HE719A HUHE000719A HU176675B HU 176675 B HU176675 B HU 176675B HU 76HE719 A HU76HE719 A HU 76HE719A HU HE000719 A HUHE000719 A HU HE000719A HU 176675 B HU176675 B HU 176675B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
methyl
pharmaceutical
sulfoximide
Prior art date
Application number
HU76HE719A
Other languages
English (en)
Inventor
Manfred Haake
Reinhold Pothmann
Kurt H Ahrens
Edgar Fritschi
Original Assignee
Heumann Ludwig & Co Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heumann Ludwig & Co Gmbh filed Critical Heumann Ludwig & Co Gmbh
Publication of HU176675B publication Critical patent/HU176675B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C07D327/08—[b,e]-condensed with two six-membered carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya tárgya eljárás új I általános képletű szubsztituált szulfoximid-származékok és e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sóinak az előállítására — ahol a képletben
R* 1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, nevezetesen jelenthetnek 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, fenilcsoportot, vagy a kénatommal együtt io tetrahidrotiofén- vagy fenoxatiin-gyűrűt képezhetnek,
R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, nevezetesen jelenthetnek hidrogénatomot vagy fenilcsoportot, 15
Rs és R6 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt píperidin-, vagy pirrolidin-gyűrűt képezhetnek,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- 20 csoport,
X jelentése bróm- vagy klóratom, n jelentése 0 vagy 1, oly módon, hogy valamely III általános képletű 25 S, S- d i s zub sztituált szulfoximid-alkáli-származékot — ahol R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és
Me alkálifématomot jelent - 30 oldószerben vagy szuszpendálószerben valamely II általános képletű iminium-sóval — ahol R3, R4, R5 és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű és Y jelentése egy anion, előnyösen halogenidion — reagáltatunk és a reakcióterméket adott esetben gyógyászati szempontból alkalmas sójává, előnyösen kvatemer ammónium-sójává alakítjuk.
Az I általános képletű vegyületben R1 és R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos alkil-csoport, így metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutilcsoport vagy fenilcsoport.
R1 és R2 a kénatommal együttesen egy tetrahidrotiofén- vagy fenoxantiin-gyűrűt is képezhet.
R5 és R6 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport.
Rs és R6 a nitrogénatommal együtt egy piperidin- vagy pirrolidingyűrűt is képezhet.
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alldl-csoport, így metil-, etil-, η-propil-, izopropilcsoport.
A találmány szerinti eljárást az a) reakcióvázlat szemlélteti.
A hidrolízisre érzékeny II általános képletű iminiumsók - ahol R3-R6 jelentése a megadott, Y egy aniont, előnyösen halogenidiont jelent - reakcióját a III általános képletű S,S-diszubsztituált
Az I, la és Ib általános képletű találmány sze- 20 szulfoximin-alkáli-származékokkal - ahol R1 és Ra jelentése a megadott és Me jelentése alkálifém-nedvesség-kizárással valamely oldó- vagy szuszpendálószerben, például benzolban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben végezzük —20 — +60 °C hőmérsék- 5 létén. Reakcióképes iminiumsókat előnyösen alacsony hőmérsékleten, a kevésbé reakcióképeseket legfeljebb 60 eC hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakciókomponensekből mintegy ekvivalens mennyiségeket alkalmazunk, bár valamelyik kiindulási anyag 10 lehet feleslegben is. Az Ib általános képletű bázisokat - ahol RJ' R6 jelentése a megadott - előnyösen úgy alakítjuk át la általános képletű sókká - ahol R1—R7 és X jelentése a megadott —, hogy a szokásos alkilezési eljárásokkal kvatemerizáijuk, 15 vízmentes, inért oldószerekben, például éterben vagy acetonitrilben, az R7X általános képletű vegyület - ahol R7 és X jelentése a megadott hozzáadása közben.
rinti vegyületek farmakológiai aktivitást mutatnak, nevezetesen görcsoldó hatásúak, és éppen ezért gyógyászati készítményekként alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek spazmolitikus és broncholitikus hatását megvizsgáltuk in vitro és in vivő. Az atropinnel összehasonlítva jó hatású spazmolitikumoknak bizonyultak, neurotróp és muszkulotróp hatással. A hisztaminnal vagy acetilkolinnal előidézett bronchospazmust hosszantartóan oldották. Az intragasztrális, ille.tve intraduodenális adagolásra észlelt jó hatás arra utal, hogy a találmány szerinti vegyületeknek igen jó az enterális reszorpciója. Ezenkívül az akut toxicitási vizsgálatoknál relatíve nem-toxikusoknak bizonyultak. Az egérnél tapasztalt LD5o intragasztrális nagyobb mint 35 1600mg/kg. Az atropinnal ellentétben a találmány szerinti vegyületek egyformán antagonizálják mind a hisztamin, mind a báriumklorid által előidézett spazmusokat.
A találmány tárgyát képezi a gyógyászati készítmények előállítási eljárása is. A készítmények a szokásos hígító- és hordozóanyagokon kívül hatásos mennyiségű I általános képletű vegyületet tartalmaznak.
A készítmények lehetnek például tabletták, kapszulák, drazsék, cseppek, szuppozitóriumok vagy injekciók.
A készítményeket adagolhatjuk orálisan, rektálisan vagy injekció formájában.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás és vegyületek illusztrálására szolgálnak, minden korlátozó jelleg nélkül.
N-(Dietilaminometil)-S-metil-S-fenil-szulfoximid
0,05 mól S-metil-S-fenil-szulfoximid-nátriumsó és 60 0,05 mól dietilamino-metilén-iminium-klorid szuszpenzióját 150 ml abszolút benzolban, nedvesség kizárásával szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd szűrjük és vákuumban benzol-mentetítjük. 11,8 g (97%) gyakorlatilag tiszta cím szerinti 65 terméket kapunk sárgás olaj alakjában. A termék higroszkópos és vákuumdesztilláláskor elbomlik, összegképlet: Ci2H20N2OS, molekulasúly: 240,40 1 H-NMR-spektrum széntetrakloridban (Sppm-ben): CH3 (3,0), C6Hs (7,5, 7,9), CH2 (3,8), N(C2HS)2 (2,6, 1,0).
2. példa
N-(Piperidinometil)-S-metil-S-fenil-szulfoximid és N-(N’-metil-piperidiniummetil)-S-metil-S-fenil-szufloximid-bromid
0,03 mól S-metil-S-fenil-szulfoximid-nátriumsó és 0,03 mól N-piperidino-metilén-iminium-klorid szuszpenzióját 80 ml abszolút benzolban, nedvesség kizárásával szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd szűrjük és vákuumban benzol-mentesítjük. 6,6 g (85%) gyakorlatilag tiszta cím szerinti bázist kapunk sárgás viszkózus olaj alakjában, amely hűtőszekrényben, hosszabb állás után kristályosodik és vákuumdesztilláláskor elbomlik. Összegképlet: Ci3N2oN2OS, molekulasúly: 252,4 1 H-NMR-spektrum széntetrakloridban (Sppm-ben): CH3 (3,0), C6Hs (7,4, 7,8), CH2 (3,7), N (CH2)S (2,4, 1,4).
A szulfoximid-származékból a cím szerinti metil-piperidinium-bromid-sót a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
Kitermelés: csaknem kvantitatív.
Összegképlet: €1ήΗ23Ν2Ο8Βι, molekulasúly: 347,4 1 H-NMR-spektrum deuterokloroformban (δρρτη-ben): SCH3 (3,2): C6HS (7,6, 7,9), CH2 (4,6), NCH3 (3,3), N (CH2)5 (3,2, 1,8).
3. példa
N-(Dimetilaminometiiys,S-difenil-szulfoximid és N-(N’-trimetilammónium-metil)-S,S-difenil-szulfoximid-bromid
0,05 mól S,S-difenil-szulfoximid-nátriumsó és 0,05 mól dimetilamino-metilén-iminium-klorid szuszpenzióját 150 ml abszolút benzolban, nedvesség kizárásával szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd szögük és vákuumban benzol-mentesítjük. 13,5 g (98%) gyakorlatilag analitikai tisztaságú cím szerinti bázist kapunk sárgás olaj alakjában, amely hűtőszekrényben, hosszabb állás után kristályosodik és vákuumdesztilláláskor elbomlik. Összegképlet: Ci5Hi8N2OS, molekulasúly: 274,4 ‘H-NMR-spektrum széntetrakloridban (Sppm-ben): C6H5 (8,0, 7,5), CH2 (3,9), N(CH3)2 (2,3).
A cím szerinti bázis kvatemer triinetilammónium-bromid-sóját úgy kapjuk, hogy az előbbiekben kapott olajos bázist feloldjuk abszolút éterben, az oldatot lehűtjük -20 °C-ra, hozzáadunk 5-szörös feleslegű metilbromidot és ledugaszolva szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Csaknem kvantitatív kitermeléssel kapjuk a kvatemer sót. Bomlás 150 C-tóI.
Összegképlet: Ci6H21N2OSBr, molekulasúly: 369,4 1 H-NMR-spektrum deuterokloroformban (Sppm-ben): C6H5 (7,5, 7,9), CH2 (4,7), N(CH3)3 (3,4).
Az N-(N’-trimetilammóniuin-nietil)-S,S-difenil-szulfoximid-bromid (HK 1) farmakológiai tulajdonságait vizsgálva a következő táblázatokban rögzített eredményeket kaptuk. A kísérletek egy részénél direkt összehasonlítást végeztünk, míg más esetekben az ismert vegyületeknél irodalmi adatokra hagyatkoztunk.
A táblázatokban közölt adatokból látható, hogy a HK 1 olyan spazmolitikum, melynek neurotrop és muszkulotrop hatása egyaránt kiváló. Mind enterális, mind parenterális adagolásnál kifejezett spazmolitikus hatást tapasztaltunk. A vizsgált találmány 5 szerinti vegyület esetében a midriazist, amely az ilyen vegyületek egy jellegzetes mellékhatása, lényegesen enyhébbnek találtuk, mint az ismert vegyületek tipikus képviselőjénél, az atropinnál.
I. Táblázat
Akut toxicitás LDSO (egér)
Anyag Adagolás módja A csoportonkénti állatok száma LDS0 mg/kg-ban megbízhatósági határ <0,05
HK 1 i.v. 10 13,4 (12,4—14,5)
s.c. 10 360,2 (264,8—489,8)
i-g- 10 1029,1 (724,7—1461,3)
Atropin i.v. 90,0
s.c. 900,0
i.g. 400,0
Atrovent ® i.v. 10 12,3 (11,0-13,4)
(Ipratropiumbromid s.c. 10 300,0
i-g- 10 1663,0 (1337-1973)
Sistalgin ® i.v. 25 (21-28)
(Praminverin) i.g- 346 (289-406)
Buscopari® (Hyoscin-butil-bromid) s.c. 590
Alupent® (Orciprenalinszulfát s.c. 3 kb. 600
i-g- 3 >1600
Atosil® i.v. 75
(Prometazinhidroklorid) s.c. 750
PapaVerin i.v. 40
s.c. kb. 700
i.g. >1600
i.v. = intravénás
s.c. = szubkután
i.g. = intragasztrális
II. Táblázat Spazmolizis in vitro tengerimalac-ileum — pA2
Agonista anyag
HK 1
Atropin
Atrovent
Sistalgin
Acetilkolin Hisztamin BaCl2 Szerotonin
7,1 7,4 6,7 7,1
9,7 6,5 6,7 9,2
9,9 4,9 4,9 0
9,7 6,5 6,5 9,3 0
II. Táblázat folytatása
Agonista anyag Acetilkolin Hisztamin BaCl2 Szerotonin
Buscopan’® 7,2 4,6. 5,6
Alupent 4,9 nk 5,4 nk 5,6 -
Alupent'® 7,2 10,2 7,9 8,3
Papaverin 4 4 5,9
+) = becsült érték nk = nemdíompetitív
ΠΙ. Táblázat tengerimalac-kolon - pA2
Agonista anyag Acetilkolin Hisztamin BaCl2
HK 1 7,2 7,2 7,2
Atropin 8,8 - -
Atosil® - 9,4 -
Papaverin — — 5,6
V. Táblázat
25 (íntraduodenális adagolás)
Anyag HD 50 mg/kg (15-30’) Hisztamin Acetilkolin
30 HK 1 kb. 30 kb. 40
35 Alupent kb. 50 kb. 50 (intravénás adagolás)
Anyag HD 50 Mg/kg (1’) Hisztamin Acetilkolin
40 HK 1 kb. 1,5 kb. 3
IV. Táblázat
Bélút - egerek
Anyag Adagolás módja Dózis mg/kg %-os gátlás
HK 1 s.c. 5 24
10 32
20 38
40 46
i-g- 25 4
50 16
100 39
Atropin i-g- 5 28
10 40
s.c. = szubkután
i.g. = intragasztrális
4. példa
N-(«-Dimetilaminobenzil)-S,S-difenil-szulfoximid és N-(N’-a-trimetilammóniumbenzil)-S,S-difenil-szulfoximid-bromid
0,05 mól S,S-difenil-szulfoximid-nátriumsó és 50 0,05 mól dimetilamino-benzüidén-imimum-klorid szuszpenzióját 150 ml abszolút benzolban, nedvesség kizárásával szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd szüljük és vákuumban benzol-mentesítjük. 90%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti 55 bázist sárga olaj alakjában, amely hűtőszekrényben állva kristályosodik.
összegképlet: C12H22N2OS, molekulasúly: 350,5 1 H-NMR-spektrum széntetrakloridban (δρρπι-ben): SC6H5 (7,4, 8,0), CC6H5 (7,3), CH (4,8), 60 N(CH3)2 (2,2).
A cím szerinti bázis kvatemer trimetilammómum-bronúd-sóját a 3. példával analóg módon kapjuk színtelen kristályok alakjában.
Összegképlet: C22H2sN2OSVBr, molekulasúly:
65 445,5 1 H-NMR-spektrum deuterokloroformban (δ ppm-ban): SC6Hs (7,5, 8,0), CC6H5 (7,3), CH (5,4), N(CH3)3 (2,9).
5. példa
N-(Piperidinometil)-S,S-diinetil-szulfbxiinid
0,03 mól S,S-dimetfl-szulfoximid-nátriuinsó és 0,03 mól N-piperidino-metilén-iminium4dorid szusz penzióját 100 ml abszolút benzolban, nedvesség kizárásával szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd szűrjük és vákuumban benzol-mentesítjük, 4,9,g (86%) gyakorlatilag tiszta cím szerinti ter5 méket kapunk sárgás olaj alakjában. A termék higroszkópos és melegítés hatására szimmetrizálódik bisz-piperidino-metán- és metilén-bisz-szulfoximidet képezve.
összegképlet: C8Hi8N2OS, molekulasúly: 190,3 ‘H-NMR-spektrum deuterokloroformban (őppm-ben) SCH3 (3,0), CH2 (3,8), N (CH2)S (2,4, 1,5).
VI. Táblázat
Hisztamin-spray-asztma
Anyag Adagolás módja Dózis Oldalfekvés kapkodó légzés Exitus
reagens vizsgált állatok idő [perc] reagens vizsgált állatok idő [perc] reagens vizsgált állatok idő [perc]
Kontroll S.C. — 4/5 2,8 4/5 5,6 4/5 10,3
HK 1 S.C. 0,5 2/4 3,8 3/4 8,6 2/4 16,6
Kontroll S.C. — 6/7 6,8 7/7 9,1 7/10 12,6
HK 1 s.c. 1 0/3 — 0/3 — 0/3 —
HK 1 s.c. 10 0/3 — 0/3 — 0/3 —
Kontroll i-g· — 6/6 4,6 6/6 4,9 6/6 10,8
HK 1 kg· 50 4/6 4,5 5/6 7,9 2/6 9,2
Kontroll i.g. — 6/6 6,0 6/6 7,0 6/6 12,15
HK 1 ig· 75 5/6 3,9 5/6 4,4 4/6 10,7
Kontroll kg- — 3/4 1,9 3/4 4,2 3/4 7
HK 1 kg. 100 4/4 6,9 3/3 7 2/4 10,2
Kontroll kg. — 7/9 5,5 7/9 6,2 7/9 11
HK 1 kg- 200 2/9 6,3 2/9 7,6 0,9 —
Kontroll kg 5/5 8,6 5/5 9,1 5/5 12,8
Atosil ig- 10 0/5 — 0/5 — 0/5 —
VII. Táblázat
Anafilaktikus asztma
Anyag Adagolás módja Dózis %os védőhatás
HK 1 II
Atosil (Pranetazin-hidroklorid
HK 1
Alupent (Ordprenalin-szulfát
i.m. 1 2 4 66,7 45,2 126,7
km. 0,1 103,3
0,2 81,5
0,4 71,0
kg- 200 261,3
kg- 100 134,4
VIII. Táblázat
Midriazis (patkányok) Pupilla-átmérő (mm)
Anyag Adagolás módja Dózis mg/kg -30 0 Idő (perc) 30 60 90 120
Kontroll s.c. — 0,6 0,5 0,6 0,6 0,6 0,5
HK 1 S.C. 10 0,5 0,6 1,6 1,7 1,7 1,4
Atropin s.c. 2,5 0,6 0,6 3,6 3,8 3,8 3,0
Kontroll lg- — 0,6 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
HK 1 lg- 100 0,7 0,7 0,7 0,9 1,2 0,1
Atropin i-g- 5 0,6 0,6 3,3 3,5 3,2 1,8
6. példa -ben): fenoxatiin (8,0, 7,4), CH2 (3,8), N (CH2)5
(2,3, 1,3).
N-(Piperidinometil)-S-n-butil-S-metil-szulfoximid
A cím szerinti vegyületet az 5. példával analóg módon állítjuk elő. Csaknem színtelen higroszkópos olajként kapjuk. Kitermelés: 6,2 g (88%).
összegképlet: CJ1H24N2OS, molekulasúly: 232,4 1 H-NMR-spektrum deuterokloroformban (Sppm-ben): CH3 (2,9), n-butil (3,1, 1,6, 1,0), CH2 (3,8), N(CH2)5 (2,4, 1,5).
7. példa
A cím szerinti bázis kvatemer metil-piperidinium-bromid-sóját úgy állítjuk elő, hogy a bázist feloldjuk abszolút éterben, az oldatot lehűtjük —40°C-ra, hozzáadunk 5-szörös feleslegű metilbromidot, és miközben lassan felmelegítjük szobahőmérsékletre, éjszakán át keverjük. Gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel kapjuk a csaknem analitikai tisztaságú sót. Op: 128-129 °C. összegképlet: C19H23BrN2O2S, molekulasúly: 423,4 1 H-NMR-spektrum deuterodimetilszulfoxidban (d6-DMSO) (öppm-ben): fenoxatiin (8,2, 7,6), CH2 (4,6), N (CH2)s (3,3, 1,7), NCH3 (3,0)
N-(Piperidinometil)-tetrah.idrotiofén-S,S-oximid
A cím szerinti vegyületet az 5. példával analóg módon állítjuk elő. Csaknem színtelen, higroszkópos olaj alakjában kapjuk. Kitermelés: 6,3 g (97%).
összegképlet: C10H20N2OS, molekulasúly: 216,3 1 H-NMR-spektrum deuterokloroformban (őppm-ben): (CH2)4S (3,1, 2,2), CH2 (3,8), N (CH2)5 (2,4, 1,5).
8. példa
N-(Piperidinometil)-fenoxatiin-S,S-oximid és N-(N’-metil-piperidiniummetil)-fenoxatiin-S,S-oximid-bromid
A cím szerinti bázist az 5. példával analóg módon állítjuk elő, sárgás, higroszkópos olaj alakjában kapjuk.
Kitermelés.· 6,2 g (94%).
összegképlet: CJ8H20N202S, molekulasúly: 328,4 1 H-NMR-spektrum deuterokloroformban (őppm-
9. példa
N-(Dimetilaminometil)-fenoxatiin-S,S-oxiniid és N-(N’-trimetilammónium-metil)-fenoxatiin-S>S-oximid-bromid
A cím szerinti bázist az 5. példával analóg mó50 dón állítjuk elő. Sárgás, higroszkópos olajat kapunk.
Kitermelés: 8,0 g (93%) összegképlet: C15Hi6N2O2S, molekulasúly: 288,4 ’H—NMR spektrum deuterokloroformban föppm55 -ben): fenoxatiin (7,9, 7,3), CH2 (3,8), N(CH3)2
A dm szerinti bázis trimetilammónium-bromid-sóját a 8. példával analóg módon kapjuk.
Kitermelés: kvantitatív.
összegképlet: Ci6lHi9BrN2O2S, molekulasúly:
382,3 1H— NMR-spektrum deuterodimetilszulfoxidban (δ ppm-ben): fenoxatiin (8,2, 7,6), CH2(4,6), 65 N(CH3)3 (3,0).
10. példa
N-(Pirrolidino-metiiyS,S-difenil-szulfoximid
5,4 g (0,025 mól) S,S-difenil-szulfoximidet, 1,8 g (0,025 mól) pirrolidint és 2,2 g 35%-os formalin-oldatot 100 ml benzolban - vízelválasztó alkalmazásával — addig forralunk, amíg elválik a számított mennyiségű víz (mintegy 1 órán keresztül). Ezután lepároljuk az oldószert, amelynek utolsó maradványait nagyvákuumban távolítjuk el. Olajos maradékot kapunk, amely szobahőmérsékleten kristályossá alakul. Színtelen kristályokat kapunk. Op: 59-61 °C.
Kitermelés: 7,4 g (98%). összegképlet: C17H20N2OS, molekulasúly 300,43 Elementáranalízis a fenti összegképlet alapján:
számított:
talált:
C =67,97%,
N = 9,32%,
C =67,72%,
N = 8,78%,
H = 6,71%, S = 10,67%,
H = 6,16%,
S =10,85%.
1 H-NMR-spektrum deuterokloroformban (δ ppm-ben): pirrolidin (1,5—1,95 és 2,5 2,95, m) CH2 (4,1, s) aromás CH (7,2—8,2 m)
IR-spektrum kálium-bromidban (y cm-1-ben): 3060, 2950, 2860, 1580, 1475, 1440, 1390, 1350, 1230 (N=S=O aszimmetrikus), 1150, 1120 (N=S=O szimmetrikus), 1070, 1025, 1000, 880, 760, 730.
11. példa
N-(N’Metil-pirrolidinium-metil)-S,S-difenil-szulfoximid-bromid g (0,02,mól) N-(pirrolidino-metil)-S,S-difenil-szulfoximidet feloldunk 150 ml vízmentes acetonitrilben és inért gáz bevezetése közben lehűtjük mintegy — 40 °C hőmérsékletre. Az intenzíven kevert oldathoz hozzáadunk 9,5 g (0,1 mól) metilbromidot és a reakcióelegyet mintegy 12 órán keresztül keverjük és közben lassan szobahőmérsékleten melegítjük. Az oldószert ezután rotációs lepároló segítségével lepároljuk. A maradékot acetonitril/éteres átkristályosítással tisztítjuk. Színtelen kristályokat kapunk. Op.: 138—140 °C. Kitermelés: 6,7 g (85%).
Összegképlet: C x 8 H2 3 BrN2OS, molekulasúly: 395,36.
Elementáranalízis a fenti összegképlet alapján:
számított: C =54,68%, H = 5,86%,
N = 7,08%, S = 8,11%,
talált: C =54,55%, H = 5,75%,
N = 7,09%, S = 8,05%.
1H—NMR-spektrum deuterodimetilszulfoxidban (δ ppm-ben): Pirrolidin (1,8-2,3 és 3,3-3,8, m), CH3 (3,15, s), CH2 (4,6, s), aromás CH (7,5-8,3, m).
IR-spektrum kálium-bromidban (vem-1-ben): 3040, 3000, 2980, 1575, 1465, 1440, 1405, 1295, 1260. 1230 (N=S=O aszimmetrikus), 1150 (N=S=O szimmetrikus), 1080, 1020, 990, 960, 930, 900, 5 885, 775.
12. példa 10 N-(N’-Metil-pirrolidinium-metil)-S,S-difenil-szulfoximid-klorid
Keverővei, hőmérővel, gázbevezetőcsővel és szárítócsővel ellátott 1 literes háromnyakú lombikban 15 18 g (0,06 mól) N-(pirrolidino-metil)-S,S-difenil-szulfoximidet feloldunk 250 ml vízmentes acetonitrilben és az oldatot inért gáz bevezetése közben mintegy — 40 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatot intenzíven keverjük és keverés közben mintegy 20 2 óra leforgása alatt felesleges mennyiségű metilkloridot vezetünk és a kapott reakcióelegyet —20 °C hőmérsékleten mintegy 12 órán keresztül keverjük. Az oldatot ezután vákuumban mintegy felére bepároljuk. A maradék-oldatból a kvatemer sót víz25 mentes éter hozzáadásával leválasztjuk, nedvesség kizárása mellett leszűrjük, vízmentes éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Színtelen kristályokat kapunk. Op: 148—150 6C (higroszkópos).
Kitermelés: 21 g (100%), molekulasúly: 350,91 1 N-NMR-spektrum deuterokloroformban (δ ppm-ben): pirrolidin (1,9-2,5 és 3,5-4,1, m), CH3 (3,4, s), CH2 (4,75, s), aromás CH (7,3-8,2, m). IR-spektrum kálium-bromidban (vem-1-ben): 3300-3600 (H2O), 3050, 3000, 1580, 1465, 35 1450, 1410, 1300, 1265, 1235 (N=S=O aszimmetrikus), 1155 (N=S=O szimmetrikus), 1085, 1025, 995, 965, 930, 905, 885, 780.
A 11. illetve 12. példa szerint előállított vegyületek farmakológiai hatását a következő táblázatok40 bán szereplő adatok szemléltetik.
IX. Táblázat
Akut toxidtás.
LD50 -értékek 1 hetes megfigyelés után, hím NMRI-egerek esetében _______________________________________________ gs
Ja 1 LDso mg/kg-ban *í 3 Alkalmazási mód megbízhatósági ® határ:p<0,05
11 intragasztrális 330,98 (224,48-487,99)
60 12 intragasztrális 319,55 (254,95-400,53)
11 intravénás 7,91 (6,78-9,22)
65 12 intravénás 7,33 (5,94-9,04)
X. Táblázat
Tengerimalac-ileum — pA2 (50%-os gátlási) értékek
Hatóanyag példaszáma Acetilkolin (ACH) Hisztamin Báriumklorid ED50 (mól)
11 8,21 ± 0,25 8,21 + 0,21 mintegy 1 x 10~8
12 8,0± 0,23 8,0 ±0,35 mintegy 3,3 x 10
XI. Táblázat
Broncholízis
Hatóanyag példaszáma Intravénás ED50 1 perccel az Hisztamin adagolásnál (jug/kg) adagolás után Acetilkolin Intraduodenális adagolásnál ED100 (mg/kg) 30 perccel az adagolás után Hisztamin Acetilkolin
11 0,3 1,2 25 50
12 0,5 2,5 25 50
Szabadalmi igénypontok:

Claims (4)

1. Eljárás új I általános képletű szubsztituált szulfoximid-származékok előállítására - ahol a képletben
Rl és R2 jelentése azonos vagy különböző, neveze- 35 tesen jelenthetnek 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, fenilcsoportot, vagy a kénatommal együtt tetrahidrotiofén- vagy fenoxatiin-gyűrűt képezhetnek, 40
R3 és R* jelentése azonos vagy különböző, nevezetesen jelenthetnek hidrogénatomot vagy fenilcsoportot,
R®és R6 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt piperidin-, 45 vagy pirrolidin-gyűrűt képezhetnek
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
X jelentése bróm- vagy klóratom, 50 n jelentése 0 vagy 1 azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű S,S-diszubsztituált szulfoximid-alkáli-származékot, - ahol R1 & R2 jelentése a tárgyi körben megadott és 55
Me alkálifématomot jelent — oldószerben vagy szuszpendálószerben valamely II általános képletű iminium-sóval — ahol R3, R4, R® és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű és Y jelentése egy anion, előnyösen halogenidionreagáltatunk, és a reakcióterméket kívánt esetben R’X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R7 és X jelentése a tárgyi körben megadott.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót —20—+60 °C hőmérsékleten végezzük.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely aprotikus oldószerben vagy szuszpendálószerben végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése spazmolitikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületből - ahol R1, R2, R3, R4, R®, R6, R7 X és n jelentése az 1. igénypontban megadott — legalább egyet a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, hígító- és segédanyagokkal kombinálva, ismert módon gyógyszerkészítményeket, előnyösen tablettákat, szuppozitóriumokat, oldatokat készítünk.
HU76HE719A 1975-09-03 1976-09-03 Process for preparing substituted sulphoximides and pharmaceutical nreparations containing such active material HU176675B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752539220 DE2539220A1 (de) 1975-09-03 1975-09-03 Substituierte sulfoximide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176675B true HU176675B (en) 1981-04-28

Family

ID=5955519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU76HE719A HU176675B (en) 1975-09-03 1976-09-03 Process for preparing substituted sulphoximides and pharmaceutical nreparations containing such active material

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4105795A (hu)
JP (1) JPS5239625A (hu)
AR (1) AR216058A1 (hu)
AT (1) AT352724B (hu)
AU (1) AU1735076A (hu)
BE (1) BE845856A (hu)
CA (1) CA1102808A (hu)
CH (1) CH627740A5 (hu)
DE (1) DE2539220A1 (hu)
ES (1) ES451209A1 (hu)
FR (1) FR2322589A1 (hu)
GB (1) GB1526996A (hu)
GR (1) GR65990B (hu)
HU (1) HU176675B (hu)
IL (1) IL50399A (hu)
MX (1) MX3845E (hu)
NL (1) NL7609598A (hu)
PT (1) PT65544B (hu)
ZA (1) ZA765176B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5531856A (en) * 1978-08-28 1980-03-06 Achilles Corp Resin composition for electroconductive shoe
GB9000303D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5187189A (en) * 1991-01-22 1993-02-16 American Home Products Corporation S-aminoalkyl-s-arylsulfoximines as antiarrhythmic agents
US5140026A (en) * 1991-05-09 1992-08-18 A. H. Robins Company, Incorporated N-aminoalkyl-S-aryl-S-alkyl (or substituted alkyl) sulfoximines as antiarrhythmic agents
WO2008050313A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Loctite (R & D) Limited Iminium salts and methods of preparing electron deficient olefins using such novel iminium salts

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637664A (en) * 1966-12-22 1972-01-25 Warner Lambert Co N-substituted aminoalkyl-s s-diphenyl-sulfoximines and process for their production

Also Published As

Publication number Publication date
PT65544A (de) 1976-10-01
MX3845E (es) 1981-08-18
NL7609598A (nl) 1977-03-07
ATA649576A (de) 1979-03-15
CH627740A5 (de) 1982-01-29
ZA765176B (en) 1977-08-31
PT65544B (de) 1978-03-24
AR216058A1 (es) 1979-11-30
JPS5239625A (en) 1977-03-28
FR2322589A1 (fr) 1977-04-01
IL50399A0 (en) 1976-11-30
BE845856A (fr) 1976-12-31
GB1526996A (en) 1978-10-04
DE2539220A1 (de) 1977-03-17
AU1735076A (en) 1978-03-09
CA1102808A (en) 1981-06-09
US4105795A (en) 1978-08-08
GR65990B (hu) 1981-01-13
IL50399A (en) 1981-10-30
FR2322589B1 (hu) 1980-04-18
ES451209A1 (es) 1977-12-16
AT352724B (de) 1979-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3706750A (en) Pyrrylaminoketone derivatives
US3772275A (en) Antidepressive morpholino compounds and methods of producing the same
US4018830A (en) Phenylthioaralkylamines
JPS595577B2 (ja) チカンサレテイル サンカンシキアミノアルコ−ルノ セイホウ
DK158658B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf
Wuest et al. Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1
HU176675B (en) Process for preparing substituted sulphoximides and pharmaceutical nreparations containing such active material
US2967201A (en) Alkylaminoalkyl ethers of phenols
US4055665A (en) Treating arrythmia with phenylthioaralkylamines
Rokach et al. Cyclic amidine inhibitors of indolamine N-methyltransferase
US3179665A (en) 9-(n-ethyl and n-propyl piperidyl-3&#39;-methyl)-thioxanthenes
US4282230A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
NO124430B (hu)
US4208410A (en) Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives
CA1100513A (en) Arylaminoimidazoline derivatives and the preparation thereof
US3957785A (en) Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives
US4010280A (en) Phenoxyalkylamine derivatives and preparation thereof
JPH02138161A (ja) 置換ケイ皮酸アミド誘導体
CA1057753A (en) 1-(aminoalkoxyphenyl) derivatives of 2-oxohexahydro-indole
GB1565021A (en) Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives
US4003932A (en) Aminoalkylethers
US4602018A (en) Condensed as-triazine derivatives
KR960010353B1 (ko) 티아디아졸 구아니딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CA1108629A (en) Maleic acid halfamides
Chapman et al. 383. N-ethyl (or-methyl or-phenyl)-N-2-halogenoethyl-1′(or-2′)-naphthyl-methylamines. Part I. Structure and pharmacological activity