HU176615B - Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU176615B HU176615B HU77SU941A HUSU000941A HU176615B HU 176615 B HU176615 B HU 176615B HU 77SU941 A HU77SU941 A HU 77SU941A HU SU000941 A HUSU000941 A HU SU000941A HU 176615 B HU176615 B HU 176615B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- formula
- hydroxy
- cephem
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 31
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical group N1=NC=CC2=C1N=NN2 CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical group C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 2
- -1 hydroxy, amino, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 108
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 14
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 14
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 4
- MYTWYPWDKHLWED-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylidene-3h-1,3,4-thiadiazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=NN=C(S)S1 MYTWYPWDKHLWED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQMDNIPQCWNIMG-UHFFFAOYSA-N 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-thione Chemical compound C1=CC=CN2C(S)=NN=C21 ZQMDNIPQCWNIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LODIKMSUDZMCFF-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-1,5-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 LODIKMSUDZMCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QRYPLYMBHJGACD-UHFFFAOYSA-N 5h-tetrazolo[1,5-b]pyridazine-6-thione Chemical compound N1=C(S)C=CC2=NN=NN21 QRYPLYMBHJGACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- MWOSQIDYFATNHC-VRTSCDAPSA-N (6R)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-[[(2R)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-[(4-oxo-1H-pyridine-3-carbonyl)amino]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C=NC=C1)C(=O)N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(N)=O)C(=O)O)C1=O)C1=CC=C(C=C1)O MWOSQIDYFATNHC-VRTSCDAPSA-N 0.000 claims description 2
- UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=NN=C1S UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHCUBGPSZDGABM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CC1=O CHCUBGPSZDGABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 claims 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- TUPMJOKBBDUQNW-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-(carbamoyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)N)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 TUPMJOKBBDUQNW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 2
- NSPLFNGUPLZYHV-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-naphthyridin-4-one Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=NC2=C1 NSPLFNGUPLZYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HIQDBUFDSUOBRW-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-1,5-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=NC2=C(O)C(C(=O)N)=CN=C21 HIQDBUFDSUOBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N noncarboxylic acid Natural products CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- BSNMARZSUWBEES-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-oxo-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1C(C2=C(N=C(N=C2)SC)NC1)=O BSNMARZSUWBEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFWMHRNCZUGXEO-UHFFFAOYSA-N ON1C(CCC1=O)=O.OC1=C(C=NC2=CC=CN=C12)C(=O)O Chemical compound ON1C(CCC1=O)=O.OC1=C(C=NC2=CC=CN=C12)C(=O)O DFWMHRNCZUGXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N phenyl-alpha-hydroxyacetamide Natural products NC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 8
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 C1N2*CCC*1*2 Chemical compound C1N2*CCC*1*2 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCNSUUOYGUQILP-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-2-methylpropyl) hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)C(Cl)OC(O)=O ZCNSUUOYGUQILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWQMOQRBOSDWIT-OAHLLOKOSA-N (2R)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-[2-[(4-methoxyphenyl)methoxycarbonyl]hydrazinyl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)NN[C@H](C2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)C=C1 QWQMOQRBOSDWIT-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HEBJPPLZBRYPHF-VRTSCDAPSA-N (6R)-3-(carbamoyloxymethyl)-8-oxo-7-[[(2R)-2-[(4-oxo-1H-pyridine-3-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C=NC=C1)C(=O)N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(N)=O)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 HEBJPPLZBRYPHF-VRTSCDAPSA-N 0.000 description 1
- RIEUBAIGJYFAHH-SNVBAGLBSA-N (6R)-8-oxo-3-(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N=1N=NN2N=C(C=CC2=1)SCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O RIEUBAIGJYFAHH-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BFTXUCHWRGZFSA-PLNQYNMKSA-N (6R)-8-oxo-4-(pyridazin-3-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N1=NC=CC=C1SCC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O BFTXUCHWRGZFSA-PLNQYNMKSA-N 0.000 description 1
- ZJIANJKJAAXAOC-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-(carbamoyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 ZJIANJKJAAXAOC-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- WDSRRPCRAHGLDV-QHDYGNBISA-N (6r)-7-amino-8-oxo-3-(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2=NN=NN2N=C1SCC(CS1)=C(C(O)=O)N2[C@H]1C(N)C2=O WDSRRPCRAHGLDV-QHDYGNBISA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZLSXKIVGNQGPR-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole;hydrate Chemical compound O.C=1C=NOC=1 YZLSXKIVGNQGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical class C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical class CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241001000287 Helvetia Species 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N para-hydroxytoluene Natural products CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical group N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 7-(heteroaromás acilamido)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására.
Az új cefalosporin-származékok értékes kemoterápiás szerek hatóanyagai lehetnek és különösen Pseudomonas aeruginosa elleni hatással rendelkeznek, ezenkívül mikrobaellenes hatásspektrumuk is meglehetősen széles.
Ismeretes az, hogy a cefalosporin-sor vegyületei, így a cefalotín és a cefalozin, nagyon hatásosak és széles körben kerülnek felhasználásra Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok által okozott fertőző betegségekben szenvedő betegek kezelésénél kemoterápiás szerek hatóanyagaként.
A cefalosporin-sor ismert vegyületei nem hatásosak 15 a Pseudomonas aeruginosa által okozott fertőző betegségek ellen, amelyek -az utóbbi években nagyon elterjedtek és gyógyításuk valóban nagyon nehéz. Olyan cefalosporin-sorbeli vegyületek, amelyek hatásosak Pseudomonas aeruginosa ellen, még nem kerültek fór- 20 galomba.
Erős Pseudomonas-elleni hatással rendelkező cefalosporin-származékok, valamint széles mikrobaellenes hatásspektrumot mutató cefalosporin-sorbeli vegyületek utáni kutatásaink -során felismertük, hogy az (I) 25 általános képtetfi cefalosporin-származékok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói1 kitűnő mikrobaellenes hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok,'ideszámítva a Pseudomonas aéryginosa-t is, elten és rtúkrobaeilcncs szerek hatóanyagaiként alkaJ- 30 mázhatok. Ezek a szerek Gram-pozitív vagy Gramnegatív baktériumok által okozott fertőző betegségek kezelésére vagy megelőzésére használhatók.
A találmány szerinti vegyületek különösen olyan 5 baktériumokkal szemben mutatnak jelentős mikrobaellenes hatást, amelyek ellen az ismert cefalosporin-sorbeli vegyületek csak kismértékben hatnak, így a Pseudomonas aeruginosa, az indolpozitív Proteus, Serratia, Enterobacter aerogenes és a Cefaloridin-rezisztens 10 Escherichia coli ellen.
Az új cefalosporin-származékok ily módon tehát mikrobaellenes szerek hatóanyagaiként használhatók.
Az új cefalosporin-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben
A naftridin, piridopirimidín, pirídin, pirimidin, pirídazin Vagy egy pirazolingyurű, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy egy vagy két, az 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, hidroxil-, halogénfenoxi-csoportok, halogénatomok, di-(l—4 szénatomos)-alk3ammo-csoportok, és 3-—6 szénatomos dkloalkil-csoportok közül kikerülő szubsztituenssel lehet helyettesítve, vagy
HO—A— egy (e) általános képletű csoport, ahol B egy, a piridin, pirimidin vagy pirazolgyűrű teljessé-tételéhez szükséges nem-fémes atomokat képvisel, ahol a gyűrűk mindegyike helyettesítetlen vagy helyettesített lehet az A jelentésével megadottak szerint,
R adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroximetil-, ureidocsoporttal, halogénatommal, hidroxil- vagy amino-csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent vagy tienil-csoport,
T jelentése
1. egy —CH2—S—Hét általános képletű csoport, ahol Hét egy tetrazolopiridazin, triazolopiridazin vagy triazo- 5 lopiridin gyűrűt képvisel,
2. egy —CH2OCON Z általános képletű csoport, R2 10 amelyben Rj és R2 egymással egyező vagy egymástól eltérő jelentésű lehet és mindegyik hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot képvisel,
3. egy —CH2N3 képletű csoport, vagy
4. egy t—CH2S—D általános képletű csoport, ahol 15 D valamely (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoportot jelent, amelyekben m és n jelentése 0 és 3 közötti egész szám, azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, ha HO—A-— egy fenti (e) csoport, akkor T jelentése —CH2S—D általános képletű csoport, ahol D jelentése 20 a fent megadottakkal egyezik.
A találmány kiterjed e vegyületek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására is.
Az (I) általános képlet körébe tartozó cefalosporinszármazékok közül az (I—a), (I—b), (I—c) és (I—d) 25 általános képleteknek megfelelő származékokat nevezzük meg elsősorban.
A fenti csoportokban és gyökökben, valamint az ezután említésre kerülő csoportokban és gyökökben szereplő „rövidszénláncú alkil-csoport” megjelölés előnyö- 30 sen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportokra vagy -gyökökre, a „rövidszénláncú alkoxi-csoport” megjelölés előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportokra vagy -gyökökre, a „rövidszénláncú alkanoil-csoport” megjelölés előnyösen legfeljebb 5 szén- 35 atomot tartalmazó alkanoil-csoportokra vagy -gyökökre, a „rövidszénláncú alkiltio-csoport” megjelölés előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoportra vagy -gyökre, a „rövidszénláncú dialkilaminocsoport” megjelölés előnyösen olyan dialkilamino-cso- 40 portra vagy -gyökre vonatkozik, ahol az alkil-rész mindegyike legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, a „cikloalkilcsoport” megjelölés előnyösen 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoportra vagy -gyökre vonatkozik.
Az (I) általános képletben az A heteroaromás gyűrűn 45 levő hidroxil-csoport előnyösen azzal a szénatommal szomszédos szénatomhoz kötődik, amelyhez az (i) általános képletű gyök kapcsolódik.
Az Rj és R2 csoportok.mindegyike továbbá hidrogénatomot vagy valamely 1—4 szénatomos rövidszénláncú 50 alkil-csoportot képvisel. Rövidszénláncú alkil-csoportok megfelelő példáiként a metil-, etil-, propil-, n-butil-, izopropil-, izobutil- és a terc-butil-csoportot nevezzük meg.
Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő nem- 55 toxikus gyógyszerészetileg elfogadható sóiként a nátriumsót, a káliumsót, a kalciumsót, a magnéziumsót, a trietilaminsót, a dietanolaminsót, a morfolinsót, a prokainsót, az L-argininsót és az L-lizinsót említjük meg. 60
Az (I) általános képlet 7-es helyzetéhez kapcsolódó oldallánc (fenilglicin-rész) α-szénatomja egy aszimmetrikus szénatom, és ennek következtében két optikailag aktív izomer létezik. Ez a két izomer (a D-diasztereomer és L-diasztereomer), valamint a DL-forma szintén a ta- 65 lálmány körébe tartozik, de ezek közül a D-diasztereomer részesül előnyben.
A találmány szerinti eljárással előállitható előnyös vegyületek a következők:
Az (I—a) általános képletnek megfelelő vegyületek-, ahol A valamely a naftridin, pirazolopiridin, piridopirazin, piridopirimidin, piridin és piridazin gyűrűk közül kikerülő kétértékű heteroaromás gyűrű, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkiltiocsoporttal lehet helyettesítve, R egy helyettesítetlen fenil-csoport vagy a hidroxil-, amino- és tienil-csoportok közül kikerülő egy vagy több szubsztituenssel helyettesített fenil-csoport,
Hét egy tetrazolopiridazin-csoport, triazolopiridazincsoport vagy egy triazolopiridin-csoport, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy hidroxil-csoporttal vagy valamely 1—4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesítve lehet.
Az (I—b) általános képletnek megfelelő vegyületek, ahol A valamely a naftridin, piridopirimidin és a piridin gyűrűk közül kikerülő kétértékű heteroaromás gyűrű, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy valamely 1—4 szénatomos alkiltio-csoporttal lehet helyettesítve,
R egy helyettesítetlen fenil-csoport vagy a hidroxilcsoport, az amino-csoport és a klóratom közül kikerülő egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenil-csoport, Ri és R2 egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és mindegyik hidrogénatomot vagy valamely Γ-M· szénatomos alkil-csoportot képvisel.
Az (I—Cj) általános, képletnek megfelelő vegyületek, ahol A egy nafridin, piridopirimidin vagy pirazolopiridin gyűrű, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy valamely 1—4 szénatomos alkil-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkiltio-csoporttal lehet helyettesítve,
R egy helyettesítetlen fenil-csoport vagy a hidroxil-, amino- vagy klór-helyettesítők vagy a tienil-csoport közül kikerülő egy vagy több szubsztituenssel helyettesített fenil-csoport,
D valamely (a), (b), (c) vagy (d) csoport, ahol m és n mindegyike O-tól 3-ig terjedő egész szám.
Az (I-^-d) általános képletnek megfelelő vegyületek, ahol A egy naftridin, piridin, pirimidin, piridazin vagy triazin gyűrű, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy egy 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesítve lehet,
R3 egy hidroxil-csoport, védett hidroxil-csoport, amino-csoport, ureido-csoport vagy hidroximetil-csoport,
R4 és Rs egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és mindegyik hidrogénatomot, nitro-csoportot, di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoportot, 2—5 szénatomos alkanoilamino-csoportot, amino-csoportot, hidroxil-csoportot, 2—5 szénatomos alkanoiloxi-csoportot, 1—4 szénatomos alkil-csoportot, 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot, halogénatomot, trifluormetilcsoportot, hidroximetil-csoportot vagy szulfamil-csoportot jelent.
Az említett cefalosporin-származékok közül a következő vegyületek előnyösek:
1.7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-{tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-iltiometil}-3-cefem-4-karbonsav és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
2. 7-[D-a-/4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido/-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-{pirido[2,1 -c]-s-triazol-3
-iItiometil}-3-cefem-4-karbonsav és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
3. 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-{tetrazolo[4,5-b]-iridazin-6-iltiometil}-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
4. 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
5.7- [D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-(m-aminofenil)acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
6. 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-fenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
7. 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
8. 7-[D-a-(4-hidroxi-1,5-na ftridin-3-karboxamido)-a -
-fenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
9. 7-[D-a-(4-hidroxí-1,5-naftridin-3-karboxamido)-a-
-(m-aminofenil)acetamido]-3-karbamoiloximetiI-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
10. 7-[D-a-(2-metiltio-5,8-dihidro-5-oxopirido[2,3-d]-
-pirimidin-6-karboxamido)-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
11. 7-[D-a-(5,8-dihidro-5H-8-oxopirido[3,2-d]pirimidin-7-karboxamido)-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
12.7- [D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-(3-klór-4-hidroxifenil)acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
13. 7-[D-a-(4-hidroxi-l ,5-naftridin-3-karboxamido)-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(5-karboximetil-l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
14.7- [D-*a-(4-hidroxi-l,5-naftridiii-3-karboxainido)-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3’(l.-karboximetil-l,2,3,4-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav,és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
15.7- [D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-(p-hidroxifenil)acetamidol-3-azidometil-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő:
Az egyik eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű karbonsavat, ahol A jelentése a fenti, vagy ennek' reakcióképes származékát, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R és T jelentése a fenti, vagy sójával vagy valamely származékával reagáltatunk.
A (II) és a (III) általános képletű vegyületek reakcióját valamely közömbös oldószerben végezzük. Ilyen oldószerek a diklórfnetán, kloroform, aceton, tetrahidro furán, dioxán, acetonitril, metilizobutilketon, etilalkohol, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilszulfoxid, nitrometán, hexametilfoszfortriamid, szulfolán és hasonlók, amelyek poláros oldószerek, továbbá a benzol, toluol, petroléter, n-hexán és hasonlók, amelyek nempoláros oldószerek, és ezek elegyei lehetnek. Ezeket az oldószereket vízzel kombinálva is használhatjuk.
A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai a karboxil-csoport reakcióképes származékai, például valamely savhalogenid, savanhidrid, savazolid, egy aktív észter, savazid és hasonlók lehetnek. E reakcióképes származékok pontosabban a következők lehetnek: savakkal, így dialkilfoszforsavakkal, fenilfoszforsavval, difenilfoszforsavval, dibenzilfoszforsavval, halogénezett foszforsavakkal, dialkilfoszforossavakkal, kénsavval, metánszulfonsavval, toluolszulfonsavval, naftalinszulfonsavval, alkilkarbonátokkal, alifás karbonsavakkal (például pival insavval, pentánsavval, izopentánsawal, 2-etilbutánsawal) alkotott kevert savanhidridek vagy szimmetrikus savanhidridek, továbbá imidazollal, helyettesített imidazolokkal, dimetilpirazollal, triazollal, tetrazollal és hasonlókkal képezett savazolidok, valamint aktív észterek, így cianometilészter, metoximetilészter, vinilészter, propargilészter, p-nitrofenilészter, 2,4-dinitrofenilészter, triklórfenilészter, pentaklórfenilészter, metánszulfonilfenilészter, fenilazofenilészter, feniltíofenilészter, p-nitrofeniltioészter, p-krezoltioészter, karboximetiltioészter, piranilészter, piridilészter, piperidilészter, 8-kinoliltioészter, úgyszintén Ν,Ν'-dimetilhidroxilaminnal, l-hidroxi-2-(lH)-piridonnal, N-hidroxiszukcinimiddel vagy N-hidroxiftálimiddel alkotott észterek.
Abban az esetben továbbá, ha a (II) általános képletű vegyületeket szabad sav (vagy só) formában használjuk, előnyös, ha a reakciót valamely kapcsolást elősegítő anyag, így Ν,Ν'-diciklohexilkarbodiimid, N-ciklohexil-N-morfolinoetilkarbodiimid, N-ciklohexil-N-(4-dietiiaminociklohexil)karbodiimid, N,N'-dietilkarbodiimid, Ν,Ν'-diizopropilkarbodiimid, N-etil-N-(3-dimetilami? nopropil)karbodiimid, N,N'-karbonildi(2-metiliinidazol), pentametilketén-N-ciklohexilimin, difenilketén-N-ciklohexilimin, alkoxiacetilének, 1-alkoxi-l-klóretilének, trialkilfoszfitok, polifoszforsavetilészter, polifoszforsavizopropilészter, foszforoxiklorid, oxalilklorid, trifenilfoszfin, dietilfoszfonilazid, difenilfoszfonilazid, 2-etil-7-hidroxibenzizoxazoliumsók, 2-etil-5-(m-szulfoníl)izoxazoliumhidroxid-belsősók, (klórmetilén)-dimetilammóniumklorid és hasonló vegyületek, jelenlétében játszatjuk le.
A (III) általános képletű vegyületek sóinak példáiként a (III) általános képletű savak alkálifém- vagy alkáliföldfémsóit (például a nátrium-, kálium-, kalcium-sóit), szerves aminokkal alkotott sóit (például a trimetilamin, trietilamín, kinolin, kollidin vegyületekkel alkotott sóit, a szerves szulfonsavsóit (például a toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, tetralinszulfonsav sókat), továbbá a trifluorecetsavsóit és hidroklorídjait említjük meg.
A (III) általános képletű vegyületek származékai a karboxil-csoporton védett származékok is lehetnek, ahol a karboxilcsoport valamely hagyományos védőcsoporttal védve van, és az ilyen származékok észterek, amidok vagy anhídridek formájában létezhetnek.
Ilyen a karboxil-csoporton védett származékok példáiként valamely szililésztert, szerves ónésztert, toluolszulfoniletilésztert, p-nitrobenzilésztert, benzilésztert, 2-fu rilmetilésztert, difenilmetilésztert, helyettesített difenilmetilésztert, p-metoxibenzilésztert, tritilésztert, benzoiloximetilésztert, valamely rövidszénláncú alkanoiloximetilésztert, dimetilmetilénaminoésztert, p-nitrofenilésztert, metilszulfonilfenilésztert, metiltiofenilésztert, terc-butilésztert, 4-pikolilésztert, jódetilésztert, triklóretilésztert, ftálimidometilésztert, 3,4-dimetoxi- vagy 3,5-dimetilbenzilésztert, 2-nitrobenzilésztert, 2,2'-dinitrobenzilésztert, egy acetoxikarbonil-csoportot, vagy ennek triklóretilészterét említünk, továbbá olyan (III) általános képletű vegyületeket nevezünk meg, amelyekben a karboxilcsoport egy (f) képletű csoporttal, valamely —N=CH—R' általános képletű csoporttal (ahol R' egy alkil- vagy aril-csoport) vagy egy (g) képletű csoporttal van védve.
A szililészter esetében a (III) általános képletű vegyület más szubsztituensei, amennyiben jelen vannak, így a hidroxil- vagy amino-csoport, szililezve lehetnek.
A (III) általános képletű vegyületek ilyen származékai esetében ezek hidrokloridja, p-toluolszulfonsavja, naftalinszulfonsavja vagy tetralinszulfonsavja is használható.
A karboxil-csoportot védő csoport a reakció lejátszódása után enyhe reakciókörülmények között eltávolítható szükség esetén. A védőcsoportok szolvolízissel, így hidrolízissel és alkoholízissel, katalitikus hidrogénezéssel, redukcióval, oxidációval, nukleofil helyettesítési reakcióval, fotokémiai reakcióval vagy enzimes reakcióval eltávolíthatók.
A reakció a (II) általános képletű sav vagy ennek reakcióképes származéka és a (III) általános képletű vegyület vagy annak származéka között általában — 50 C°-tól 50 C°-ig terjedő hőmérsékleten végezhető.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok és reakcióképes származékaik ismert vegyületek és ismert módszerekkel, így a J. Am. Chem. Soc., 1317 (1946); a J. Chem. Soc. (c), 1966,1816; a J. Chem. Soc., 1953,4175; a Helvetia Chimica Acta, 37, 134 (1954); a Chem. Pharm. Bull., 19 (7), 1482—1486 (1971); a J. Am. Chem. Soc., 78, 1938 (1956); a J. Hét. Chem., 9, 235 (1972); és a Roczuiki Chemii, 48 (2) 321—324 (1974) irodalmi helyeken ismertetett módon állíthatók elő.
Az olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületek, ahol T egy a —CH2—S—Hét csoporttal képviselt csoportot jelent, hagyományos módon állíthatók elő. Az előállítás során valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Hét jelentése a fentiekkel egyezik, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol R a fent megadott jelentésű, reagáltatunk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanolyan módon végezzük, ahogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek közötti reakciót.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol zRi
T egy —CH2OCON<f általános képletű csoport, amelyben Rj és R2 jelentése a fentiekkel egyezik, a 2 203 653 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt módon állíthatjuk elő.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol T egy —CH2N3 képletű csoport, az 1 297 069 számú angol szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő.
Egy más eljárásváltozat (I) általános képletű vegyüle10 tek előállítására abban áll, hogy valamely (VI) általános képletű acilaminokarbonsavat, ahol A és R jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékát, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol T a fent megadott jelentésű, vagy ennek valamely reakcióképes származékával reagáltatunk.
A fenti reakciót a (II) és a (III) általános képletű vegyületek közötti reakcióra megadott reakciókörülmények között hajtjuk végre.
A (VI) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek és hagyományos módon, például a 3 954 733 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő.
A (VII) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel, így az 5550/72 számú közzétett japán találmányi bejelentésben, az 1 297 068 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 2 203 653 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt módon állíthatók elő.
Egy eljárásváltozat (I—a) és (I—c) általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy valamely (VIII) általános képletű N-acilamino-a-arilacetamidocefalosporint, ahol A és R jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű tiol-vegyülettel, ahol U jelentése Hét csoport vagy D csoport, amelyek jelentése a fentiekkel egyezik, reagáltatunk és így (I—a) vagy (I—c) vegyülethez jutunk, ahol A, R és U a fent megadottakat jelenti. Az előállítás körülményei a 12 136/71, a 2340/71 és a 14 734/71 számú közzétett japán találmányi bejelentésekben és a J. Chem. Soc., 1965, 5015, folyóiratban vannak leírva.
A reakciót például valamely közömbös oldószerben, így vízben végezhetjük. Szerves oldószerek, így aceton, acetonitril, metanol, etanol, dimetilformamid és hasonlók vízzel kombinálva alkalmazhatók és valamely megfelelő puffer szintén használható. Abban az esetben, ha (VIII) általános képletű vegyületeket szabad sav-formában alkalmazunk, a reakciót előnyösen valamely bázis, így nátriumhidrogénkarbonát vagy trietilamin jelenlétében vitelezzük ki. A reakciót előnyösen általában 50 C° és 60 C° közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
Egy más eljárásváltozat (I—a) és (I—c) általános képletű vegyületek előállítására abban van, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet, ahol B és R jelentése a fenti, Y pedig halogénatomot vagy egy (h) képletű csoportot képvisel és R hidrogénatomot vagy egy olyan észter-csoportot jelent, amely könnyen eltávolítható, egy (IX) általános képletű heterociklusos tiol-vegyülettel, ahol U a fent megadott jelentésű, reagáltatunk. A (X) általános képletű vegyület és a heterociklusos tiol-vegyület közötti reakciót valamely oldószerben, így dimetilformamidban, hexametilfoszfortriamidban és hasonlókban, valamely fémvegyület, így kupriklorid, kupribromid, kuprifluorid, rézszulfát és hasonlók, jelenlétében 0° és 100 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Egy más módszer (I—d) általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy valamely (XI) általános képletű N-acilamino-a-arilacetamidocefalosporin-vegyületet, ahol A, R3, R4 és R5 jelentése az előzőekben megadott, nátriumaziddal (NaN3) reagáltatunk és így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk, ahogy ez például a J. Chem. Soc., 1965, 5015 irodalmi helyen le van írva. Pontosabban a fenti reakciót valamely oldószerben, így vízben, előnyösen valamely puffer-oldatban, vagy ennek szerves oldószerrel, például az előzőekben leírt oldószerrel, készített elegyében, 50 C° és 60 C° közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek értékes baktériumellenes hatású szerek, állati takarmányok, baromfiak és állatok, valamint az ember kezelésére használt terápiás szerek, elsősorban Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott fertőző betegségek gyógyítására alkalmas szerek hatóanyagai lehetnek. Ilyen, fertőzést okozó Grampozitív baktériumok a Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens és a Corynebakterium diphteriae, Gram-negatív-baktériumok az Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexnerí, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilís, Proteus vulgáris, Pseudomonas aeruginosa és a Serratia marcescens. A fertőző betegségek megelőzésére vagy kezelésére a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket egymagukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel vagy más hatóanyagokkal, így más kemoterápiás szerekkel, kombinálva intramuszkulárisan vagy intravénásán adhatjuk be a betegeknek.
Az (I) általános képletű vegyületek adagolása a testsúly, a kor és a beteg állapota, a baktérium-fajta és a választott vegyület farmakokinetikai tulajdonságai szerint változik. Az adagolást az említett tényezők figyelembe vételével a belgyógyász állapítja meg ugyan, de általában az intramuszkulárisan vagy intravénásán beadott adag naponként és testsúly kilogrammonként 2 mg és 400 mg, előnyösen 8 mg és 120 mg között ingadozik. A beadás naponta egyetlen adagban vagy 1—5 alkalommal a napra elosztva történhetIntramuszkuláris vagy intravénás beadásra a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket olyan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában alkalmazhatjuk, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható hígítószereket vagy vivőanyagokat, így vizet, sóoldatot, Ringer-féle oldatot, glicerint, polietilénglikolt és hasonlókat is tartalmaznak. A készítmények és adagolási formák megfelelő segédanyagokat, így stabilizáló szereket, puffer-anyagokat, nedvesítő szereket, emulgeáló szerekéi, helyi érzéstelenítőket vagy az ozmózisos nyomás szabályozására alkalmas anyagokat is tartalmazhatnak. Az (1) általános képletű vegyületek külsőleg is alkalmazhatók kenőcsök vagy krémek alakjában a bőrfelületen vagy más szerveken sterilizáló vagy fertőtlenítő anyagokként.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban részletesebben a következő példákban és vonatkoztatási példákban is bemutatjuk, de az eljárás nem korlátozódik csupán a példákban bemutatott módszerekre. A részeket, százalékokat és az arányokat, amennyiben másként nem jelöljük, súlyrészekben, súlyszázalékokban és súlyarányokban adjuk meg.
A reakciókat az A—F reakcióvázlaton szemléltetjük.
1. példa
74p-a-(4-hidTOXÍ-l,5-naftrÍdin-3-karboxamido)-a-p-•hrdröXifenilacetamido]-3-{tetrazolo(4,5-bJpiri<fezin-f -iltibmetil}-3-céfem-4-karbGnsav (XV) képletű vegyület
1,23 g 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót, 0,20 g nátriumhidrogénkarbo5 nátot és 20 ml foszfát-puffért (pH=6,4) együtt melegítünk 60 C°-on és az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 0,416 g 6-merkaptotetrazolo[4,5-b]piridazin 10 ml acetonnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet 12 óra 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten 10 reagálni hagyjuk. A kapott homogén oldatot ezután jéggel hűtjük, eközben kristályos csapadék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, 95%-os etanollal mosunk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítunk. Ily módon 0,38 g cím szerinti vegyületet ka15 púnk nátriumsó alakj ában.
Op. 267—274 C° (bomlik).
IR abszorpció: 1770, 1650, 1610.
2. példa
7-[D*a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-{pirido[2,l-c]-s-triazol-3-iltiometil}-3-cefem-4-karbonsav (XVI) képletű vegyület
1,23 g 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karböxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót, 0,45 g nátriumhidrogénkar30 bonátot, 20 ml foszfát-puffért (pH=6,4), 0,906 g 3-merkaptopirido[2,l-c]-s-triazolt és 20 ml acetont egy reaktorba viszünk be és a keletkező elegyet 23 óra hoszszat 60 C°-on reagálni hagyjuk és az elegyet közben keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és pH-ját 35 6 n hidrogénklorid-oldattal 3,2 és 3,6 közé állítjuk be.
Az elegyet keverés közben jéggel hűtjük, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 0,88 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op. 221—227 C° (bomlik).
IR abszorpció: pfghj 1760, 1655, 1610.
3. példa
7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-{tetrazoloI4,5-b]piridazin-6-iltiometil-3-cefem-4-karbonsav (XVII) képletű vegyület ml dimetilszulfoxid, 0,606 g trietilamin és 0,472 g 4-hidroxipiridin-3-karb<msav-4-hidroxiszukcinimidészter oldatához hozzáadunk 7-(D-a-amino-a-p-hidroxifenilacetamido)-3-{tetra2olo[4,5-b]piridazin-6-iltiome55 til}-3-cefem-4-karbonsav-trifluorecetsavsót és az elegyet percig szobahőmérsékleten (körülbelül 20—30 C°on) reagálni hagyjuk. Ezután a reakcióoldatot cseppenként 200ml acetonhoz adjuk és az oldathoz 100 ml dietilétert adunk. Ekkor kristályos csapadék válik ki, amelyet 60 szűréssel elkülönítünk és ily módon 0,99 g cím szerinti vegyületet kapunk trietilaminső alakjában.
Kitermelés 70,2%.
A keletkező trietilaminsót 10 ml vízben oldjuk és utána az oldat pH-ját 3-ra állítjuk 2 n hidrogénklorid65 oldattal keverés és jéggel való hűtés közben. Az így kapott gélszerű kristályokhoz 15 ml vizet és 6 ml metanolt adunk a kristályképződés elősegítése érdekében. A kicsapott kristályokat kiszűrjük, metanollal mossuk és foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 0,84 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A kapott vegyületet 8 ml dimetilszulfoxidban oldjuk, az oldathoz 0,26 g nátrium-2-etilhexanoátot adunk és ezt követően az elegyet 20 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot ezután cseppenként 200 ml acetonhoz adjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd egymásután acetonnal és dietiléterrel mossuk, végül csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,85 g mennyiségben nátriumsó alakjában.
Op. 253—258 C° (bomlik).
IR abszorpció: 1760, 1660, 1630,1610.
4. példa
7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav (XVIII) képletű vegyület
4,22 g 7-(D-a-amino-a-p-hidroxifenilacetamido)-3-(karbamoiloximetil)-3-cefem-4-karbonsavat, 2,02 g trietilamint és 30 ml dimetilszulfoxidot szobahőmérsékleten együtt keverünk és az elegyhez hozzáadunk 2,36 g 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert. Ezután a reakcióelegyet 20 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1,66 g nátrium-2-etílhexanoátot adunk hozzá és 10 perc múlva az oldatot cseppenként 500 ml acetonhoz adjuk. A kicsapott cím szerinti vegyületet nátriumsó alakjában szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk; ily módon 3,82 g száraz terméket kapunk.
Op.: 258—265 C°.
5—27. példa
A 4. példában leírt módon állítjuk elő a (XIX) általános képletnek megfelelő vegyületeket is. A következőkben táblázatosán megadjuk a példaszámot, valamint a képletben szereplő HO—A— és —R szubsztituensek jelentéseit.
| Pcldaszám | HO—A— | —R | Op. C° |
| 5. | (1) | (10) | 253—261 |
| 6. | (1) | (Π) | >270 |
| 7. | (2) | (12) | >270 |
| 8. | (2) | (11) | >270. |
| 9. | (2) | (10) | >270 |
| 10. | (3) | (12) | >270 |
| 11. | (4) | (12) | >270 |
| 12. | (2) | (13) | >270 |
| 13. | (30) | (12) | >270 |
| 14. | (31) | (12) | >270 |
| 15. | (9) | (12) | >270 |
| 16. | (32) | (12) | >270 |
| 17. | (33) | (12) | >270 |
| 18. | (34) | (12) | >270 |
| Példaszám | HO—A— | —R | Op. C° |
| 19. | (35) | (12) | >270 |
| 20. | (36) | (12) | >270 |
| 21. | (37) | (12) | >270 |
| 22. | (38) | (12) | >270 |
| 23. | (39) | (12) | 261—268 (bomlás) |
| 24. | (40) | (12) | 266—273 |
| 25. | (41) | (12) | 252—262 |
| 26. | (42) | (12) | 250—260 |
| 27. | (2) | (12) | >270 |
Az említett módon előállított vegyületek mikrobaellenes hatását in vitro kísérletben a következő táblázatban mutatjuk be.
Táblázat
Legkisebb gátló-koncentráció ([J.g/ml)
| Példaszám | Staphylococcus aureus 209P | StaphyIococcus aureus FS 289 | Escherichia coli NIHJ | Klebsiella pneumoniae 602 | Proteus vulgáris HX 19 | Pseudomonas aeruginosa 104 |
| 4. | 0,39 | 3,13 | 12,50 | 12,50 | 0,20 | 6,25 |
| 5. | 0,39 | 3,13 | 6,25 | 12,50 | 0,20 | 6,25 |
| 6. | 0,39 | 3,13 | 12,50 | 12,50 | 0,20 | 12,50 |
| 7. | 0,78 | 6,25 | 3,13 | 1,56 | 0,78 | 6,25 |
| 8. | 0,78 | 6,25 | 3,13 | 1,56 | 0,78 | 6,25 |
| 9. | 0,78 | 3,13 | 1,56 | 1,56 | 0,78 | 6,25 |
| 10. | 0,78 | 3,13 | 6,25 | 6,25 | 1,56 | 6,25 |
| 11. | 1,56 | 6,25 | 6,25 | 6,25 | 1,56 | 12,50 |
| 12. | 1,56 | 6,25 | 3,13 | 1,56 | 0,78 | 6,25 |
| 13. | 0,39 | 3,13 | 1,56 | 0,78 | 0,39 | 3,13 |
| 14. | 0,78 | 6,25 | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 6,25 |
| 15. | 0,78 | 6,25 | 3,13 | 0,78 | 0,39 | 3,13 |
| 16. | 0,78 | 6,25 | 3,13 | 0,78 | 0,78 | 6,25 |
| 17. | 0,78 | 6,25 | 3,13 | 1,56 | 0,78 | 6,25 |
| 18. | 0,78 | 6,25 | 6,25 | 1,56 | 0,78 | 6,25 |
| 19. | 0,78 | 6,25 | 3,13 | 0,78 | 0,78 | 6,25 |
| 20. | 0,78 | 6,25 | 3,13 | 0,78 | 0,78 | 6,25 |
| 21. | 0,78 | 6,25 | 3,13 | 0,78 | 0,78 | 6,25 |
| 22. | 1,56 | 6,25 | 6,25 | 1,56 | 0,78 | 6,25 |
| 23. | 0,39 | 3,13 | 6,25 | 6,25 | 0,20 | 6,25 |
| 24. | 0,39 | 3,13 | 12,50 | 6,25 | 0,78 | 12,50 |
| 25. | 0,39 | 3,13 | 6,25 | 12,50 | 0,20 | 6,25 |
| 26. | 1,56 | 12,50 | 6,25 | 12,50 | 1,56 | 6,25 |
| 27. | 0,78 | 6,25 | 6,25 | 1,56 | 0,78 | 6,25 |
28. példa
7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-(5-karboximetil-l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav (XX) képletű vegyület
1,23 g 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamído)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót, 0,20 g nátriumhidrogénkarbonátot és 20 ml foszfát-puffért (pH==6,4) együtt melegítünk 60 C°-on és az elegyhez cseppenként hozzáadjuk
0,48 g (5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il)ecetsav 10 ml acetonnal készített oldatát. A keletkező elegyet ezután 15 óra hosszat ugyanezen a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. A reakcióoldatot lehűtjük és 6 n hidrogénkloridoldattal megsavanyítjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A keletkező terméket nátrium-2-etilhexanoáttal szokásos módon nátriumsóvá alakítjuk.
Op.: 240—252C°._
IR abszorpció: 1770, 1650, 1610.
E vegyűlet baktériumellenes aktivitása a következő:
Staphylococcus aureus 209 P Escherichia coli NIHJ Klebsiella pneumoniae 602 Pseudomonas aeruginosa 104
0,78 g/ml
1,56 g/ml
1,56 g/ml
3,13 g/ml
29. példa
7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-ot-p-hidroxifenilacetamido]- 3 -(1-karboximetil-1,2,3,4-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav (XXI) képletű vegyűlet
A cím szerinti vegyűlet nátriumsóját a 28. példában leírt módon állítjuk elő, de 5-merkapto-lH-tetrazol-l-ecetsavat használunk (5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il)ecetsav helyett.
Op.: 237—246 C°.
IR abszorpció: 1765, 1655, 1610.
E vegyűlet mikrobaellenes aktivitása a következő:
Staphylococcus aureus 209 P Escherichia coli NIHJ Klebsiella pneumoniae 602 Pseudomonas aeruginosa 104
0,78 g/ml
1,56 g/ml
1,56 g/ml
3,13 g/ml sel elkülönítjük, acetonnal mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk nátriumsó alakjában. Op. 283—290 C° (bomlik).
IR abszorpció: 2100, 1765, 1650, 1610.
31. példa
7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-azidometil-3-cefem-4-karbonsav
1,43 g 4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karbonsav-N-hidroxi15 szukcinimidészter, 1,01 g trietilamin és 30 ml dimetilszulfoxid szuszpenziójához hozzáadunk 2,11 g 7-(D-a-amino-p-hidroxifenilacetamido)-3-aminokarboniloximetil-3-cefem-4-karbonsavat és az elegyet keverés közben 40 percig reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Ezután 20 a kevés oldhatatlan részt szűréssel leválasztjuk és a szűrletet cseppenként hozzáadjuk 600 ml acetonhoz. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk, így 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk trietilaminsó alakjában.
A nátriumsót a 30. példában leírt módon készítjük a kapott termék és nátrium-2-etilhexanoát reagáltatása útján.
A kapott vegyűlet egyezik a 30. példa szerinti termék30 kel, IR abszorpciója is ugyanaz. Hasonló módon egyezik a két úton előállított termék NMR spektruma és Ry értéke is (vékonyrétegkromatográíiásan mérve szilikagél lapon).
32. példa
30. példa
7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p- 40 -hidroxifenilacetamido]-3-azidometil-3-cefem-4-karbonsav (XXII) képletű vegyűlet
2,0 g 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót, 0,328 g nátriumhidrogénkarbonátot, 0,635 g nátriumazidot.és 40 ml foszfát-puffért (pH=6,4) 18 óra hosszat keverés közben 55 C°-on reagálni hagyunk. Az elegyet melegítjük, az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk és a szűrletet szobahőmérsékleten állni hagyjuk és a zavarosodást okozó anyagot szűréssel elkülönítjük. A keletkező reakcióoldat pH-ját 6 n hidrogénklorid-oldattal 2-re állítjuk, a kivált kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük és foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 0,80 g címszerinti vegyületet kapunk.
Ezt a vegyületet 5 ml dimetilszulfoxidban oldjuk és a keletkező oldatból a terméket 30 ml metanollal újból kicsapjuk, így 0,55 g tisztított termékhez jutunk.
Ezt a terméket 3 ml dimetilszulfoxidban újból feloldjuk és 0,168 g nátrium-2-etilhexanoátot adunk az oldathoz. Az elegyet 10 percig keverjük és cseppenként 30 ml acetont adunk hozzá. A kivált nátriumsót szűrés7-ID-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-aminokarboniloximetil-3-cefem-4-karbonsav
1,70 g D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-α-ρ-hidroxifenil-ecetsavat, amelyet a 3 954 733 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is45 mertetett módon állítunk elő, 60 ml dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz 0,89 g N,N'-karboníldiimidazolt adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 30 perc múlva 1,36 g 7-amino-3-aminokarboniloximetil-3-cefem-4-karbonsav és 0,76 g trietil50 amin 30 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet keverés közben 6 óra hosszat reagálni hagyjuk. A reakcióoldatot ezután, 1,5 liter acetonhoz adjuk és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. A terméket 50 ml vízben oldjuk és az oldat 55 pH-ját 3 n hidrogénklorid-oldattal 2-re állítjuk, miközben az oldatot jéggel hűtjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. E vegyűlet nátríumsóját 60 a fenti példában ismertetett módon állítjuk elő nátrium-2-etilhexanoát alkalmazásával, a termék a 7. példa szerinti vegyületet tartalmazza.
A következőkben táblázatosán felsorolt vegyületeket az előzőekben leírt módszerek alkalmazásával állítjuk 65 elő.
(I—a) általános képletii vegyületek
A képletben *-gal jelölt R konfiguráció=D diasztereomer.
A táblázatban a HO—A—, —R és —Hét értékeit adjuk meg.
| HO—A— | —R | —Hét | Op. C° |
| (2) | (11) | (20) | 254—262 |
| (5) | (12) | (20) | 242—251 |
| (2) | (12) | (21) | 261—270 |
| (2) | (12) | (22) | 263—272 |
| (2) | (12) | (23) | 253—261 |
| (2) | (12) | (24) | 251—261 |
| (1) | (12) | (25) | 248—255 |
| (1) | (11) | (20) | 245—253 |
| (4) | (12) | (20) | 252—259 |
| (6) | (12) | (21) | 242—250 |
| (3) | (12) | (24) | 250—257 |
| (2) | (10) | (20) | >-270 |
| (1) ' | (10) | (23) | 248—256 |
| (2) | (14) | (20) | 253—260 |
(I—b) általános képletű vegyületek * R konfiguráció=D diasztereomer
| HO—A— | —R | ZR1 -N< | Op. C° |
| (1) | (10) | -nh2 | 250—260 |
| (I) | (11) | -nh2 | 253—261 |
| (2) | (12) | -nh2 | >270 |
| (2) | (11) | —nh2 | >270 |
| (2) | (10) | —nh2 | >270 |
| (3) | (12) | -nh2 | >270 |
| (4) | (12) | —nh2 | >270 |
| (2) | , (13) | -nh2 | >270 |
(I—c) általános képletű vegyületek * R konfiguráció=D-diasztereomer
| HÓ—A— nak megfelelő molekalarész | —R | —D | Op. G° |
| (2) | (11) | (26) | 240—252 |
| (2) | (12) | (27) | 237—246 |
| (3) | dl) | (27) | 242—249 |
| (7) | (H) | (28) | 230—241 |
| (2) | (13) | (29) | 242—252 |
| (2) | (14) | (29) | 238—241 |
| (2) | (12) | (29) | 245—253 |
| (2) | (H) | (30) | 247—255 |
| (2) | (10) | (29) | 239—248 |
| (2) | (15) | (29) | 244—252 |
| (4) | (11) | (29) | 232—241 |
(I—d) általános képletű vegyületek * konfiguráció=D-diasztereomer
| HO—A— | (K gyűrű) | Op. C° |
| (2) | (16) | >270 |
| (1) | (12) | 240—252 |
| (5) | (12) | 238—246 |
| (6) | (16) | 225—236 |
| (8) | (12) | 225—235 |
| (9) | (12) | >270 |
| (2) | (10) | >270 |
| (2) | (17) | >270 |
| (1) | (10) | 238—250 |
| (2) | (18) | >270 |
| (1) | (18) | 239—246 |
| (2) | (19) | >270 |
A következő vonatkoztatási példákban azoknak a kiindulási anyagoknak az előállítását mutatjuk be, amelyeket a találmány szerinti eljárás során alkalmazunk és olyan vegyületekre is kitérünk, amelyeket hasonló módon állítunk elő.
1. vonatkoztatási példa
7-[D-oc-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav
0,965 g 7-(D-ot-amino-7.-p-hidroxifenilacetamido)-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-trifluorecetsa vsót feloldunk 8 ml dimetilszulfoxidban és 0,545 g trietilamint adunk az oldathoz. Ezt követően 0,516 g 4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidészterrel elegyítjük az oldatot, majd az egészet 1 óra 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező oldathoz 0,598 g nátrium-2-etilhexanoátot adunk és az elegyet 10 percig keverjük és utána az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrlethez 100 ml acetont adunk, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 0,93 g cím szerinti vegyületet kapunk nátriumsó alakjában. Op.: 261—265 C° (bomlik).
2. vonatkoztatási példa
7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamidoJ-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav ml dimetilszulfoxid, 0,566 g trietilamin és 0,441 g 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidészter oldatához hozzáadunk 1 g 7-(D-a-amino-a-p-hidroxifenilacetamido)-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-trifluorecetsavsót és az elegyet 14 percig reagálni hagyjuk szobahőmérsékleten keverés közben. A reakcióoldatot ezután cseppenként hozzáadjuk 250 ml acetonhoz, majd 100 ml dietilétert adunk az elegyhez. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk és így 0,99 g cím szerinti vegyületet kapunk trietilaminsó alakjában. Kitermelés 82,5%. A termék 135 C°-on zsugorodik és 142—147 C°-on bomlás közben olvad.
Ezt a trietilaminsót hozzáadjuk 0,31 g nátrium-2-etil hexanoát 8 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához és az elegyet 10 percig szobahőmérsékletén keverjük. A keletkező reakcióelegyet 180 ml aceton és 50 ml dietiléter elegyébe öntjük, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk nátriumsó alakjában, amelynek az olvadáspontja 150—1650° (bomlik).
3. vonatkoztatási példa
7-amino-3-{tetrazolo[4,5-b]piridazin*6-iltiometil}-3-cefem-4-karbonsav
Az előállítás folyamatát az A) reakcióvázlat mutatja.
2,72 g 7-aminocefalosporánsavat 16 ml víz és 8 ml aceton elegyében szuszpendálunk és 2,1 g nátriumhidrogénkarbonát 16 ml vízzel készített szuszpenzióját adjuk cseppenként hozzá 7 perc leforgása alatt. A reaktor belső hőmérsékletét ezután 50 C°-ra növeljük és 2,3 g 6-merkaptotetrazolo[4,5-b]piridazin 35 ml acetonnal készített szuszpenzióját adjuk 10 perc alatt az elegyhez, majd az egészet 61 C°-os belső reaktorhőmérsékleten 6 óra hoszszat visszafolyatás közben melegítjük, utána pedig állni hagyjuk. Ekkor az oldat pH-ja 8, amelyet 6 n hidrogénklorid-oldattal jéggel való hűtés közben 3,6-ra állítunk be ily módon, majd az oldatot az edényben 1 óra hosszat hűtés közben keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 2,39 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 202—205 C°-on olvad (bomlás közben).
4. vonatkoztatási példa
7-amino-3-{s~triazolo[4,5-b]piridazin-6-iltiometil}-3-cefem-4-karbönsav
Az előállítás folyamatát a B) reakcióvázlat szemlélteti.
2,72 g (0,01 mól) 7-aminocefalosporánsavat 2Q ml víz és 10 ml aceton elegyében szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 1, 89 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk 10 ml vízben oldva. A nátriumhidrogénkarbonát-oldatot 10 perc alatt csepegtetjük a szuszpenzióba. A reaktor belső hőmérsékletét ezután 50 C°-ra emeljük és 1,9 g (0,0125 mól) 2,3-triazolo-7,0-piridazin-6-tiol 20 ml acetonnal készített szuszpenzióját adjuk cseppenként a reakiáódögyhfez 8 pere alatt. Az elegyet 4 óra hosszat 63 C° állandó belső hőmérsékleten visszafolyatás közben melegítjük és utána jéggel hűtjük. Abban az esetben, ha a reaktor belső hőmérséklete 3—4 C° lesz, az elegy pHját jéghűtés közben 6 h hidrögénklarid-oldattal 5-re állítjuk, ezen a pH-ta lOpércig keverjük a reakcióelegyet, majd a pH-ját 3,6-ra csökkentjük. Ezt követően a reakcióefegyet 1 óra hosszat keverjük, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, egyszer 10 ml vízzel és kétszer 10—10 ml acetonnal mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 2,58 g dm szerinti vegyületet kapunk 72,5%-os kitermeléssel. Op.: 187 C° (bomlik).
Tisztítás g ily módon kapott nyerstermék 10 ml vízzel készített szuszpenzióját jéggel való hűtés közben keverjük és 5 9 ml-nyi 12 n hidrogénklorid-oldatot csepegtetünk hozzá egyenletesen 10 perc leforgása alatt. Ezután az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, az anyalúg pH-ját pedig 7 ml 30%-os nátriümhidroxid-oldattal és 3 ml 10%-os nátriümhidroxid-oldattal 3,6-ra állítjuk be. 10 Ezután a reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 0,84 g cím szerinti vegyületet kapunk 84%-os kitermeléssel.
Op.: 194 C° (bomlik).
A leírt módon 10,74 g (0,0395 mól) 7-aminocefalosporánsav, 134 ml víz, 7,5 ml nátriumhidrogénkarbonát és 7,5 g 2,3-triazolo-7,O-piridazin-6-tiól felhasználásával 10,53 g cím szerinti vegyületet állíthatunk elő nyers !Ö kristályok alakjában 75%-os kitermeléssel. A tennék 189—192 C°-on bomlás közben olvad.
Ezt követően a fent leírt módon tisztítjuk a terméket és 10 g nyerstermékből 8,2 g tiszta cím szerinti termékhez jutunk, amelynek az olvadáspontja 194 C° (bom5 lik).
Kitermelés: 82%.
5. vonatkoztatási példa
7-amino-3-{pirido[2,l-c]-s-triazol-3-ihiometil}-3cefem-4-karbonsav
Az előállítás folyamatát a C) reakcióvázlat mutatja.
2,72 g (0,01 mól) 7-aminocefalosporánsavat 18 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 2,1 g (0,025 mól) nátriumhidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatát. A hozzáadást cseppenként 10 perc leforgása alatt végezzük. A reaktor belső hőmérsékletét ezután 50 C°-ra emeljük és 1,81 g (0,0-125 mól) 3-merkaptopirido[2,l-c]-s-triazol 35 ml acetonnal készített szuszpenzióját adjuk az elegyhez cseppenként 10 perc alatt. A keletkező elegyet 4 óra hosszat 63 C°-os állandó belső hőmérsékleten melegítjük visszafolyatás közben, utáha pedig jéggel lehűtjük. Abban az esetben, ha a reaktor belső hőmérséklete 4 C°-ra csökken, az elegy pHját 6 -n hidrogénklorid-oldattal 3,6-ra állítjuk, egy órás keverés mán a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 2,31 g cím szerinti vegyületet kapunk 61%-os kitermeléssel. Op.: 173—175 C° (bomlik).
6. vonatkoztatási példa
7-(D-a-amino-a-p-hidroxifeniIacetamido>3-{tetrazolo[4,5-b]píridazin-6-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav
Azelőállítás folyamatát az E)reakcióvázlat szemlélteti.
3,31 g (0,01 mól) DÍ“>N-p-metokibeaziloxikarbonilamino-p-hidröxifenilgiicint 25 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk és 1,01 g N-metilmorfolint adunk a szuszpenzióhoz. A keletkező elegyet ezután —9 C°-ra (belső hőmérséklet) hűtjük és 1,36 g klórizobutilkarbonát 2—3 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk cseppenként hozzá. A keletkező elegyet 1,5 óra hosszat -5 C° és —9 C° közötti hőmérsékleten keverjük és előbb 4,01 g (0,011 mól) 7-amino-3-{tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-iltiometil}-3-cefem-4-karbonsav 20 ml száraz acetonnal készített szuszpenziójával, majd pedig 6,4 ml N,0-bisz(trimetilszilil)acetamiddal elegyítjük. Ezt követően a reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük és így diszilil-vegyületet tartalmazó oldatot kapunk. Ezt a diszilil-vegyületet tartalmazó oldatot egyszerre hozzáadjuk keverés közben a fenti vízmentes oldathoz és az elegyet 5 óra hosszat —10 C° és —2 C° közötti hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Az elegyet további 20 percig keverjük 0 C° és 8 C° közötti hőmérsékleten és 20 ml metanolt adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk, ily módon olajat kapunk, amelyhez 1,68 g nátriumhidrogénkarbonátot és 20 ml vizet adunk. Az elegyet ezt követően 20 ml metanollal és 40—50 ml etilacetáttal elegyítjük és így homogén oldatot kapunk. A keletkező oldatot ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, eközben a metanol nagyobb részben eltávozik, az oldat pedig két fázisra válik szét. A keletkező vizes fázist 50—50 ml etilacetáttal kétszer mossuk és utána 50 ml friss etilacetáttal felülrétegezzük. A keletkező oldat pH-ját 6 n hidrogénkloridoldattal 2 és 1 közé állítjuk be keverés és jéggel való hűtés közben. Ekkor gumiszerű anyag válik ki. A vizes oldatot etilacetáttal kétszer extraháljuk és a keletkező etilacetátos réteget telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ily módon 2,55 g karamell-színű kristályos anyagot kapunk. Mivel ezek a kristályok kis mennyiségű D-N-p-metoxibenziloxikarbonilamino-p-hidroxifenilglicint tartalmaznak, etilacetáttal és dietiléterrel tisztítjuk azokat. Ily módon 1,38 g kívánt terméket kapunk. Abban az esetben, ha a gumiszerű anyagot normál butanollal elegyítjük, megindul a kristályosodás. így 2,0 g egészen tiszta kívánt terméket kapunk. Az előbbi 1,38 g kapott anyaggal együtt 3,38 g termékhez jutunk, amely 58,7%-os kitermelésnek felel meg.
ml trifluorecetsav és 4 ml anizol jéggel hűtött oldatához hozzáadunk 2,4 g ily módon előállított vegyületet és az elegyet 35 percig szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező oldathoz ezután 350 ml dietilétert adunk, ekkor csapadék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, dietiléterrel mosunk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítunk. Ily módon 1,94 g cím szerinti vegyületet kapunk 87,5%-os kitermeléssel. A folyamatot az F) reakcióvázlat mutatja.
A találmány szerinti eljárást részleteiben bemutattuk, de a szakember számára ismert, hogy kis változtatások és módosítások még nem jelentik az oltalmi kör túllépését.
Claims (20)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű új 7-(heteroaromás acilamido)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok és nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására — e képletbenA naftridin, piridopirimidin, piridin, pirimidin, piridazin vagy egy pirazolingyűrű, amelyek mindegyike helyettesítetlen, vagy egy vagy két, az 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, hidroxil-, halogénfenoxi-csoportok, halogénatomok, di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoportok és 3—6 szénatomos, a hetero-gyűrűhöz kondenzált cikloalkil-csoportok közül kikerülő szubsztituenssel lehet helyettesítve, vagyHO—A— egy (e) általános képletű csoport, ahol B egy, a piridingyűrűhöz kondenzáltpiridin,pirimidin vagy pirazolgyűrű teljessé-tételéhez szükséges N és C atomokat képvisel, ahol e gyűrűk mindegyike helyettesítetlen vagy helyettesített lehet az A jelentésével megadottak szerint,R adott esetben egy vagy két, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroximetil-, ureidocsoporttal, halogénatommal, hidroxil- vagy aminocsoporttal helyettesített fenil-csoportot jelent vagy tienil-csoport,T jelentése:1. egy —CH2—S—Hét általános képletű csoport, ahol Hét egy tetrazolopiridazin, triazolopiridazin vagy triazolopiridingyűrűt képvisel,
- 2. egy —CH2OCON<f általános képletű csoport, \R!amelyben Rj és R2 egymással egyező vagy egymástól eltérő jelentésű lehet és mindegyik hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot képvisel,
- 3. egy —CH2N3 képletű csoport, vagy
- 4. egy —CH2S—D általános képletű csoport, ahol D valamely a), b), c) vagy d) képletű csoportot jelent, amelyekben m és n jelentése 0 és 3 közötti egész szám, azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, ha HO—A egy fenti e) csoport, akkor T jelentése —CH2S—D általános képletű csoport, ahol D jelentése a fent megadottakkal egyezik, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű karbonsavat, ahol A jelentése a fenti, vagy ennek reakcióképes származékát egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R és T jelentése a fenti, vagy ennek sójával vagy valamely származékával reagáltatunk, vagyb) valamely (VI) általános képletű acilaminokarbonsavat, ahol A és R jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékát, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol T jelentése a fenti, vagy ennek sójával vagy származékával reagáltatunk, vagyc) az (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B a fenti,R jelentése fenil-csoport, amely adott esetben egy vagy két hidroxil-, amino-, hidroximetil-, ureidocsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített, vagy egy tienil-csoport, ésD jelentése egy a), b), c) vagy d) csoport, amelyekben m és n értéke 0 és 3 közötti egész szám, valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti és A ej képletű csoport, egy (IX) általános képletű vegyülettel, ahol V jelentése D, és D jelentése a fent megadottakkal egyezik, reagáltatunk, vagyd) olyan I általános képletű vegyületek előállítására ahol A és R a fenti és T —CH2N3 képletű csoport, egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol A és R a fenti, vagy valamely sóját nátriumaziddal reagáltatunk, és a kapott végtermékeket kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.2. Az 1. igénypont a) vagy c) eljárásváltozatának foganatosítási módja az (I—a) általános képletű vegyüietek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, aholA naftridin, piridopirimidin, piridin, pirimidin vagy piridazingyűrű, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy egy vagy két, az 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, hidroxil-csoportok, halogénatomok, di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoportok, és 3—6 szénatomos, a heterogyűrűhöz kondenzált cikloalkil-csoportok közül kikerülő szubsztitucnssel lehet helyettesítve,R jelentése egy vagy két hidroxil- vagy amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy egy tienil-csoport,Hét jelentése tetrazolopiridazin, triazolopiridazin vagy triazolopiridin gyűrű, azzal jellemezve, hogya) valamely HO—A—COZ általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti és Z jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, —OCOOYj általános képletű csoport, ahol Yi jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, —OCOY2 általános képletű csoport, ahol Y2 4—6 szénatomos alkilcsoport, —N3, imidazolil-, dimetilpirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, cianometil-, p-nitrofenil-, 2,4-dinitrofenil-, triklórfenil-, pentaklórfenil-, metilszulfonilfenil-, fenilazofenil-, ρ-nitrofeniltio-, piranil-, piridil-, piperidil-, (43) vagy 44 képletű csoport, egy olyan III általános képletű vegyül ettel reagáltatunk, ahol R jelentése a fenti és T —CH2—S—Hét általános képletű csoport, ahol Hét jelentése a fenti, vagyb) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol A és R jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű vegyülettel, ahol V jelentése Hét, és Hét jelentése a fent megadottakkal egyezik, reagáltatunk.3. Az 1. igénypont a) vagy d) eljárásváltozatának foganatosítási módja az (I—a) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, aholA naftridin vagy piridin gyűrű, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy egy vagy két, az 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, hidroxilcsoportok, halogénatomok, di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoportok és 3—6 szénatomos, a heterogyűrűhöz kondenzált cikloalkil-csoportok közül kikerülő szubsztituenssel lehet helyettesítve,R adott esetben egy vagy két hidroxil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal, aminocsoporttal, ureido-csoporttal vagy egy hidroximetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy egy tienilcsoport, azzal jellemezve, hogya) valamely HO—A—COZ általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti és Z jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, —OCOOYj általános képletű csoport, ahol Y] jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, —OCOY2 általános képletű csoport, ahol Y2 4—6 szénatomos alkilcsoport, —N3, imidazolil-, dimetilpirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, cianometil-, ρ-nitrofenil-, 2,4-dínitrofenil-, triklórfenil-, pentaklórfenil-, metilszulfonilfenik, fenilazofenil-, ρ-nitrofeniltio-, piranil-, piridil-, piperidil-, (43) vagy (44) képletű csoport, egy olyanHí általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R jelentése a fenti és T jelentése —CH2N3 csoport, vagy bj valamely (Vili) általános képletű vegyületet, ahol A és R jelentése a fenti, nátriumaziddal reagáltatunk.4. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítás! módja az (I—b) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására — e képletbenA naftridin-, piridopirimidin- vagy piridingyűrűt alkot, melyek adott esetben egy vagy két, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkiltio-, di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, hidroxil-, 2—5 szénatomos alkanoil- vagy halogénfenoxi-csoporttal és/vagy halogénatommal lehetnek szubsztituálva, egy vagy két hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoportot vagy egy tienil-csoportot jelent, ésRj és R2 egymással megegyező vagy egymástól eltérő jelentésű lehet és mindegyik hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-csoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy valamely HO—A—COZ általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti és Z jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, —OCOOYt általános képletű csoport, ahol Yt jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, —OCOY2 általános képletű csoport, ahol Y2 4—6 szénatomos alkilcsoport, —N3, imidazolil-, dimetilpirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, cianometil-, p-nitrofenil-, 2,4-dinitrofenil-, triklórfenil-, pentaklórfenil-, metilszulfonilfenil-, fenilazofenil-, p-nitrofeniltio-, piranil-, piridil-, piperidil-, (43) vagy (44) képletű csoport, egy olyan III általános képíetű vegyülcttel reagáltatunk, ahol R jelentése a fenti, és T —CHjOCONR^ általános képletű csoport, ahol Rt és R2 a fent megadott.
- 5. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítás! módja 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-{tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-iltiometil}-3-cefem-4-karbonsav és nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót és 6-merkaptotetrazolo[4,5-b]-piridazint használunk.
- 6. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítást módja 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetaniido]-3-{tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-iltiometi!}-3-cefem-4-karbonsav és nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-N-szukcinimidésztert és 7-[D-a-amino-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-{tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-iitiometil}-3-cefem-4-karbonsav-trifluoreeetsavsót használunk.
- 7. Az 1, igénypont c) eljárásváltozatának foganatosítást módja 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamídoJ-3-{pirido[2,l-c]-s-triazol-3-Íltiometil}-3-cefem-4-karbonsav, és nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót és 3-merkaptopirido[2,l-c]-s-triazolt használunk.
- 8. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítást módja 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-karbamoiloxímetil-3-cefem-4-karbonsav és nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal, jellemezve, hogy kiindulási anyagokként 7-[D-a-amino-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-(karbamoiloximetil)-3-cefem-4-karbonsavat és 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert használunk.
- 9. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítást módja 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-m-aminofenilacetamido]-3-karbamoiIoximetil-3-cefem-4-karbonsav és nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 7-(D-a-amino-m-aminofenil-acetamido)-3-karbamoiíoximetil-3-cefem-4-karbonsavat és 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert használunk.
- 10. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítást módja 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-fenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav és nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-karbamoiloximetil-3-cefem~4-karbonsavat és 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert használunk.
- 11. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítást módja 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav és nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 7-(D-a-amino-p-hidroxifenil-acetamido)-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat és 4-hídroxi-l,5-naftridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert használunk.
- 12. Az 1. igénypont a) eJjárásváltozatának foganatosítást módja 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-fenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav és nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 7-(D-a-amino-fenilacetamido)-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavat és 4-hidroxi-l,5-naftridiri-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert használunk.
- 13. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítást módja 7-[D-a-(4-hidroxi-l ,5-naftridin-3-karboxamido)-a-m-aminofenilácetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav és nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 7-(D-a-amino-m-aminófeniIacetamido)-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat és 4-hidro>íi-l,5-naftridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcmimidésztert használunk.
- 14. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítást módja 7-[D-a-(2-metiltio-5,8-dihidro-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karboxamido)-a-p-hidroxifenil-acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav és nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 7-(D-z-amino-p-hidroxifeniIacetamido)-3-karbamoiloxi metil-3-cefem-4-karbonsavat és 2-metiltio-5,8-dihidro-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin~6-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert használunk.
- 15. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosí5 tási módja 7-[D-a-(5,8-dihidro-5H)]-8-oxopirido[3,2-dJ- pirimidin-7-karboxamido-a-p-[hidroxifenil-acetamidoj-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav és nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 7-(D-a10 -amino-p-hidroxifenil-acetamido)-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat és 5,8-dihidro-5H-8-oxopirido[3,2-d]piridin-7-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert használunk.
- 16. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosíts tási módja 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxami- do)-a-3-klór-4-hidroxifenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav és nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 7-(D-a-amíno-3-klór-4-hid20 roxifenilacetamido)-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat és 4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert használunk.
- 17. Az 1. igénypont b) eljárásváltozatának foganatosítást módja 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxami-25 do)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-(5-karboximetil-1,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav és nemtoxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxife30 ni1acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót és (5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il)-ecetsavat használunk.
- 18. Az 1. igénypont c) eljárásváltozatának foganatosítást módja 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftrídin-3-karboxami-35 do)-a-p-hidroxifenilacetamído]-3-(l-karboximetil-l,2,3,4-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav és nemtoxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5-merkapto-lH-tetrazol-l-ecetsavat használunk.40
- 19. Az 1. igénypont d) eljárásváltozatának foganatosítást módja 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-azidometil-3-cefem-4-karbonsav és hem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy ki45 indulási anyagokként 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-acetoxímetil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót és nátriumazidot használunk.
- 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése 50 baktériumellenes készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű cefalosporin-származékok vagy nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol A, R és T jelentése az 1. igénypontban megadott, hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésnél 55 szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal és/vagy adalékanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2348376A JPS52106894A (en) | 1976-03-03 | 1976-03-03 | 7-(n-acylamino-alpha-aryl or-thienylacetamido)-3-(heterocyclic-thiomethyl) acids |
| JP2348276A JPS52106888A (en) | 1976-03-03 | 1976-03-03 | 7-(n-acylamino-alpha-arylacetamido0-3-azidomethyl acid |
| JP2348476A JPS52106889A (en) | 1976-03-03 | 1976-03-03 | 7-(n-acylamino-alpha-aryl or-thienylacetamido)-3-carbamoyl-3-cephem-4-carb oxylic acids |
| JP2348576A JPS52106895A (en) | 1976-03-03 | 1976-03-03 | 77*nnacylaminooaaaryl orrthienylacetamido**33*heterocyclic thiomethyl* 33cephemm44carboxylic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176615B true HU176615B (en) | 1981-03-28 |
Family
ID=27457971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU77SU941A HU176615B (en) | 1976-03-03 | 1977-03-02 | Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4165373A (hu) |
| AT (3) | AT359186B (hu) |
| AU (1) | AU498968B2 (hu) |
| BE (1) | BE851983A (hu) |
| CA (1) | CA1120466A (hu) |
| CH (1) | CH621125A5 (hu) |
| DE (1) | DE2709293A1 (hu) |
| DK (1) | DK91277A (hu) |
| ES (2) | ES456499A1 (hu) |
| FR (1) | FR2342734A1 (hu) |
| GB (1) | GB1537949A (hu) |
| HU (1) | HU176615B (hu) |
| MX (1) | MX5388E (hu) |
| NL (1) | NL7702222A (hu) |
| NO (1) | NO770703L (hu) |
| NZ (1) | NZ183477A (hu) |
| SE (1) | SE433081B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH634848A5 (de) * | 1976-08-17 | 1983-02-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung neuer 7-(n-substituierter 2-phenylglycinamido)-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsaeuren. |
| JPS5492991A (en) | 1977-12-28 | 1979-07-23 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | N-acyl cephalosporin derivative and its salt |
| FR2387235A1 (fr) * | 1978-01-23 | 1978-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne |
| JPS6058239B2 (ja) * | 1978-07-20 | 1985-12-19 | 山之内製薬株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
| JPS5572195A (en) * | 1978-11-28 | 1980-05-30 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Novel cephalosporin and antibacterial comprising it as active constituent |
| JPS55139389A (en) * | 1979-04-19 | 1980-10-31 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Novel cephalosporin |
| US4420477A (en) * | 1979-11-30 | 1983-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4288590A (en) * | 1980-02-14 | 1981-09-08 | Bristol-Myers Company | 7-[Dα-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-arylacetamido]-3-(N,N-dimethyl-aminomethylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylates |
| ES8201587A1 (es) * | 1980-03-05 | 1982-01-01 | Sumitomo Chemical Co | Procedimiento de producir compuestos cefalosporinicos anti- microbianos |
| CA1152489A (en) * | 1980-03-05 | 1983-08-23 | Takao Okuda | ANTIMICROBIAL 7- (.alpha.-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDO)-3- (SUBSTITUTED METHYL) CEPHALOSPORIN COMPOUNDS, THEIR COMPOSITIONS AND PRODUCTION THEREOF |
| JPS56158791A (en) * | 1980-05-10 | 1981-12-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Cephalosporin compound |
| EP1379531A2 (en) * | 2001-04-19 | 2004-01-14 | Bioferma Murcia, S.A. | Enzymatic process for preparing cephalosporanic acid derivatives using alpha-ketoacid derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5747672B2 (hu) * | 1973-10-13 | 1982-10-12 | ||
| JPS5119765A (en) * | 1974-08-09 | 1976-02-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Aminochiazoorujudotaino seizoho |
| JPS51115491A (en) * | 1975-04-03 | 1976-10-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Method for preparing 77* *44hydroxyy1*5 naphthyridinee33carboxyamino ** phenylacetamido*cephalosporins |
| US4045438A (en) * | 1975-10-24 | 1977-08-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Cephalosporin antibiotics |
| US4025626A (en) * | 1975-12-09 | 1977-05-24 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(ureidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)-cephalosporins |
-
1977
- 1977-03-01 NO NO770703A patent/NO770703L/no unknown
- 1977-03-01 AU AU22813/77A patent/AU498968B2/en not_active Expired
- 1977-03-01 GB GB8490/77A patent/GB1537949A/en not_active Expired
- 1977-03-02 NZ NZ183477A patent/NZ183477A/xx unknown
- 1977-03-02 CA CA000272985A patent/CA1120466A/en not_active Expired
- 1977-03-02 HU HU77SU941A patent/HU176615B/hu unknown
- 1977-03-02 NL NL7702222A patent/NL7702222A/xx unknown
- 1977-03-02 SE SE7702332A patent/SE433081B/xx unknown
- 1977-03-02 DK DK91277A patent/DK91277A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-03-02 BE BE175387A patent/BE851983A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-02 US US05/773,729 patent/US4165373A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-03 MX MX775501U patent/MX5388E/es unknown
- 1977-03-03 DE DE19772709293 patent/DE2709293A1/de not_active Ceased
- 1977-03-03 AT AT140077A patent/AT359186B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-03 ES ES456499A patent/ES456499A1/es not_active Expired
- 1977-03-03 FR FR7706305A patent/FR2342734A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-03-16 ES ES468662A patent/ES468662A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-03-16 AT AT198779A patent/AT359194B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 AT AT198679A patent/AT359193B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-15 CH CH264777A patent/CH621125A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1537949A (en) | 1979-01-10 |
| NO770703L (no) | 1977-09-06 |
| SE433081B (sv) | 1984-05-07 |
| NL7702222A (nl) | 1977-09-06 |
| AT359194B (de) | 1980-10-27 |
| ATA198779A (de) | 1980-03-15 |
| NZ183477A (en) | 1979-06-19 |
| SE7702332L (sv) | 1977-09-04 |
| DK91277A (da) | 1977-09-04 |
| AU498968B2 (en) | 1979-03-29 |
| AU2281377A (en) | 1978-09-07 |
| CH621125A5 (hu) | 1981-01-15 |
| BE851983A (fr) | 1977-07-01 |
| ATA140077A (de) | 1980-03-15 |
| MX5388E (es) | 1983-07-07 |
| FR2342734B1 (hu) | 1981-06-19 |
| US4165373A (en) | 1979-08-21 |
| CA1120466A (en) | 1982-03-23 |
| DE2709293A1 (de) | 1977-09-08 |
| ES456499A1 (es) | 1978-11-16 |
| ATA198679A (de) | 1980-03-15 |
| AT359193B (de) | 1980-10-27 |
| ES468662A1 (es) | 1979-11-01 |
| FR2342734A1 (fr) | 1977-09-30 |
| AT359186B (de) | 1980-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE49880B1 (en) | Penicillin derivatives | |
| GB1587941A (en) | Cephalospirin derivatives and method for production thereof | |
| HU176615B (en) | Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| CH616682A5 (hu) | ||
| CS199714B2 (en) | Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| CA1086716A (en) | 7-methoxycephalosporin | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| US4061748A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| SU1418329A1 (ru) | 7-Ациламидоцефалоспорины,про вл ющие антибактериальные свойства | |
| US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| CS205005B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu | |
| US4325960A (en) | 6-Amidinopenicillanic acid derivatives including the radical of a β-lactamase inhibitor | |
| DK159153B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillinforbindelser | |
| US4368198A (en) | Cephalosporins | |
| US3813391A (en) | 7-(beta-(o-aminomethylphenyl)propion-amido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4728734A (en) | C-3'thioiminosulfonyl cephalosporin analogs | |
| US4302454A (en) | Cephalosporins | |
| US4390535A (en) | Antimicrobial 7-(α-acylamino-α-arylacetamido)-3-(substituted methyl)cephalosporin compounds | |
| EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0035413B1 (en) | Antimicrobial 7-(alpha-acylamino-alpha-arylacetamido)-3-(substituted methyl)cephalosporin compounds, their compositions and production | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| HU185685B (en) | Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| AT359195B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinverbindungen und deren pharmazeutisch anwendbaren salzen |