HU176305B

HU176305B - Eljárás stabil tetraciklin-készítmények előállítására

Info

Publication number: HU176305B
Authority: HU
Inventors: William W Armstrong; Saurabhkumar J Desai
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-01-02
Filing date: 1976-12-28
Publication date: 1981-01-28
Also published as: IL51106A; IL51106A0; PL195087A1; NO145528C; NO764253L; PL110324B1; NO145528B

Description

A találmány tárgya eljárás gyógyászati célokra használható, antibiotikumokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya részletesebben eljárás 2-pirrolidont tartalmazó vizes oxitetraciklin-, doxiciklin-, tetraciklin- és klór-tetraciklin-oldatok előállítására.

Az ezen tetraciklin-típusú vegyületek stabil, nagy töménységű oldatainak előállítására irányuló korábbi próbálkozások sikertelenek voltak, habár az ilyen oldatok alapvetően fontosak az állatgyógyászatban, a nagytestű állatok parenterális kezelésénél.

A Sho 47—303 számú japán közzétételi irat ismerteti a p-bifenilil-metil-(dl-tropil-űr tropinium)-bromid stabil, 2,5%-os vizes oldatait, melyek 20%-os töménységben 2-pirrolidont is tartalmaznak. Ugyancsak leírja a 30%-nyi töménységben jelenlevő polivinil-pirrolidon használatát is. Ezen oldatok pH-ja 7-nél kisebb, előnyösen 3 és 4 között van.

A Sho 43—1758 számú japán közzétételi irat ismerteti a hexaklór-ciklohexán alkohollal és 2-pirrolidonnal mint oldószerekkel készült rovarellenes hatású oldatainak előállítását. Ugyancsak leírják itt az N-metil-pirrolidon mint társoldószer használatát.

A 802 111 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás ismerteti a DDT, Dieldrin, Aldrin és más hasonló rovarirtók oldataihoz oldószerként alkalmazott 2-pirrolidon és N-metil-pirrolidon használatát. A példákban 67-82% közötti mennyiségű 2-pirrolidon szerepel.

A 805 026 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi le2 írásban ismertetik, hogy különféle, parenterális adagolásra szánt gyógyszerek, mint például a kloramfenikol, az Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin-penicillin G és a prokain-penicillin készítményekben 40%-os tömény 5 ségben alkalmazták az N-metil-pirrolidont oldószerként.

A 2 987 437 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás szerint a 3,4-diklór-tetrahidrotiofén-1,1-dioxid 2-pirrolidonnal készült oldatát fé0 regellenes szerként lehet használni.

Az 1 091 287 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás ismerteti a tirotricin 0,25%os és a szubtilin 0,2%-os, orron vagy fülön keresztül adagolható, stabil, tömény vizes oldatainak előállítá5 sát, ezen oldatokhoz oldásközvetítőként pirrolidont és/vagy polivinil-pirrolidont alkalmaznak. A pirrolidont eszerint 0,5%-os töménységben, a polivinil-pirrolidont legfeljebb 10%-os töménységben lehet használni.

A 3 957 980 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás megadja olyan vizes, injektálható doxiciklin-oldatok előállítását, amelyekben 1—10 súly % doxiciklin, ez utóbbira számított kb. 3—8 mólnyi mennyiségű valamely foszfát, amely le5 hét foszforsav, nátrium- vagy kálium-ortofoszfát, -metafoszfát, -pirofoszfát, -tripolifoszfát vagy -hexametafoszfát és kb, 3—8 mólnyi mennyiségű, valamely, az említett vizes gyógyszerkészítményben oldható, gyógyászatiig elfogadható magnézium-só, és amelyek pH-értéke 1 és 3,5 között van.

A 3 674 859 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás olyan vizes doxiciklin-oldatok előállítását adja meg, amelyekben 1-15% doxiciklin, és kb. 5%-tól 40%-ig terjedő mennyiségű, 10,000 és 60,000 közötti átlagos molekulasúlyú polivinil-pirrolidon van, és a készítmény pH-ja 5 és 8 közé esik.

A J. Pharm. Sci. közleménye [46, 458 (1957)] leírja, hogy vizes oldatban az oxitetraciklin stabil komplexet képez az N-metil-pirrolidonnal. A kölcsönhatás mértékét az oldat pH-ja és az oldhatósági viszonyok szabják meg.

A 2 980 584 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban az oxitetraciklin fémkomplexeinek vizes, parenterális adagolás céljaira készített, 25-80% ecetsav- vagy tejsav-amid-származékot, mint például Ν,Ν-dimetil-acetamidot vagy N-(/J-hidroxietil)-laktamidot tartalmazó oldatainak előállításáról olvashatunk. A leírás 10—100 mg/ml-es töménységű oldatokat említ.

A 2 990 331 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás az oxitetraciklin-hidrokloridot és a tetraciklin-hidrokloridot kb. 50 mg/ml-nyi menynyiségben tartalmazó, parenterális adagolás céljára készített oldatok előállításáról ír, amely oldatok pHja 5 és 7 között van, és magnézium-ionokat, valamely alkálifém-hidrogén-szulfitot és valamely karbonsavami dót, mint például tejsav-hidroxi-etil-amidot is tartalmaznak.

A 3 062 717 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás ismerteti az ecetsav- vagy tejsav-amid valamely származékát, mint például Ν,Νdimetil-acetamidot vagy N-(/3-hidroxi-etil)-tejsav-amidot 35% és 80% közötti mennyiségben tartalmazó, 7 és 9,5 közötti pH-értékű, vizes, parenterális adagolás céljára készített tetraciklin-kalcium-komplex-oldatok előállítását. 10 mg/ml és 100 mg/ml közötti töménységű oldatokat említenek.

A 3 557 280 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás az 1-20% oxitetraciklint, valamely magnézium-vegyületet és 7,5—25% polivinilpirrolidont tartalmazó 8,0 és 9,5 közötti pH-jú vizes oldatok készítését úja le.

A 825 656 számú belga szabadalmi leírásban olyan vizes oxitetraciklin-oldatok előállításáról olvashatunk, amelyekben 4-11% oxitetraciklin, 20—50% polietilén-glikol, mint például polietilén-glikol 400, valamely magnézium-vegyület és 0,10-0,35%-nyi menynyiségű valamely puffer, mint például trisz-(hidroximetil)-amino-metán van, és az oldat pH-ja: 8—9.

A 2 258 187 számú francia szabadalmi leírás ismerteti olyan vizes oxitetraciklin-oldatok előállítását, amelyek 50 mg/ml oxitetraciklint, 5—7,4% polivinil-pirrolidont és legfeljebb 24,9%-nyi mennyiségben valamely 1-6 szénatomszámú savamidot, mint például dimetil-acetamidot tartalmaznak és pH-juk 8-9,5.

A jelen találmány tárgya eljárás olyan stabil, antibiotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek valamely tetraciklin-típusú antibiotikum, tehát oxitetraciklin, doxiciklin, tetraciklin vagy kiórtetraciklin, illetve ezek gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sói kelátkötésben levő komplexének vizes 2-pirrolidonos oldatát és szükség esetén polivinilpirrolidont is tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a stabil, antibiotikus hatású készítmények előállítására úgy járunk el, hogy vizes 2pirrolidon-oldatban feloldunk egy tetraciklin-típusú antibiotikumot, valamely gyógyászatiig elfogadható alkáliföldfém-vegyületet és szükség esetén polivinilpirrolidont, majd amennyiben ez kívánatos, az oldódás elősegítése céljából beállítjuk az elegy pH-ját.

A 2-pirrolidon, a 2-pirrolidinon, 2-oxo-pirrolidin, űrpirrolidon és 2-oxo-pirrolidon neveken is ismert. Orális LD₅₀ -értéke patkányon 800 mg/kg, intraperitoneális injekcióban adva egéren pedig 3800 mg/kg. Használatával a minimálisra csökkenthetjük az adagolni kívánt dózis térfogatát és a készítmény kis viszkozitása miatt befecskendezni is könnyű azt.

Tetszőleges adalékanyagként 5,000 és 100,000 közötti molekulasúlyú (K— 12-től 30-ig) polivinilpirrolidon is lehet a készítményben, kb. 1—7 súly %nyi mennyiségben. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményhez előnyösen 10,000 és 17,000 közötti átlagos molekulasúlyú (K-érték = 17) polivinil-pirrolidont használunk. Ez részt mint társ-oldásközvetítő van jelen a készítményben, és megjavíthatja a szövetek gyógyszertűrőképességét.

0,01 súly %-tól 1,0 súly %-ig terjedő mennyiségű antioxidáns, mint például nátrium- vagy magnéziumformai dehid-szulfoxilát vagy monotio-glicerin hozzáadásával még tovább növelhetjük ezeknek a gyógyászati célra készített oldatoknak a stabilitását.

Az oxitetraciklint 200 mg/ml-nél nagyobb töménységben tartalmazó, helyi vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények előállítására irányuló korábbi törekvések nem jártak sikerrel, habár az ilyen oldatok különösen fontosak az állatgyógyászati célokra készített, parenterális készítmények esetében, ahol nagy dózisokra van szükség.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint stabil, nagy gyógyhatású oxitetraciklin-oldatokat nyerhetünk oly módon, hogy olyan új gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyekben az oxitetraciklinnek vagy ennek valamely gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sójának 1—40 súly %-os vizes oldata, a hatóanyag mennyiségére számított 0,8-1,3 mólnyí mennyiségű és a fenti oldatban oldható, gyógyászatüag elfogadható magnézium-vegyület és kb. 10—50 súly %-nyi mennyiségű 2-pirrolidon van, és a teljes oldat pH-ja 7,5 és 9,5 között van.

Az oxitetraciklin egy tetraciklin-típusú, széles körben alkalmazott antibiotikum. Részletes leírását a 2 516 080 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban találhatjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított oldatokban az oxitetraciklin szabad bázisnak vagy ennek valamely gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sójának a tényleges töménysége 1 súly % és 40 súly % között van. Előnyösen a szabad bázist használjuk, amelynek előnyös töménysége 10 súly % és 30 súly % között van. Az oxitetraciklin alkalmas savaddiciós sói lehetnek például a következő, gyógyászatiig elfogadható sók: hidroklorid, hidrobromid, szulfát, nitrát, aszkorbát, citrát, glükonát, laktat, izonikotinát, gentizinát, pantotenát, szalicilát, glükuronát, formiát vagy glutamát. Előnyösen azonban az oxitetraciklin-hidrokloridot használjuk.

A magnézium-ionok oldatban magnézium-oxitetraciklin kelátokat képeznek az oxitetraciklinnel. Egy kényelmes és előnyös magnézium-ionforrás a magné176305 zium-oxid, de használhatunk más magnézium-vegyületeket is erre a célra, például magnézium-kloridot, magnézium-acetátot, magnézium-szulfátot, magnézium-aszkorbátot, magnéziumlaktátot vagy magnézium-glükonátot. A magnézium-vegyületnek az oxitetraciklinre számított moláris mennyisége ezekben a készítményekben 0,8 és 1,3 között van. Ez a relatív mennyiség szükséges ahhoz, hogy tiszta és stabil oldatokat nyerjünk. Ha az oxitetraciklinre számított 0,8 mólnál kevesebb vagy 1,3 mólnál több magnézium-vegyületet használunk, akkor az oldatban oldatlan szüárd részek maradnak, és az oldattal szuszpenziót képeznek.

A 2-pirrolidon az oxitetraciklin feloldásához szükséges társ-oldószerként szerepel, mennyisége a teljes készítmény súlyára számított 10% és 50% között van.

Szükség esetén az oldat pH-ját 7,5 és 9,5 közötti értékre állítjuk be. Az előnyös pH-tartomány 8,5 és 9,0 között van. Szerves bázisokkal, mint például 2-amino-etanollal, dimetil-amino-etanollal, dimetilaminnal stb. állíthatjuk be a pH-t a kívánt értékre. Az említett vegyületek közül előnyösen az 1-aminoetanolt használjuk.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az oxitetraciklint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására úgy járunk el, hogy először kb. 75 C° hőmérsékleten összekeverjük a magnézium-vegyületet és a 2-pirrolidont a vízzel, majd lassan állandó kevergetés közben adjuk hozzá az oxitetraciklint, és kevertetjük az elegyet teljes oldódásig. Ezután beállítjuk a pH-t a kívánt értékre. Ha a készítmény polivinil-pirrolidont is tartalmaz, akkor ezt a 2-pirrolidon és a víz elegyéhez adjuk, mielőtt még az elegyhez a fent leírt módon hozzáadnánk a magnézium-vegyületet és az oxitetraciklint.

Parenterális adagolás céljára jelenleg 50 mg/ml-es töménységű oldat formájában alkalmazzák az oxitetraciklint. Ezért például egy 500 kg testsúlyú bika esetében a hatásos dózis bevitele céljából 200 ml 50 mg/ml töménységű oldatot kellene befecskendezni az állat testébe 5-10 különböző helyen. A találmány szerinti eljárással készült oldatok révén, azáltal, hogy nagy, például 200 mg/ml-es hatóanyag-töménységű oldatokat tudunk beadni, kiküszöbölhetjük ezt a nehézséget.

A találmány szerinti, oxitetraciklint tartalmazó készítményeket széles hőmérsékleti határok között könnyen befecskendezhetjük, az állati szövetek jól tűrik a készítményt, alkalmazásukkal elérhetjük a hatóanyagnak a vérben a gyógyhatáshoz szükséges töménységét, és fizikai és kémiai stabilitás tekintetében is kielégítőek.

A találmány szerinti, oxitetraciklint tartalmazó készítmények elsődleges alkalmazási területe a parenterális adagolás, de helyi vagy orális kezelésre is használhatók.

A találmány értelmében stabil, nagy gyógyhatású doxiciklin-oldatokat állíthatunk elő oly módon, hogy olyan új gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyekben a doxlciklinnek vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának 1 —25 súly %os vizes oldata, a hatóanyag mennyiségére számított 1,8-2,2 mólnyi mennyiségű és a fenti oldatban oldható, gyógyászatilag elfogadható magnézium-vegyület és kb. 10-70 súly %-nyi mennyiségű 2-pirrolidon van, és a teljes oldat pH-ja 3 és 7,5 között van.

A doxiciklin egy tetraciklin-típusú, széles körben alkalmazott, nagyhatású antibiotikum, amelynek felezési ideje igen előnyös. Részletes leírását az α-6-dezoxi-5-oxi-tetraciklin néven a 3 200 149 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban találhatjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított oldatokban a doxiciklin szabad bázisának, vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának a tényleges töménysége általában 1 súly % és 25 súly % között van. Előnyösen a szabad bázist használjuk, amelynek előnyös töménysége 5 súly % és 20 súly % között és különösen előnyösen 10 súly % és 20 súly % között van.

A doxiciklin alkalmas savaddiciós sói lehetnek például a következő, gyógyászatilag elfogadható sók: hidroklorid, hidrobromid vagy szulfát. Előnyösen azonban a doxiciklin-hidrokloridot használjuk, mégpedig például a „doxiciklin-hiklát” formájában, amely utóbbi a doxiciidin-hidroklorid fél-etanolát-fél-hidrátja.

A magnézium-ionok oldatban magnézium-doxiciklin kelátokat képeznek a doxiciklinnel. Egy kényelmes és előnyös magnézium-ionforrás a magnéziumoxid, de használhatunk más magnézium-vegyületeket is erre a célra, például magnézium-kloridot, magnézium-acetátot vagy magnézium-szulfátot. A magnézium-vegyületnek a doxiciklinre számított moláris mennyisége ezekben a készítményekben kb. 1,8 és 2,2 között van. Ez a relatív mennyiség szükséges ahhoz, hogy tiszta és stabil oldatokat nyeljünk.

A 2-pirrolidon a doxiciklin feloldásához szükséges társ-oldószerként szerepel, mennyisége a teljes készítmény súlyára számított 10% és 70% között, előnyösen 30% és 50% között van.

Szükség esetén az oldat pH-ját 3 és 7,5 közötti értékre állítjuk be. Az előnyös pH-tartomány 5 és 7 között van. Gyógyászatilag elfogadható savakkal, mint például sósavval vagy valamely szerves bázissal, mint például 2-amino-etanollal állíthatjuk be a pH-t a kívánt értékre.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a doxiciklint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására úgy járunk el, hogy először kb. 50 C° hőmérsékleten összekeverjük a magnézium-vegyületet a 2-pirrolidon és víz elegyével, majd lassan, állandó kevertetés közben adjuk hozzá a doxiciklin antibiotikumot az elegyhez, és kevertetjük a teljes beoldódásig és végül beállítjuk a pH-t a kívánt értékre.

A találmány szerinti, doxiciklint tartalmazó készítményeket széles hőmérsékleti határok között könnyen befecskendezhetjük, és fizikai és kémiai stabilitásuk tekintetében is kielégítőek.

A találmány szerinti, nagy hatóanyag-tartalmú, doxiciklint tartalmazó készítmények használata révén csökkenthetjük a hatékony dózisszint eléréséhez nagytestű állatok, például bikák esetében szükséges injekciók számát.

A találmány szerinti, doxiciklint tartalmazó új készítmények elsődleges alkalmazási területe a parenterális adagolás, de helyi vagy orális kezelésre is használhatók.

A találmány értelmében stabil, nagy gyógyhatású tetraciklin-olúatokat állíthatunk elő oly módon, hogy olyan új gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyekben a tetraciklinnek vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható sójának 1-15%-os vizes oldata, az ezen antibiotikum mennyiségére számított kb. 0,8-1,3 mólnyi mennyiségű, a fenti vizes oldatban oldható, gyógyászatilag elfogadható magnéziumvegyület és kb. 10-70 súly %-nyi mennyiségű 2-pirrolidon van és a teljes oldat pH-ja 7,5 és 9,5 között van.

A tetraciklin egy széles körben alkalmazott antibiotikum. Részletesen a 2 699 054 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárással előállított oldatokban a tetraciklin szabad bázisának vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójának a tényleges töménysége általában 1 súly % és 15 súly % között van. Előnyösen a szabad bázist használjuk, amelynek előnyös töménysége általában 5 súly % és 15 súly % között és különösen előnyösen 5 súly % és 10 súly % között van.

A tetraciklin alkalmas savaddiciós sói lehetnek például a következő, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók: hidroklorid, hidrobromid vagy szulfát, előnyösen azonban a tetraciklin-hidrokloridot használjuk.

A magnézium-ionok oldatban magnézium-tetraciklin kelátokat képeznek a tetraciklinnel. Egy kényelmes és előnyös magnézium-ionforrás a magnéziumoxid, de használhatunk más magnézium-vegyületeket is erre a célra, például magnézium-kloridot, magnézium-acetátot vagy magnézium-szulfátot. A magnézium-vegyületnek a tetraciklinre számított moláris mennyisége ezekben a készítményekben kb. 0,8 és 1,3 között van. Ez a relatív mennyiség szükséges ahhoz, hogy tiszta és stabil oldatokat nyerjünk.

A 2-pirrolidon a tetraciklin teljes feloldásához szükséges társ-oldószerként szerepel, mennyisége a teljes készítmény súlyára számított 10% és 70% között és előnyösen 60% és 70% között van.

Szükség esetén az oldat pH-ját 7,5 és 9,5 közötti értékre állítjuk be. Az előnyös pH-tartomány 8 és 9 között van. Valamely szerves bázissal, például 2-amino-etanollal, vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savval, például sósavval állítjuk be az oldat pHját.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a tetraciklint tartalmazó készítmények előállítására úgy járunk el, hogy először kb. 50 C° hőmérsékleten összekeverjük a magnézium-vegyületet a 2-pirrolidon és a víz elegyével, majd lassan, állandó kevertetés közben adjuk hozzá a tetraciklin antibiotikumot az elegyhez, majd kevertetjük teljes beoldódásig, és végül beállítjuk a pH-t a kívánt értékre. Ha a készítményhez polivinil-pirrolidon is szükséges, akkor ezt a 2-pirrolidon és a víz elegyéhez keverjük, mielőtt még az elegyhez a fent leírt módon hozzáadnánk a magnézium-vegyületet és a tetraciklint.

A találmány szerinti tetraciklint tartalmazó készítményeket széles hőmérsékleti határok között könnyen befecskendezhetjük, és fizikai és kémiai stabilitás tekintetében is megfelelőek.

A találmány szerinti, nagy hatóanyag-tartalmú, tetraciklint tartalmazó készítmények használata révén csökkenthetjük a nagytestű állatok, például bikák esetében a hatékony dózisszint eléréséhez szükséges injekciók számát.

A találmány szerinti, tetraciklint tartalmazó új készítmények elsődleges alkalmazási területe a parenterális adagolás, de helyi vagy orális kezelésre is használhatók.

Azt találtuk, hogy stabil, nagy gyógyhatású klórtetraciklin-oldatokat állíthatunk elő oly módon, hogy olyan új gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyekben a klóx-tetraciklinnek vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának 5-20 súly %-os vizes oldata, az ezen antibiotikum mennyiségére számított kb. 2-4 mólnyi mennyiségű, a fenti vizes oldatban oldható, gyógyászatilag elfogadható kalcium-vegyület és kb. 50—70 súly %-nyi mennyiségű 2-pirrolidon van, és a teljes oldat pH-ja 8 és 10 között van.

A klór-tetraciklin egy tetraciklin-típusú, széles körben alkalmazott antibiotikum. Részletes leírását a 2 482 055 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban találhatjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított oldatokban a klór-tetraciklin szabad bázisának vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának a tényleges töménysége általában 5 súly% és 20 súly% között van. Előnyösen valamely savaddiciós sót használunk, amelynek előnyös töménysége 10 súly % és 20 súly % között és különösen 10 súly % és 15 súly % között van.

A klór-tetraciklin alkalmas savaddiciós sói lehetnek például a következő, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók: hidroklorid, hidrobromid vagy szulfát. Előnyösen azonban a klór-tetraciklin-hidrokloridot használjuk.

A kalcium-ionok oldatban kalcium-klór-tetraciklin kelátokat képeznek a klór-tetraciklinnel. Egy kényelmes és előnyös kalcium-ionforrás a kalcium-klorid, de használhatunk más kalcium-vegyületeket is erre a célra, például kalcium-oxidot, kalcium-acetátot vagy kalcium-szulfátot. A kalcium-vegyületnek a klór-tetraciklinre számított moláris mennyisége ezekben a készítményekben kb. 2 és 4 között van. Tanácsos ezt a relatív mennyiséget választani, hogy tiszta és stabil oldatokat nyerjünk.

A 2-pirrolidon társ-oldószerként szerepel, és menynyisége a teljes készítmény súlyára számított 50% és 70% között és előnyösen 60% és 70% között van.

Szükség esetén az oldat pH-ját 8 és 10 közötti értékre állítjuk be. Az előnyös pH-tartomány 8,5 és

9,5 között van. Valamely szerves bázissal, például 2-amino-etanollal vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savval, például sósavval állíthatjuk be az oldat pH-ját.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a klór-tetraciklint tartalmazó készítmények előállítására úgy járunk el, hogy először kb. 50 C° hőmérsékleten összekeverjük a kalciumvegyületet a 2-pirrolidon és a víz elegyével, majd lassan, állandó kevertetés közben hozzáadjuk a klórtetraciklin antibiotikumot az elegyhez és teljes feloldódásig kevertetjük, és végül a kívánt értékre állítjuk be a pH-t. Ha a készítményhez polivinil-pirrolidon is szükséges, akkor ezt a 2-pirrolidon és a víz elegyéhez adjuk, még mielőtt a fent leírt módon hozzáadnánk a kalcium-vegyületet.

A találmány szerinti, klór-tetraciklint tartalmazó készítményeket ugyancsak széles hőmérsékleti határok között könnyen befecskendezhetjük, és fizikai és kémiai stabilitás tekintetében is megfelelő minőségűek.

A találmány szerinti, nagy hatóanyag-tartalmú, klór-tetraciklint tartalmazó készítmények használata révén csökkenthetjük a nagytestű állatok, például szarvasmarhák esetében a hatékony dózisszint eléréséhez szükséges injekciók számát.

A találmány szerinti új, klór-tetraciklint tartalmazó készítmények elsődleges felhasználási területe a parenterális adagolás, de helyi vagy orális kezelésre is felhasználhatók.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.

1. példa g/100 ml

Oxitetraciklin (927 γ/mg fajlagos aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 22,65

Magnézium-oxid 1,9 21

2-Pirrolidon 40,00

Magnézium-formaldehid-szulfoxilát 0,44

2-Amino-etanol 0,10

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re

A fenti összetételű oldatot a következőképpen készítjük el: Vízzel összekeverjük a 2-pirrolidont, kb. 75 C°-ra melegítjük az oldatot, hozzáadjuk a magnézium-formaldehid-szulfoxilátot, és addig kevertetjük az elegyet, míg az utóbbi feloldódik. Belekeverjük az oldatba a magnézium-oxidot, majd kevertetés közben lassan hozzáadjuk az oxitetraciklint, és addig kevertetjük, amíg tiszta oldatot nyerünk. Hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni az elegyet, majd 2-amino-etanol segítségével 8,5-ös értékre állítjuk be az oldat pH-ját. Ezután vízzel 100 ml térfogatra töltjük fel az oldatot.

A fenti, milliliterenként 200 mg oxitetraciklin hatóanyagot tartalmazó oldat viszkozitása 25 C° hőmérsékleten 13,0 cSt (centi-Stoke).

A fenti oldatot szubkután injekció formájában szarvasmarháknak adva az állati szövetek jól tűrték a készítményt, és kielégítő vérszint alakult ki.

Ha a magnézium-formaldehid-szulfoxilát helyett 1,0 g nátrium-formaidehid-szulfoxilátót teszünk az oldatba, a fentihez hasonló terméket nyerünk.

2. példa g/100 ml

Magnézium-oxid 1,9 21

2-Pirrolidon 40,00

Polivinil-pirrolidon, K—17 5,00

Magnézium-formaldehid-szulfoxilát 0,44

2-Amíno-etanol 0,17

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

A fenti összetételű oldatot a következőképpen készítjük el: Vízzel összekeverjük a 2-pirrolidont, majd hozzáadjuk a polivinil-pirrolidont, és addig kevertetjük, amíg az utóbbi feloldódik. Ezután az 1. példában leírt módon járunk el.

A fenti, milliliterenként 200 mg oxitetraciklin hatóanyagot tartalmazó oldat viszkozitása 25 C° hőmérséklete 23,0 cSt.

A fenti oldatot szubkután és intramuszkuláris injekció formájában szarvasmarháknak adva az állati szövetek jól tűrték a készítményt és kielégítő vérszint alakult ki.

Ha a magnézium-formaldehid-szulfoxilát helyett 1,0 g nátrium-formaldehid-szulfoxilátot teszünk az oldatba, a fentihez hasonló terméket nyerünk.

3. példa

Az 1. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 25 mg oxitetraciklin hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Oxitetraciklin (927 γ/mg fajlagos aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 2,831

Magnézium-oxid 0,245

2-Pirrolidon 10,00

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

2-Amino-etanol 0,012

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

Az oldat viszkozitása 25 C° hőmérsékleten 2 cSt.

4. példa

Az 1. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 50 mg oxitetraciklin hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Oxitetraciklin (927 γ/mg fajlagos aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 5,662

Magnézium-oxid 0,490

2-Pirrolidon 20,00

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

2-Amino-etanol 0,065

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

Az oldat viszkozitása 25 C° hőmérsékleten 2,5 cSt.

5, példa

Az 1. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 100 mg oxitetraciklin hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Oxitetraciklin (927 γ/mg fajlagos aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 11,325

Magnézium-oxid 0,480

2-Pirrolidon 35,00

Nátrium-f ormaldehid-szulfoxilát 1,00

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

Az oldat viszkozitása 25 C° hőmérsékleten 3,0 cSt.

6. példa

A 2. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 200 mg oxitetraciklin

Nátrium- formaldehid-szulfoxilát 1,00

2-Amino-etanol 0,76

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

Az oldat viszkozitása 25 C° hőmérsékleten 33 cSt.

hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/lOOml

Magnézium-oxid 1,421

2-Pirrolidon 40,00

Polivinil-pirrolidon, K-30 5,00

Magnézium-formaldehid-szulfoxilát 0,44

2-Amino-etanol 0,50

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re,

10. példa

Az 1. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 300 mg oxitetraciklin hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Oxitetraciklin (927 γ/mg fajlagos

Az oldat viszkozitása 25 C° hőmérsékleten 5,0 cSt.

7. példa

A 2. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 200 mg oxitetraciklin hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Oxitetraciklin-hidroklorid (905 γ/mg fajlagos aktivitással számolva, 5%-nyi aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 33,975

Magnézium-oxid 2,94

2-Pirrolidon 50,00

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

Az oldat viszkozitása 25 C° hőmérsékleten 70 cSt.

túladagolással) 23,20

Magnézium-oxid 1,921

2-Pirrolidon 40,00

Polivinil-pirrolidon, K-17 5,00

Magnézium-formaldehid-szulfoxilát 0,44

2-Amino-etanol 3,84

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

11. példa

Az 1. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 350 mg oxitetraciklin hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Oxitetraciklin (927 γ/mg fajlagos

Az oldat viszkozitása 25 C° hőmérsékleten 45 cSt.

8. példa aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 39,597

Magnézium-oxid 3,43

2-Pirrolidon 50,00

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

Az oldat viszkozitása 25 C° hőmérsékleten 200 cSt.

A 2. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi

összetételű, milliliterenként 200 mg	oxitetraciklin	40	12. példa
hatóanyagot tartalmazó oldatot:
	g/100 ml		Az 1. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi
Oxitetraciklin (927 γ/mg fajlagos			összetételű, milliliterenként 400	mg oxitetraciklin
aktivitással számolva, 5%-nyi			hatóanyagot tartalmazó oldatot:
túladagolással)	22,65	45		g/100 ml
Magnézium-klorid-hexahidrát	9,668		Oxitetraciklin (927 γ/mg fajlagos
2-Pirrolidon	40,00		aktivitással számolva, 5%-nyi
Polivinil-pirrolidon, K-17	5,00		túladagolással)	45,30
Magnézium-formaldehid-szulfoxilát	0,44		Magnézium-oxid	3,92
2-Amino-etanol	0,88	50	2-Pirrolidon	50,00
Vízzel feltöltjük	100,0 ml-re.		Nátrium-formaldehid-szulfoxilát	1,00
Az oldat viszkozitása 25 C° hőmérsékleten 35 cSt.		Vízzel feltöltjük	100,0 ml-re.

Az oldat viszkozitása 25 C° hőmérsékleten 785 cSt.

9. példa 55

Az 1. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi 13. példa összetételű, milliliterenként 200 mg oxitetraciklin hatóanyagot tartalmazó oldatot: Elkészítjük az alábbi összetételű, milliliterenként

Oxitetraciklin (927 γ/mg fajlagos	g/100 ml	60 100 mg doxiciklint tartalmazó oldatot:	g/lOOml
aktivitással számolva, 5%-nyi		Doxiciklin (930 γ/mg fajlagos
túladagolással)	22,65	aktivitással számolva, 5%-nyi
M agnézium-acetát-tetrahidrát	10,021	túladagolással)	11,29
2-Pirrolidon	40,00	65 Magnézium-oxid	1,921

2-Pirrolidon 50,00

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

Tömény sósav, a pH 7,3-ra való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

A fenti összetételű oldatot a következőképpen készítjük el: Vízzel összekeverjük a 2-pirrolidont. Kb.

C° hőmérsékletre melegítjük az oldatot, majd kevertetés közben hozzáadjuk és beoldjuk a nátriumformaldehid-szulfoxilátot. Belekeverjük az oldatba a magnézium-oxidot, és lassan, kevertetés közben hozzáadjuk az elegyhez a doxiciklint, majd tömény sósavval a kívánt értékre állítjuk be az oldat pH-ját. Hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni a nyert oldatot, majd tömény sósavval újra beállítjuk az oldat pH-ját 7,3ra. Végül vízzel 100 ml térfogatra töltjük fel az oldatot,

A fentihez hasonló, de 5,0-ös, ill. 6,5-ös pH-jú oldatokat szintén a fenti módon állíthatunk elő.

14. példa

A 13, példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 100 mg doxiciklin hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Doxiciklin (930 γ/mg fajlagos aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 11,29

Magnézium-oxíd 1,9 21

2-Pirrolidon 40,00

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

Tömény sósav, a pH 7,2-re való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

A fentihez hasonló, de 5,2-es pH-jú oldatot szintén a fenti módon állíthatunk elő.

15. példa

A 13. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 200 mg doxiciklin hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Doxiciklin (930 γ/mg fajlagos aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 22,58

Magnézium-oxid 3,828

2-Pirrolidon 50,00

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

Tömény sósav, a pH 7,2-re való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

16. példa

A 13. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 200 ml doxiciklin hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Magnézium-oxid 3,828

2-Pirrolidon 40,00

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

Tömény sósav, a pH 7-re való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

17. példa

g/100 ml

Magnézium-oxid 3,828

2-Pirrolidon 30,00

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

Tömény sósav, a pH 5,8-ra való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

18. példa

Elkészítjük az alábbi összetételű, milliliterenként 200 mg doxiciklin hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Magnézium-oxid 3,8 28

2-Pirrolidon 40,00

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

Polivinil-pirrolidon, K-l 7 5,00

Tömény sósav, a pH 6,6-ra való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

Vízzel összekeveijük a 2-pirrolidont. Hozzáadjuk az elegyhez a polivinil-pirrolidont, és addig kevertetjük az elegyet, amíg homogén oldatot nyerünk. Ezután a további összetevők beadagolására a 13. példában leírt módon járunk el.

A fentivel azonos összetételű, de 40 g helyett csak 30 g 2-pirrolidont tartalmazó oldatot szintén a fenti módon készíthetünk.

19. példa

A 13. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 100 mg doxiciklin hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Doxiciklin-hidroklorid (850 γ/mg fajlagos aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 12,353

Magnézium-oxid 2,02

2-Pirrolidon 60,00

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

Tömény sósav, a pH 7,2-re való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0ml-re,

A fentihez hasonló, de 6,5-ös, ill. 5,0-ös pH-jú oldatokat szintén a fenti módon állíthatunk elő.

20. példa

g/100 ml

Magnézium-oxid 0,059

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

2-Pirrolidon 70,00

Tömény sósav, a pH 7,2-re való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

A fentihez hasonló, de 6,5-ös, ill. 5,2-es pH-jú oldatokat szintén a fenti módon állíthatunk elő.

21. példa

A 13. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 10 mg doxiciklin hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Doxiciklin (930 γ/mg fajlagos aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 1,129

Magnézium-oxid 0,206

2-Pirrolidon 10,00

Nátríum-formaldehid-szulfoxilát 1,00

Tömény sósav, a pH 6,7-re való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

A fentihez hasonló, de 5-ös pH-jú oldatot szintén a fenti módon állíthatunk elő.

22. példa

Elkészítjük az alábbi összetételű, milliliterenként 100 mg tetraciklin-hidroklorid hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Tetraciklin (955 γ/mg fajlagos tetraciklin-hidroklorid aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 10,995

Magnézium-oxid 0,958

2-Pirrolidon 70,00

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

Polivinil-pirrolidon, K-17 5,00

2-Amino-etanol, a pH 8,5-re való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

Vízzel összekeverjük a 2-pirrolidont, majd hozzáadjuk a polivinil-pirrolidont és addig kevertetjük az elegyet, amíg homogén oldatot nyerünk. Felmelegítjük az oldatot kb. 50 C° hőmérsékletre, hozzáadjuk a nátrium-formaldehid-szulfoxilátot és kevertetve beoldjuk. Utána belekeverjük a magnézium-oxidot az oldatba, majd lassan, kevertetés közben hozzáadjuk a tetraciklint és kevertetjük az elegyet, amíg tiszta oldatot nem nyerünk. Hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni az oldatot, majd 2-amino-etanol segítségével

8,5-re állítjuk be az oldat pH-ját. Végül vízzel 100 ml térfogatra töltjük fel az oldatot.

A fentihez hasonló összetételű, de 100 ml oldatonként 70,00 g helyett 60,00 g 2-pirrolidont tartalmazó oldatot szintén a fenti módon állíthatunk elő.

23. példa

A 22. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 50 mg tetraciklin-hidroklorid hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Tetraciklin (955 γ/mg fajlagos tetraciklin-hidroklorid aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 5,496

Magnézium-oxid 0,479

2-Pirrolidon 70,00

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

Polivinil-pirrolidon, K—17 5,00

2-Amino-etanol a pH 8,5-re való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

A fentihez hasonló összetételű, de 100 ml oldatonként 70,00 g helyett 50,00 g 2-pirrolidont tartalmazó oldatot szintén a fenti módon állíthatunk elő.

24. példa

g/100 ml

Magnézium-oxid 0,479

2-Pirrolidon 60,00

Magnézium-formaldehid-szulfoxilát 0,44

Polivinil-pirrolidon, K-17 5,00

2-Amino-etanol a pH 8,5-re való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re,

25. példa

A 22. példában leírt módon állítjuk elő a milliliterenként 100 mg tetraciklin-hidroklorid hatóanyagot tartalmazó és az alábbi összetételű oldatot, azzal az eltéréssel, hogy nem teszünk polivinil-pirrolidont az elegy be:

g/100 ml

0,958

60,00

0,44

100,0 ml-re.

Magnézium-oxid 2-Pirrolidon

Magnézium-formaldehid-szulfoxilát 2-Amino-etanol, a pH 8,9-re való beállításához

Vízzel feltöltjük

A fentihez hasonló összetételű, 70,00 g 2-pirrolidont tartalmazó és 8,8-as pH-jú oldatot szintén a fenti módon állíthatunk elő.

26. példa

A 25. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 50 mg tetraciklin-hidroklorid hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Tetraciklin (955 7/mg fajlagos tetraciklin-hidroklorid aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 5,496

Magnézium-oxid 0,479

2-Pirrolidon 60,00

Magnézium-formaldehid-szulfoxilát 0,44

2-Amino-etanol, a pH 8,8-ra való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

A fentihez hasonló összetételű, 70,00 g 2-pirrolidont tartalmazó és 8,7-es pH-jú oldatot szintén a fenti módon állíthatunk elő.

27. példa

A 25. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 100 mg tetraciklin-hidroklorid hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Tetraciklin-hidroklorid (980 y/mg fajlagos tetraciklin-hidroklorid aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 10,714

Magnézium-oxid 0,939

2-Pirrolidon 60,00

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

2-Amino-etanol, a pH 8,5-re való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

28. példa

Az alábbi összetételű és milliliterenként 10 mg tetraciklin-hidroklorid hatóanyagot tartalmazó oldatot a 25. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a pH-t tömény sósavval állítjuk be a kívánt értékre:

g/100 ml

Tetraciklin (955 7/mg fajlagos tetraciklin-hidroklorid aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 1,099

Magnézium-oxid 0,096

2-Pirrolidon 30,00

Nátrium-formaldehid-szulfoxilát 1,00

Tömény sósav a pH 7,5-re való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

29. példa

Elkészítjük az alábbi összetételű, milliliterenként 100 mg klór-tetraciklin hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/100 ml

Klór-tetraciklin-hidroklorid (950 7/mg fajlagos klór-tetraciklin-hidroklorid aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) 11,053

Kalcium-klorid 4,96

2-Pirrolidon 60,00

Monotio-glicerin 1,00

2-Amino-etanol, a pH 8,8-ra való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

Vízzel összekeverjük a 2-pirrolidont, kb. 50 C° 25 hőmérsékletre melegítjük az oldatot, hozzáadjuk a monotio-glicerint, és ez utóbbi feloldódásáig kevertetjük az elegyet. Ezután belekeverjük az oldatba a kalcium-kloridot. Utána lassan, kevertetés közben hozzáadjuk az elegyhez a klór-tetraciklin-hidroklo30 ridot és 2-amino-etanol hozzáadásával addig emeljük az elegy pH-ját, míg homogén oldatot nyerünk. Hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni az oldatot, és 2-amino-etanol hozzáadásával újra beállítjuk az oldat pH-ját. Végül vízzel 100 ml térfogatra töltjük fel az oldatot.

A fentihez hasonló, de 8,0-as, ill. 9,5-ös pH-jú oldatokat szintén a fenti módon állíthatunk elő.

30. példa

A 29. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 100 mg klór-tetraciklinhidroklorid hatóanyagot tartalmazó oldatot:

Klór-tetraciklin-hidroklorid (950 7/mg fajlagos klór-tetraciklinhidroklorid aktivitással számolva, 5%-nyi túladagolással) Kalcium-klorid

2-Pirrolidon

Monotio-glicerin

2-Amino-etanol, a pH 8,8-ra való beállításához

Vízzel feltöltjük

A fentihez hasonló, de 8,0-ás, dl.

g/100 ml

11,053

9,92

60,00

1,00

100,0 ml-re. 9,5-ös pH-jú oldatokat szintén a fenti módon állíthatunk elő.

31. példa

Elkészítjük az alábbi összetételű, milliliterenként 50 mg klór-tetraciklin-hidroklorid hatóanyagot tártál65 mazó oldatot:

17g3ű5 g/100 ml

Klór-tetraciklin-hidroklorid (950 7/mg fajlagos klór-tetraciklinhidroklorid aktivitással számolva,

5%-nyi túladagolással) 5,527

Kalcium-klorid 2,48

2-Pirrolidon 50,00

Polivinil-pirrolidon 5,00

Monotio-glicerin 1,00

2-Amino-etanol, a PH 8,8-ra való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

Vízzel összekeverjük a 2-pirrolidont, hozzáadjuk a polivinil-pirrolidont és az utóbbi feloldódásáig kevertetjük. Ezután a többi összetevő hozzáadására a 29. példában leírt módon járunk el.

32. példa

A 29. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 200 mg klór-tetraciklinhidroklorid hatóanyagot tartalmazó oldatot:

gflOO ml

5%-nyi túladagolással) 22,106

Klacium-klorid 9,92

2-Pirrolidon 60,00

Monotio-glicerin 1,00

2-Amino-etanol, a pH 8,8-ra való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

A fentihez hasonló, de 8,0-as és 9,5-ös pH-jú oldatokat szintén a fenti módon állíthatunk elő.

33. példa

g/100 ml

Klór-tetraciklin-hidroklorid (950 γ/mg fajlagos klór-tetraciklinhidroklorid aktivitással számolva.

5%-nyi túladagolással) 11,053

Kalcium-klorid 4,96

2-Pirrolidon 70,00

Monotio-glicerin 1,00

2-Amino-etanol, a pH 8,8-ra való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

34. példa

A 31. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi összetételű, milliliterenként 100 mg klór-tetraciklinhidroklorid hatóanyagot tartalmazó oldatot:

g/lOOml

Kló r-tetraciklin-hidroklorid (950 7/mg fajlagos klór-tetraciklinhidroklorid aktivitással számolva,

5%-nyi túladagolással) 11,053

Kalcium-klorid 4,96

2-Pirrolidon 60,00

Polivinil-pirrolidon 5,00

Monotio-glicerin 1,00

2-Amino-etanol, a pH 8,8-ra való beállításához

Vízzel feltöltjük 100,0 ml-re.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás egy stabil, antibiotikumot kelát-formában tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy vizes 2-pirrolidon-oldatban oxitetraciklint, doxiciklint, tetraciklint, klór-tetraciklint vagy ezek valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját, továbbá valamely gyógyászatilag elfogadható alkáliföldfém-vegyület, és szükség esetén polivinil-pirrolidont oldunk és kívánt esetben az oldat pH-ját a teljes feloldódást eredményező értékre állítjuk be azzal a megkötéssel, hogy ha az antibiotikum klór-tetraciklin, akkor alkáliföldfém-vegyületként valamely, az adott oldatban oldható kalcium-vegyületet, ha pedig a klór-tetraciklintől eltérő tetraciklin-típusú antibiotikum, akkor alkáliföldfémvegyületként valamely, az adott oldatban oldható magnézium-vegyületet használunk.

(Elsőbbsége: 1976. december 28.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a készítmény súlyára számított 10% és 50% közötti mennyiségben alkalmazott 2-pirrolidon vizes oldatában feloldunk 1 súly % és 40 súly % közötti mennyiségű oxitetraciklint, vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját, továbbá az oxitetraciklinre számított 0,8-1,3 mólnyi mennyiségű, oldható, gyógyászatilag elfogadható magnézium-vegyületet, majd az oldat pHját előnyösen 7,5 és 9,5 közötti értékre állítjuk be.

(Elsőbbsége: 1976. január 2.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a készítmény súlyára számított 10% és 70% közötti mennyiségben alkalmazott 2-pirrolidon vizes oldatában feloldunk 1 súly % és 25 súly % közötti mennyiségű doxiciklint, vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját, továbbá a doxiciklinre számított 1,8-2,2 mólnyi mennyiségű, oldható, gyógyászatilag elfogadható magnézium-vegyületet, majd az oldat pH-ját előnyösen 3 és 7,5 közötti értékre állítjuk be.

(Elsőbbsége: 1976. december 28,)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási. módja, azzal jellemezve, hogy a készítmény súlyára számított 10% és 70% közötti mennyiségben alkalmazott 2-pirrolidon vizes oldatában feloldunk 1 súly % és 15 súly % közötti mennyiségű tetraciklint, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját, továbbá a tetradklinre számított 0,8-13 mólnyi mennyiségű, gyógyászatilag elfogadható mag10

1 1 nézium-vegyületet és az oldat pH-ját előnyösen 7,5 és 9,5 közötti értékre állítjuk be.

(Elsőbbsége: 1976. december 28.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy magnézium-vegyületként magnézium-oxidot használunk.

(Elsőbbsége: 1976. január 2.)
6. A 3. vagy 4. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy magnézium-vegyületként magnézium-oxidot használunk.

(Elsőbbsége: 1976. december 28.)
7. Az igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a készítmény súlyára számított 50% és 70% közötti mennyiségben alkalmazott 2-pirrolidon vizes oldatában feloldunk 5 súly 15 % és 20 súly % közötti mennyiségű klór-tetraciklint, vagy ennek valamely, gyógyászatilag elfogadható sóját, továbbá a klór-tetraciklinre számított 2-4 mólnyi mennyiségű, gyógyászatilag elfogadható kalcium-vegyületet, majd az oldat pH-ját előnyösen 8 és 10 közötti értékre állítjuk be.

(Elsőbbsége: 1976. december 28.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 5 módja, azzal jellemezve, hogy kalcium-vegyületként klacium-kloridot használunk.

(Elsőbbsége: 1976. december 28.)
9. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a teljes készítmény
10 súlyára számított 1% és 7% közötti mennyiségben 5000 és 100 000 közötti átlagos molekulasúlyú polivinil-pirrolidont is teszünk az oldatba.

(Elsőbbsége: 1976. január 2.)

10. Az 1., 3., 4. és 6-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a teljes készítmény súlyára számított 1% és 7% közötti mennyiségben 5000 és J00 000 közötti átlagos molekulasúlyú polivinil-pirrolidont is teszünk az oldatba. (Elsőbbsége: 1976. december 28.)