HRP930662A2 - Process for the production of a transdermal therapeutic system gradually releasing an active substance - Google Patents
Process for the production of a transdermal therapeutic system gradually releasing an active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HRP930662A2 HRP930662A2 HR930662A HRP930662A HRP930662A2 HR P930662 A2 HRP930662 A2 HR P930662A2 HR 930662 A HR930662 A HR 930662A HR P930662 A HRP930662 A HR P930662A HR P930662 A2 HRP930662 A2 HR P930662A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- active substance
- membrane
- release
- container
- skin
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 81
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 16
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 7
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 5
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 5
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102220536557 Transcription factor NF-E4_A45D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000037175 Travel-Related Illness Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005591 polysilicon Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
Grana tehnike u koju spada izum
Izum spada u granu tekućih potreba, a sekundarno u oblast prerade, a specifično u oblast izrade oblika lijeka za terapijsku primjenu na koži. Simboli međunarodne klasifikacije patenata su: A61L 15/03, A61L 15/06, A61F 13/02, A61M 37/00, B32B 7/02, B32B 7/06, B01J 4/00, A61J 3/00, A45D 34/00 i A24F 47/00.
Tehnički problem
Tehnički problem je kako dobiti transdermalni terapijski sustav s potpunim otpuštanjem aktivne tvari za lokalno i sustavno davanje aktivne tvari na koži, što se postiže time, da se sustav pomoću ljepljivog sloja nanosi na kožu, a sam sustav se sastoji od spremnika aktivne tvari u kome je predviđena opna koja omogućuje da se aktivna tvar kontrolirano otpušta kroz kožu.
Stanje tehnike
Transdermalni terapijski sustavi su pri svemu tome osvojili svoje stalno mjesto u liječenju najrazličitijih bolesti. Njihova glavna prednost je u tome, što uz zaobilaženje primarnog prolaza jetre, koje se obavezno događa pri oralno danim aktivnim tvarima, aktivna tvar poslije prolaza kroz kožu dolazi direktno sustavno do djelovanja i što se odgovarajućim umetanjem sustava mogu postići vrlo konstantne razine plazme. Ovo je naročito važno kod aktivnih tvari koje imaju kratko poluvrijeme vrijednosti i stoga čine potrebnim konstantno dovođenje aktivne tvari. Budući da se sustav primjenjuje izvana, može se bez promjene vrlo dugo - kod nekih sustava koji se mogu dobiti u trgovini čak do jednog tjedna - na ovaj način ispuniti svoju funkciju njemu namijenjenu.
Ovo je pomoću oralnih sustava apsolutno nemoguće, budući da su oni aktivnošću probave najduže poslije jednog dana napustili organizam. Takvi transdermalni sustavi se obično sastoje od zadnjeg sloja nepropusnog za aktivnu tvar, spremnika za aktivnu tvar, naprave za pričvršćivanje za učvršćivanje sustava za kožu i odstranjive zaštitne folije za stranu sustava prema koži. Izvođenje naprave za pričvršćivanje koje se pretpostavlja sastoji se u tome, što je ono na strani sustava prema koži bar djelomično izrađeno samoljepljivo. Spremnik može u takvim sustavima imati oblik vreće, koja sadrži tekuću ili otopivu aktivnu tvar ili biti više proizvod u oblik folije, koji sadrži aktivnu tvar u pripravku koji sadrži polimer.
Posljednje spomenuti sustavi se nazivaju također i matriksni sustavi i sva slijedeće izvođenja odnose se na sustave ove vrste. Ako se spremmik takvog matriksnog sustava sastoji iz jednog homogenog sloja i između strane spremnika okrenutoj koži poslije primjene i same kože se ne nalaze daljnji slojevi koji reguliraju otpuštanje aktivne tvari, tada sustav regulira odavanje aktivne tvari, ako je matriks prezasićen aktivnom tvari prema jednadžbi jedan odnosno ako ovo nije slučaj prema jednadžbi dva.
Q=(DDR x [CDR - CSDR] x CSDR x t) jednadžba 1
Q=2 x CDR x (DDR xt/3,14) jednadžba 2
Q: za vrijeme t oslobođena količine aktivne tvari
t: vrijeme
DDR: koeficijent difuzije aktivne tvari u matriksu
CDR: koncentracija aktivne tvari u spremniku
CSDR: otopivost zasićenja aktivne tvari u spremniku
Budući je Q direktno proporcionalno kvadratnom korijenu iz vremena, ove jednadžbe se nazivaju također i zakon korijena. Odavanje aktivne tvari kod ovih sustava nije konstantno i brzo opada s vremenom. Ako je poželjno konstantnije odavanje aktivne tvari, ovo se može postići primjenom tzv. regulacione opne. Takav sustav se sastoji iz zadnjeg sloja, spremnika aktivne tvari, regulacione opne, sloja ljepila za prijanjanje za pričvršćivanje sustava na kožu i ponovo odstranjivanje zaštitne folije.
Q=Co x e-D/l x t jednadžba 3
Co = početna koncentracija aktivne tvari
D = koeficijent difuzije aktivne tvari u opni
l = debljina opne
Ali kod nekih grupa aktivnih tvari mogu konstantni odnosi otpuštanja i konstantni nivoi plazme biti prije nepoželjni. U te spadaju na primjer sredstva koja utječu na krvni tlak i na krvotok, sredstva za umirenje i spavanje, psihofarmaka, sredstva protiv bolova aktivne tvari protiv angine pectoris, antihistaminici, i tvari koje olakšavaju odvikavanje od zavisnosti kao na primjer nikotin. Kod ovih supstanci je od prednosti, ako bi se mogle dostići razine plazme koje su prilagođene potrebama.
Neke aktivne tvari se uostalom ne uzimaju stalno već samo po potrebi u po mogućnosti vrlo velikim vremenskim razmacima. Takva supstanca, koja je već kao transdermalni sustav na tržištu je na primjer skopolamin protiv tegoba putovanja.
Druge aktivne tvari, za koje se može zamisliti takva povremena primjena su na primjer sredstva protiv bolova, psihofarmaka, sredstva za umirenje, sredstva za spavanje ili sredstva za obuzdavanje apetita. Pri transdermalnoj primjeni takvih supstanci mora transdermalni sustav pri tom izazvati u toku vremenskog perioda primjene promjenjljiv protok kroz kožu, pri čemu se početna doza brine za brzo nastupanje djelovanja i doza primanja za dovoljno dugu konstantnost ili unaprijed programirano opadanje razine plazme.
Transdermalni terapijski sustav za rješenje ovog problema je već opisan u EP-A 0 227 252. Tamo se aktivna tvar stavlja u dodir u spremniku samo sa toliko ubrzivača prodiranja, da se ubrzano prodiranje održava samo u tijeku definirane faze primjene. Ovdje je manjkavo što se za svaku aktivnu tvar mora naći pogodan ubrzivač prodiranja.
Drugo rješenje problema predlaže se u DE-OS 36 42 931. Tamo su predviđene najmanje dvije komore flastera jedna od druge odvojene i koje leže jedna pored druge sa različitim koncentracijama aktivne tvari, tako da u prvoj fazi primjene oslobađanja aktivne tvari i svih komora predstavlja visoku početnu dozu, dok poslije pražnjenja komora sa nižom koncentracijom aktivne tvari pridonose oslobađanju samo još komore s višom koncentracijom aktivne tvari i time izazivaju nižu dozu primanja. Ovaj sustav je već po konstrukciji komora skup i zahtijeva naročite mjere u pogledu različitih prilagođavanja koncentracije u komorama.
Opis rješenja tehničkog problema s primjerima izvođenja i popisom i kratkim opisom slika nacrta
Izum se odnosi na postupak za izradu transdermalnog sustava s postupnim odavanjem aktivne tvari i na njegovu primjenu za lokalno ili sustavno dermalno davanje aktivne tvari u humanoj ili veterinarskoj medicini ili kozmetici.
Stoga je zadatak izuma da stavi na raspolaganje flaster kao terapijski sustav za davanje aktivne tvari na koži sa stupnjevitim otpuštanjem aktivne tvari, koji izbjegava obavezno prisustvo ubrzivača prodiranja, pruža nad dosadašnjim stanjem tehnike dodatne mogućnosti da se regulira otpuštanje aktivne tvari i može se izraditi na jednostavan način.
Zadatak se prema izumu na iznenađujući način rješava tako, što spremnik koji sadrži aktivne tvari sadrži paralelno prema površini oslobađanja najmanju opnu, koja je u svom površinskom dimenzioniranju manja od površine oslobađanja.
Predmet izuma je prema tome postupak za izradu transdermalnog sustava za regulirano, postupno davanje aktivnih tvari na kožu s višom početnom dozom i nižom dozom primanja, koji se sastoji do zadnje strane nepropusne za aktivnu tvar otklonjene od kože, spremnika aktivne tvari, koji paralelno prema površini oslobađanja sadži bar opnu, uređaja za učvršćivanje koji se lijepi za sustav na koži i u danom slučaju odvojivog zaštitnog sloja koji pokriva površine sustava prema koži, pri čemu je paralelno prema površini oslobađanja spremnika aktivne tvari postavljena opna ili integrirana u spremnik ili se pripija na spremnik prema strani kože, i površina opne je manja od površine oslobađanja spremnika aktivne tvari.
Pod opnom se podrazumijeva, u vezi s ovim, u obliku površine savitljiv proizvod, čija propustljivost za sastojke spremnika aktivne tvari kože može biti također i nula. Pod pojmom opna spada dakle također i na primjer tanka metalne folija. Uobičajena debljina takve membrane rijetko prelazi 50 μ, ali u specijalnim slučejavima nisu isključene također i deblje opne.
Obično su debljine opne od 20 do 100 μ.
Opna može biti ili integrirana u spremnik odnosno biti umetnuta ili pripijena na spremnik na strani prema koži.
Prema jednom obliku izvođenja je opna za oslobađanje određene aktivne tvari ili određenih aktivnih tvari nepropusna. Prema jednom daljem obliku izvođenja je membrana za aktivnu tvar ili aktivne tvari ograničeno propusna. Prema izumu mogu se kombinirati također i dvije memebrane-opne, koje imaju razkličitu propustljivost tvari određenih za otpuštanje, od kojih bar jedna ima manju površinu od površine oslobađanja sustava. Za ovaj slučaj je pogodno da je opna, koja je po površini, manja od površine oslobađanja sustava, nepropusna za tvar određenu za otpuštanje ili tvari određene za lučenje i da je integrirana u spremnik.
Aktivna tvar ili aktivne tvari mogu u spremniku biti prisutne ili u koncentraciji koja ne prelazi koncentraciju zasićenja. Sam se spremnik može opet sastojati iz raznih slojeva različitog sastava.
Za sve komponente jednog takvog sustava principijelno mogu se primijeniti i isti materijali, koji su opisani za uobičajene sustave. Ovi materijali su stručnjaku poznati.
Zadnji sloj može se sastojati od savitljivog ili nesavitljivog materijala i biti izrađen jedno ili višeslojno. Supstance, koje se mogu primijeniti za njegovu izradu su polimerne supstance, kao na primjer polietilen, polipropilen, poletilentereftalat, poliuretan ili poliamid. Kao daljnji materijal mogu se primijeniti također i metalne folije kao na primjer aluminijske folije, sama ili s polimernom podlogom obložene. Mogu se primijeniti tekstilni ravni proizvodi, ako sastojci spremnika ovaj ne mogu preko plinske faze napustiti na osnovu njihovih fizikalnih podataka.
Za odstranjivu zaštitnu foliju u principu mogu se primijeniti isti materijali, ali oni moraju biti dodatno abhezivno opremljeni. Abhezivno opremanje može se postići specijalnim silikoniziranjem. Spremnik odnosno slojevi spremnika sastoje se iz polimernog matriksa i aktivne tvari ili aktivnih tvari, pri čemu polimerni matriks posjeduje takvu vlastitu ljepljivost, da je zajamčena povezanost pri višeslojnoj izgradnji.
Polimerni materijal matriksa može na primjer biti izrađen na polimerima kao kaučuku, kaučuku sličnim sintetskim homo-, ko- ili blok polimerima, esetrima poliakrilne kiseline i njenim kopolimerima, poliuretanima, kopolimerima etilena i polisilikonima. Načelno dolaze u obzir svi polimeri koji se upotrebljavaju pri izradi ljepila i fiziološki su nesumljivi. Mogu se primijeniti još dodaci, čija priroda zavisi od upotrijebljenog polimera i od aktivne ili aktivnih tvari. Prema njihovoj funkciji mogu se podijeliti u omekšivače, stvaraoce ljepljivosti, posrednike resorpcije, stabilizatore ili punioce. Fiziološki nesumljive supstance koje ovdje dolaze u obzir poznate su stručnjaku.
Za opne se mogu upotrijebiti svi fiziološki nesumljivi materijali u obliku folija, koji imaju za svrhu primjene odgovarajuću propustljivost za aktivnu tvar ili aktivne tvari odnosno pomoćne tvari. Naročito su pogodne opne na bazi polietilena, poliamida, etilenvinilacetatnih kopolimera i polisiloksana.
Izum se u slijedećem objašnjava pobliže na osnovu slike. Pri tome pokazuje:
Slika 1 presjek kroz sustav s regulacionom opnom prema stanju tehnike,
Slika 2 oblik izvođenja sustava prema izumu,
Slika 3 pokazuje drugi izgled matriksa iz slike 2 s opnom integriranom u matriks,
Slika 4 različiti oblici izvođenja opne,
Slika 5a presjek kroz oblik izvođenja izuma, koji ima kombinaciju nepropusne opne s opnom veće propustljivosti,
Slika 5b izgled odozgo na oblik izvođenja slike 5a
Slika 6 u grafičkom predstavljanju ponašanje oslobađanja oblika izvođenja s nepropusnom opnom za aktivnu tvar integriranu u spremnik oblika, kako je on predstavljen na slici 4, pri čemu je kumulirana oslobođena količina aktivne tvari predstavljena kao funkcija vremena,
Slika 7 ponašanje oslobađanja istog sustava kao na slici 6, ali predstavljenu u grafičkom predstavljanju odnosa otpuštanja aktivne tvari po sustavu i satu kao funkcija vremena,
Slika 8 u grafičkom predstavljanju ponašanja oslobađanja sustava prema izumu s ograničenom propusnom opnom za aktivnu tvar, pri čemu je kumulativno oslobađanje aktivne tvari predstavljeno preko vremena,
Slika 9 u grafičkom predstavljanju količine otpuštanja istog sustava kao na slici 8 po sustavu i satu kao funkcija vremena.
Na slici 1 opisani sustav se sastoji iz zadnjeg sloja 11, spremnika 12 aktivne tvari, regulacione opne 13, ljepljivog sloja 14 za pričvršćivanje sustava na kožu i ponovo odvojive zaštitne folije 15.
U nekim slučajevima ima ljepljivi sloj 14 istu formulaciju kao spremnik 12, tako da je u principu opna integrirana u spremnik i stoga se može spremnik zamisliti izrađen iz dva dijela.
Membranom se postiže, kada je aktivna tvar u spremniku prisutna u prezasićenoj koncentraciji, oslobađanje prema kinetici 0. reda, tj. konstantno oslobađanje u tijeku vremenskog razdoblja, i kad je aktivna tvar prisutna ispod ove koncentracije oslobađanja prema kinetici 1. reda prema jednadžbi 3.
Na slici 2 je prikazana principijelna izgradnja sustava prema izumu. Sastoji se iz zadnjeg sloja 21, spremnika 22, opne 23, samoljepljivog namaza 24 za kožu i ponovo odstranjive zaštitne folije 25.
Opna 23 je manja od površine spremnika, budući u sredini ima ostavljen otvor kružnog oblika.
Na slici 3 je opna 31 integrirana u spremnik 32, koji se tako dijeli u dvije polovine 33 i 34. Ako je formulacija spremnika samoljepljiva, tada prirodno može samoljepljivi namaz 24 za kožu iz Slike 2 otpasti. Uvjetovano time, da je površina opne uvijek manja od ukupne površine spremnika, imaju na površini spremnika nepokrivenoj opnom i koža, odnosno spremnik i ljepljivi sloj odnosno oba dijela spremnika direktan međusobni kontakt.
Slika 4 pokazuje neke primjere za geometrijsko oblikovanje takve opne prema izumu, gdje su opne ili iscrtkane površine ili neiscrtane površine.
Oblici izvođenja prema izumu prema Slikama 3 i 4 su naročito pogodni za sustave za samo jednu opnu nepropusnu za aktivnu tvar, na primjer kako je izvedeno na Slici 4.1 i prema Slici 3 integrirano u spremnik.
Ovaj se sustav najprije ponaša kao uobičajeni matriksni sustav, tj. po cijeloj površini oslobađanja se aktivna tvar luči po tzv. zakonu korijena-t. Kada je pak dio spremnika, koji se nalazi ispod površine opne toliko ispražnjen, da je zona osiromašenja dostigla opnu, drastično se mijenja njeno ponašanje u usporedbi s uobičajenim matriksnim sustavom.
Na površini koja odgovara u svojoj veličini opni povlači se vrlo brzo odavanje aktivne tvari, dok se na dijelu površine ne pokrivenim opnom zadržava nesmanjeno oslobađanje prema zakonu korijena-t, dotle dok zona osiromašenja dostigne zadnji sloj. Dodatna početna doza potječe dakle od površine koja leži ispod opne. Promjenama apsolutnih veličina površine spremnika i odnosa između površine opne i ukupne površine spremnika može se utjecati u širokim granicama na veličinu početne doze i doze primanja.
Takvo ponašanje oslobađanja prirodno se može postići i tako, što se spremniku daje geometrija stupnjevitog oblika. Ali ovo ima nedostatak, što se takav sustav može teže izraditi i što na osnovu plastične sposobnosti oblikovanja uobičajenih formulacija spremnika takav sustav ne zadržava svoj izgled stupnjevitog oblika.
Naročito je pogodno izvođenje 4.5, budući da velikim brojem rupa koje se nalaze u opni ne nastaju problemi postavljanja. Promjenom odnosa površine opne prema ukupnoj površini i izbor opni različite propustljivosti za aktivnu tvar, može se, kako se u slijedećem pokazuje, u širokim granicama utjecati na ponašanje oslobađanja sustava. Naročito je moguće davanje vrlo visokih početnih doza.
Slike 5a i 5b pokazuju u presjeku i u izgledu odozgo oblik izvođenja prema izumu, koji ima kombinaciju dviju različitih opni.
Naročito je oštroumna npr. kombinacija opne propustljivosti "0" s opnom veće propustljivosti. Takav sustav je pokazan na slici 5a. Sastoji se iz nepropusnog zadnjeg sloja 51, spremnika 52, opne s propustljivošću 0 za aktivnu tvar ili aktivne tvari 53, opne s propustljivošću većom od 0 za aktivnu ili aktivne tvari i ponovo odstanjivanje zaštitnog sloja 55.
Obje opne su još jednom pokazane na Slici 5b u izgledu odozgo. Opna s propustljivošću 0 mora prirodno po površini biti manja od površine ukupnog otpuštanja sustava i tako ograničava maksimalno otpuštanje aktivne tvari na dijelu površine ukupnog otpuštanja koji odgovara njenoj veličini, budući a udio aktivne tvari koji leži preko nje kroz nju ne može proći.
Opna s propustljivošću većom od 0 vodi na dijelu površine ukupnog otpuštanja koje njoj odgovara do otpuštanja aktivne tvari prema kinetici nultog ili prvog reda.
Obje opne ne moraju unutar sustava obvezno ležati u istoj ravnini. Njihov točan položaj upravlja se prema svakim zahtjevima i dodatno sredstvo treba postići željeno ponašanje oslobađanja. Ako opna s propustljivošću 0 je bliže površini oslobađanja, može druga opna, a da se ne mijenja ponašanje oslobađanja, površinski biti isto toliko velika kao površina ukupnog otpuštanja, budući ona iznad nepropusne opne ne izaziva nikakvo djelovanje.
Na Slikama 6 i 7 je pokazano ponašanje oslobađanja takvih sustava s nepropusnom membranom-opnom za aktivnu tvar na primjeru skopolaminskog flastera. Za sve u slijedećem opisane uzorke vrijedi, da sadržaj aktivne tvari iznosi 450 μg/cm2 i površinska težina samoljepljivog spremnika 12,5 mg/cm2.
Na Slici 6 je prikazan kumulirana oslobođena količina skopolamina kao funkcija vremena.
Krivulja I odgovara normalnom 2 cm2 velikom sustavu bez opne i služi kao usporedba.
Krivulja II odgovara 3 cm2 velikom sustavu, u čijem je spremniku integrirana nepropusna opna. Opna ima površinu od 1 cm2 i dijelu spremnik u sloj s težinom površine od 10,4 mg/cm2 i sloj s težinom površine od 2,1 mg/cm2.
Krivulja III odgovara sustavu s ukupnom površinom od 4 cm2 i površinom opne od 2 cm2.
Može se jasno uočiti ukupno više otpuštanja aktivne tvari sustava s opnom. Da se ovo povišeno otpuštanje aktivne tvari ograničava svakako samo na početnu fazu oslobađanja, može se bolje razaznati na Slici 7, kod koje količina otpuštanja po sustavu i satu navedena kao funkcija vremena tj. protoka.
Ovaj sustav je također naročito dobro pogodan, kada se želi kombinirati relativno visoke početne doze sa ne bezuvjetno konstantnom dozom primanja.
Slike 8 i 9 pokazuju oblik izvođenja prema izumu s ograničeno propusnom opnom za aktivnu tvar na primjeru skopolaminskog flastera i pod istim uvjetima kao što je opisano kod slika 6 i 7. Kumulativno oslobađanje je predstavljeno na Slici 8 i protok na Slici 9. Krivulja I odnosno protok I odgovara 2 cm2 velikom sustavu, koji sadrži opnu iste veličine, /usporedba/krivulja II odnosno protok II odgovaraju 2,5 cm2 velikom sustavu sa 2 cm2 velikom opnom i krivulja III odnosno protok III odgovaraju 3 cm2 velikom sustavu sa 2 cm2 velikom opnom.
Također i sustav prema krivulji I i protoku I može otpuštati izvjesnu početnu dozu. Ova početna doza odgovara oslobađanju po zakonu korijena-t prema jednadžbi 1 i 2, koje se odigrava, dok zona osiromašenja aktivne tvari nije dostigla opnu.
Oba sustava s opnom, koji su površinski manji od površine oslobađanja sustava izum čine očiglednim, pokazuju pak, kako se jednostavno ova početna doza može povisiti. U ovom slučaju slijedi poslije početne doze konstantna doza primanja, čija visina zavisi od propustiljvosti opne i površine opne.
Izrada sistema prema izumu koji su primjenjeni na Slikama 6 do 9 / uzorak /.
230 g ljepila od poliakrilne smole / 50% u etil acetatu /
6 g skopolamin baze
10 g Cetiol-a S
50 g metanola
se stavi zajedno i smjesu homogenizira. Sa ovom smjesom se na 100 / u debelu silikoniziranu polietilensku foliju nanese 400 μ / film I / i 100 μ debeli / film II / i filmovi se suše na 50°C 15 minuta. Film I imao jeposlije sušenja površinsku težinu od 103 g/m2 i film II površinsku težinu od 21 g/m2.
Na film II je nalijepljena kaširanjem opna sa kružnim otvorima odgovarajuće veličine i na to ponov film I. Silikonizirana poliesterska folija filma I je skinuta i zamijenjena 15 μ debelom nesilikoniziranom folijom.
Poslije toga su pojedinačni uzorci tako izrezivani, da se dobila ukupna odgovarajuća površina a da je otvor centralno ležao.
Izvođenje oslobađanja in vitro
Oslobađanje je izvedeno na 32°C po metodi Paddle-over-disk pomoću 50 ml fiziološke otopine kuhinjske soli. Za uzimanje uzorka je kompletno izmjenjena cjelokupna sredina oslobađanja i sadržaj mjeren HPLC metodom.
Navod o najboljem načinu za privrednu upotrebu prijavljenog izuma
Najbolji način za privrednu upotrebu prijavljenog izuma, koji je prijavitelju bio poznat u vrijeme podnošenja ove patentne prijave jest da se izum primjenjuje na način iznijet u opisu, a sa konstrukcijom kakva je prikazana na crtežima.
Claims (8)
1. Postupak za izradu transdermalnog sustava za regulirano, postupno davanje aktivnih tvari na koži s višom početnom dozom i nižom dozom za primanje, koji se sastoji od kože otklonjenog za aktivnu tvar nepropusnog zadnjeg sloja, spremnika aktivne tvari, koji paralelno prema površini oslobađanja sadrži bar opnu, uređaj za fiksiranje za sustav koji se lijepi priljubljujući se na kožu i u danom slučaju površina sustava prema koži pokrivenih ponovo odvojivim zaštitnim slojem, naznačen time, što je paralelno prema površini oslobađanje spremnika aktivne tvari postavljena opna 13, 23, 31, 53 ili integrirana u spremnik 12, 22, 32, 52 ili se pripaja na spremnik prema koži i površina opne 13, 23, 53 je manja od površine oslobađanja opne 12, 22, 31 52 aktivne tvari.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što se primjenjuje opna 13,23,31,53 koja je nepropusna za oslobađanje određene aktivne tvari/određenih aktivnih tvari.
3. Postupak prema zahtjevu 1 i 2, naznačen time, što je primijenjena opna 13, 32, 31, 53 ograničeno propusna za aktivnu/aktivne tvari.
4. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što se primjenjuju najmanje 2 opne 53, 54, koje imaju različitu propustljivost za otpuštanje određenih tvari, i od kojih je bar jedna površinski manja od površine oslobađanja sustava.
5. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, što je opna 53,koja je površinski manja od površine oslobađanja sustava, nepropusna za otpuštanje određenih tvari i integrirana je u spremnik 52.
6. Postupak prema jednom od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, što primijenjeni spremnik 12, 22, 32, 52 sadrži aktivnu/aktivne tvari u koncentraciji koja ne prelazi koncentraciju zasićenja.
7. Postupak prema jednom od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što primijenjeni spremnik 12, 32,52 sadrži aktivnu/aktivne tvari u koncentraciji koja prelazi koncentraciju zasićenja.
8. Postupak prema jednom od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što se dijelovi koji sadrže aktivnu tvar primijenjenog spremnika 12, 22, 32, 52 sastoje iz više slojeva različitog sastava.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3908431A DE3908431A1 (de) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | Transdermales system mit gestufter wirkstoffabgabe und verwendung fuer die lokale oder systemische wirkstoffverabreichung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP930662A2 true HRP930662A2 (en) | 1994-10-31 |
Family
ID=6376396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR930662A HRP930662A2 (en) | 1989-03-15 | 1993-04-01 | Process for the production of a transdermal therapeutic system gradually releasing an active substance |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0387693B1 (hr) |
| JP (1) | JPH0693921B2 (hr) |
| KR (1) | KR960005148B1 (hr) |
| AT (1) | ATE143276T1 (hr) |
| AU (1) | AU625402B2 (hr) |
| CA (1) | CA2012123C (hr) |
| CZ (1) | CZ284770B6 (hr) |
| DD (1) | DD292383A5 (hr) |
| DE (2) | DE3908431A1 (hr) |
| DK (1) | DK0387693T3 (hr) |
| ES (1) | ES2095216T3 (hr) |
| FI (1) | FI901290A0 (hr) |
| GR (1) | GR3022033T3 (hr) |
| HR (1) | HRP930662A2 (hr) |
| HU (1) | HU206991B (hr) |
| IL (1) | IL93678A (hr) |
| MY (1) | MY107420A (hr) |
| NO (1) | NO300087B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ232895A (hr) |
| PH (1) | PH26276A (hr) |
| PL (1) | PL162693B1 (hr) |
| PT (1) | PT93430B (hr) |
| SI (1) | SI9010493B (hr) |
| SK (1) | SK279357B6 (hr) |
| YU (1) | YU48228B (hr) |
| ZA (1) | ZA901941B (hr) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4341444C2 (de) * | 1993-12-04 | 1996-03-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
| AU3512595A (en) * | 1994-09-13 | 1996-03-29 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method for inhibiting sexually transmitted diseases using magaining antimicrobials or squalamine compounds |
| DE4438989C2 (de) * | 1994-09-16 | 1999-02-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Scopolaminpflaster |
| US5714162A (en) * | 1994-09-16 | 1998-02-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Scopolamine patch |
| DE19705138A1 (de) * | 1997-02-11 | 1998-08-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Dehnbares transdermales therapeutisches System |
| DE19733981A1 (de) * | 1997-08-06 | 1999-02-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System (TTS) zur Abgabe von Wirkstoff durch die Haut an einen Organismus und Verfahren zur Applikation auf der Haut |
| DE19738643C2 (de) * | 1997-09-04 | 2001-10-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Scopolaminbase und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10056014A1 (de) * | 2000-11-11 | 2002-05-16 | Beiersdorf Ag | Mehrschichtige Trägerkonstruktion für wirkstofhaltige Pflastersyteme |
| DE10056012A1 (de) * | 2000-11-11 | 2002-05-16 | Beiersdorf Ag | Flexible Barrierefolie für ein Trägermaterial für medizinische Zwecke |
| DE102004020463A1 (de) * | 2004-04-26 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Wirkstoffabgabesystem aus einem wirkstoffhaltigen Pflaster und mindestens einem Wirkstoffabgaberegulierungsmittel |
| WO2012138727A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-11 | The Procter & Gamble Company | Home care article |
| MX2014001896A (es) | 2011-08-15 | 2014-05-27 | Procter & Gamble | Metodos para el cuidado personal. |
| CN103717727A (zh) | 2011-08-15 | 2014-04-09 | 宝洁公司 | 具有包含适形个人护理组合物的多个区域的个人护理制品 |
| WO2014210231A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-12-31 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions and articles |
| DE102018216244A1 (de) | 2018-09-24 | 2020-03-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Barriereschicht |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5755157A (en) * | 1980-09-19 | 1982-04-01 | Nitto Electric Ind Co | Drug member having transcataneous absorbing property |
| IE53703B1 (en) * | 1982-12-13 | 1989-01-18 | Elan Corp Plc | Drug delivery device |
| US4698062A (en) * | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
| US4666441A (en) * | 1985-12-17 | 1987-05-19 | Ciba-Geigy Corporation | Multicompartmentalized transdermal patches |
| DE3634016A1 (de) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| DE3775830D1 (de) * | 1986-06-13 | 1992-02-20 | Alza Corp | Aktivierung eines transdermalen drogenabgabesystems durch feuchtigkeit. |
| US4781924A (en) * | 1987-11-09 | 1988-11-01 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
-
1989
- 1989-03-15 DE DE3908431A patent/DE3908431A1/de active Granted
-
1990
- 1990-03-07 MY MYPI90000358A patent/MY107420A/en unknown
- 1990-03-07 PH PH40155A patent/PH26276A/en unknown
- 1990-03-07 AU AU50765/90A patent/AU625402B2/en not_active Ceased
- 1990-03-08 DE DE59010514T patent/DE59010514D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-08 AT AT90104406T patent/ATE143276T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 DK DK90104406.5T patent/DK0387693T3/da active
- 1990-03-08 EP EP90104406A patent/EP0387693B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-08 SK SK1136-90A patent/SK279357B6/sk unknown
- 1990-03-08 IL IL9367890A patent/IL93678A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 CZ CS901136A patent/CZ284770B6/cs unknown
- 1990-03-08 ES ES90104406T patent/ES2095216T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-09 NO NO901128A patent/NO300087B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-12 JP JP2058241A patent/JPH0693921B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-13 DD DD90338650A patent/DD292383A5/de unknown
- 1990-03-13 NZ NZ232895A patent/NZ232895A/xx unknown
- 1990-03-13 HU HU901422A patent/HU206991B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 YU YU49390A patent/YU48228B/sh unknown
- 1990-03-14 CA CA002012123A patent/CA2012123C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-14 PL PL28430190A patent/PL162693B1/pl unknown
- 1990-03-14 KR KR1019900003563A patent/KR960005148B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 PT PT93430A patent/PT93430B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 SI SI9010493A patent/SI9010493B/sl unknown
- 1990-03-14 ZA ZA901941A patent/ZA901941B/xx unknown
- 1990-03-15 FI FI901290A patent/FI901290A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-04-01 HR HR930662A patent/HRP930662A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-12-13 GR GR960403458T patent/GR3022033T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Patel et al. | TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM: A REVIEW. | |
| CA1312800C (en) | Transdermal therapeutic system, its use and process for the production thereof | |
| KR970008118B1 (ko) | 피부 침투성 치료 시스템 | |
| US6224900B1 (en) | Sealing bag for a transdermal therapeutic system | |
| FI89243C (fi) | Terapeutiskt system och foerfarande foer dess anstaellning | |
| HRP930662A2 (en) | Process for the production of a transdermal therapeutic system gradually releasing an active substance | |
| KR910002250B1 (ko) | 피부에 유효약제를 조절하여 투여하는 유효약제-함유 플래스터 | |
| USRE37934E1 (en) | Transdermal therapeutic system | |
| CA2550704C (en) | Nicotine transdermal delivery system | |
| JPH08509200A (ja) | 薬含有超乳濁液の適用装置 | |
| JPH0374205B2 (hr) | ||
| PL162638B1 (pl) | Sposób wytwarzania plastra do stopniowego aplikowania substancji czynnych przez skóre oraz plaster do stopniowego aplikowania substancji czynnych przez skóre PL PL | |
| CZ281267B6 (cs) | Způsob kontinuální výroby transdermálních terapeutických náplastí | |
| KR20050044656A (ko) | 장기간 수송 편의성이 향상된 경피 치료 시스템 | |
| AU650851B2 (en) | Transdermal delivery device having delayed onset | |
| US6264977B1 (en) | Transdermal therapeutic system, its use and production process | |
| AU709288B2 (en) | Transdermal therapeutic system (tts) for the administration of drugs for treatment of drug dependency or drug addiction | |
| EP0144486A2 (en) | Controlled-release drugsystem and process for preparing it | |
| US6110488A (en) | Transdermal therapeutic system, its use and production process | |
| JPH05271056A (ja) | 微粉体制御型経皮投与製剤 | |
| JPH08337521A (ja) | 経皮薬剤放出デバイス | |
| US6117448A (en) | Transdermal therapeutic system, its use and production process | |
| JPH02221218A (ja) | 外用貼付剤 | |
| HRP920858A2 (en) | Flat therapeutic system | |
| MXPA97005324A (en) | Transdermal therapeutic system for the supply of (s) -3-methyl-5- (1-methyl-2-pirrolidenyl) -isoxazole or any of its salts pharmaceutically ap |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |