HRP20030171A2

HRP20030171A2 - Complexes containing perfluoralkyl with polar radicals, method for the production and use thereof

Info

Publication number: HRP20030171A2
Application number: HR20030171A
Authority: HR
Inventors: Johannes Platzek; Peter Mareski; Ulrich Nieballa; Bernd Raduechel; Hanns-Joachim Weinmann; Bernd Misselwitz
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 2000-08-11
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2004-06-30
Also published as: AU7977701A; SK286239B6; IL154329A0; PL365367A1; MXPA03001286A; RU2289579C2; HUP0300769A3; UA74004C2; HUP0300769A2; SK1552003A3; BG107541A; EP1307237A2; NO20030649D0; ZA200301947B; EE200300060A; KR20080027397A; AR035342A1; EP1307237B1; WO2002013875A3; DE50112336D1

Description

Izum se odnosi na sadržaje koji su naznačeni u zahtjevima, imenom metalni perfluoralkilni kompleksi s polarnim radikalima opće formule I, postupak za njihovu proizvodnju i njihovu upotrebu kod NMR dijagnostike i dijagnostike X zrakama, radiodijagnostike i radioterapije, kod MRT-limfografije te kao sredstva za krvni bazen (blood-pool agents). Spojevi u skladu s izumom su sasvim posebno prikladni za intravenoznu limfografiju, za dijagnozu tumora i za prikaz infarkta i nekroze.

Kod nuklearne magnetne rezonancije je element fluor drugi po važnosti nakon vodika.

1) Fluor ima visoku osjetljivost od 83% vodikove osjetljivosti.

2) Fluor ima samo jedan NMR-aktivni izotop.

3) Fluor ima frekvenciju rezonancije sličnu onoj vodikovoj -- fluor i vodik se mogu mjeriti istim sustavom.

4) Fluor je biološki inertan.

5) Fluor se ne pojavljuje u biološkim materijalima (izuzetak: zubi) te se stoga može koristiti kao probni ili kontrastni medij za pozadinu koja je bez interferirajućih signala.

Učinak ovih značajka je taj da fluor zauzima široko mjesto u patentnoj literaturi vezanoj uz dijagnostiku koja se zasniva na magnetskoj nuklearnoj rezonanciji: fluor-19-prikaz, funkcionalna dijagnoza, spektroskopija.

US Patent 4,639,364 (Mallinckrodt) tako predlaže trifluormetansulfonamide kao kontrastni medij za fluor-19-prikaz:

CF3SO2NH2

CF3SO2NH-CH2-(CHOH)4-CH2OH

Njemački Patent DE 4203254 (Max-Planck-Gesellschaft), u kojem se predlaže anilinski derivat:

[image]

se također odnosi na fluor-19-prikaz.

Fluor-19-prikaz je tema prijave WO 93/07907 (Mallinckrodt), u čijim se zahtjevima fenil derivati također navode kao kontrastni mediji:

[image]

Za fluor-19-prikaz, također su zahtjevani spojevi znatno jednostavnije strukture. Tako Patent US 4,586,511 (Children's Hospital Medical Center) spominje perfluoroktilbromid

CF3(CF2)7-Br,

Europski Patent EP 307863 (Air Products) spominje perfluor-15-kruna-5-eter

[image]

a U.S. Patent US 4,588,279 (University of Cincinnati, Children's Hospital Research Foundation) spominje perfluorugljik spojeve kao što je perfluorciklononan ili -oktan, perfluorirane etere kao što je tetrahidrofuran

[image]

ili dietere kao što je perfluorpropilen glikol-dieter

[image]

Spojevi koji su spomenuti u Prijavi WO 94/22368 (Molecular Biosystems), e.g.,

[image] , koji kao

radikali koji sadrže fluor imaju perfluor-1H grupu ili 1H-neopentil grupu, se također koriste za fluor-19-prikaz.

U.S. Patent US 5,362,478 (VIVORX) naznačuje drugi strukturni tip s proširenom dijagnostičkom upotrebom, a u tom patentu se u zahtjevima, za svrhe prikaza, navodi kombinacija fluorugljik/polimerna ljuska. Perfluornonan i humani serumski albumin su spomenuti. Ta kombinacija se dokazuje prikladnom, još k tome, za korištenje atoma fluora kao sonde za lokalno mjerenje temperature i za određivanje parcijalnog tlaka kisika.

Perfluorugljici se također navode u zahtjevima U.S Patent-a 4,586,511 za određivanje kisika.

Kod njemačkog Patenta DE 4008179 (Schering), se benzensulfonamidi koji sadrže fluor navode u zahtjevima kao pH sonde:

[image]

Spojevi koji sadrže atome joda i fluora kao sredstva koja poboljšavaju kontrast se također za NMR dijagnozu navode u zahtjevima dokumenata WO 94/05335 i WO 94/22368 (oba molekularni biosustavi):

[image]

Kombinacija fluor-paramagnetski metalni ion se također zahtjeva za fluor-19-prikaz, osobito za komplekse otvorenog lanca kod WO 94/22368 (Molecular Biosystems) s, e.g.:

[image]

i kod EP 292 306 (TERUMO Kabushiki Kaisha) s, e.g.:

[image]

ali također za cikličke spojeve, kako su spomenuti u EP 628 316 (TERUMO Kabushiki Kaisha)

[image]

Kombinacija atoma fluora i rijetkog zemnog metala se također zahtjeva za NMR-spektroskopska mjerenja temperature kod DE 4317588 (Schering):

[image]

Ln: rijetke zemlje: La, Pr, Dy, Eu

Dok se između dvije jezgre u spojevima koji sadrže elemente fluor i jod ne događaju nikakve interakcije, intenzivna interakcija se događa kod spojeva koji sadrže fluor i paramagnetske centre (radikale, metalne ione) te koji su iskazani skraćivanjem vremena relaksacije jezgre fluora. Raspon tog učinka ovisi o broju nesparenih elektrona metalnog iona (Gd3+ > Mn2+ > Fe3+ > Cu2+) te o preseljenju između paramagnetskog iona i 19F-atoma.

Što je više nesparenih elektrona metalnog iona prisutno te što su posljednji dovedeni bliže fluoru, veće je skraćivanje vremena relaksacije jezgre fluora.

Skraćivanje vremena relaksacije kao funkcija udaljenosti od paramagnetskog iona postaje očita kod svih jezgri koje imaju nejednak spinski broj, tako se također u slučaju protona, i gadolinij spojeva stoga na široko koriste kao kontrastni medij kod nuklearne spinskeske tomografije (Magnevist(R), Prohance(R), Omniscan(R), i Dotarem(R)).

Kod 1H-MR prikaza (1H-MRI), ipak, se mjeri i koristi za prikaz vrijeme relaksacije T1 ili T2 za protone, i.e. uglavnom protone vode, a ne reakcijsko vrijeme jezgre fluora. Kvantitativna mjera za skraćivanje vremena relaksacije je relaksivitet (L/mmol ̇s). Kompleksi paramagnetskih iona se uspješno koriste za skraćivanje vremena relaksacije. U slijedećoj tablici naznačen je relaksivitet nekoliko komercijalnih pripravaka:

[image]

Kod ovih su spojeva pronađene samo interakcije između protona i gadolinij iona. Za te kontrastne medije u vodi opažen je tako relaksivitet od približno 4 [1/mmol ̇s].

I fluor spojevi za fluor-19-prikaz, kod kojih se koristi skraćeno vrijeme relaksacije jezgre fluora, i spojevi bez fluora, kod kojih se mjeri vrijeme relaksacije protona vode, su tako uspješno korišteni za MR prikaz.

Kod uvođenja radikala koji sadrži perfluorugljik u paramagnetski kontrastni medij, i.e, u kombinaciji značajka za koje se prethodno znalo da su prikladne samo za spojeve koji se koriste u prikazu pomoću fluora, relaksivitet koji se odnosi na protone vode također brzo raste, dovoljno izneneđujuće, sa spojevima koji su bili korišteni u prikazu pomoću protona. Sada dostiže vrijenosti od 10-50 [1/mmol ̇s] u usporedbi s vrijednostima od između 3.5 i 3.8 [1/mmol ̇s] kako su već bile citirane za neke komercijalne proizvode u gornjoj tablici.

Metalni kompleksi koji sadrže perfluoralkil su već poznati iz DE 196 03 033.1. Ti se spojevi, ipak, ne mogu zadovoljavajuće koristiti za sve primjene. Stoga još uvijek postoji potreba za kontrastnim medijem za vizualizaciju zloćudnih tumora, limfnih čvorova i nekrotičnog tkiva.

Zloćudni tumori metastaziraju u grozdovima u regionalnim limfnim čvorovima, pri čemu mogu biti uključena i mjesta s višestrukim limfnim čvorovima. Metastaze u limfnom čvoru su tako pronađene u približno 50-60% svih pacijenata sa zloćudnim tumorima (Elke, Lymphographie (Lymphography), u: Frommhold, Stender, Thurn (eds.), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis [Radiological Diagnosis in Clinical Studies and in Practice], Volume IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7th Ed., 434-496, 1984). Dijagnoza metastatskog napada limfnih čvorova je od velike važnosti s obzirom na tretman i prognozu bolesti zloćudnog tipa. S modernim metodama prikaza (CT, US i MRI) se limfogene evakuacije zloćudnih tumora ustanovljuju samo neadekvatno, pošto se u većini slučajeva kao dijagnostički kriterij može koristiti samo veličina limfnog čvora. Tako se male metastaze u nepovećanim limfnim čvorovima (< 2 cm) ne mogu jasno razlučiti od hiperplazije limfnog čvora bez zloćudnog napada. (Steinkamp et al., Sonographie und Kernspintomographie: Differentialdagnostik von reaktivier Lymphknoten-vergrößerung und Lymphknoten-metastasen am Hals [Sonography and Nuclear Spin Tomography: Differential Daignosis of reactive Lymph Node Enlargement and Lymph Node Metastasis on the Neck], Radiol. Diagn. 33:158, 1992).

Bilo bi poželjno ako bi se mogli razlikovati, korištenjem specifičnih kontrastnih medija, limfni čvorovi s metastatskim napadom od hiperplastičnih limfnih čvorova.

Neposredna limfografija X zrakama (injektiranje suspenzije uljnog kontrastnog medija u prepariranu limfnu žilu) je poznato kao invazivna metoda koja se koristi samo vrlo rijetko te koja može pružiti vizualizaciju samo malih jedinica limfne drenaže.

Fluorescentno označeni dekstrani se također koriste ekperimentalno kod eksperimenata sa životinjama kako bi se mogla pratiti limfna drenaža nakon njihovog intersticijskog davanja. Svi uobičajeno korišteni markeri za vizualizaciju limfnih puteva i limfnih čvorova nakon intersticijskog/intrakutanog davanja imaju za zajedničku činjenicu da su to tvari čestičnog karaktera ("partikulati", e.g., emulzije i nanokristalne suspenzije) ili veliki polimeri (pogledaj gore, WO 90/14846). S obzirom na njihovu neadekvatnu lokalnu i sitemsku kompatibilnost kao i njihov mali limfatički prolaz, što uzrokuje neadekvatnu dijagnostičku učinkovitost, prethodno se opisani pripravci ipak još uvijek nisu dokazali kao optimalno prikladni za neposrednu limfografiju.

Pošto je vizualizacija limfnih čvorova od središnje važnosti za rano otkrivanje metastatskog napada kod pacijenata s rakom, postoji velika potreba za pripravcima kontrastnog medija specifičnog za limfu, za dijagnozu odgovarajućih promjena limfnog sustava.

Najveća moguća koncentracija kontrastnog medija i visoka stabilnost su baš toliko poželjne kao i dijagnostički relevantna, najjednolikija moguća limfatička koncentracija u nekoliko limfnih jedinica. Štetne posljedice za cjelokupni organizam bi se trebale održati niskima pomoću brze i potpune ekskrecije kontrastnog medija. Brzi početak, ako je moguće već unutar par sati nakon davanja kontrastnog medija, je važan za radiološku praksu. Neophodna je dobra kompatibilnost.

Najviše je iz tog razloga poželjno imati na raspolaganju kontrastni medij specifičan za limfu koji u dijagnostičkoj sesiji dopušta vizualizaciju i primarnog tumora i mogućeg metastaziranja limfnog čvora.

Slijedeće važno područje u medicini je određivanje, lokalizacija i praćenje nekroza ili infarkta. Tako, infarkt miokarda nije stacionarni proces nego više dinamički proces koji se proteže kroz dugi period (tjedni do mjeseci). Bolest se odvija u približno tri faze koje se više preklapaju nego što su striktno odvojene jedna od druge. Prva faza, razvoj infarkta miokarda, obuhvaća 24 sata nakon infarkta, kada razaranje iz subendokarda napreduje prema miokardu kao šok val (fenomen fronte vala). Druga faza, već postojeći infarkt, obuhvaća stabilizaciju područja u kojem dolazi do oblikovanja vlakana (fibroza), što označuje postupak zalječenja. Treća faza, zaliječeni infarkt, počinje nakon što je svo uništeno tkivo zamijenjeno vlaknastim tkivom ožiljka. Za vrijeme tog perioda dolazi do opsežne rekonstrukcije.

Do sada nije poznat precizan i pouzdan postupak koji omogućava dijagnosticiranje trenutne faze infarkta miokarda u kojoj se nalazi živi pacijent. Za procjenu infarkta miokarda, od odlučne je važnosti znati koji je omjer tkiva koje je izgubljeno u infarktu te u kojoj točci se dogodio gubitak, pošto o tom znanju ovisi tip terapije.

Infarkti se ne događaju samo u miokardu, nego i u ostalim tkivima, osobito u mozgu.

Dok se infarkt može do određene mjere zaliječiti, kod nekroze, lokalno ograničene smrti tkiva, mogu se spriječiti ili barem smanjiti samo opasne posljedice po ostatak organizma. Nekroze se mogu razviti na mnogo načina: zbog trauma, kemikalija, manjka kisika ili zračenja. Kao kod infarkta, znanje o mjeri i tipu nekroze je važno za dalji medicinski tretman.

Istraživanja za poboljšanje lokalizacije infarkta i nekroza korištenjem kontrastnog medija u neinvazivnim postupcima, kao što je scintigrafija ili nuklearna spinska tomografija, su se zbog toga već odigrala ranije. Literatura je puna izvještaja o pokušajima da se upotrijebe porfirini za prikaz nekroze. Rezultati koji su postignuti, ipak, daju kontradiktornu sliku. Winkelman i Hoyes tako opisuju u Nature, 200, 903 (1967) da se mangan-5,10,15,20-tetrakis(4-sulfonatofenil)-porfirin (TPPS) selektivno nakuplja u nekrotskom dijelu tumora.

Lyon et al. (Magn. Res. Med. 4, 24 (1987)) su zapazili, ipak, da je mangan TPPS raspršen u tijelu, osobito u bubregu, jetrima, tumoru te samo u malom dijelu mišića. U tom slučaju je prednosno da koncentracija u tumoru dosiže svoj maksimum samo četvrtog dana te samo nakon što su autori povećali dozu od 0.12 mmol/kg na 0.2 mmol/kg. Autori stoga također govore o nespecifičnom unosu TPPS-a u tumor. Bockhurst et al., sa svoje strane izvješćuju u Acta Neurochir 60, 347 (1994, Suppl.) da se MnTPPS selektivno veže za stanice tumora.

Foster et al. (J. Nucl. MED. 26, 756 (1985)), su sa svoje strane našli da se 111In-5,10,15,20-tetrakis-(4-N-metil-piridinij)-porfirin (TMPyP) ne nakuplja u nekrotičnom dijelu, nego više u živim rubnim slojevima. Iz gornjega slijedi da interakcija između porfirina i tkiva postoji te da je očita ali ne i neophodna.

U Circulation Vol. 90, No.4 Part 2, Page 1468, Abstract No. 2512 (1994), Ni et al. izvješćuju da mogu vizualizirati područja infarkta s mangan-tetrafenil-porfirinom (Mn-TPP) i gadolinij-mezoporfirinom (Gd-MP). U International Patent Application WO 95/31219 su obe tvari bile korištene za prikaz nekroze i infarkta. Autori Marchal i Ni pišu (pogledaj Primjer 3) da je za spoj Gd-MP sadržaj metala kod bubrega s infarktom bio visok, slično onom kod organa koji nisu bili pod infarktom, ali je bio devet puta veći za miokard u slučaju tkiva s infarktom (Primjer 1), Iznenađujuće je bilo to da je omjer intenziteta signala kod MRI za pacijente s infarktom bio usporedivo visok u usporedbi sa zdravim tkivom u oba slučaja s 2.10 ili 2.19. Drugi metaloporfirini su bili opisani u Application DE 19835082 (Schering AG).

Porfirini su skloni odlaganju u koži, što rezultira fotosenzibilizacijom. Senzibilizacija može trajati danima, pa čak i tjednima. To je neželjeni popratni učinak korištenja porfirina kao dijagnostičkih sredstava. Dodatno, terapeutski indeks za porfirine je samo vrlo mali, budući da se, e.g. za Mn-TPPS, djelovanje koristi samo kod doze od 0.2 mmol/kg, ali LD50 je već približno 0.5 mmol/kg.

Kontrastni mediji za prikaz nekroze i infarkta koji nisu derivirani iz porfirinskog kostura su opisani u DE 19744003 (Schering AG), DE 19744004 (Schering AG) i WO 99/17809 (EPIX). Danas, ipak, još ne postoje spojevi koji se mogu zadovoljavajuće koristiti kao kontrastni mediji za prikaz infarkta i nekroze.

Cilj izuma je stoga bio učiniti dostupnima kontrastne medije koji se mogu koristiti osobito za MRT-limfografiju, ali također i za dijagnozu tumora te za prikaz nekroze i infarkta.

Cilj izuma je postignut metalnim kompleksima s polarnim radikalima koji sadrže perfluoralkil, opće formule I

(K)1-G - (Z-Rf)m

⎢ (I)

(R)p

u kojoj

Rf predstavlja perfluorirani, ravnolančani ili razgranati ugljikov lanac formule -CnF2nE, u kojoj E predstavlja terminalni atom fluora, klora, broma, joda ili vodika, a n predstavlja brojeve 4-30,

K predstavlja metalni kompleks opće formule II

[image]

u kojoj

R1 predstavlja vodikov atom ili ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, pri čemu je osigurano da najmanje dva R1 predstavljaju ekvivalente metalnog iona,

R2 i R3, nezavisno jedan od drugoga, predstavljaju vodik, C1-C7 alkil, benzil, fenil, -CH2OH ili -CH2OCH3, a

U predstavlja -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω, fenilen grupu, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, C6H4-(OCH2CH2)0-1-, N(CH2COOH)-CH2-ω ili C1-C12 alkilen grupu ili C7-C12-C6H4-O grupu koja je opcionalno prekinuta jednim ili s više atoma kisika, jednom do tri -NHCO grupe ili jednom do tri -CONH grupe i/ili je supstituirana s jednom do tri -(CH2)0-5COOH grupe, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO-,

ili

opće formule III

[image] (III)

u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje, R4 predstavlja vodik ili ekvivalent metalnog iona koji je spomenut pod R1, a U1 predstavlja -C6H4-O-CH2-ω-, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO-

ili opće formule IV

[image]

u kojoj R1 i R2 imaju gore spomenuto značenje

ili opće formule V A ili V B

[image]

u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje,

ili opće formule VI

[image] (VI)

u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje,

ili opće formule VII

[image] (VII)

u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje, a

U1 predstavlja -C6H4-O-CH2-ω-, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO-, a u radikalu K, opcionalno prisutne slobodne kisele grupe mogu biti opcionalno prisutne kao soli organskih i/ili anorganskih baza ili aminokiseline ili amidi aminokiselina,

G predstavlja radikal koji ima reaktivnu funkcionalnu grupu na najmanje tri mjesta te koji je odabran među radikalima a) do g) dolje

[image]

(h) tako da G predstavlja radikal (c) ili (d) a R predstavlja kompleks koji je odabran među općim formulama II i V, R ne smije biti identičan radikalu K opće formule I, ako Z predstavlja δ-C(O)CH2O(CH2)2-ε,

pri čemu α predstavlja mjesto vezanja G za kompleks K, β je mjesto vezanja G za radikal R, a γ predstavlja mjesto vezanja G za radikal Z,

Z predstavlja

[image]

γ-C(O)CH2O(CH2)2-ξ, pri čemu γ predstavlja mjesto vezanja Z za radikal G, a ξ predstavlja mjesto vezanja Z za perfluorirani radikal Rf,

R predstavlja polarni radikal odabran među kompleksima K općih formula II do VII, pri čemu R1 ovdje predstavlja vodikov atom ili ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83,

a radikali R2, R3, R4, U i U1 imaju gore naznačena značenja, pri čemu u slučaju da G predstavlja radikal (c) ili (d) a R predstavlja kompleks koji je odabran među općim formulama II i V, R ne smije biti identičan radikalu K opće formule I, ako Z predstavlja δ-C(O)CH2O(CH2)2-ε,

ili

radikal folne kiseline

ili

R predstavlja ugljikov lanac s 2-30 C atoma koji je vezan preko -CO- ili SO2- ili izravnom vezom za radikal G, ravnolančani ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, opcionalno prekinut s jednim do deset atoma kisika, s jednom do pet -NHCO grupa, s jednom do pet -CONH grupa, s jednim do dva atoma sumpora, s jednom do pet -NH grupa ili s jednom do dvije fenilen grupe, koje opcionalno mogu biti supstituirane s jednom do dvije OH grupe, s jednom do dvije NH2 grupe, s jednom do dvije -COOH grupe, ili s jednom do dvije -SO3H grupe,

ili

opcionalno supstituiran s jednom do osam OH grupa, s jednom do pet -COOH grupa, s jednom do dvije -SO3H grupe, s jednom do pet NH2 grupa, s jednom do pet C1-C4 alkoksi grupa, i

l, m, p, nezavisno jedan od drugoga predstavljaju cijele brojeve 1 ili 2.

Ako se spoj u skladu s izumom namjerava koristiti za NMR dijagnostiku, metalni ion grupe koja prenosi signal mora biti paramagnetski. To su osobito bivalentni i trivalentni ioni elemenata atomskih brojeva 21-29, 42, 44, i 58-70. Prikladni ioni su, na primjer, krom(III) ion, željezo(II) ion, kobalt(II) ion, nikal(II) ion, bakar(II) ion, praseodimij(III) ion, neodimij(III) ion, samarij(III) ion i iterbij(III) ion. Zbog svog jakog magnetskog momenta, gadolinij(III), terbij(III), disprozij(III), holmij(III), erbij(III), željezo(III) i mangan(II) ioni se osobito preferiraju.

Za korištenje spojeva u skladu s izumom u nuklearnoj medicini (radiodijagnostika i radioterapija), metalni ioni moraju biti radioaktivni. Na primjer, radioizotopi elemenata s atomskim brojevima 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 i 77 su prikladni. Tehnecij, galij, indij, renij i itrij se preferiraju.

Ako se spoj u skladu s izumom namjerava koristiti u dijagnostici X zrakama, metalni ion je, preferira se, deriviran iz elementa višeg atomskog broja kako bi se postignula dovoljna apsorpcija X zraka. Pronađeno je da su dijagnostička sredstva koja sadže fiziološki kompatibilnu kompleksnu sol s metalnim ionima elemenata atomskih brojeva 25, 26 i 39 kao i 57-83 prikladna za tu svrhu.

Mangan(II), željezo(II), željezo(III), praseodimij(III), neodimij(III), samarij(III) gadolinij(III), iterbij(III) ili bizmut(III) ioni, a osobito disprozij(III) ioni i itrij(III) ioni se preferiraju.

Kiseli vodikovi atomi koji su opcionalno prisutni u R1, i.e. oni koji nisu bili supstituirani središnjim ionom, mogu opcionalno biti zamijenjeni potpuno ili djelomice kationima anorganskih i/ili organskih baza ili aminokiselinama ili amidima aminokiselina.

Prikladni anorganski kationi su, na primjer, litijev ion, kalijev ion, kalcijev ion te osobito natrijev ion. Prikladni kationi organskih baza su, i.a., oni primarnih, sekundarnih ili tercijalnih amina, kao što je, na primjer, etanolamin, dietanolamin, morfolin, glukamin, N.N-dimetilglukamin i osobito N-metilglukamin. Prikladni kationi aminokiselina su, na primjer, oni lizina, arginina i ornitina kao i amidi na drugi način kiselih ili neutralnih aminokiselina.

Spojevi opće formule I koji se osobito preferiraju su oni s makrocikličkim spojem K općih formula II, III, VB ili VII.

Radikal U u metalnom kompleksu K, preferira se, predstavlja -CH2- ili C6H4-O-CH2-ω, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO-.

Alkil grupe R2 i R3 u makrocikličkom spoju opće formule II mogu biti ravnolančane ili razgranate. Primjerice, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, 1-metil-propil, 2-metilpropil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, i 1,2-dimetilpropil se mogu spomenuti. R2 i R3, nezavisno jedan od drugoga, preferira se, predstavljaju vodik ili C1-C4-alkil.

U sasvim osobito preferiranom aspektu, R2 predstavlja metil a R3 predstavlja vodik.

Benzil grupa fenil grupe R2 ili R3 u makrocikličkom spoju K opće formule II može također biti supstituirana u prstenu.

Polarni radikal R u općoj formuli I predstavlja kompleks K u preferiranom aspektu, pri čemu posljednji također može biti Ca2+ kompleks, preferira se dodatno Gd3+ kompleksu ili Mn2+ kompleksu. Kompleksi K općih formula II, III, VA ili VII se osobito preferiraju kao polarni radikali R. Posljednji, kao R1, sasvim osobito, preferira se, izlaže ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 20, 25 ili 64.

U slijedećem preferiranom aspektu, polarni radikal R ima slijedeća značenja:

[image]

preferira se -C(O)CH2O[(CH2)2O]4-CH3.

U slijedećem preferiranom aspektu, polarni radikal R predstavlja radikal folne kiseline.

Od spojeva opće formule I u skladu s izumom, dodatno se preferiraju oni u kojima Rf predstavlja -CnF2n+1. n, preferira se, predstavlja brojeve 4-15. Sasvim se osobito preferiraju radikali -C4F9, -C6F13, C8F17, C12F25 i -C14F29 kao i radikali spojeva koji su spomenuti u primjerima.

Radikal G koji ima reaktivnu funkcionalnu grupu na najmanje tri mjesta u općoj formuli I, što predstavlja "kostur", predstavlja lizin radikal (a) ili (b) u preferiranom aspektu izuma.

Z predstavlja linker koji je naznačen u općoj formuli I, pri čemu se preferira radikal

[image]

Metalni perfluoralkilni kompleksi s polarnim radikalima opće formule I

(K)1-G - (Z-Rf)m

⎢ (I)

(R)p

u kojoj K, G, R, Z, Rf, l, m i p imaju gore naznačena značenja,

su proizvedeni, na način poznat u struci, reagiranjem karboksilne kiseline opće formule IIa

[image] (IIa)

u kojoj R5 predstavlja ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, ili karboksilnu zaštitnu grupu, a R2, R3 i U imaju gore spomenuto značenje, ili reagiranjem karboksilne kiseline opće formule IIIa

[image] (IIIa)

u kojoj R4, R5 i U1 imaju gore spomenuto značenje

ili reagiranjem karboksilne kiseline opće formule IVa

[image] (IVa)

u kojoj R5 i R2 imaju gore spomenuto značenje

ili reagiranjem karboksilne kiseline opće formule Va ili Vb

[image]

u kojoj R5 ima gore spomenuto značenje

ili reagiranjem karboksilne kiseline opće formule VIa

[image] (VIa)

u kojoj R5 ima gore spomenuto značenje

ili reagiranjem karboksilne kiseline opće formule VIIa

[image] (VIIa)

u kojoj R5 i U1 imaju gore spomenuta značenja,

u opcionalno aktiviranom obliku s aminom opće formule VIII

H -G - (Z-Rf)m

⏐ (VIII)

(R)p

u kojoj G, R, Z, Rf, m i p imaju naznačeno značenje, u reakciji vezanja i opcionalno nakon toga otcjepljivanjem opcionalno prisutnih zaštitnih grupa kako bi se oblikovao metalni kompleks opće formule I.

ili

ako R5 predstavlja zaštitnu grupu, reagiranjem nakon otcjepljenja tih zaštitnih grupa u koraku koji slijedi na način koji je poznat u struci s najmanje jednim metalnim oksidom ili metalnom solju elementa atomskih brojeva 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, i tada, ako je željeno, supstitucijom opcionalno prisutnih, kiselih, atoma vodika, kationima anorganskih i/ili organskih baza, aminokiselinama ili amidima aminokiselina.

Karboksilne kiseline općih formula IIa do VIIa koje se koriste su ili poznati spojevi ili su proizvedeni u skladu s postupkom opisanim u primjerima. Tako je proizvodnja karboksilnih kiselina opće formule IIa poznata iz DE 196 52 386. Proizvodnja karboksilnih kiselina opće formule IIIa može se provesti analogno Primjeru 4 ove prijave. Proizvodnja karboksilnih kiselina opće formule IVa može se izvesti iz DE 197 28 954.

Prekursor za spojeve opće formule V A je N3-(2,6-dioksomorfolinoetil)-N6-(etoksikarbonilmetil)-3,6-diaza-oktanska dikiselina, koja je opisana u EP 263 059.

Spojevi opće formule V B su izvedeni iz izomerne dietilentriamin-pentaoctene kiseline, koja veže preko octene kiseline koja je na središnjem N atomu. Ta DTPA je opisana u Patentima DE 195 07 819 i DE 195 08 058.

Spojevi opće formule VI su izvedeni iz N-(karboksimetil)-N-[2-(2,6-diokso-4-morfolin)-etil]-glicina, čija je proizvodnja opisana u J. Am. Oil. Chem. Soc. (1982), 59,(2), 104-107.

Spojevi opće formule VII su izvedeni iz 1-(4-karboksimetoksibenzil)-etilendiamin tetraoctene kiseline, čija je proizvodnja bila opisana u Patent US 4,622,420.

Proizvodnja amina opće formule VIII je opisana detaljno u primjerima ove prijave te se može provesti analogno postupcima opisanima u primjerima.

Bilo je pokazano da su metalni kompleksi u skladu s izumom osobito prikladni za NMR dijagnostiku i dijagnostiku X zrakama, ali također i za radiodijagnostiku i radioterapiju. Cilj izuma je stoga također i upotreba perfluoralkilnih metalnih kompleksa u skladu s izumom s polarnim radikalima za proizvodnju kontrastnih medija za upotrebu u NMR dijagnostici i dijagnostici X zrakama, osobito za limfografiju, za dijagnozu tumora, te za prikaz infarkta i prikaz nekroze, kao i za radiodijagnostiku i radioterapiju. Spojevi u skladu s izumom izuzetno dobro odgovaraju za upotrebu kod intersticijske limfografije te osobito kod intravenske limfografije. Dodatno, oni se također mogu koristiti za vizualizaciju vaskularnog prostora (reagensi za krvni bazen).

Ciljevi izuma su također farmaceutska sredstva koja sadrže najmanje jedan fiziološki kompatibilan spoj u skladu s izumom, opcionalno s aditivima koji se uobičajeno koriste u galenskim laboratorijima.

Spojevi ovog izuma su određeni vrlo dobrom sistemskom kompatibilnošću i visokom koncentracijom u limfnim čvorovima tri uzastopne jedinice limfnih čvorova (što je važno osobito za i.v. limfografiju). Oni stoga osobito dobro odgovaraju za upotrebu kod MRT limfografije.

Spojevi u skladu s izumom također izuzetno odgovaraju za utvrđivanje i lokaliziranje vaskularnih bolesti, pošto se oni šire isključivo u posljednjem, kod davanja u intravaskularni prostor. Spojevi u skladu s izumom omogućavaju, uz pomoć nuklearne spinske tomografije, razgraničiti tkivo dobro opskrbljeno krvlju od onog koje je slabo opskrbljeno krvlju, te tako dijagnosticirati ishemiju. Zbog vlastite anemije, tkivo s infarktom se također može razgraničiti od okolnog zdravog ili ishemičnog tkiva kada se koriste kontrastni mediji u skladu s izumom. To je od osobite važnosti ako je bit, e.g., razgraničiti infarkt miokarda od ishemije.

U usporedbi s makromolekularnim spojevima koji su ranije korišteni kao sredstva za krvni bazen, kao što je, preferira se, Gd-DTPA-polizin, spojevi u skladu s izumom također pokazuju viši T1-relaksivitet te se stoga razgraničuju povišenjem intenziteta signala u NMR prikazu. Pošto, dodatno, imaju produženo zadržavanje u krvnom prostoru, oni se također mogu davati u relativno malim dozama (e.g. 7 50 μmol Gd/l tjelesne težine). Spojevi u skladu s izumom se, ipak, primarno brzo i čim je moguće potpunije eliminiraju iz tijela.

Također je bilo pokazano da se spojevi u skladu s izumom nakupljaju u područjima s povećanom vaskularnom permeabilnošću, kao što je, e.g., kod tumora; oni čine mogućim napraviti očitovanje o perfuziji (prokrvljenosti) tkiva, osiguravaju mogućnost određivanja volumena krvi u tkivima, kako bi se selektivno skratila vremena relaksacije ili gustoće krvi te kako bi se grafički vizualizirala permeabilnost krvnih žila. Takvi se fiziološki podaci ne mogu dobiti korištenjem ekstracelularnih kontrastnih medija, kao što je, na primjer, Gd-DTPA (Magnevist(R)). Iz tih razmatranja također proizlaze njihove upotrebe u modernim postupcima prikaza nuklearne spinske tomografije i kompjuterske tomografije: specifična dijagnoza zloćudnih tumora, rano terapijsko obuzdavanje kroz citostatsku, antiflogističku ili vazodilatativnu terapiju, rano otkrivanje slabije prokrvljenih područja (e.g., u miokardu); angiografija kod vaskularnih bolesti, i otkrivanje i dijagnoza sterilnih ili infektivnih upala.

Proizvodnja farmaceutskih sredstava u skladu s izumom je provedena na način poznat u struci suspendiranjem ili otapanjem kompleksnih spojeva u skladu s izumom u vodenom mediju i tada opcionalnom sterilizacijom suspenzije ili otopine -- opcionalno s dodatkom aditiva koji se uobičajeno koriste u galenskim laboratorijima. Prikladni aditivi su, na primjer, fiziološki bezopasni puferi (kao što je, na primjer, trometamin), aditivi sredstava za kompleksiranje (kao što je, na primjer, dietilentriamin-pentaoctena kiselina) ili slabi kompleksi ili Ca-kompleksi koji odgovaraju metalnim kompleksima u skladu s izumom ili -- ako je neophodno -- elektroliti kao što je, na primjer, natrijev klorid ili -- ako je neophodno -- antioksidanti, kao što je, na primjer, askorbinska kiselina.

Ako su suspenzije ili otopine sredstava u skladu s izumom u vodi ili fiziološkoj slanoj otopini, namijenjene za enteralno ili parenteralno davanje ili druge svrhe, one su pomiješane s jednim ili s više adjuvanata koji se uobičajeno koriste u galenskim laboratorijima [na primjer, metil celuloza, laktoza, manitol] i/ili surfaktanta (surfaktanata) [na primjer, lecitini, Tween(R), Myrj(R)] i/ili tvari za poboljšanje okusa [na primjer, eterična ulja].

U osnovi, moguće je također proizvesti farmaceutsko sredstvo u skladu s izumom bez da se izoliraju kompleksi. U svakom slučaju, osobita pažnja treba biti dana provođenju kelatiranja tako da su kompleksi u skladu s izumom praktički bez nekompleksiranih metalnih iona koji imaju toksični učinak.

To se može osigurati, na primjer, uz pomoć indikatora boje, kao što je xylenol orange, kontrolnim titracijama za vrijeme postupka proizvodnje. Izum se stoga također odnosi na postupak za proizvodnju kompleksnih spojeva i njihovih soli. Kao konačna mjera predostrožnosti ostaje pročišćavanje izoliranog kompleksa.

Kod in-vivo davanja sredstava u skladu s izumom, posljednji se mogu davati zajedno s prikladnim prijenosnikom, kao što je, na primjer, serum ili fiziološki uobičajena slana otopina i zajedno s drugim proteinom, kao što je, na primjer, humani serumski albumin (HSA).

Sredstva u skladu s izumom se obično daju parenteralno, preferira se i.v. Ona također mogu biti davana intravaskularno ili intersticijski/intrakutano zavisno o tome da li se treba analizirati tjelesne žile ili tkivo.

Farmaceutska sredstva u skladu s izumom, preferira se, sadrže 0.1 mol - 2 mol/l kompleksa te se općenito doziraju u količinama od 0.0001 - 5 mmol/kg.

Sredstva u skladu s izumom udovoljavaju zahtjeve za prikladnošću kao kontrastni mediji za nuklearnu spinsku tomografiju. Nakon oralnog ili parenteralnog davanja, oni su stoga izvanredno dobro podesni za poboljšavanje informacijske vrijednosti prikaza koji je dobiven pomoću nuklearne spinske tomografije pojačavanjem intenziteta signala. Oni također pokazuju visoku učinkovitost koja je neophodna kako bi se tijelo opteretilo sa što je manjom mogućom količinom stranih tvari i dobru kompatibilnost koja je neophodna kako bi se zadržao neinvazivni karakter analiza.

Dobra topivost u vodi i niska osmolarnost sredstava u skladu s izumom čini mogućim proizvesti visoko koncentrirane otopine, kako bi se teret volumena na optjecajni sustav zadržao unutar razumnih granica te kako bi se ublažilo razrijeđivanje tjelesnih tekućina. Dodatno, sredstva u skladu s izumom pokazuju ne samo visoku stabilnost in vitro, nego također i iznenađujuće visoku stabilnost in vivo, tako da se otpuštanje ili zamjena iona -- koji su svojstveno toksični -- te koji su vezani za komplekse može dogoditi samo izuzetno sporo unutar vremena u kojem se novi kontrastni mediji ponovno potpuno izluče.

Općenito, sredstva u skladu s izumom za korištenje kao srestva za NMR dijagnostiku se doziraju u količinama od 0.001-5 mmol/kg, preferira se 0.005-0.5 mmol/kg.

Kompleksni spojevi u skladu s izumom se također mogu prednosno koristiti kao reagensi osjetljivosti i kao reagensi pomaka ("shift" reagensi) za in-vivo-NMR spektroskopiju.

Zasnovano na njihovim prednosnim radioaktivnim značajkama i dobroj stabilnosti kompleksnih spojeva koji se ondje nalaze, sredstva u skladu s izumom su također prikladna kao radiodijagnostička sredstva. Detalji takve upotrebe i doziranja su opisani u, e.g., "Radiotracers for Medical Applications," CRC Press, Boca Raton, Florida.

Spojevi i sredstva u skladu s izumom se mogu također koristiti kod tomografije s emisijom pozitrona, koja koristi izotope koji emitiraju pozitrone, kao što je, e.g., 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co, 68Ga i 86Y (Heiss, W. D.; Phelps, M. E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).

Spojevi u skladu s izumom su također prikladni, dovoljno iznenađujuće, za razlučivanje zloćudnih i dobročudnih tumora u područjima bez krvno-moždanih barijera.

Također su svojstveni po tome što su potpuno eliminirani iz tijela i stoga se dobro toleriraju.

Pošto se tvari u skladu s izumom nakupljaju u zloćudnim tumorima (nema difuzije u zdravo tkivo, samo visoka permeabilnost žila tumora), oni mogu također podržati terapiju zloćudnih tumora zračenjem. Posljednje je određeno iz odgovarajućih dijagnoza samo količinom i tipom korištenog izotopa. U tom je slučaju svrha razaranje tumorskih stanica visokoenergetskim kratkovalnim zračenjem uz što manji mogući opseg djelovanja. Za tu svrhu se koriste interakcije metala (kao što je, e.g., željezo ili gadolinij) koji se nalaze u kompleksima s ionizirajućim zračenjem (e.g., X zrake) ili s neutronskim zrakama. Tim učinkom se značajno povisuje lokalna doza radijacije na mjestu gdje se nalazi metalni kompleks (e.g., u tumorima). Kako bi se postigla ista doza zračenja u zloćudnom tkivu, izlaganje zračenju zdravog tkiva se može značajno smanjiti kada se koriste takvi metalni kompleksi te su tako popratne pojave koje pacijentima nameću teret izbjegnute. Konjugati metalnih kompleksa u skladu s izumom su stoga također prikladni kao tvari radiosenzibilizatori kod terapije zloćudnih tumora zračenjem (e.g., korištenje Mossbauer učinka ili kod terapije uhvata neutrona (neutron capture therapy)). Prikladni ioni β-emiteri su, na primjer, 46Sc, 47Sc,48Sc, 72Ga, 73Ga i 90Y. Prikladna kratka vremena poluraspada imaju slijedeći ioni α-emiteri, na primjer, 211Bi,212Bi,213Bi i214Bi, pri čemu se preferira 212Bi. Prikladni ion koji emitira fotone i elektrone je 158Gd koji se može dobiti iz 157Gd uhvatom neutrona.

Ako se sredstvo u skladu s izumom namjerava koristiti u varijanti terapije zračenjem koju je predložio R. L. Mills et al. (Nature Vol. 336, (1988), p. 787), središnji ion mora biti izveden iz Mossbauer izotopa, kao što je, na primjer, 57Fe ili 151Eu.

Kod in-vivo davanja sredstava u skladu s izumom, posljednji se može davati zajedno s prikladnim prijenosnikom, kao što je, na primjer, serum, ili fiziološki uobičajena slana otopina i zajedno s drugim proteinom, kao što je, na primjer, humani serumski albumin. U tom slučaju, doziranje zavisi o tipu staničnog poremećaja, metalnom ionu koji se koristi i tipu metode prikaza.

Sredstva u skladu s izumom se obično daju parenteralno, preferira se i.v. Oni se također mogu -- kao što je već raspravljeno -- davati intravaskularno ili intersticijski/intrakutano zavisno o tome da li se analiziraju tjelesne žile ili tkivo.

Sredstva u skladu s izumom su izuzetno dobro podesna kao kontrastni mediji za X zrake, pri čemu treba osobito naglasiti da se ispoljavanja reakcija sličnih anafilaktičkim, poznatih kod kontrastnih medija koji sadrže jod, ne mogu pronaći pri njihovim biokemijsko-farmakološkim ispitivanjima. Zbog prednosnih značajka apsorpcije u područjima visoke voltaže elektronske cijevi, oni su osobito vrijedni za digitalne supstrakcijske tehnike.

Općenito, sredstva u skladu s izumom za upotrebu kao kontrastni mediji za X zrake, analogno primjeru s meglumin-diatrizoatom, se doziraju u količinama od 0.1-5 mmol/kg, preferira se 0.25-1 mmol/kg.

Osobito, više koncentracije u krvi su postignute sa spojevima u skladu s izumom nego s ekstracelularnim kontrastnim medijima. Oni se šire nakon i.v. davanja samo u intravaskularni prostor i tako imaju odlučujuću prednost u usporedbi s ekstracelularnim kontrastnim medijima.

Aspekti

Primjer 1a

2-N-trifluoracetil-6-N-benziloksikarbonil-lizin

100 g (356.7 mmol) 6-N-benziloksikarbonil-lizina je otopljeno u smjesi koja se sastoji od 1000 ml etil estera trifluoroctene kiseline/500 ml etanola, te je miješano 24 sata na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhoga a talog je kristaliziran iz diizopropil etera.

Prinos : 128.9 g (96 % od teoretskog) bezbojnog, kristalnog praha.

Elementarna analiza:

Cld: C 51.07 H 5.09 F 15.14 N 7.44

Fnd. C 51.25 H 5.18 F 15.03 N 7.58

Primjer 1b

2-N-trifluoracetil-6-N-benziloksikarbonil-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)piperazin]amid

164.2 g (0.664 mmol) EEDQ (etil ester 2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-karboksilne kiseline) je dodano pri 0°C u 125 g (332 mmol) naslovnog spoja iz Primjera la i 188.7 g (332 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil-piperazina, (proizvedeno u skladu s DE 19603033) u 800 ml tetrahidrofurana, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu i kromatografirano na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20 : 1)

Prinos : 286 g (93 % od teoretskog) bezbojne krutine.

Elementarna analiza :

Cld: C 36.30 H 2.83 F 41.01 N 6.05 S 3.46

Fnd: C 36.18 H 2.94 F 40.87 N 5.98 S 3.40

Primjer 1c

6-N-benziloksikarbonil-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Amonijak (plin) je uveden pri 0°C kroz jedan sat u otopinu koja se sastoji od 280 g (302.2 mmol) naslovnog spoja iz Primjera lb u 2000 ml etanola. Miješa se zatim 4 sata pri 0° C. Ispareno je do suhog stanja, a talog je apsorptivno precipitiran iz vode. Krutina je odfiltrirana i sušena u vakuumu (50° C).

Prinos : 243.5 g (97% od teoretskog) amorfne krutine.

Elementarna analiza:

Cld: C 37.60 H 3.28 F 38.89 N 6.75 S 3.86

Fnd: C 37.15 H 3.33 F 38.78 N 6.68 S 3.81

Primjer 1d

6-N-benziloksikarbonil-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-lizin[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Otopina koja se sastoji od 19.93 g (70 mmol) klorida 3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanske kiseline u 50 ml diklormetana je dodana u kapima pri 0°C naslovnom spoju iz Primjera lc (50 g; 60.20 mmol) i trietilaminu (7.10 g; 70 mmol), otopljenima u 350 ml diklormetana te je miješano 3 sata pri 0°C. 200 ml 5%-tne vodene otopine klorovodične kiseline je dodano, te je miješano 5 minuta na sobnoj temperaturi. Organska faza je odvojena, sušena nad magnezijevim sulfatom te isparena do suhog stanja u vakuumu. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo : diklormetan/aceton = 15 : 1).

Prinos : 53.7 g (93% od teoretskog) bezbojnog, viskoznog ulja.

Elementarna analiza:

Cld: C 33.83 H 4.94 F 3.34 N 5.84 S 33.69

Fnd: C 33.75 H 5.05 F 3.29 N 5.78 S 33.75

Primjer 1e

2-N-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-lizin[1-(4- perfluoroktilsulfonil)-piperazin]amid

50 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1d je otopljeno u 500 ml etanola, a 6 g katalizatora paladija (10% Pd/C) je dodano. Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.

Prinos : 43.0 g (kvantitativno) bezbojne krutine.

Elementarna analiza:

Cld: C 27.68 H 5.01 F 39.17 N 6.79 S 3.89

Fnd: C 27.60 H 5.13 F 39.09 N 6.68 S 3.81

Primjer 1f

6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-lizin[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks

20 g (24.25 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1e, 2.79 g (24.25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.12 g (50 mmol) litijevog klorida i 15.27 g (24.25 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 200 ml dimetilsulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos : 28.21 g (81 % od teoretskog) bezbojne krutine.

Sadržaj vode : 11.0%

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 31.78 H 4.84 F 22.49 N 8.78 S 2.23 Gd 10.95

Fnd: C 31.74 H 4.98 F 22.39 N 8.69 S 2.15 Gd 10.87

Primjer 2a

6-N-[3,9-bis(t-butiloksikarbonilmetil)-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilna kiselina bis(t-butilester)-6-karbonilmetil]-2-N-[3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida je dodano pri 0°C otopini koja se sastoji od 20 g (24.08 mmol) naslovnog spoja iz Primjera le, 14.88 g (24.08 mmol) bis(t-butilestera) 3,9-bis(t-butiloksikarbonilmetil-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilne kiseline i 2.77 g (24.08 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 150 ml dimetilformamida. Miješa se 3 sata pri 0 C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Precipitirana urea je odfiltrirana, filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu i kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo = diklormetan/etanol = 20 : 1).

Prinos : 31.61 g (91% od teoretskog) viskoznog ulja.

Elementarna analiza:

Cld: C 40.80 H 6.71 F 22.39 N 6.80 S 2.22

Fnd: C 40.72 H 6.82 F 22.30 N 6.75 S 2.14

Primjer 2b

6-N-[6-karbonilmetil-3,9-bis(karboksilatometil)-3,6,9-triazaundekandikarboksilna kiselina-1-karboksi-11-karboksilato-]-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-lizin-[l-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks. Natrijeva sol.

30 g (20.8 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 2a je otopljeno u 300 ml trifluoroctene kiseline i miješano 5 sati na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhoga, talog je uzet u 300 ml vode i podešen na pH 2.5 s 10%-tnim vodenim NaOH. Zatim je dodano 3.77 g (10.4 mmol) gadolinijevog oksida, te je miješano 3 sata pri 60 C. Pušteno je da dostigne sobnu temperaturu, a pH je podešen na 7.4 otopinom natrijevog hidroksida. Ispareno je do suhog stanja a talog je pročišćen na silika gelu RP-18. (pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od vode/acetonitrila).

Prinos : 19.18 g (67% od teoretskog) bezbojne amorfne krutine.

Sadržaj vode 9.8 %

Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 28.80 H 4.25 F 23.47 N 7.12 S 2.33 Gd ll.48 Na 1.67

Fnd: C 28.67 H 4.34 F 23.38 N 7.03 S 2.27 Gd 11.37 Na 1.74

Primjer 3a

Lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil-piperazin]-amid

20 g (24.08 mmol) naslovnog spoja iz Primjera lc je otopljeno u 300 ml etanola, a dodano je i 4 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu.

Prinos : 16.77 g (kvantitativno) bezbojne krutine.

Elementarna analiza :

Cld: C 31.04 H 3.04 F 46.38 N 8.04 S 4.60

Fnd: C 30.97 H 3.15 F 46.31 N 7.98 S 4.51

Primjer 3b

2,6-N,N'-bis[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil-piperazin]-amid, Gd-kompleks

10 g (14.36 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 3a, 3.34 g (29 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.54 g(mmol) litijevog klorida i 18.26 g (29 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5il) 1,4,7,10-tetraazaciklododekan-Gd-kompleksa je otopljeno uz lagano zagrijavanje u 200 ml dimetilsulfoksida. Kod 10° C dodano je 12.38 g (60 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo: gradijent: voda/etanol/acetonitril). Prinos: 19.02 g (69% od teoretskog) bezbojne krutine

Sadržaj vode: 11.3%

Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 35.03 H 4.04 F 16.82 N 10.21 S 1.67 Gd 16.38

Fnd: C 34.96 H 4.13 F 16.74 N 10.16 S 1.61 Gd 16.33

Primjer 4a

2-[4-(3-etil ester oksapropionske kiseline)]-metil ester feniloctene kiseline

U 200 g (1.204 mol) 4-metil estera hidroksifeniloctene kiseline i 212 g (2 mol) natrijevog karbonata u 2000 ml acetona je dodano 233.8 g (1.4 mol) 2-etil estera bromoctene kiseline i refluksirano 5 sati. Krutina je odfiltrirana i isparena u vakuumu do suhog stanja. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: n-heksan/etil acetat = 15 : 1).

Prinos: 288.5 g (95 % od teoretskog) bezbojnog ulja.

Elementarna analiza:

Cld: C 61.90 H 6.39

Fnd: C 61.75 H 6.51

Primjer 4b

2-[4-(3-etil ester oksapropionske kiseline)]-fenil-2-metil ester bromoctene kiseline

U 285 g (1.13 mol) naslovnog spoja iz Primjera 4a, otopljenog u 2000 ml ugljikovog tetraklorida dodano je 201 g (1.13 mol) N-bromsukcinimida i 100 mg dibenzil peroksida, te je refluksirano 8 sati. Ohlađeno je u ledenoj kupelji, precipitirani sukcinimid je odfiltriran, a filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu. Talog je pročišćen silika gelom (pokretno otapalo: n-heksan/aceton = 15 : 1).

Prinos: 359.2 g (96% teoretskog) bezbojnog, viskoznog ulja.

Elementarna analiza:

Cld: C 47.28 H 4.57 Br 24.16

Fnd: C 47.19 H 4.71 Br 24.05

Primjer 4c

2-[4-(3-etil ester oksapropionske kiseline)]-fenil-2-[l-(l, 4,7,10-tetraazaciklododekan-7-il] metil ester octene kiseline

U 603 g (3.5 mol) 1,4,7,10-tetraazaciklododekana u 6000 ml kloroforma dodano je 350 g (1.057 mol) naslovnog spoja iz Primjera 4b i miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ekstrahirano je 3 puta s 3000 ml vode, organska faza je sušena nad magnezijevim sulfatom i isparena u vakuumu do suhog stanja. Talog je bez daljnjeg pročišćavanja korišten u slijedećoj reakciji (3d).

Prinos : 448 g (kvantitativno) viskoznog ulja.

Elementarna analiza:

Cld: C 59.70 H 8.11 N 13.26

Fnd: C 59.58 H 8.20 N 13.18

Primjer 4d

2-[4-(3-oksapropionska kiselina)]-fenil-2-[l,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-octena kiselina

445 g (1.053 mol) naslovnog spoja iz Primjera 4c i 496 g (5.27 mol) kloroctene kiseline je otopljeno u 4000 ml vode. Pomoću 30%-tne vodene otopine natrijevog hidroksida je pH podešen na 10. Grijana je do 70°C, a pH je održavan na 10 dodavanjem 30%-tne vodene otopine natrijevog hidroksida. Miješano je 8 sati pri 70°C. Tada je pH podešen na 13 te je otopina refluksirana 30 minuta. Otopina je ohlađena u ledenoj kupelji, a pH je podešen na 1 dodavanjem koncentrirane klorovodične kiseline. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu. Talog je uzet u 4000 ml metanola i apsorptivno precipitiran jedan sat na sobnoj temperaturi. Precipitirana zajednička sol je odfiltrirana, filtrat je isparen do suhog stanja, a talog pročišćen na silika gelu RP-18 (pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos : 403 g (69 % od teoretskog) bezbojne krutine.

Sadržaj vode : 10.2 %

Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 51.98 H 6.18 N 10.10

Fnd: C 51.80 H 6.31 N 10.01

Primjer 4e

2-[4-(3-oksapropionska kiselina)]-fenil-2-[1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazciklododekan-10-il]-octena kiselina, Gd-kompleks

U 400 g (721.3 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 4d u 2000 ml vode dodano je 130.73 g (360.65 mmol) gadolinijevog oksida i miješano 5 sati pri 80° C. Otopina je filtrirana a filtrat je smrznuto osušen /freeze-dried/.

Prinos : 511 g (kvantitativno) amorfne krutine.

Sadržaj vode : 11.0%

Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 40.67 H 4.41 Gd 22.19 N 7.98

Fnd: C 40.51 H 4.52 Gd 22.05 N 8.03

Primjer 4f

2,6-N,N'-bis{2-[4-(3-oksapropionil)-fenil]-2-[1,4,7-tris (karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-octena kiselina]-lizin-[4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, digadolinij-kompleks, dinatrijeva sol

10 g (14.36 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 3a, 3.45 g (30 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.54 g (60 mmol) litijevog klorida i 21.26 g (30 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 4e je otopljeno uz lagano zagrijavanje u 250 ml dimetilsulfoksida. Pri 10°C dodaje se 16.51 g (80 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 2000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril). Otopljena je u malo vode, pH je podešen na 7.4 pomoću otopine natrijevog hidroksida, te je smrznuto osušena /freeze-dried/.

Prinos : 21.02 g (69% od teoretskog) bezbojne krutine.

Sadržaj vode: 11.2%

Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 37.36 H 3.66 F 15.22 Gd 14.82 N 7.92 Na 2.17 S 1.51

Fnd: C 37.28 H 3.74 F 15.14 Gd 14.75 N 8.03 Na 2.23 S 1.46

Primjer 5a

2,6-N,N'-bis[6-karbonilmetil-3,9-bis(t-butiloksikarbonilmetil)-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilna kiselina-bis(t-butilester)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Otopini koja se sastoji od 10 g (14.36 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 3a, 18.53 g (30 mmol) 3,9-bis(t-butiloksikarbonilmetil)-6-karboksimetil-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilna kiselina-bis(t-butilestera) i 3.45 g (30 mol) N-heksoksisukcinimida, otopljenih u 150 ml dimetilformamida, dodano je 10.32 g (50 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida pri 0°C. Miješano je 3 sata pri 0°C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Precipitirana urea je odfiltrirana, filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu i kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/etanol = 20:1).

Prinos : 19.60 g (72% od teoretskog) viskoznog ulja.

Elementarna analiza :

Cld: C 49.41 H 6.75 F 17.03 N 7.39 S 1.69

Fnd: C 49.35 H 6.82 F 16.92 N 7.32 S 1.62

Primjer 5b

2,6-N,N-bis[6-karbonilmetil-3,9-bis(karboksilatometil)-3,6,9-triazaundekandikarboksilna kiselina-1-karboksi-11-karboksilato-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks, natrijeva sol]

15 g (7.91 mol) naslovnog spoja iz Primjera 5a, je otopljeno u 50 ml kloroforma, a dodano je 200 ml trifluoroctene kiseline. Miješano je 10 minuta na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu, a talog je otopljen u 150 ml vode. Dodano je 2.87 g (7.91 mmol) gadolinijevog oksida, te je miješano 5 sati pri 80°C. Pušteno je da se ohladi na sobnoj temperaturi te je Ph podešen na 7.4 pomoću 2N otopine natrijevog hidroksida. Otopina je isparena do suhog stanja u vakuumu i pročišćena na RP-18 (pokretno otapalo: gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos : 8.11 g (57% od teoretskog) bezbojne, amorfne krutine.

Sadržaj vode: 9.6%

Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 30.70 H 3.08 Gd 17.48 N 7.78 Na 2.56 S 1.78

Fnd: C 30.58 H 3.19 Gd 17.42 N 7.71 Na 2.68 S 1.72

Primjer 6a

6-N-benziloksikarbonil-2-N-[6-karboksilmetil-3,9-bis(t-butiloksikarbonilmetil)-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilna kiselina-bis(t-butilester)]-lizin-[1(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Otopini koja se sastoji od 20 g (24.08 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c, 14.88 g (24.08 mmol) 3,9-[bis(t-butiloksikarbonilmetil)-6-karboksimetil-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilna kiselina-bis(t-butilestera) i 2.88 g (25 mol) N-hidroksisukcinimida, otopljenih u 100 ml dimetilformamida, dodano je 8.25 g (40 mol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida pri 0°C. Miješano je 3 sata pri 0°C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Precipitirana urea je odfiltrirana, filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu i kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/etanol = 20:1).

Prinos : 27.21 g (79% od teoretskog) viskoznog ulja.

Elementarna analiza :

Cld: C 47.03 H 5.64 F 22.58 N 6.85 S 2.24

Fnd: C 49.64 H 5.58 F 22.65 N 6.84 S 2.31

Primjer 6b

2-N[karbonilmetil-3,9-bis(t-butiloksikarbonilmetil)-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilna kiselina-bis(t-butilester)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid]

25 g (17.48 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 6a je otopljeno u 350 ml etanola, a dodano je i 5 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu.

Prinos : 22.66 g (kvantitativno) bezbojne krutine.

Elementarna analiza :

Cld: C 44.48 H 5.75 F 24.92 N 7.56 S 2.47

Fnd: C 44.59 H 5.81 F 25.03 N 7.46 S 2.52

Primjer 6c

6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5il)]-2-N-[6-karbonilmetil-3,9,bis(t-butiloksikarbonilmetil)-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilna kiselina-bis(t-butilester)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin-]-amid, Gd kompleks

20 g (15.43 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 6b, 1.78 g (15.43 mmol) N-hidroksisukcinimida, 1.48 g(35 mmol) litijevog klorida i 9.72 g (15.43 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5il)-pentanska kiselina-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks su otopljeni uz lagano zagrijavanje u 150 ml dimetil sulfoksida. Kod 10° C dodano je 5.16 g (25 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 2500 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo: gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos: 22.94 g (78% od teoretskog) bezbojne krutine

Sadržaj vode: 7.9%

Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 42.22 H 5.29 F 16.95 Gd 8.25 N 8.82 S 1.68

Fnd: C 42.15 H 5.41 F 16.87 Gd 8.13 N 8.70 S 1.60

Primjer 6d

6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)pentanoil]-2-N-[karbonilmetil-3,9-bis(karboksilatometil)-3,6,9-triazaundekandikarboksilna kiselina-karboksi-11-karboksilato-2]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, digadolinij kompleks, natrijeva sol

20 g (10.49 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 6c je otopljeno u 200 ml trifluoroctene kiseline. Miješano je 60 minuta na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu, a talog je otopljen u 150 ml vode. 1.90 g (5.25 mmol) gadolinij oksida je dodano, te je miješano 5 sati pri 80°C. Pušteno je da se ohladi na sobnu temperaturu a pH je podešen na 7.4 pomoću otopine natrijevog hidroksida. Otopina je isparena do suhog stanja u vakuumu i pročišćena na silika gelu RP-18 (pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos : 11.89 g (61% od teoretskog) bezbojne, amorfne krutine

Sadržaj vode: 10.2%

Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 32.97 H 3.47 F 17.39 Gd 16.93 N 9.05 Na 1.24 S 1.73

Fnd: C 32.90 H 3.53 F 17.31 Gd 16.87 N 8.92 Na 1.33 S 1.67

Primjer 7a

t-butil ester 5,6-bis(benziloksi)-3-oksa-heksanske kiseline

100 g (376.2 mmol) 1,2-di-O-benzil-glicerola [proizveden u skladu s Chem. Phys. Lipids (1987), 43(2), 113-27] i 5 g tetrabutil amonijak hidrogen sulfata je otopljeno u smjesi koja se sastoji od 400 ml toluena i 200 ml 50%-tne vodene otopine natrijevog hidroksida. Pri 0°C, 78 g t-butil estera 2-bromoctene kiseline je dodano u kapima kroz 30 minuta, te je zatim miješano 3 sata pri 0°C. Organska faza je odvojena, sušena nad magnezijevim sulfatom i isparena u vakuumu do suhog stanja. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: n-heksan/aceton = 20 : 1).

Prinos : 133.4 g (94% teoretskog) bezbojnog ulja.

Elementarna analiza:

Cld: C 71.48 H 7.82

Fnd: C 71.61 H 7.92

Primjer 7b

5,6-bis(benziloksi)-3-oksa-heksanska kiselina

130 g (336.4 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 7a je otopljeno u 200 ml diklormetana, a 100 ml trifluoroctene kiseline je dodano pri 0°. Miješano je 4 sata na sobnoj temperaturi i zatim ispareno u vakuumu do suhog stanja. Talog je kristaliziran iz pentan/dietil etera.

Prinos : 102.2 g (92% teoretskog) voštane krutine

Elementarna analiza:

Cld: C 69.07 H 6.71

Fnd: C 69.19 H 6.82

Primjer 7c

6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks

50 g (60.20 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c, 6.93 g (60.20 mmol) N-hidroksisukcinimida, 5.09 g (120 mmol) litijevog klorida i 37.91 g (60.20 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5il), Gd kompleks, su otopljeni uz lagano zagrijavanje u 400 ml dimetil sulfoksida. Kod 10° C dodano je 20.63 g (100 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je tada miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo: gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos: 75.53 g (87% od teoretskog) bezbojne krutine

Sadržaj vode: 10.1%

Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 37.48 H 3.84 F 22.39 Gd 10.90 N 8.74 S 2.22

Fnd: C 37.39 H 4.02 F 22.29 Gd 10.75 N 8.70 S 2.22

Primjer 7d

2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3aza-4-okso-5metil-5il]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks

70 g (48.53 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 7c je otopljeno u 500 ml voda/100 ml etanola, a dodano je i 5 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu.

Prinos : 63.5 g (kvantitativno) bezbojne krutine.

Sadržaj vode 9.8%

Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 37.48 H 3.84 F 22.39 Gd 10.90 N 8.74 S 2.22

Fnd: C 37.39 H 4.03 F 22.31 Gd 10.78 N 8.65 S 2.20

Primjer 7e

6-N-[5,6-bis(benziloksi)-3-oksaheksanoil]-2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5il]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks

10 g (7.64 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 7d, 3.30 g (10 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 7b, 0.85 g (20 mmol) litijevog klorida i 1.15 g (10 mmol) N-hidroksisukcinimida je otopljeno u 150 ml dimetil sulfoksida. Kod 10° C dodano je 3.10 g (15 mmol) N,N'dicikloheksilkarbodiimida te je miješano 8 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska otopina je prelivena u 2000 ml acetona, a staloženi precipitat je izoliran. Pročišćen je na silika gelu RP-18 (pokretno otapalo: gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos: 11.14 g (90% od teoretskog) bezbojne, amorfne krutine

Sadržaj vode: 4.3%

Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 41.51 H 4.29 F 19.93 N 7.78 Gd 9.70 S 1.98

Fnd: C 41.45 H 4.38 F 19.84 N 7.70 Gd 9.58 S 1.90

Primjer 7f

6-N-(5,6-dihidroksi-3-oksaheksanoil)-2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks

10 g (6.17 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 7e je otopljeno u 200 ml etanola, a dodano je i 3 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu. Prinos : 8.89 g (kvantitativno) bezbojne krutine.

Sadržaj vode 3.1%

Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 35.03 H 3.99 F 22.42 Gd 10.92 N 8.75 S 2.23

Fnd: C 34.94 H 4.12 F 22.30 Gd 10.78 N 8.71 S 2.18

Primjer 8a

6-N-benziloksikarbonil-2-N-[5,6-bis(benziloksi)-3-oksa-heksanoil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Otopini koja se sastoji od 20 g (24.08 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c, 9.91 g (30 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 7b i 3.45 g (30 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljenih u 100 ml dimetilformamida, dodano je 9.28 g (45 mol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida pri 0°C. Miješano je 3 sata pri 0°C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Precipitirana urea je odfiltrirana, filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu i kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/etanol = 20:1). Prinos : 24.50 g (89% od teoretskog) viskoznog ulja.

Elementarna analiza :

Cld: C 47.29 H 4.14 F 28.26 N 4.90 S 2.81

Fnd: C 47.14 H 4.26 F 28.17 N 4.91 S 2.69

Primjer 8b

2-N-(5,6-dihidroksi-3-oksaheksanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

20 g (17.5 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 8a je otopljeno u 300 ml etanola, a dodano je i 5 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu.

Prinos : 17.65 g (kvantitativno) bezbojne krutine.

Elementarna analiza :

Cld: C 44.05 H 4.10 F 32.02 N 5.55 S 3.18

Fnd: C 43.96 H 4.21 F 31.94 N 5.48 S 3.24

Primjer 8c

6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5il)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks

15 g (14.87 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 8b, 1.73 g (15 mmol) N-hidroksisukcinimida, 1.27 g (30 mmol) litijevog klorida i 9.48 g (15 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-pentanska kiselina-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks su otopljeni uz lagano zagrijavanje u 100 ml dimetil sulfoksida. Kod 10° C dodano je 5.16 g (25 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 1500 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo: gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos: 19.28 g (80% od teoretskog) bezbojne krutine

Sadržaj vode: 10.3%

Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 41.51 H 4.29 F 19.93 Gd 9.70 N 7.78 S 1.98

Fnd: C 41.37 H 4.40 F 19.88 Gd 9.58 N 7.67 S 1.85

Primjer 9a

6-N-benziloksikarbonil-2-N-[2,6-N,N'-bis(benziloksikarbonil)-lizil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

20 g (24.08 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c i 2.53 g (25 mmol) trietilamina je otopljeno u 200 ml tetrahidrofurana (THF), a dodano je 14.46 g (27 mmol) paranitrofenol estera di-N,N'-Z-lizina. Miješano je 5 sati pri 50°C. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu, a talog je kromatografiran na silika gelu.

Pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20 : 1).

Prinos: 28.07 g (95% od teoretskog) bezbojne krutine

Elementarna analiza :

Cld: C 46.99 H 4.19 F 26.32 S 2.61

Fnd: C 47.08 H 4.32 F 26.21 S 2.54

Primjer 9b

2-N-(lizil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, trihidrobromid

100 ml bromovodične kiseline u ledenoj octenoj kiselini (48%) je dodano u 25 g (20.37 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 9a, te je miješano 2 sata pri 40°C. Ohlađeno je na 0°C, dodano je 1500 ml dietil estera u kapima, a precipitirana krutina je odfiltrirana. Nakon sušenja u vakuumu (60°C), dobiveno je 21.52 g (99% teoretskog) blago žućkaste kristalne krutine.

Elementarna analiza :

Cld: C 27.01 H 3.40 Br 22.46 F 30.26 N 7.87 S 3.00

Fnd: C 26.92 H 3.53 Br 22.15 F 30.14 N 7.69 S 2.87

Primjer 9c

6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5il)]-2-N-[2,6-N,N'-bis-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]lizil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, trigadolinij kompleks

31.49 g (50 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il) pentanska kiselina, gd kompleks 6.91 g (60 mmol) N-hidroksisukcinimida i 4.24 g (100 mmol) litijevog klorida su otopljeni u 350 ml dimetil sulfoksida uz lagano zagrijavanje. Kod 10° C dodano je 16.51 g (80 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je miješano 5 sati pri 10°C. 10 g (9.37 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 9b i 3.03 g (30 mmol) trietilamina su dodani toj smjesi, te je miješana 12 sati pri 60°C. Otopina je prelivena u 1500 ml acetona i miješana 10 minuta. Puštena je da se ohladi na sobnu temperaturu te je smjesa prelivena u 3000 ml acetona. Staloženi precipitat je odfiltriran, pročišćen na silika gelu RP-18 (pokretno otapalo: gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos: 16.7 g (67% od teoretskog) bezbojne krutine

Sadržaj vode: 7.9%

Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 36.58 H 4.43 F 12.14 Gd 17.74 N 11.06 S 1.14

Fnd: C 36.47 H 4.54 F 12.03 Gd 17.65 N 10.95 S 1.21

Primjer 10a

1,7-bis(benziloksikarbonil)-4-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

24.73 g (100 mmol) EEDQ (ester 2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-karboksilne kiseline) je dodano pri 0°C smjesi 18.13 g (68.1 mmol) 3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanske kiseline i 30 g (68.1 mmol) 1,7-di-Z-ciklena proizvedenog u skladu s Z. Kovacs and A.D. Sherry, J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1995), 2, 185, u 300 ml tetrahidrofurana, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu i kromatografirano na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20 : 1).

Prinos : 19.13 g (42% od teoretskog) bezbojne krutine.

Elementarna analiza :

Cld: C 61.03 H 7.61 N 8.13

Fnd: C 60.92 H 7.75 N 8.04

Primjer 10b

1,7-bis(benziloksikarbonil)-4-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-10-(2H,2H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

12.36 g (50 mmol) EEDQ (etil ester 2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-karboksilne kiseline) je dodano pri 0°C smjesi 18 g (26.91 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 10a i 14.05 g (26.91 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline, proizvedene u skladu s DE 19603033, u 300 ml tetrahidrofurana, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu i kromatografirano na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20 : 1).

Prinos : 21.51 g (67% od teoretskog) bezbojne krutine.

Elementarna analiza :

Cld: C 47.32 H 4.82 F 27.07 N 4.70

Fnd: C 47.26 H 5.01 F 26.94 N 4.59

Primjer 10c

1-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-7-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksaperfluortridekanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan

20 g (16.77 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1d je otopljeno u 200 ml etanola, a dodano je i 2.5 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu.

Prinos : 15.5 g (kvantitativno) bezbojne krutine.

Elementarna analiza :

Cld: C 40.27 H 4.90 F 34.93 N 6.06

Fnd: C 40.15 H 4.99 F 34.87 N 5.94

Primjer 10d

1,7-bis(1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-4-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-10-(2H,2H,4H,4h,5H,5H-3-oksaperfluortridekanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd kompleks

15 g (16.22 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 10c, 4.60 g (40 mmol) N-hidroksisukcinimida, 3.39 g (80 mmol) litijevog klorida i 25.19 g (40 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-pentanojske kiseline, Gd kompleks, su otopljeni uz lagano zagrijavanje u 300 ml dimetil sulfoksida. Kod 10° C dodano je 24.73 g (100 mmol) EEDQ te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta.

Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18) (pokretno otapalo: gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos: 19.86 g (57% od teoretskog) bezbojne krutine

Sadržaj vode: 11.3%

Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 38.58 H 4.74 F 15.04 Gd 14.64 N 9.13

Fnd: C 38.47 H 4.91 F 14.95 Gd 14.57 N 9.04

Primjer 11a

3,5-dinitrobenzojeva kiselina-1-[(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Otopina koja se sastoji od 8.76 g (38 mmol) 3,5-dinitrobenzoil klorida u 55 ml diklormetana je dodana u kapima pri 0°C smjesi 20 g (35.2 mmol) perfluoroktilsulfonil-piperazina i 8.1 g (80 mmol) trietilamina, otopljenoj u 200 ml diklormetana te je miješano 3 sata pri 0°C. 200 ml 5%-tne vodene otopine klorovodične kiseline je dodano, te je miješano 5 minuta na sobnoj temperaturi. Organska faza je odvojena, sušena nad magnezijevim sulfatom te isparena do suhog stanja u vakuumu. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo : diklormetan/aceton = 15 : 1).

Prinos : 24.96 g (93% od teoretskog) bezbojne krutine.

Elementarna analiza:

Cld: C 29.35 H 1.45 F 42.37 N 7.35 S 4.21

Fnd: C 29.28 H 1.61 F 42.15 N 7.25 S 4.15

Primjer 11b

3,5-diaminobenzojeva kiselina-1-[(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

20 g (26,23 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 11a je otopljeno u 400 ml etanola, a dodano je i 6 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.

Prinos : 18.43 g (kvantitativno) krem obojene krutine.

Elementarna analiza:

Cld: C 32.49 H 2.15 F 45.98 N 7.98 S 4.57

Fnd: C 32.29 H 2.35 F 45.69 N 7.81 S 4.40

Primjer 11c

3,5-N,N'-bis-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-benzojeva kiselina-[1-(4-perfluoroktil-sulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks

10 g (14.24 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 11b, 3.45 g (30 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.54 g (60 mmol) litijevog klorida i 18.89 g (30 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-pentanska kiselina, Gd kompleks, su otopljeni u 200 ml dimetilsulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 10.32 g (50 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 2000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos : 19.74 g (72 % od teoretskog) bezbojne krutine.

Sadržaj vode : 11.8%

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 35.55 H 3.72 F 16.77 Gd 16.33 N 10.18 S 1.67

Fnd: C 35.48 H 3.84 F 16.58 Gd 16.24 N 10.07 S 1.58

Primjer 12

a)t-butil ester 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekankarboksilne kiseline

25.0 g (53.8 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoro-1-dekanola [komercijalno dostupan od Lancaster Company] je otopljeno u 250 ml apsolutnog toluena i miješano na sobnoj temperaturi s katalitičkom količinom (približno 0.75 g) tetra-n-butil-amonijak hidrogen sulfata. Zatim je dodano ukupno 7.55 g (134.6 mmol; 2.5 ekvivalenata u odnosu na korištenu alkoholnu komponentu) finopraškastog kalijevog hidroksida u prahu, pri 0°C, nakon čega je slijedilo 15.73 g (80.7 mmol; 1.5 ekvivalenata u odnosu na korištenu alkoholnu komponentu) tert-butil estera bromovodične kiseline, te je pušteno da se miješa slijedeća 2 sata pri 0°C. Reakcijska smjesa koja je tako dobivena je miješana još 12 sati na sobnoj temperaturi pa je pomiješano s ukupno 500 ml etil acetata i 250 ml vode sa svrhom prorade. Organska je faza odvojena i isprana dva puta vodom. Nakon što se organska faza posušila nad natrijevim sulfatom, sol je odsisana, a otapalo izvučeno u vakuumu. Preostali uljni talog je pročišćen kao eluent na silika gelu uz upotrebu etil acetat/heksan (1:10) kao eluenta.

Prinos : 26.3 g (84.6% od teoretskog) gore spomenutog naslovnog spoja kao bezbojno jako viskozno ulje.

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 33.23 H 2.61 F 55.85

Fnd: C 33.29 H 2.61 F 55.90

b) 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekankarboksilna kiselina

20 g (34.58 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 12a) je suspendirano u 200 ml smjese koja se sastoji od metanola i 0.5 molarne otopine natrijevog hidroksida u omjeru 2:1 dok se miješa na sobnoj temperaturi, a zatim je zagrijano do 60°C. Nakon reakcijskog vremena od 12 sati pri 60°C, sada bistra reakcijska smjesa je neutralizirana za preradu miješanjem s Amberlitom(R) IR 120 (H- oblik)-smola kationski izmjenjivač, izmjenjivač je odsisan, a tako dobiveni metanolno-vodeni filtrat je izvučen u vakuumu dok se ne postigne suho stanje. Dobiveni amorfno-uljni talog je pročišćen kao eluent na silika gelu s upotrebom etil acetat/n-heksana (1:3).

Prinos: 16.0 g (88.6% od teoretskog) gore spomenutog naslovnog spoja kao bezbojno i jako viskozno ulje.

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 27.60 H 1.35 F 61.85

Fnd: C 27.58 H 1.36 F 61.90

c) 1,7-bis{[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan}-dietilentriamin, digadolinij-kompleks

2.48 g [(3.94 mmol); 2.05 molarnih ekvivalenata u odnosu na korišteni dietilen triamin] Gd kompleksa, opisanog u Patent Application DE 197 28 954 C1 pod primjerom 31h), 10-(karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 167 mg bezvodnog litijevog klorida (3.94 mmol) su otopljeni pri 40 °C u 40 ml apsolutnog dimetil sulfoksida uz miješanje, te pomiješani s ukupno 453 mg (3.94 mmol) N-hidroksisukcinimida pri toj temperaturi. Nakon hlađenja do sobne temperature, tako dobivena reakcijska otopina je pomiješana s 814 mg (3.946 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida i miješana 2 sata na sobnoj temperaturi. Suspenzija aktivnog estera koji je dobiven je tada pomiješana s 198.3 mg(1.92 mmol) dietilentriamina, otopljena u 5 ml apsolutnog dimetil sulfoksida, pomiješana i miješana 12 sati na sobnoj temperaturi. Sa svrhom prerade, reakcijska smjesa je pomiješana s dovoljno acetona dok se ne postigne potpuna precipitacija gore spomenutog naslovnog spoja, precipitat je odsisan, sušen, uzet u vodu, netopiva dicikloheksil urea je odfiltrirana, a filtrat je desaliniziran na AMICON(R) YM-3 ultrafiltracijskoj membrani (cut-off, 3000 Da), te su uklonjene nisko-molekularne komponente. Retentat je tada smrznuto posušen /freeze-dried/.

Prinos: 1.85 g (72.7% teoretskog) kao bezbojni liofilizat.

H2O sadržaj (Karl-Fischer): 3.89%

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 38.03 H 5.24 N 13.73 Gd 23.71

Fnd: C 37.98 H 5.20 N 13.69 Gd 23.78

d) 1,7-bis{[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan}-4-(3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanoil)-dietilentriamin, digadolinij kompleks

1.27 g (2.44 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 12b), otopljenog u smjesi koja se sastoji od 15 ml tetrahidrofurana i 15 ml dimetil sulfoksida, je dodano kap po kap otopini 3.23 g (2.44mmol) naslovnog spoja iz Primjera 12 c) u smjesi koja se sastoji od 30 ml dimetil sulfoksida i 3 ml tetrahidrofurana, pri 50°C te pod atmosferom dušika. Zatim je ukupno 1.80 g (3.66 mmol) EEDQ (2-etoksi-1-etkosikarbonil-1,2-dihidrokinolin) dodano u dijelovima pri 0°C te je pušteno da se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska otopina koja je dobivena je tada pomiješana s dovoljno acetona dok se ne postigne potpuna precipitacija gore spomenutog naslovnog spoja, precipitat je odsisan, sušen, uzet u vodu, netopive komponente su odfiltrirana, a filtrat je ultrafiltriran na AMICON(R) YM-3 ultrafiltracijskoj membrani (cut-off, 3000 Da), koja je korištena i za potpunu desalinizaciju i za pročišćavanje naslovnog spoja od niskomolekularnih komponenata. Retentat je tada smrznuto posušen /freeze-dried/.

Prinos: 3.54 g (79.4% teoretskog) kao bezbojni liofilizat.

H2O sadržaj (Karl-Fischer): 5.87%

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 35.43 H 4.07 N 9.95 F 17.64 Gd 17.18

Fnd: C 35.42 H 4.01 N 9.89 F 17.67 Gd 17.18

Primjer 13

a) 2-N-trifluoracetil-6-N-benzokarbonil-1-lizin

100.0 g (356.7 mmol) 6-N-benziloksikarbonil-1-lizina je otopljeno u smjesi koja se sastoji od 1000 ml etil estera trifluoroctene kiseline i 500 ml etanola, te je miješano 24 sata na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja, a talog je kristaliziran iz diizopropil etera.

Prinos: 128.9 g (96% teoretskog) bezbojnog, kristalnog praha.

Točka taljenja: 98.5°C

Elementarna analiza

Cld: C 51.07 H 5.09 N 7.44 F 15.14

Fnd: C 51.25 H 5.18 N 7.58 F 15.03

b) 2-N-trifluoracetil-6-N-benzokarbonil-1-lizin[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

164.2 g (0.664 mmol) EEDQ (etil ester 2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-karboksilne kiseline) je dodano pri 0°C smjesi 125.0 g (332.0 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1a i 188.7 g (332.0 mmol) 1-perfluoroktilsulfonilpiperazina (proizvedenog u skladu s DE 196 03033) u 750 ml tetrahidrofurana, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu, i kromatografirano na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20:1).

Prinos: 286.0 g (93% teoretskog) bezbojne krutine.

Točka taljenja: 92°C

Elementarna analiza

Cld: C 36.30 H 2.83 N 6.05 F 41.01 S 3.46

Fnd: C 36.18 H 2.94 N 5.98 F 40.87 S 3.40

c) 6-N-benziloksikarbonil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Amonijak u plinu je uveden pri 0°C kroz jedan sat u otopinu koja se sastoji od 280.0 g (302.2 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1b u 2000 ml etanola. Tada je miješano 4 sata pri 0°C. Ispareno je do suhog stanja,a precipitat je apsorptivno precipitiran iz vode. Krutina je odfiltrirana i sušena u vakuumu pri 50°C.

Prinos: 243.5 g (97.0% teoretskog) amorfne krutine.

Elementarna analiza

Cld: C 37.60 H 3.28 N 6.75 F 38.89 S 3.86

Fnd: C 37.55 H 3.33 N 6.68 F 38.78 S 3.81

d) L-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

U 1000 ml etanola je otopljeno 200.0 g (240.8 mmol) spoja proizvedenog pod 13c), pomiješano s 5.0 g Pearlman's katalizatora (Pd 20%, C) i hidrogenirano na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) sve dok se više ne može zapaziti unos vodika. Katalizator je odsisan, ponovno potpuno opran etanolom (tri puta, s približno 100 ml svaki puta) i isparen do suhog stanja u vakuumu. Naslovni spoj je dobiven kao jako viskozno i žuto obojeno ulje.

Prinos: 162.5 g (96.9% teoretskog).

Elementarna analiza

Cld: C 31.04 H 3.04 N 8.05 F 46.38 S 4.60

Fnd: C 31.11 H 3.09 N 8.08 F 46.33 S 4.62

e) 6N-2N-bis-{4-[2,3-bis-(N,N-bis(t-butiloksikarbonilmetil)-amino)-propil]-fenil}-3-oksa-propionil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

5.25 g (7.72 mmol) 4-[2,3-bis-(N,N-bis(t-butiloksikarbonilmetil)-amino)-propil]-fenil}-3-oksa-propionske kiseline i 781.0 mg (7.72 mmol) trietilamina je otopljeno u 50 ml metilen klorida. Pri -15°C je otopina koja se sastoji od 1.16 g (8.5 mmol) izobutil klorformijata dodana u kapima u 10 ml metilen klorida unutar 5 minuta, te je miješano slijedećih 20 minuta pri -15°C. Zatim je otopina ohlađena na -25°C, a otopina koja se sastoji od od 2.68 g (3.86 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 13d) i 2.12 g (21.0 mmol) trietilamina, u 70 ml tetrahidrofurana je dodana u kapima unutar 30 minuta i zatim miješana 30 minuta pri -15°C, te je tada miješanje nastavljeno preko noći na sobnoj temperaturi. Za proradu, otapalo je uzeto u vakuumu, a preostali uljni talog je uzet u 250 ml kloroforma. Klofororm faza je ekstrahirana dva puta, svaki puta sa 100 ml 10%-tne vodene otopine amonijevog klorida, organska je faza sušena nad magnezijevim sulfatom i isparena do suhog stanja u vakuumu. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: metilen klorid/etanol = 20:1)

Prinos: 5.37 g (68.8% teoretskog) bezbojnog i vrlo viskoznog ulja.

Elementarna analiza

Cld: C 52.27 H 6.43 N 5.54 F 15.97 S 1.59

Fnd: C 52.22 H 6.51 N 5.49 F 15.99 S 1.63

f) 6N-2N-bis-{4-[2,3-bis-(N,N-bis(karboksilatometil)-amino)-propil]-fenil}-3-oksa-propionil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, okta-natrijeva sol

5.0 g (2.47 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 13e) je otopljeno u 60 ml apsolutnog diklormetana. Tada je pomiješano kap po kap pri 0°C s ukupno 75 ml trifluoroctene kiseline. Nakon reakcijskog vremena od 12 sati na sobnoj temperaturi, ispareno je do suhog stanja u vakuumu. Preostali talog je pomiješan sa 100 ml vode i ponovno izvučen u vakuumu dok materijal nije suh. Tako dobiven talog je otopljen u 200 ml destilirane vode, a vodena otopina proizvoda gore spomenutog naslovnog spoja je ekstrahirana dva puta s 60 ml dietil etera svaki puta. Rezultirajuća vodena otopina proizvoda je napravljena miješanjem s vodom do ukupnog volumena od 300 ml, netopive komponente su odfiltrirane, a filtrat je ultrafiltriran na AMICON(R) YM-3 ultrafiltracijskoj membrani (cut-off, 3000 Da), koja je korištena i za potpunu desalinizaciju i za pročišćavanje naslovnog spoja od niskomolekularnih komponenata. Retentat je razrijeđen do ukupnog volumena od 200 ml miješanjem s vodom, a pH ove otopine je tada podešen na 10.0 pomoću 15%-tne otopine natrijevog hidroksida. Osnovna, vodena otopina proizvoda je zatim smrznuto posušena /freeze-dried/.

4.0 g (92.8% teoretskog) naslovnog spoja je dobiveno u obliku okta-natrijeve soli kao amorfni liofilizat.

Sadržaj vode: 5.37%

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 38.46 H 3.28 N 6.41 F 18.47 S 1.83 Na 10.52

Fnd: C 38.42 H 3.31 N 6.39 F 18.51 S 1.87 Na 10.38

g) 6N-2N-bis-{4-[2,3-bis-(N,N-bis(karboksimetil)-amino)-propil]-fenil}-3-oksa-propionil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, di-mangan kompleks, tetranatrijeva sol

1.94 g (1.11 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 13f), je otopljeno u 100 ml destilirane vode, a rezultirajuća otopina je dovedena do pH 4.0 miješanjem s 1 molarnom vodenom otopinom klorovodične kiseline. Pri 80°C je sada miješana u dijelovima s 0.25 g (2.22 mmol) mangan(II) karbonata. Tada je tako dobivena reakcijska otopina refluksirana 5 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, pH vodene otopine proizvoda je podešen na 7.2 miješanjem s 1N otopinom natrijevog hidroksida dok je snažno miješana te je desalinizirana pomoću AMICON(R) YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut-off, 3000 Da), a niskomolekularne komponenate su uklonjene. Retentat je tada smrznuto posušen /freeze-dried/.

Prinos: 1.80 g (92.0% teoretskog) naslovnog spoja kao bezbojni liofilizat.

H2O sadržaj (Karl-Fischer): 7.28%

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 38.07 H 3.25 F 18.28 Mn 6.22 N 6.34 Na 5.20 S 1.81

Fnd: C 38.01 H 3.29 F 18.29 Mn 6.21 N 6.36 Na 5.28 S 1.78

Primjer 14

a) 6N-(benziloksikarbonil)-2-N-[(N-pteroil)-1-glutaminil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

20 g (45.31 mmol) folne kiseline je otopljeno u 300 ml dimetil sulfoksida, a 9.49 g (46 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida je dodano pri 10°C. Miješano je preko noći na sobnoj temperaturi. 29.1 g (35 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c i 20 ml piridina je dodano toj smjesi te je miješana 3 sata pri 50°C. Ohlađena je do sobne temperature te joj je dodana smjesa koj se sastoji od 1500 ml dietil etera/1500 ml acetona. Staloženi precipitat je odfiltriran i pročišćen (RP-18) (pokretno otapalo = gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/tetrahidrofuran).

Prinos: 21.59 g (38% teoretskog) žute krutine.

Sdržaj vode: 2.1%

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 43.10 H 3.54 F 25.76 N 11.29 S 2.56

Fnd: C 43.02 H 3.62 F 25.68 N 11.21 S 2.48

b) 2-N-[(N-pteroil)-1-glutaminil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

200 ml bromovodične kiseline u ledenoj octenoj kiselini (48%) je dodano u 20 g (15.95 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 14a te je miješano 2 sata pri 40°C. Ohlađeno je do 0°C, 2000 ml dietil etera je dodano u kapima, a kruti precipitat je odfiltriran. Nakon sušenja u vakuumu (60°C), dobiveno je 18.96 g (99% teoretskog) žuto obojene, kristalne krutine.

Elementarna analiza

Cld: C 37.01 H 3.27 Br 6.65 F 26.90 N 12.83 S 2.67

Fnd: C 36.91 H 3.42 Br 6.31 F 29.75 N 12.72 S 2.56

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5il]-2N-[(N-pteroil)-1-glutaminil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks

0.92 g (8 mmol) N-hidroksisukcinimida, 0.68 g (16 mol) litijevog klorida i 5.04 g (8 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 80 ml dimetil sulfoksida uz lagano zagrijavanje. Pri 10 °C je dodano 2.06 g (10 mol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je zatim miješano 3 sata na sobnoj temperaturi. 5 g (4.16 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 14b i 10 ml piridina je dodano u tu reakcijsku smjesu te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 1000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril). Otopljeno je u nešto vode, pH je podešen na 7.4 pomoću otopine natrijevog hidroksida i smrznuto posušeno /freeze-dried/.

Prinos: 3.87 g (53% teoretskog) žute krutine.

Sadržaj vode: 5.8%

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 38.36 H 3.74 F 18.42 Gd 8.97 N 12.78 Na 1.31 S 1.83

Fnd: C 38.28 H 3.85 F 18.33 Gd 8.85 N 12.69 Na 1.42 S 1.75

Primjer 15

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-(3,6,9,12-tetraoksatridekanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Otopina koja se sastoji od 16.85 g (70 mmol) klorida 3,6,9,12-tetraoksatridekanske kiseline u 50 ml diklormetana je dodana u kapima pri 0°C smjesi 50 g (60.20 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c i 7.10 g (70 mmol) trietilamina, otopljenoj u 350 ml diklormetana te je miješano 3 sata pri 0°C. 200 ml 5%-tne vodene otopine klorovodične kiseline je dodano, te je miješano 5 minuta na sobnoj temperaturi. Organska faza je odvojena, sušena nad magnezijevim sulfatom te isparena do suhog stanja u vakuumu. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo : diklormetan/aceton = 15 : 1).

Prinos : 30.94 g (92% od teoretskog) bezbojnog, viskoznog ulja.

Elementarna analiza:

Cld: C 40.63 H 4.19 F 31.21 N 5.41 S 3.10

Fnd: C 40.75 H 4.08 F 31.29 N 5.58 S 3.25

b) 2-N-(3,6,9,12-tetraoksatridekanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

53.96 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 15a je otopljeno u 500 ml etanola, a dodano je i 6 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.

Prinos : 43.0 g (kvantitativno) bezbojne krutine.

Elementarna analiza:

Cld: C 36.01 H 4.14 F 35.86 N 6.22 S 3.56

Fnd: C 27.60 H 5.13 F 39.09 N 6.68 S 3.81

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il]-2-N-(3,6,9,12-tetraoksatridekanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks

21.84 g (24.25 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 15b, 2.79 g (24.25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.12 g (50 mmol) litijevog klorida i 15.27 g (24.25 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 200 ml dimetil sulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksil-karbodiimida te je tada miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos : 28.21 g (81 % od teoretskog) bezbojne krutine.

Sadržaj vode : 11.0%

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 36.53 H 4.33 F 21.36 N 8.34 S 2.12 Gd 10.40

Fnd: C 31.74 H 4.98 F 22.39 N 8.69 S 2.15 Gd 10.87

Primjer 16

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-(propil-3-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Otopina koj se sastoji od 7.33 g (60 mol) propansultona u 50 ml tetrahidrofurana, je dodana u kapima pri 50°C u 50 g (60.20 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c i 7.10 g (70 mmol) trietilamina, otopljeno je u 750 ml tetrahidrofurana te je miješano 3 sata pri 60°C. 200 ml 5%-tne vodene otopine klorovodične kiseline je dodano te je miješano 5 minuta na sobnoj temperaturi. Organska faza je odvojena, sušena nad magnezijevim sulfatom i isparena do suhog stanja u vakuumu. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/aceton = 15:1).

Prinos: 45.16 g (79% teoretskog) bezbojnog, viskoznog ulja.

Elementarna analiza

Cld: C 36.56 H 3.49 F 33.90 N 5.88 S 6.73

Fnd: C 36.72 H 3.35 F 33.79 N 5.78 S 6.75

b) 2-N-(propil-3-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

49.68 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 16a je otopljeno u 500 ml etanola, a dodano je i 6 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.

Prinos : 42.69 g (kvantitativno) bezbojne krutine.

Elementarna analiza:

Cld: C 30.81 H 3.32 F 39.46 N 6.84 S 7.83

Fnd: C 30.64 H 4.1 F 39.29 N 6.68 S 7.89

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il]-2-N-(propil-3-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks

19.85 g (24.25 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 16b, 2.79 g (24.25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.12 g (50 mmol) litijevog klorida i 15.27 g (24.25 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 200 ml dimetil sulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je tada miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos : 28.13 g (81 % od teoretskog) bezbojne krutine.

Sadržaj vode : 11.0%

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 33.27 H 3.70 F 22.36 N 8.73 S 4.44 Gd 10.89

Fnd: C 32.41 H 3.88 F 22.49 N 8.69 S 4.35 Gd 10.97

Primjer 17

a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N,N-bis(propil-3-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Otopina koja se sastoji od 14.65 g (120 mmol) 1,3-propansultona u 100 ml tetrahidrofurana je dodana u kapima pri 50°C u 50 g (60.20 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c i 12.14 g (120 mmol) trietilamina, otopljeno je u 250 ml suhog tetrahidrofurana te je miješano 3 sata pri 60°C. 400 ml 5%-tne vodene otopine klorovodične kiseline je dodano te je miješano 5 minuta na sobnoj temperaturi, pomiješano s natrijevim kloridom, organska faza je odvojena, sušena nad magnezijevim sulfatom i isparena do suhog stanja u vakuumu. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/aceton = 15:1).

Prinos: 51.24 g (81% teoretskog) bezbojnog, viskoznog ulja.

Elementarna analiza:

Cld: C 35.76 H 3.66 F 30.05 N 5.21 S 8.95

Fnd: C 35.75 H 3.55 F 30.19 N 5.08 S 9.04

b) 2-N,N bis(propil-3-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

53.74 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 17a je otopljeno u 500 ml etanola, a dodano je i 6 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.

Prinos : 49.06 g (kvantitativno) bezbojne krutine.

Elementarna analiza:

Cld: C 30.64 H 3.54 F 34.33 N 5.96 S 10.23

Fnd: C 30.69 H 3.71 F 34.19 N 6.08 S 10.38

c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il]-2-N,N bis(propil-3-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks, dinatrijeva sol

38.76 g (24.25 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 17b, 2.79 g (24.25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.12 g (50 mmol) litijevog klorida i 15.27 g (24.25 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 200 ml dimetil sulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je tada miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos : 31.63 g (81 % od teoretskog) bezbojne krutine.

Sadržaj vode : 11.0%

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 32.07 H 3.57 F 20.06 N 7.83 S 5.97 Gd 9.76 Na 2.86

Fnd: C 31.94 H 3.48 F 20.19 N 7.69 S 5.85 Gd 9.87 Na 2.99

Primjer 18

a) 5-benzil ester N-trifluoracetil-1-glutaminske kiseline

100 g (421.5 mmol) 5-benzil estera L-glutaminske kiseline je otopljeno u smjesi koja se sastoji od 1000 ml etil estera trifluoroctene kiseline/500 ml etanola, te je miješano 24 sata na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja, a talog je kristaliziran iz diizopropil etera.

Prinos : 140.47 g (96 % od teoretskog) bezbojnog, kristalnog praha.

Elementarna analiza

Cld: C 50.46 H 4.23 F 17.10 N 4.20

Fnd: C 51.35 H 4.18 F 17.03 N 4.28

b) 5-benzil ester 2-N-trifluoracetil-1-glutaminske kiseline-N-bis(2-hidroksietil)-amid

Otopini koja se sastoji od 24.9 g (24.08 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18a, 2.53 g (24.08 mmol) dietanolamina i 2.77 g (24.08 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljenih u 150 ml dimetilformamida, dodano je 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida pri 0°C. Miješano je 3 sata pri 0°C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Precipitirana urea je odfiltrirana, filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu i kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/etanol = 20:1).

Prinos : 9.11 g (90% od teoretskog) viskoznog ulja.

Elementarna analiza:

Cld: C 51.43 H 5.51 F 13.56 N 6.66

Fnd: C 51.22 H 5.41 F 13.40 N 6.75

c) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-N bis(2-hidroksietil)-monoamid

21.92 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18b je otopljeno u 500 ml etanola, a dodano je i 3 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.

Prinos : 43.0 g (kvantitativno) bezbojne krutine.

Elementarna analiza:

Cld: C 40.01 H 5.19 F 17.26 N 8.48

Fnd: C 39.84 H 5.13 F 17.09 N 8.68

d) trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-N-bis(2-hidroksietil)-amid-5-[1-4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

16.42 g (66.4 mmol) EEDQ (etil ester 2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-karboksilne kiseline) je dodano pri 0°C smjesi 10.96 g (33.2 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18a i 18.87 g (33.2 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil-piperazina (proizvedenog u skladu s DE 19603033) u 80 ml tetrahidrofurana, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu, i kromatografirano na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20:1).

Prinos: 30.93 g (93% teoretskog) bezbojne krutine.

Elementarna analiza

Cld: C 39.61 H 2.89 F 35.66 N 6.19 S 3.54

Fnd: C 39.68 H 2.74 F 35.81 N 6.13 S 3.40

e) L-glutaminska kiselina-N-bis(2-hidroksietil)-amid-5-[1-4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Amonijak u plinu je uveden pri 0°C kroz jedan sat u otopinu koja se sastoji od 30.24 g (30.22 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18b u 200 ml etanola. Tada je miješano 4 sata pri 0°C. Ispareno je do suhog stanja, a talog je apsorptivno precipitiran iz vode. Krutina je odfiltrirana i sušena u vakuumu (50°C).

Prinos: 26.55 g (97.0% teoretskog) amorfne krutine.

Elementarna analiza

Cld: C 41.12 H 2.89 F 35.66 N 6.19 S 3.54

Fnd: C 41.15 H 2.83 F 35.78 N 6.28 S 3.71

f) N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il]-1-glutaminska kiselina-N-bis(2-hidroksietil)-amid-5-[1-4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks

211.96 g (24.25 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18e, 2.79 g (24.25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.12 g (50 mmol) litijevog klorida i 15.27 g (24.25 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 200 ml dimetil sulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je tada miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos : 27.43 g (81 % od teoretskog) bezbojne krutine.

Sadržaj vode : 11.0%

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 34.41 H 3.83 F 23.31 N 9.03 S 2.30 Gd 11.26

Fnd: C 34.34 H 3.98 F 23.29 N 9.19 S 2.15 Gd 11.07

Primjer 19

a) 5-benzil ester N-trifluoracetil-1-glutaminske kiseline-N-dimetil-bis(1,1-dihidroksimetil)-amid

Otopini koja se sastoji od 8.03 g (24.08 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18a, 3.98 g (24.08 mmol) dimetil-bis(1,1,-dihidroksimetil)-amina i 2.77 g (24.08 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljenih u 150 ml dimetilformamida, dodano je 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida pri 0°C. Miješano je 3 sata pri 0°C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Precipitirana urea je odfiltrirana, filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu i kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/etanol = 20:1).

Prinos : 110.53 g (91% od teoretskog) viskoznog ulja.

Elementarna analiza:

Cld: C 50.00 H 5.66 F 11.86 N 7.18

Fnd: C 50.17 H 5.82 F 11.80 N 7.15

b) 5-benzil ester N-trifluoracetil-1-glutaminske kiseline-[1-4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

25.05 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 19a je otopljeno u 500 ml etanola, a dodano je i 6 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.

Prinos : 20.36 g (kvantitativno) bezbojne krutine.

Elementarna analiza:

Cld: C 40.00 H 5.42 F 14.60 N 7.18

Fnd: C 40.10 H 5.53 F 14.69 N 7.28

c) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-N-dimetil-bis(1,1-dihidroksimetil)-amid-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

16.42 g (66.4 mmol) EEDQ (etil ester 2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-karboksilne kiseline) je dodano pri 0°C smjesi 12.96 g (33.2 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 19b i 18.87 g (33.2 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil-piperazina (proizvedenog u skladu s DE 19603033) u 800 ml tetrahidrofurana, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu, i kromatografirano na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20:1).

Prinos: 28.42 g (91% teoretskog) bezbojne krutine.

Elementarna analiza

Cld: C 31.93 H 3.00 F 40.40 N 5.96 S 3.41

Fnd: C 32.08 H 2.94 F 40.57 N 5.88 S 3.31

d) L-glutaminska kiselina-N-[dimetil-bis(1,1,-dihidroksimetil)]-amid-5-[(1-4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Amonijak u plinu je uveden pri 0°C kroz jedan sat u otopinu koja se sastoji od 28.41 g (30.2 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 19c u 200 ml etanola. Tada je miješano 4 sata pri 0°C. Ispareno je do suhog stanja, a talog je apsorptivno precipitiran iz vode. Krutina je odfiltrirana i sušena u vakuumu (50°C).

Prinos: 24.74 g (97% teoretskog) amorfne krutine.

Elementarna analiza

Cld: C 32.71 H 3.46 F 38.24 N 6.63 S 3.80

Fnd: C 32.75 H 3.33 F 38.38 N 6.68 S 3.81

e) 2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-glutaminska kiselina-N-[dimetil-bis(1,1-dihidroksimetil)-amid]-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks

20.48 g (24.25 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 19d, 2.79 g (24.25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.12 g (50 mmol) litijevog klorida i 15.27 g (24.25 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 200 ml dimetil sulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksil-karbodiimida te je tada miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos : 29.05 g (83 % od teoretskog) bezbojne krutine.

Sadržaj vode : 11.0%

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 34.12 H 3.91 F 22.38 N 8.73 S 2.22 Gd 10.90

Fnd: C 34.24 H 3.98 F 22.39 N 8.69 S 2.15 Gd 10.87

Primjer 20

a) 5-benzil ester N-trifluormetilacetil-1-glutaminske kiseline-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

16.42 g (66.4 mmol) EEDQ (etil ester 2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-karboksilne kiseline) je dodano pri 0°C smjesi 11.06 g (33.2 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18a i 18.87 g (33.2 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil-piperazina (proizvedenog u skladu s DE 19603033) u 80 ml tetrahidrofurana, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu, i kromatografirano na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20:1).

Prinos: 27.28 g (93% teoretskog) bezbojne krutine.

Elementarna analiza

Cld: C 35.35 H 2.40 F 43.01 N 4.76 S 3.63

Fnd: C 35.48 H 2.51 F 42.87 N 4.73 S 3.50

b) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-5-[1-[4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

21.92 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18a je otopljeno u 500 ml etanola, a dodano je i 3 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.

Prinos : 41.37 g (kvantitativno) bezbojne krutine.

Elementarna analiza:

Cld: C 28.76 H 1.91 F 47.89 N 5.30 S 4.04

Fnd: C 28.84 H 2.03 F 47.79 N 5.28 S 4.19

c) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-N-bis(2-hidroksietil)-amid-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Prinos : 9.11 g (90% od teoretskog) viskoznog ulja.

Elementarna analiza:

Cld: C 31.37 H 2.75 F 43.15 N 6.36 S 3.64

Fnd: C 31.22 H 2.61 F 43.30 N 6.25 S 3.81

d) L-glutaminska kiselina-N-bis(2-hidroksietil)-amid-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Amonijak u plinu je uveden pri 0°C kroz jedan sat u otopinu koja se sastoji od 26.61 g (30.22 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18c u 200 ml etanola. Tada je miješano 4 sata pri 0°C. Ispareno je do suhog stanja, a talog je apsorptivno precipitiran iz vode. Krutina je odfiltrirana i sušena u vakuumu (50°C).

Prinos: 23.93 g (97% teoretskog) amorfne krutine.

Elementarna analiza

Cld: C 30.89 H 3.09 F 39.56 N 6.86 S 3.93

Fnd: C 30.75 H 3.13 F 39.78 N 6.75 S 3.81

e) N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-glutaminska kiselina-N-bis(2-hidroksietil)-amid-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks

16.43 g (24.25 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 20d, 2.79 g (24.25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.12 g (50 mmol) litijevog klorida i 15.27 g (24.25 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 200 ml dimetil sulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je tada miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).

Prinos : 28.10 g (83 % od teoretskog) bezbojne krutine.

Sadržaj vode : 11.0%

Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)

Cld: C 34.41 H 3.83 F 23.13 N 9.03 S 2.30 Gd 11.26

Fnd: C 34.44 H 4.98 F 23.19 N 8.89 S 2.15 Gd 11.17

Primjer 21

a) benzil ester N-trifluoracetil-glutaminske kiseline-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid

Prinos: 27.28 g (93% teoretskog) bezbojne krutine.

Elementarna analiza

Cld: C 35.35 H 2.40 F 43.01 N 4.76 S 3.63

Fnd: C 35.48 H 2.54 F 42.87 N 4.73 S 3.40

21.92 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 21a je otopljeno u 500 ml etanola, a dodano je i 3 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.

Prinos : 41.37 g (kvantitativno) bezbojne krutine.

Elementarna analiza:

Cld: C 28.76 H 1.91 F 47.89 N 5.30 S 4.04

Fnd: C 28.84 H 1.81 F 47.79 N 5.28 S 4.16

Primjer 22

Raspodjela po organima (uključujući koncentraciju u tumoru i limfnom čvoru) nakon intravenoznog davanja kontrastnog medija u skladu s izumom iz Primjera 3 kod štakora s rakom prostate.

Nakon intravenoznog davanja ukupno 100 μmol gadolinija/kg tjelesne težine naslovnog spoja iz Primjera 3 kod štakora (Cop-inbreeding Dunning R3327 MAT-Lu rak prostate i.m. - implantiran 12 dana ranije), sadržaj metala u raznim organima, u tumorima i u limfnim čvorovima (grupiranima kao mezenterički i periferni limfni čvorovi) je bio određen 10 minuta, 1 i 24 sata nakon davanja (MW)SD, n = 3).

Naslovni spoj iz Primjera 3

[image]

Ključ uz tablicu:

Gd-Konzentration [μmol/l] = koncentracija Gd [μmol/l]

% Dosis pro Gesamtgewebe = % doze po ukupnom tkivu

Leber = jetra

Milz = slezena

Niere = bubreg

Lunge = pluća

Herz = srce

Gehirn = mozak

Muskel** = mišić**

Mes. LK = mezenterični limfni čvorovi

Periph. LK = periferni limfni čvorovi

Magen (entleert) = želudac (ispražnjen)

Darm (entleert) = crijeva (ispražnjena)

Blut* = krv*

Restkörper = ostali dio tijela

Harn 0-24 h = urin 0-24 h

Faeces 0-24 h = feces 0-24 h

Summe der organe = ukupni zbroj svih od organa

Bilanz = bilanca

*58 ml Blut/kg KGW = 58 ml krvi/kg tjelesne težine

**nur Gewebealiquot v. rechten Unterschenkelmuskel = samo uzorak tkiva iz mišića desne stražnje noge

***Summe Organe 10 und 60 min p.i. ohne Restkörper = ukupni zbroj svih od organa 10 i 60 minuta p.i. bez ostatka tijela

Claims

1. Perfluoralkilni kompleksi s polarnim radikalima, opće formule I (K)1-G - (Z-Rf)m ⎢ (I) (R)p a koji su naznačeni time da Rf predstavlja perfluorirani, ravnolančani ili razgranati ugljikov lanac formule -CnF2nE, u kojoj E predstavlja terminalni atom fluora, klora, broma, joda ili vodika, a n predstavlja brojeve 4-30, K predstavlja metalni kompleks opće formule II [image] u kojoj R1 predstavlja vodikov atom ili ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, pri čemu je osigurano da najmanje dva R1 predstavljaju ekvivalente metalnog iona, R2 i R3, nezavisno jedan od drugoga, predstavljaju vodik, C1-C7-alkil, benzil, fenil, -CH2OH ili -CH2OCH3, a U predstavlja -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω, fenilen grupu, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-, N(CH2COOH)-CH2-ω ili C1-C12-alkilen grupu ili C7-C12-C6H4-O grupu koja je opcionalno prekinuta jednim ili s više atoma kisika, jednom do tri -NHCO grupe ili jednom do tri -CONH grupe i/ili je supstituirana s jednom do tri -(CH2)0-5COOH grupe, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO-, ili opće formule III [image] (III) u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje, R4 predstavlja vodik ili ekvivalent metalnog iona koji je spomenut pod R1, a U1 predstavlja -C6H4-O-CH2-ω-, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO- ili opće formule IV [image] u kojoj R1 i R2 imaju gore spomenuto značenje ili opće formule V A ili V B [image] u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje, ili opće formule VI [image] (VI) u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje, ili opće formule VII [image] (VII) u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje, a U1 predstavlja -C6H4-O-CH2-ω-, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO-, a u radikalu K, opcionalno prisutne slobodne kisele grupe mogu biti opcionalno prisutne kao soli organskih i/ili anorganskih baza ili aminokiseline ili amidi aminokiselina, G predstavlja radikal koji ima reaktivnu funkcionalnu grupu na najmanje tri mjesta te koji je odabran među radikalima a) do g) dolje [image] [image] [image] [image] pri čemu α predstavlja mjesto vezanja G za kompleks K, β je mjesto vezanja G za radikal R, a γ predstavlja mjesto vezanja G za radikal Z, Z predstavlja [image] γ-C(O)CH2O(CH2)2-ξ, pri čemu γ predstavlja mjesto vezanja Z za radikal G, a ξ predstavlja mjesto vezanja Z za perfluorirani radikal Rf, R predstavlja polarni radikal odabran među kompleksima K općih formula II do VII, pri čemu R1 ovdje predstavlja vodikov atom ili ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, a radikali R2, R3, R4, U i U1 imaju gore naznačena značenja, pri čemu u slučaju da G predstavlja radikal (c) ili (d) a R predstavlja kompleks koji je odabran među općim formulama II i V, R ne smije biti identičan radikalu K opće formule I, ako Z predstavlja δ-C(O)CH2O(CH2)2-ε, ili radikal folne kiseline ili R predstavlja ugljikov lanac s 2-30 C atoma koji je vezan preko -CO- ili SO2- ili izravnom vezom za radikal G, ravnolančani ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, opcionalno prekinut s jednim do deset atoma kisika, s jednom do pet -NHCO grupa, s jednom do pet -CONH grupa, s jednim do dva atoma sumpora, s jednom do pet -NH grupa ili s jednom do dvije fenilen grupe, koje opcionalno mogu biti supstituirane s jednom do dvije OH grupe, s jednom do dvije NH2 grupe, s jednom do dvije -COOH grupe, ili s jednom do dvije -SO3H grupe, ili opcionalno supstituiran s jednom do osam OH grupa, s jednom do pet -COOH grupa, s jednom do dvije -SO3H grupe, s jednom do pet NH2 grupa, s jednom do pet C1-C4 alkoksi grupa, i l, m, p, nezavisno jedan od drugoga predstavljaju cijele brojeve 1 ili 2.

2. Metalni kompleksi u skladu sa zahtjevom 1, a koji su naznačeni time da je ekvivalent metalnog iona R1 u radikalu K element atomskih brojeva 21-29, 39, 42, 44 ili 57-83.

3. Metalni kompleksi u skladu sa zahtjevom 1, a koji su naznačeni time da je ekvivalent metalnog iona R1 u radikalu K element atomskih brojeva 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 i 77.

4. Metalni kompleksi u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 3, a koji su naznačeni time da K predstavlja metalni kompleks opće formule II, III, VB ili VII.

5. Metalni kompleksi u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 4, a koji su naznačeni time da polarni radikal R predstavlja kompleks K.

6. Metalni kompleksi u skladu sa zahtjevom 5, a koji su naznačeni time da su kompleksi K općih formula II, III, VA ili VII prisutni kao polarin radikal R.

7. Metalni kompleksi u skladu sa zahtjevom 5 ili 6, a koji su naznačeni time da R1 predstavlja ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 20, 25 ili 64.

8. Metalni kompleksi u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 4, a koji su naznačeni time da polarni radikal R ima slijedeća značenja: [image] [image] preferira se -C(O)CH2O[(CH2)2O]4-CH3.

9. Metalni kompleksi u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 4, a koji su naznačeni time da polarni radikal R predstavlja radikal folna kiselina.

10. Metalni kompleksi u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 9, a koji su naznačeni time da G u općoj formuli I predstavlja lizin radikal (a) ili (b).

11. Metalni kompleksi u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 10, a koji su naznačeni time da U u metalnom kompleksu K predstavlja grupu -CH2- ili -C6H4-O-CH2-ω, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO-.

12. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 2, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za upotrebu kod NMR dijagnostike i dijagnostike X zrakama.

13. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 12, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za prikaz infarkta i nekroze.

14. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 3, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za upotrebu u radiodijagnostici i radioterapiji.

15. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 2, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za upotrebu u limfografiji kod dijagnostike promjena u limfnom sustavu.

16. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 2, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za upotrebu u indirektnoj limfografiji.

17. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 2, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za upotrebu u intravenoznoj limfografiji.

18. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 2, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za vizualizaciju vaskularnog prostora.

19. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 2, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za upotrebu u prikazu tumora.

20. Farmaceutsko sredstvo koje je naznačeno da sadrži najmanje jedan fiziološki kompatibilan spoj u skladu sa zahtjevima 1 do 11, opcionalno s dodacima koji se uobičajeno koriste u galenskim laboratorijima.

21. Postupak koji je naznačen time da služi za proizvodnju metalnih kompleksa s polarnim radikalima koji sadrže perfluoralkil, opće formule I (K)1-G - (Z-Rf)m ⎢ (I) (R)p u kojoj K, G, R, Z, Rf, l, m i p imaju značenje koje je naznačeno u zahtjevu 1, pri čemu se, na način koji je poznat u struci, karboksilna kiselina opće formule IIa [image] (IIa) u kojoj R5 predstavlja ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, ili karboksilnu zaštitnu grupu, a R2, R3 i U imaju gore spomenuto značenje, ili karboksilna kiselina opće formule IIIa [image] (IIIa) u kojoj R4, R5 i U1 imaju gore spomenuto značenje ili karboksilna kiselina opće formule IVa [image] (IVa) u kojoj R5 i R2 imaju gore spomenuto značenje ili karboksilna kiselina opće formule Va ili Vb [image] u kojoj R5 ima gore spomenuto značenje ili karboksilna kiselina opće formule VIa [image] (VIa) u kojoj R5 ima gore spomenuto značenje ili karboksilna kiselina opće formule VIIa [image] (VIIa) u kojoj R5 i U1 imaju gore spomenuta značenja, reagira u opcionalno aktiviranom obliku s aminom opće formule VIII H -G - (Z-Rf)m ⏐ (VIII) (R)p u kojoj G, R, Z, Rf, m i p imaju spomenuto značenje, u reakciji vezanja i opcionalno nakon toga otcjepljivanjem opcionalno prisutnih zaštitnih grupa kako bi se oblikovao metalni kompleks opće formule I. ili ako R5 predstavlja zaštitnu grupu, reagira se nakon otcjepljenja tih zaštitnih grupa u koraku koji slijedi na način koji je poznat u struci s najmanje jednim metalnim oksidom ili metalnom solju elementa atomskih brojeva 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, i tada, ako je željeno, opcionalno prisutni kiseli atomi vodika se supstituiraju kationima anorganskih i/ili organskih baza, aminokiselina ili amida aminokiselina.