[go: up one dir, main page]

HRP20020737A2 - Piperazine and piperidine derivatives for treatment or prevention of nruronal damage - Google Patents

Piperazine and piperidine derivatives for treatment or prevention of nruronal damage Download PDF

Info

Publication number
HRP20020737A2
HRP20020737A2 HR20020737A HRP20020737A HRP20020737A2 HR P20020737 A2 HRP20020737 A2 HR P20020737A2 HR 20020737 A HR20020737 A HR 20020737A HR P20020737 A HRP20020737 A HR P20020737A HR P20020737 A2 HRP20020737 A2 HR P20020737A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
straight
substance
ring
branched
branched alkyl
Prior art date
Application number
HR20020737A
Other languages
English (en)
Inventor
Tomlinson Ronald
Lauffer David
Mullican Michael
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of HRP20020737A2 publication Critical patent/HRP20020737A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Tehničko područje izuma
Prezentirani izum odnosi se na derivate piperazina i piperidina koji su posebno korisni za tretiranje ili prevenciju oštećenja živaca, osobito oštećenja povezanih s neurološkim bolestima. Te supstancije također su korisne za stimulaciju rasta živaca. Izum također osigurava kompozicije koje sadržavaju supstancije prezentiranog izuma i postupke korištenja tih kompozicija za tretiranje ili prevenciju oštećenja živaca ili za stimulaciju rasta živaca.
Pozadina izuma
Neurološke bolesti su povezane sa smrti ili oštećenjem živčanih stanica. Tipični tretman neuroloških bolesti uključuje lijekove koji su sposobni inhibirati smrt živčanih stanica. Noviji pristup uključuje promociju regeneracije živaca promocijom rasta živaca.
Rast živaca, koji je ključan za preživljavanje živaca, je stimuliran in vitro s faktorom rasta živaca (NGF). Naprimjer, glia stanice linije-Derived Neurotropic Factor (GDNF) pokazuju neurotropnu aktivnost, in vivo i in vitro, i općenito su istražene za tretiranje Parkinson-ove bolesti. Inzulin i inzulinu-slični faktori rasta pokazuju stimulaciju rasta feokromocitom PC12 stanica neurona štakora i u kulturi simpatetičnih i senzorskih neurona [Recio-Pinto et al., J.Neorosci., 6 pp. 1211-1219 (1986)]. Inzulin i inzulinu slični faktori rasta također stimuliraju regeneraciju oštećenja motoričnih živaca in vivo i in vitro [Near et al., Proc. Natl. Acad. Sci., pp. 89. 11716-11720 (1992); i Edbladh et al., Brain Res., 641, pp. 76-82 (1994)]. Isto tako, faktor rasta fibroblasta (FGF) stimulira proliferaciju živaca [D. Gospodarowicz et al., Cell Differ., 19,p. 1(1986)] i rast [M.A. Walter et al., Lymphokine Cytokine Res., 12, p. 135 (1993)].
Ovdje je osim toga više nedostataka povezanih s upotrebom faktora rasta živaca za tretiranje neuroloških bolesti. To ne čini prolaz kroz krvnu-barijeru mozga. Nestabilan je u plazmi i ima slaba svojstva distribucije lijeka.
Novije, male molekule pokazale su da stimuliraju in vivo prerastanje živca. Kod individualnih boli od neuroloških bolesti, ta stimulacija rasta neurona štiti neurone od daljnjih degeneracija, i ubrzava regeneraciju stanica živaca. Naprimjer, estrogen je pokazao ubrzavanje rasta aksona i dendrita, gdje su neuriti poslani izvan stanice živca za komunikaciju sa svakim drugim u razvoju ili šteti odraslog mozga [(C. Dominique Toran-Allerand et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol.,56, pp. 169-78 (1996); i B.S. McEwen et al., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, pp. 91-95 (1995)]. Napredovanje Alzheimer-ove bolesti je sporije u žena koje uzimaju estrogen. Estrogen je hipotetski dopuna NGF i drugi neurotrofini i pri tom pomoć diferencijaciji i preživljavanju.
Drugo ciljno mjesto za tretiranje neurodegenerativnih bolesti je imunofilin klase proteina. Imunofilini su porodica topljivih proteina tako da posreduju u djelovanju imunosupresivnih lijekova kao što su ciklosporin A, FK506 i rapamicin. Osobito zanimljivi je 12 kDa imunofilin, FK-506 vezan protein (FKBP12). FKBP12 veže FK-506 i rapamycin, vodeće u inhibiciji aktivacije T-stanica i proliferacije. Zanimljivo, mehanizam djelovanja FK-506 i rapamycina je različit. Za istraživanje, vidi, S.H. Solomon et al., Nature Med.,1, pp. 32-37 (1995). Izvješteno je da supstancije s afinitetom za FKBP12 tako da inhibiraju rotomasu djelovanja proteina koja posjeduje aktivitet stimulacije rasta živaca. [Lyons etal., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 91, pp. 3191-3195 (1994)]. Brojne takve supstancije također imaju imunosuprasivno djelovanje.
FK506 (Tacrolimus) je pokazao da djeluje sinergistično s NGF u stimulaciji prerastanja neurita u PC12 stanicama kao što su senzorni gangliji [Lyons et al. (1994)]. Ta supstancija isto je pokazala da je neuroprotektivna u fokalnoj cerebralnoj ishemiji [J. Sharkey i S. P. Butcher, Nature, 371, pp. 336-339 (1994)] i za porast djela regeneracije aksonala i štete sciatic živca [B. Gold et al., J. Neurosci., 15, pp 7509-16 (1995)].
Upotreba imunosupresivnih supstancija, međutim, se povlačii tako da prolongira tretiranje s tim supstancijama koje mogu uzrokovati neurotoksičnost [Kopp et al., J. Am. Soc. Nephrol., l, p. 162 (1991)], neurološki deficit [P.C. DeGroen et al., N.Eng. J. Med.,317, p.8861 (1987)] i vaskularnu hipertenziju [Kahan et al., N.Eng. J. Med.; 321, p. 1725 (1989)].
Sub-kalsa vezanih FKBP supstancija koje inhibiraju aktivnost rotomase, ali koje pokazuju pad imunosuprosivne funkcije prikazane su za upotrebu u stimulaciji rasta živaca i za neuroprotekciju [vidi, Patent Sjedinjenih država 5,614,547; WO 96/40633; WO 96/40140; WO 97/16190; WO 98/13343; WO 98/13355; WO 98/29116; WO 98/29117; WO 98/35675; WO 98/37882; WO/37885; J.P.Steiner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, pp. 2019-23 (1997); i G. S. Hamilton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.,7, pp. 1785-90 (1997)].
Stimulacija aksona živaca u stanicama živaca derivatima piperidina opisanim u WO 96/41609. Klinička upotreba derivata piperidina i pirolidina poznata je do sada za stimulaciju rasta aksona ne obećaje, kao supstancije koje su nestabilane u plazmi i ne prolaze krvnu barijeru u mozgu u odgovarajućoj količini.
Još novije, klase supstancija koje štete mogućnosti vezanja FKBP i štete imunosupresivnoj funkciji će biti opisana za upotrebu u stimulaciji rasta živaca i prevenciji neurodegeneracija [vidi, WO 98/20891; WO 98/20892; WO 98/20893 i WO 99/10340].
Iako vrlo različite supstancije za tretiranje ili prevenciju neuroloških degenerativnih bolesti koje će biti opisane, samo dvije od njih su aktualne u kliničkim pokusima i nisu još odobrene za komercijalizaciju. A unutar supstancija koje dijele određene strukturalne jednakosti sa supstancijama pri ovdje prikazanim koje su opisane u Patentu Sjedinjenih država Br. 4,115,569 i 4,374,990, nijedan od tih patenata specifično ne prikazuje ili sugerira supstancije prezentiranog izuma, i ne upućuje na to da takve supstancije će biti korisne u stimulaciji rasta živaca ili za prevenciju neurodegeneracije.
Tako, ovdje ostaje potreba za otkrivanjem i dizajniranjem novih supstancija i kompozicija da su na raspolaganju za prevenciju i/ili tretiranje neuroloških oštećenja povezanih s neuropatološkim uvjetima.
Sažetak izuma
Prezentirani izum osigurava supstancije koje imaju formulu (D :
Supstancija formule:
[image]
gdje:
svaki Q je monociklični, biciklični ili triciklični sistem prstena gdje u navedenom sustavu prstena:
a. svaki prsten je neovisan djelomično nezasićen ili potpuno zasićen;
b. svaki prsten sadržava 3 do 7 atoma u prstenu neovisno odabranih između C, N, O ili S;
c. ne više od 4 atoma prstena u Q su odabrani između N, O ili S;
d. svaki S je po želji zamijenjen sa S(O) ili S(O)2;
e. najmanje jedan prsten sadržava N atom u prstenu koji je zamijenjen s R1;
f. jedan od 5 atoma vodika u Q su po želji i nezavisno zamijenjeni s halo, -OH, =O, =N-OR1; (C1-C6)-ravnim ili razgranatim alkilom, Ar supstituiran (C1-C6) -ravan ili razgranat alkil, (C2-C6) -ravan ili razgranat alkenil ili alkinil, Ar supstituiran (C2-C6)-ravan ili razgranat alkenil ili alkinil, O-(C1-C6) -ravan ili razgranat alkil, O-[(C1-C6)-ravan ili razgranat alkil]-Ar, O-(C2-C6)-ravan ili razgranat alkenil ili alkinil, O-[(C2-C6)-ravan ili razgranat alkenil ili alkinil]-AR, ili 0-Ar; i
g. Q nije indol ili piroglutaminska polovica, gdje
svaki R1 je nezavisno odabran između (C1-C10) -ravan ili razgranat alkil, Ar-substituiran-(C1-C10)-ravan ili razgranat alkil, (C2-C10)-ravan ili razgranat alkenil ili alkinil, ili Ar-substituirani-(C2-C10)-ravan ili razgranat alkenil ili alkinil; gdje
jedna od dvije CH2 skupine navedenog alkil, alkenil, ili alkinil lanaca a u R1 su po želji ili nezavisno zamijenjeni s O, S, S (O); S(O)2,C(O) ili N(R2), gdje kada R1 je vezan na dušik, CH2 skupina iz R1 koja je direktno vezana na navedeni dušik nemože se zamijeniti s C (O);
Ar je odabran iz fenil, 1-naftil, 2-naftil, idenil, azulenil, 2-fluril, 3-frulil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piraksolil, pirazolinil, piraolidinil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksaidiazol, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, benoksazolil, piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, 1H-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-kvinolizinil, kvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokvinolinil, izokvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, 1,8-naftiridinil, ili drugi kemijski izvedi vi monociklični ili biciklični sustav, gdje svaki prsten sadržava 5 do 7 atoma prstena i gdje svaki prsten sadržava 0 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih između N, O, ili S, gdje
svaki Ar je po izboru i nezavisno substituiran s jednim do tri subtituenta odabranih od halo, hidroksi, nitro, =O, -SO3H, trifluorometil, trifluorometoksi, (C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, (C1-C6) -ravan ili razgranat alkenil, O-[(C1-C6)-ravan ili razgranat alkil], O-[(C1-C6)-ravan ili razgranat alkenil], O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioksi, -N(R3)(R4), karboksil, N-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) karboksamid, N,N-di-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) karboksamid, N-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) sulfonamid, ili N,N-di-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) sulfonamid;
svaki od R3 i R4 su nezavisno odabrani od (C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, (C2-C6)-ravan ili razgranat alkenil ili alkinil, vodik, fenil ili benzil; ili gdje R3 i R4 su uzeti zajedno s atomom dušika za koji je vezan na oblik 5-7 članog heterocikličnog prstena;
svaki R2 je nezavisno odabran od vodika/ (C1-C6) -ravan ili razgranatog alkila, ili (C2-C6)-ravnog ili razgranatog alkenila ili alkinila;
X je odabran od C(R2)2, N (R2), N, O, S, S (O), ili S(O)2
Y je odabran iz veze, -O-, (C2-C6)-ravan ili razgranat) alkenil ili alkinil; gdje je Y vezan na prikazani prsten preko jednostruke veze ili duple veze; i gdje jedna do dvije CH2 skupine navedenog alkila, alkenila, ili alkinila je po izboru i nezavisno zamjenjeno s O, S, S (O), S(O)2, C (O) ili N(R2);
Z je -C(O)- ili -CH2-
p je 0; 1 ili 2
svaki od A i B je nezavisno odabran između vodika ili Ar; ili jedan od A ili B je odsutan; i
gdje dva atoma ugljika prstena u prikazanoj strukturi prstena su po izboru povezani jedan na drugi preko C1-C4 ravnog alkila ili C1-C4 ravnog alkenila za kreiranje biciklične polovice.
U sljedećem ostvarenju, izum osigurava farmaceutske kompozicije koje sadržavaju supstancije formule (I). Te kompozicije mogu biti korisne u postupcima za promociju oporavka živaca ili u prevenciji oštećenja živaca pacijenata ili u ex vivo nervnih stanica. Još određenije, postupci ovog izuma su korisni u tretiranju različitih neuroloških bolesti. Primjeri takvih bolesti uključuju perifernu nervnu destrukciju s fizikalnim oštećenjima ili bolestima kao što je dijabetes, fizikalna oštećenja centralnog nervnog sustava (npr., mozga ili leđne moždine); kap, neurološke smetnje zbog degeneracije nerva, kao što je Parkinson-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, i amilotropna lateralna skleroza.
Detaljan opis izuma
Prezentirani izum osigurava supstancije formule (I):
[image]
gdje:
svaki Q je monociklični, biciklični ili triciklični sustav prstena u navedenom sustavu prstena:
a. svaki prsten je nezavisno djelomično nezasićen ili potpuno zasićen;
b. svaki prsten sadržava 3 do 7 atoma u prstenu nezavisno odabranih između C, N, O ili S;
c. ne više od 4 atoma prstena u Q su odabrani između N, O ili S;
d. svaki S je po želji zamijenjen sa S(O) ili S(O)2;
e. najmanje jedan prsten sadržava N atom prstena tako da je zamijenjen s R1;
f. jedan od 5 atoma vodika u Q su po izboru i neovisno zamijenjeni s halo, -OH, =O, =N-OR1; (C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, Ar-supstituiran-(C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, (C2-C6)-ravan ili razgranat alkenil ili alkinil, Ar-supstituiran-(C2-C6)-ravan ili razgranat alkenil ili alkinil, O-(C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, O-[(C1-C6)-ravan ili razgranat alkill-Ar, O-(C2-C6)-ravan ili razgranat alkenil ili alkinil, O-[(C2-C6) -ravan ili razgranat alkenil ili alkinil]-Ar, ili O-Ar, i
g. Q nije indol ili piroglutaminska polovica, gdje
svaki R1 je nezavisno odabran između (C1-C10)-ravnog ili razgranatog alkila, Ar-substituiranog-(C1-C10)-ravnog ili razgranatog alkila, cikloalkila-substituiranog-(C1-C10)-ravnog ili razgranatog alkila, (C2-C10)-ravnog ili razgranatog alkenila ili alkinila, ili Ar-substituiranog-(C2-C10)-ravnog ili razgranatog alkenila ili alkinila, gdje
jedna od dvije CH2 skupine navedenog alkil, alkenil, ili alkinil lanaca u R1 su po izboru ili nezavisno zamijenjeni s O, S, S(O), S(O)2, C(O) ili N(R2), gdje kada je R1 vezan na dušik, CH2 skupina iz R1 je direktno vezana na navedeni dušik ne može se zamijeniti s C(O);
Ar je odabran od fenil, 1-naftil, 2-naftil, idenil, azulenil, 2-fluril, 3-frulil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piraksolil, pirazolinil, piraolidinil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksidiazolil, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, benoksazolil, piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, 1H-indazolil, benzimidazolil, benzitiazolil, purinil, 4H-kvinolizinil, kvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolinil, izokvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, 1,8-naftirinidil, ili svaki drugi kemijski izvediv monociklični ili biciklični sustav prstena, gdje svaki prsten sadržava 5 do 7 atoma prstena i gdje svaki prsten sadržava O do 3 heteroatoma nezavisno odabranih između N, O, ili S , gdje
svaki Ar je po izboru i nezavisno substituiran s jednim do tri subtituenta odabranih od halo, hidroksi, nitro, =O, -SOsH, trifluorometil, trifluorometoksi, (C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, (C1-C6)-ravan ili razgranat alkenil, O-[(C1-C6)-ravan ili razgranat alkil], O-[(C1-C6)-ravan ili razgranat alkenil], O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioksi, -N(R3)(R4), karboksil, N-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) karboksamid, N,N-di-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) karboksamid, N-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) ili sulfonamid, N,N-di-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) sulfonamid;
svaki od R3 i R4 su nezavisno odabrani između (C1-C6)-ravnog ili razgranatog alkila, (C2-C6)-ravnog ili razgranatog alkenila ili alkinila, vodika, fenila ili benzila; ili gdje su R3 i R4 uzeti zajedno s atomom dušika za koji su vezani na 5-7 članom heterocikličnom prstenu;
svaki R2 je nezavisno odabran između vodika, (C1-C6)-ravnog ili razgranatog alkila, ili (C2-C6)-ravnog ili razgranatog alkenila ili alkinila;
X je odabran od C(R2)2, N (R2), N, O, S, S (O), ili S(O)2
Y je odabran između veze, -O-, (C2-C6)-ravan ili razgranat) alkil, ili (C2-C6)-ravan ili razgranat) alkenil ili alkinil; gdje je Y vezan na prikazani prsten preko jednostruke veze ili dvostruke veze; i gdje jedna do dvije CH2 skupine navedenog alkila, alkenila, ili alkinila je po izboru i nezavisno zamjenjena s O, S, S(O), S(O)2, C(O) ili N (R);
p je 0, 1 ili 2
Z je -C (O)- ili -CH2-
svaki od A i B je nezavisno odabran između vodika ili Ar; ili jedan od A ili B je odsutan; i
gdje dva atoma ugljika prstena u prikazanoj strukturi prstena mogu biti povezani jedan na drugi preko C1-C4 ravnog alkila ili C2-C4 ravnog alkenila za kreiranje biciklične polovice.
Pojam "atom prstena", kao što se koristi ovdje, odnosi se na glavni atom koji čini prsten. Takav atom prstena je odabran između C, N, O ili S i vezan je na 2 ili 3 druga takva atoma prstena (3 u slučaju određenog atoma prstena u bicikličnom sustavu prstena). Pojam "atom prstena" ne uključuje vodik.
Stručnjacima je jasno da pojam "alkil" i "alkenil" kada se upotrebljavaju u definiciji Y predstavljaju onaj dio alifatske polovice za koju je vlastita valencija kompletirana s polovicom vezanom na Y (tj., na jednom kraju, atom prstena na koji je Y vezan; i na drugom kraju, A i B) . Tako, kao primjer, za svrhu ovog izuma, Y se smatra C2 alkil u svakoj od sljedećih struktura (polovica predstavljenog Y pokazana je masno):
[image]
Gore navedene supstancije specifično isključuju one supstancije u kojima Q je indol ili piroglutaminska polovica. Takve supstancije su poznate u struci i nisu unutar pregleda supstancija prezentiranog izuma. Supstancije formule (I) sadržavaju indol na poziciji Q i opisane su u Publikaciji Europskog patenta 0 624 575 i u C. Kuehm-Caubere et al., J.Med. Chem., 40 pp. 1201-10 (1997), i kaže se da su inhibitori niske gustoće lipoproteina (LDL) i membrane lipidne oksidacije. Supstancije sadržavaju piroglutamid na Q što je opisano u Patentu SAD 5,102,882 i navodi se da se upotrebljava kao neurotropik.
Podnositelj zahtjeva vjeruje da supstancije u kojima Q je indol ili piroglutamid posjeduju aktivnost stimulacije rasta živaca i/ili štite od neurodegeneracije. Takva aktivnost nije prikazana ili predložena prije. Kao takve, metode prezentiranog izuma ne isključuju upotrebu supstancija gdje Q je indolna ili piroglutamidna polovica.
U skladu s preferiranim ostvarenjem prezentiranog izuma, Q u supstanciji formule (I) je odabran između 5 do 6 članog djelomično zasićenog ili potpuno zasićenog heterocikličnog prstena koji sadržava jedan atom dušika prstena i četiri do 5 atoma ugljika prstena, gdje je navedeni prsten po izboru spojen na tro-člani prsten. Štoviše preferira se kada je Q piperidil, pirolidil ili
[image]
(3-azabiciklo [3.1.0]heksil). Još više se preferira kada je Q piperidil ili pirolidil po izboru supstituiran na jedan od ugljika prstena s fenil, metil, ili hidroksi ili Q je 3-azabiciklo [3.1.0]heksil.
U skladu s drugim preferiranim ostvarenjem, R1 je odabran između (C1-C6)-ravan alkil, (C1-C6)-ravan alkil-Ar, (C1-C6)-ravan alkil-cikloalkil, (C3-C6)-ravan ili razgranat alkenil, ili (C3-C6)-ravan ili razgranat alkenil-Ar. Štoviše preferira se kada je R1 odabran između metil, etil, -CH2-fenil, -CH2-metilfenil, -CH2-metoksifenil, -CH2-fluorfenil, -CH2-difluorfenil, -CH2-CH2-fenil, -CH2-ciklopropil, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH2, ili -CH2-CH-CH-fenil.
U sljedećem preferiranom ostvarenju, p je O ili 1; a X je C ili N.
U sljedećem preferiranom ostvarenju supstancije formule (I), Y je vezan, -O-, -CH<, ili =CH<.
U skladu s drugim preferiranim ostvarenjem, jedan od A ili B je odsutan ili odabran između hidrogena, fenila, klorfenila, diklorfenila, fluorfenila, ili difluorfenila a drugi A ili B je odabran između fenil, klorfenil, diklorfenil, fluorfenil, ili difluorfenil.
Neka od jako preferiranih ostvarenja ovog izuma su supstancije pobrojane u Tablici 1 i Tablici 2, dolje su supstancije stavljene u Primjere.
[image]
[image]
[image]
Štoviše preferirane su supstancije l, 7, 15, 20, 21, 26, 28, 30, 39, 41, 42, 44, 47, 48, 49, 52, 58, 60, 65, 69, 84, 85, 86, 90, 100, 101, 102, 103, 205, 206, 221, 223, 225, 238, 240, 242, 246, 255, 260, 261, 262, 263, 265, 267, 268, 271, 273, 275, 276, 277, 278 ili 279.
Supstancije formule (I) mogu biti stereoizomeri, geometrijski izomeri ili stabilni tautomeri. Izum se odnosi na sve moguće izomere, kao što su E i Z izomere, S i R enantiomere, diastereoizomere, recemate i smjesu istih.
Supstancije prezentiranog izuma mogu se pripremiti upotrebom poznatih metoda sinteze. Naprimjer, supstancije formule (I) mogu se pripremiti kao što je dolje prikazano u svakoj od shema l do 7:
SHEMA l
[image]
SHEMA 3
[image]
SHEMA 4
[image]
SHEMA 5
[image]
SHEMA. 6
[image]
SHEMA 7
[image]
U 7 shema prikazanih gore, korištene su sljedeće kratice: tBu-C(O)-Cl = pivaloil klorid; iPr2EtN = diizopropiletilamin; DCM = diklormetan; HCL = plin vodikov klorid; EtOAc = etil acetat, Et3N = trietilamin; DMF = dimetilformamid; THF = tetrahidrofuran; MeOH = metanol; Bu4NI =tetarbutilamonijev jodid; HOBT = N-hidroksibenzotriazol; EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid; LAH = litij aluminij klorid. Sheme 3, 4 i 7 su tipa kombinatorične kemije gdje se koriste reaktanti vezani na polistirensko kruto sredstvo ("2SP").
Svaka od tih shema opisana je s više detalja u djelu Primjeri.
Svaki od stručnjaka će biti svjestan analognih metoda sinteze za proizvodnju supstancija formule (I).
Stimulativno djelovanje supstancija ovog izuma na rast živaca može biti početno ispitano upotrebom nekoliko kultura stanica poznatih u struci. Naprimjer, supstancije ovog izuma mogu se testirati u analizom prerastanja neurita upotrebom feokromocitoma PC12 stanicama opisanim od Lyons et al., PNAS, 91, pp. 3191-3195 (1994). Slična analiza može se provesti na SH-SY5Y humanim neuroblastoma stanicama. Alternativno, analiza na pilećim dorzalnim ganglijima srži opisana je u US Patentu 5,614,547 ili G. S. Hamilton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997) a referencije citirane ovdje mogu se koristiti.
Supstancije ovog izuma mogu se isto analizitrati na stimulacijsko djelovanje na prerastanje živaca in vivo upotrebom mišjeg modela Parkinson-ove bolesti [J.P.Steiner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, pp. 2019-23 (1997), United States patent 5,721,256] ili kirurško oštećenje ishiadikusa štakora.
Neuroprotektivno djelovanje supstancija ovog izuma može se analizirati upotrebom ventralnih mezoecefaličnih stanica embrija štakora u kulturi koje su kasnije izložene agonistima NMDA glutamatnih receptora. Ta analiza je detaljno opisana u djelu Primjeri.
U skladu s drugim ostvarenjima, ovaj izum osigurava kompoziciju koja sadržava supstanciju formule(I) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Farmaceutski prihvatljiv nosači koji se mogu koristiti u tim farmaceutskim kompozicijama uključuju; ali ne ograničavaju, izmjenjivače iona, aluminij, aluminijev stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je humani serumski albumin, puferske supstancije kao što su fosfati, glicin, sorbična kiselina, kalijev sorbat, smjesa glicerida djelomično zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što su protamin sulfat, natrijev hidrogen fosfat, kalijev hidrogen fosfat, natrijev klorid, soli cinka, koloidna silicijeva kiselina, magnezijev trisilikat, polivinil pirolidon, supstancije na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijeva karboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, polietilen glikol ili lanolin.
U drugom ostvarenju, farmaceutska kompozicija prezentiranog izuma sadržava supstanciju formule (I), farmaceutski prihvatljivi nosač, i neurotropni faktor.
Pojam "neurotropni faktor" ovdje se upotrebljava za supstancije koje su sposobne stimulirati rast ili proliferaciju nervnog tkiva. Brojni neurotropni faktori su identificirani u struci i svaki od tih faktora može se koristiti u kompoziciji ovog izuma. Ti neurotropni faktori uključuju, ali ne limitiraju, faktor rasta živaca (NGF), inzulinu-slični faktori rasta (IGF-1) i njegovi skraćeni derivati kao što je gIGF-1 i Des(1-3)IGF-I, kiseli i bazični faktori rasta fibroblasta (aFGF i bFGF), platelet-derivirani faktor rasta (PDGF), iz mozga derivirani neorotropni faktor (BDNF) cilijarni neurotropni faktor (CNTF), neurotropni faktor deriviran iz linijskih glia stanica (GDNF), neurotrofin-3 (NT-3) i neurotrofin 4/5 (NT-4/5). Još poželjniji neurotropni faktor u kompoziciji ovog izuma je NGF.
Kao što je korišteno ovdje, upotrebljene opisane supstancije u farmaceutskoj kompoziciji i metode tih izuma, su definirane uključivanjem njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata. "Farmaceutski prihvatljivi derivati" označavaju svaku farmaceutski prihvatljive soli, estere, ili soli takvog estera, supstancije ovog izuma ili svaku drugu supstanciju koja, nakon aplikacije pacijentima, je sposobna osigurati (direktno ili indirektno) supstanciju ovog izuma, ili njihove metabolite ili rezidue, karakterizirane sa sposobnošću oporavka ili prevencije oštećenja živaca od bolesti ili fizičkih trauma.
Ako se koriste farmaceutski prihvatljive soli opisanih supstancija, te soli preferirano su derivirane iz anorganskih ili organskih kiselina ili baza. Takve soli kiselina uključuju slijedeće: acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzensulfonate, bisulfate, butirate, citrate, kamforate, kamforsulfonate, ciklopentanpropionate, digluko-nate, dodecilsulfate, etansulfonate, fumarate, glukohepta-noate, glicerofosfate, hemisulfate, heptanoate, heksanoate, hidrokloride, hidrobromide, hidrojodide, 2-hidroksietan-sulfonate, laktate, maleate,metansulfonate, 2-naftalensulfonate, nikotinate, oksalate, palmoate, pektinate, persulfate, 3-fenil-propionate, pikrate, pivalate, propionate, sukcinate, tartarate, tiocianate, tosilate i undekanoate. Baze soli uključuju amonijeve soli, alkalne soli metala, kao što su natrijeve i kalijeve soli, alkalne soli zemljanih metala, kao što su kalcijeve i magnezijeve soli, soli s organskom bazom, kao što su soli dicikloheksilamina , N-metil-D-glukamin, i soli s amino kiselinama kao što su arginin, lizin, i tako dalje. Isto tako, bazične skupine koje sadržavaju dušik mogu biti kvaternizirane s takvim sredstvom ili nižim alkil halidima, kao što su metil, etil, propil, i butil klorid, bromidi i jodidi; dialkilsulfati, kao što je dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati, halidi dugog lanca kao što je decil, lauril, miristil i stearil kloridi, bromidi i jodidi, aralkil halidi, kao što je benzil i fenetil bromidi i drugi. Voda ili u ulju-topivi ili disperzibilni produkti su iz toga dobiveni.
Opisane supstancije koriste se u kompozicijama i metodama ovog izuma i mogu se modificirati dodavanjem funkcionalnih skupina pa se povećavaju određena biološka svojstva. Takve modifikacije su poznate u struci i uključuju one koji povisuju biološku penetraciju u biološki sustav (npr.; krv, limfatični sustav, centralni nervni sustav), povisuju oralnu bioraspoloživost, povisuju topljivost za dopuštenu aplikaciju injekcijama, mijenjaju metabolizam i mijenjaju način ekskrecije.
Kompozicije prezentiranog izuma mogu se aplicirati oralno, parenteralno, inhalacijom spreja, topično, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranih spremnika. Pojam «parenteralno» kao što se ovdje upotrebljava uključuje subkutanu aplikaciju, intravenoznu, intramuskularnu, intra-artikularnu, intra-sinovijalnu, intrasternalnu, intratrahealnu, intrahepatičnu, intralezionalnu i intrakranijalnu injekciju ili infuzionu tehniku.
Poželjnije je da se kompozicije apliciraju oralno, intraperitonealno ili intravenozno.
Sterilni injekcioni oblik kompozicije izuma može biti vodena ili uljna suspenzija. Te suspenzije mogu se formulirati u skladu s poznatim tehnikama u struci upotrebom odgovarajućeg sredstva za disperziju ili sredstva za vlaženje u sredstva za suspendiranje. Sterilni injekcioni pripravci mogu isto biti injekcione sterilne otopine u netoksičnom parenteralnom prihvatljivom razrjeđivaču ili otapalu, naprimjer kao otopina u 1,3-butanediolu. Među prihvatljivim nosačima može se koristiti voda, Ringer-ova otopina i izotonična otopina natrijevog klorida. Osim toga, sterilna, fiksirana ulja konvencionalno se koriste kao otapala ili medij za suspendiranje. U tu svrhu, svako slijepo fiksirano ulje može se koristiti uključujući sintetički mono- ili di-glicerid. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njezini gliceridski derivati mogu se koristiti u pripravi injekcija, kao prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što je maslinovo ulje ili ulje dabrovice, osobito u njegovom polioksietiliranom obliku. Te uljne otopine ili suspenzije mogu isto sadržavati alkohole dugog lanca kao otapala ili sredstva za disperziju, kao što je Ph.Helv ili slični alkoholi.
Farmaceutske kompozicije ovog izuma mogu se oralno aplicirati u svakom oralno prihvatljivom obliku doziranja, što nije limitirano, kapsulama, tabletama, vodenim suspenzijama ili otopinama. U tom slučaju tablete za oralnu upotrebu, nosači koji se uobičajeno koriste uključuju laktozu ili kukuruzni škrob. Lubrikanti, ako što je magnezijev stearat, se uobičajeno dodaju. Za oralnu aplikaciju u obliku kapsula, koriste se diluenti uključujući laktozu i suhi kukuruzi škrob. Kada se zahtjeva vodena suspenzija za oralnu aplikaciju, aktivni sastojak je kombiniran sa sredstvom za emulgiranje i suspendiranje. Po želji, određeno sredstvo za vlaženje, ili sredstvo za aromu ili sredstvo za bojenje mogu isto biti dodani.
Alternativno, farmaceutske kompozicije ovog izuma mogu se aplicirati u obliku supozitorija za rektalnu aplikaciju. Oni se mogu pripremiti mješanjem sredstva s odgovarajućim ne-iritirajućim pomoćnim sredstvom koje je kruto na sobnoj temperaturi ali tekuće na rektalnoj temperaturi i zato će se otopiti u rektumu i opustiti aktivnu tvar. Takvi materijali uključuju kakao maslac, pčelinji vosak i polietilen glikole.
Farmaceutske kompozicije ovog izuma isto se mogu aplicirati topički, osobito kada ciljni tretman uključuje područja ili organe na koje se može aplicirati topično, što uključuje bolesti očiju, kože, donjih dijelova probavnog trakta. Odgovarajuće topičke formulacije su pripravljene kao gotovi proizvodi za svako od područja ili organa.
Za topičku aplikaciju donjeg djela probavnog trakta može sadržaj biti u formulaciji supozitorija za rektalnu aplikaciju (vidi gore) ili u formulaciji za klistir. Isto se mogu koristiti topički transdermalni flasteri.
Za topičku formulaciju, farmaceutska kompozicija može biti formulirana u odgovarajuću mast koja sadržava aktivnu komponentu suspendiranu ili rastopljenu u jednom ili više nosača. Nosači za topičku aplikaciju supstancija ovog izuma uključuju, ali to ne ograničava, mineralna ulja, tekuće petrolate, bijele petrolate, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilen, emulgirani vosak i vodu. Alternativno, farmaceutska kompozicija može biti formulirana u primjerenom losionu ili kremi, a sadržava aktivnu supstanciju suspendiranu ili otopljenu u jednom ili više farmaceutski prihvatijvih nosača. Primjereni nosači uključuju, ali ne ograničavaju, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil ester vosak, cetearil alkohol, 2-octildodekanol, benzilni alkohol i vodu.
Za oftalmičku upotrebu, farmaceutska kompozicija može biti formulirana kao mikronizirana suspenzija u izotoničnoj, Ph podešenoj sterilnoj fiziološkoj otopini, ili, se preferira u izotoničnoj, Ph podešenoj sterilnoj fiziološkoj otopini, sa ili bez konzervansa kao što je benzalkonijev klorid.
Alternativno, za oftalmičku upotrebu mogu biti formulirane u obliku masti kao što je petrolat.
Farmaceutske kompozicije ovog izuma može se aplicirati i nazalno putem aerosola ili inhalacije. Takve kompozicije su pripravljen u skladu s poznatim tehnikama u struci za farmaceutske formulacije i mogu se pripraviti kao otopine u fiziološkoj otopini, upotrebom benzilnog alkohola ili drugih prikladnih konzervansa, promotora absorpcije za pojačavanje bioraspoloživosti, fluorkarbonati, i/ili drugi uobičajeni solubilizatori ili sredstva za disperziju.
Količina opisane supstancije i željenog neurotropnog faktora može se kombinirati s nosačima kod proizvodnje jednokratnog oblika doziranja i može varirati kod tretiranog domaćina i osobito načina aplikacije. Preferira se da je kompozicija formulirana tako da se aplicira doza između 0.01-100 mg/kg tjelesne mase/dan opisane supstancije. Ako je neurotropni faktor prisutan u kompoziciji, tada se može aplicirati doza između 0.10 μg - 100 mg/kg tjelesne mase/dan neurotropnog faktora tako da pacijent dobije tom kompozicijom.
Trebalo bi razumjeti da specifično doziranje i režim tretiranja za svakog pojedinog pacijenta ovisi o brojnim faktorima, uključujući aktivnost korištene specifične supstancije, dob, tjelesnu masu, općenito zdravlje, spol, dijetu, vrijeme aplikacije, put izlučivanja, kombinaciju supstancija, i sud liječnika koji je proveo tretman i težinu određene bolesti koju se tretira. Količina aktivnih supstancija isto ovisi o određenoj opisanoj supstanciji i neurotropnom faktoru u kompoziciji.
U skladu s drugim ostvarenjem, ovaj izum osigurava metodu za promociju oporavka ili prevencije oštećenja živaca in vivo i ex vivo nervnih stanica. Ove metode obuhvaćaju korak za tretiranje nervnih stanica, glija stanica, kromafin stanica ili steam stanica sa svakom od gore opisanih supstancija. Preferira se, ova metoda promocije oporavka ili prevencije oštećenja živaca pacijenta, i supstancije formulirane u kompoziciju koja dodatno obuhvaća farmaceutski prihvatljive nosače. Količina korisne supstancije u toj metodi je između 0.01 i 100 mg/kg tjelesne mase/dan.
U skladu s alternativnim ostvarenjem, metoda promocije oporavka ili prevencije oštećenja živaca je dodatni korak u tretiranju nervnih stanica s neurotropnim faktorom, kao što su oni sadržani u farmaceutskoj kompoziciji ovog izuma. To ostvarenje uključuje aplikaciju supstancije i neurotropnog sredstva u obliku jedne doze ili u odvojenim, multiplom obliku doza. Ako se koriste odvojeni oblici doze, može se aplicirati istodobno, uzastopno ili unutar manje od oko 5 sati jedna iza druge.
U skladu s drugim ostvarenjem, metode ovog izuma se koriste za rast aksona u nervnoj stanici. Supstancije su, radi toga, pogodne za tretiranje ili prevenciju oštećenja živaca različitim bolestima ili fizičkim traumama. To uključuje, ali ne limitira, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, ALS, Huntington-ovu bolest, Touertte-ov sindrom, multiplu sklerozu, udar i ishemiju povezane s udarom, paropatiju živaca, druge degenerativne bolesti, motoričke bolesti živaca, periferne neuropatije uključujući kemoneuropatije, povrede ishijadikusa, povrede leđne moždine ili mozga, oštećenje facijalnog živca, oštećenja živaca povezanih s kirurgijom ili kemoterapijom, retinopatiju, muskularnu degeneraciju, depresiju ili shizofreniju.
Korištene metode ovog izuma za stimulaciju rasta aksona u nervnim stanicama isto su upotrebljive u povećanju preživljavanja transpalntata i diferencijaciji, povećanju borbe stanica transplantata za preživljavanje i diferencijacije, i u povećanju preživljavanja glia stanica transplantata i diferencijacije.
U osobito preferiranom postignuću izuma, korištena metoda za tretiranje pacijenata koji pate od neuralgije trigeminusa, glosofaringealne neuralgije, Bell's Palsy, miastenije gravis, muskularne distrofije, oštećenja muskulature, progresivne muskularne atrofije progresivne nasljedne bulbarne mišićne atrofije, hernije, rupture, ili prolapsa intervertebralnog sindoma diska, cevikalne spondiloze, smetnji pleksusa, sindroma destrukcije torakalnog izlaza, periferne neuropatije, kao što su one uzrokovane vođenjem, odbacivanjem, kucanjem, ili porfirijom, drugim perifernim mielinskim smetnjama, Alzheimer-ovom bolesti, Gullain-Barre sindromom, Parkinson-ovom bolesti i drugim Parkinsonskim bolestima, ALS, Tourett-ovog sindroma, multipla skleroza, ostale centralne mijelinske smetnje, udari i ishemije povezane s udarom , neuralne paropatije, druge degenerativne bolesti živaca, bolesti motoričkih živaca, povreda ishijadikusa, neuropatije povezane s dijabetesom, oštećenja leđne moždine, oštećenje facijalnog živca i druge traume, kemoterapije i druge medikacijama inducirane neuropatije, Huntington-ova bolest i bolesti fibrilizacije proteina, kao što su Diffuse Lewi Body disease, Alzheimer-ova bolest -Lewy Body variant, Famillal British Dementia, i Frontotemporal Dementia.
Više se preferira, kompozicije prezentiranog izuma koje se koriste za tretiranje Parkinson-ove bolesti, amilotropne lateralne skleroze, Alzheimer-ove bolesti, udara, neuralgija, atrofije muskulature, i Guillain-Barre sindroma.
Za upotrebu susptancija kao lijekova u skladu s izumom, koje se apliciraju u obliku farmaceutskih pripravaka koji sadržavaju ne samo aktivnu supstanciju nego i nosače, pomoćne supstancije, i/ili aditive primjerene za peroralnu ili parenteralnu aplikaciju. Aplikacija može biti oralna ili sublingvalna u krutom obliku kao kapsule ili tablete, kao tekuća u obliku otopine, suspenzije, eliksira, aerosola, ili emulzija, ili rektalnog oblika u obliku supozitorija, ili u obliku otopine za injekcije koja se može dati subkutano, intramuskularno, ili intravenozno, ili koja se može dati topički ili intratekalno. Dodatno supstancije za odabrane medicinske formulacije uključuju inertne organske ili anorganske nosače poznate u struci, kao što su voda, želatina, gumi arabika, laktoza, škrob, magnezijev stearat, talk, biljna ulja, polialkilen glikoli, itd. Medicinske formulacije mogu sadržavati i konzervanse, stabilizatore, sredstva za vlaženje, emulgatore, soli za izmjenu osmotskog tlaka ili bufere.
Otopine ili suspenzije za injekcije su primjerene za parenteralnu aplikaciju, a osobito vodene otopine aktivne supstancije u polihidroksi-etoksiliranom ulju dabrovice.
Površinski aktivne pomoćne supstancije kao što su soli žučne kiseline, životinjski ili biljni fosfolipidi, ili njihova smjesa, i liposomi ili njihove komponente, mogu se koristiti kao nosači.
Neurotropni učinak supstancija formule (I) prezentiranog izuma i njihove fiziološki prihvatljive soli mogu se odrediti upotrebom analiza različitih kultura stanica poznatih u struci ili analizama opisanim u primjeru 66. Naprimjer, supstancije ovog izuma mogu se ispitati na prerastanju neurita upotrebom feokromocitoma PC12 stanica kao što je opisao W.E. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp. 3191-3195(1994). Isto takva metoda može se izvesti na SH-SY5Y stanicama humanih neuroblasta. Alternativno, metoda srži pilećih dorzalnih ganglija opisana u Patentu Sjedinjenih država 5,614,547 ili u G.S. Hamilton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997) i referencije citirane tamo mogu se koristiti.
Supstancije ovog izuma mogu se isto ispitati na aktivnost rasta živaca in vivo upotrebom mišjeg modela Parkinson-ove bolesti [J.P.Steiner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, pp. 2019-23 (1997)]
Zbog toga je ovaj izum puno razumljiviji, sljedeći primjeri su ga objasnili. Ti primjeri su samo u svrhu ilustracije i oni nisu napravljeni kao limit ovog izuma ni na koji način.
Primjer 1
[image]
l-[(S)-2-(1,1-difenilmetil)-pirolidin-1-il]-1-((S)-1-etil-piperidin-2-il)-metanon (supstancija 27)
U otopinu od 1-etil-(2S)-piperidin-2-karboksilna kiselina (158 mg, 1.0 mmol, 1.2 eq.) u 5 mL bezvodnog DCM doda se N,N-diizopropil-etilamin (585 μL, 3.4 mola, 4.0 eq.) Reakcijska smjesa se miješa pod N2 kroz 10 min. zatim tretira s pivaloil kloridom (124 μL, 1.0 mmola, 1.2 eq) tako da se ukapa preko štrcaljke. Reakcijska smjesa se miješa 1.5 sati, zatim tretira s otopinom (S)-2-(1,1-difenil-metil)pirolidina (199 mg, 0.84 mmola, 1.0 eq.) u 2 mL bezvodnog DCM tako da se doda kap po kap, i miješa na sobnoj temperaturi ("RT") kroz 96 sati. Reakcijska smjesa se razrijedi s 20 ml DCM i ispere s 20 mL zasićene NaHCO3. Vodeni sloj se ekstrahira dvaput s 20 mL DCM, potom se spojeni organski sloj ispere vodom i slanom vodom, osuši iznad natrijevog sulfata, filtrira, i ispari. Ostaci se purificiraju flash kromatografijom (98/2 diklormetan/metanol), a prinos je 261 mg produkta. Produkt se potom otopi u 20 mL DCM i dvaput ispere sa zasićenim NaHCO3. Bazični sloj se jedanput ekstrahira s 20 mL DCM, a spojeni organski dio jedamput se ispere s vodom a jedamput sa slanom vodom, osuši na natrijevom sulfatu, filtrira, i ispari u vakuumu da se dobije 172 mg (58%) imenovane supstancije. 1H NMR (Bruker, 500 MHz, CD3OD): d. 7.50-7.10 (m, 10 H), 5.25 (m, 1H), 4.50-4.10 (dd, rotomers, 1H), 4.00-3.65 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 1H), 3.20-2.80 (m, 2H), 2.70-2.50 & 2.30-2.15 (m, rotomers, 1H); 2.10-1.20 (m, 12H) . 1.10 & 0.90 (t, rotomers, 3H) ppm. MS (M+H) 3.77.
Upotrebom postupka opisanog u Primjeru 1 su pripravljene supstancije pokazane u primjerima 2 do 8:
Primjer 2
[image]
1-[4-(1,1-difenilmetil)piperazin-1-il]-1-((S)-1-etilpiperidin-2-il)metanon (supstancija 1)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.35 (m, 4H), 7,18 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 4.16 (s, 1H, Ph2CH), 3,99 (br. s, 1H), 3,78 (br. s, 1H), 3.61 (br. s, 1H), 3,51 (br. s, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1.62-1.38 (m, 5H), 1.18 (m, 1H), 0.95 (t, 3H) ppm. MS (M+H): 392.5
Primjer 3
[image]
1-[4-(1,1-difenilmetil)piperazin-1-il]-1-((R)-1-etilpiperidin-2-il)metanon (supstancija 15)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.35 (m, 4H), 7,2 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3,98 (br. s, 1H), 3,78 (br. s, 1H), 3.59 (br. s, 1H), 3,51 (br. s, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2,35-2.25 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1.65-1.40 (m, 5H), 1.14 (m, 1H), 0.95 (t, 3H) ppm. MS (M+H): 392.5
Primjer 4
[image]
1-(5-benzil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]-hept-2-il-((S)-1-etil-piperidino-2-il)metanon (supstancija 24)
82 mg (33%) kristaliziranog produkta. 1H NMR (Bruker 500 MHz, CH3OD): d 1.1 (m, 3H); 1.2-1.5 (m, 2H); 1.5-1.9 (m, 6H); 2.0-2.4 (m, 3H); 2.6-2.8 (m, 2H), 2.9 (m, 1H); 3,1-3.3 (m, 2H); 3.4-3.65 (m, 2H); 3,7-3.9 (m, 2H); 4.6-4.8 (dd, 1H), 7.2 (t, 1H); 7,3-7.4 (m, 4H) ppm. MS (M+H): 377
Primjer 5
[image]
1-(4-benzilpiperazin-1-il)-1-((S)-1-etilpiperidin-2-il)metanon (supstancija 16)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.25 (M, 4H), 7.21 (m, 1H), 3.95. (br.s, 1H), 3.74 (br.s, 1H), 3.61 (br.s, 1H), 3.52 (br.s, 1H), 3.41 (s, 2H, PhCH2), 3.04 (m, 2H), 2.58 (m, 2H); 2.36-2.28 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.71-1.42 (m, 4H); 1.18 (m, 1H), 0.95 (t, 3H) ppm. MS (M+H): 316.4
Primjer 6
[image]
1-(4-benzilpiperidin-1-il)-1-((S)-1-etilpiperidin-2-il)metanon (supstancija 26)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.25-7.05 (m, 5H), 4.65 (br.s, 1H); 4.54 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.58-2.38 (m, 4H); 2.12 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.7-1.38 (m, 7H), 1.22 (m, 1H), 1.06 (m, 2H), 0.96 (t, 3H) ppm. MS (M+H): 315.4
Primjer 7
[image]
1-{4-[1,1-bis-(4-fluorfenil)metil]-piperazin-il}-1-((S)-1-etilpiperidin-2-il)metanon (supstancija 25)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.53 (m, 4H), 7.14 (m, 4H), 4.39 (s, 1H), 4.22 (br.s, 1H), 3.98 (br.s, 1H), 3.84 (br.s, 1H), 3.74 (br.s, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.48 (m, 2H); 2.36 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.84-1.62 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.18 (t, 3H) ppm.
Primjer 8
[image]
1-[(1S,4S)-5-(1,1-difenilmetil)-5-diazabiciklo[2.2.1]-hept-2-il]-1-((S)-1-etilpiperidin-2-il)metanon (supstancija 17)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.38 (m, 4H), 7.18 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 4.76 (s, 0.5H), 4.52 (s, 1H), 4.43 (s, 0.5H), 3.65 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.22-2.98 (m, 2H), 2.85-2.46 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.92-1.10 (m, 9H), 1.02&0.97 (dva t, 3H) ppm.
Primjer 9
[image]
1-[4-(1,1-difenil-metil -piperazin-1-il]-1-((S)-1-(4-fluor-benzil)piperidin-2-il)metanon (supstancija 21)
U otopinu od 120 mg 1-[4-(1,1-difenil-metil)-piperazin-1-il]-1-(S)-piperidin-2-il-metanon dihidroklorida (0.28 mmol, 1 ekvi.) u 10 mL acetonitrila je dodano 300 mg kalijevog karbonata (2.17 mmol, 8 ekvi.) i 200 μL 4-fluorbenzil bromida (1.6 mmol, 6 ekvi.). Reakcija se provodi uz miješanje na 25 °C kroz 1 sat i potom se koncentrira u bijelu krutinu koja se ekstrahira s diklormetanom i koncentrira u svijetlo žuto ulje. Kruti produkt se purificira kromatografski na silika gelu (20:1 metilen klorid:metanol, Rf=0.2), prinos 56 mg (0.118 mmol, 42% prinos) 1-[4-(1,1-difenil-metil)-piperazin-1-il]-1-[(S)-1-(4-fluor-benzil) piperidin-2-il]metanon kao čisto ulje. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.35-7.05 (10 H, m, Ar), 6.90-6.75 (4H, m, Ar), 4.05 (1H, s, Ph2CH), 3.7 (1H, d, m, ArCH2), 3.5 (1H, br s), 3.1 (1H, m), 2.2 (4H, br s), 1.5 (4H, br s), 1.35 (3 H, br s), 1.1 (2 H, br s) ppm. Ms 472.44(M+H) nađeno.
Primjer 10
[image]
1-((S)-1-benzil-piperidin-2-il)-1-[4-1,1-difenil-metil)-piperazin-1-il]-metanon (supstancija 20).
Supstancija 20 pripremljena je jednako kao supstancija 21, gore, u Primjeru 9.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.35-7.05 (15 H, m, Ar), 4.10 (1H, s, PH2CH), 3.8 (1H, d, m, ArCH2), 3.5 (3 H, br s), 3.1 (1H, m), 2.85 (1H, br s), 2.2 (4 H, br s), 1.5 (4 H, br s), 1.35 (3 H, br s), 1.1 (2 H, br s) ppm. MS: 454.47(M+H) nađeno.
Primjer 11
Sinteza spajanjem supstancija preko Sheme 3
U N-etilpipekoliničnu kiselinu (0.157 g, 1.0 mmol) i 14 mL suhog CH2Cl2 doda se čisti pivalol klorid (0.121 g, 1.01 mmol). Nakon 1 sat nastaloj reakcijskoj otopini doda se u 14 jažica reakcijskog bloka od morfolinmetil polistirena HL smole (100 mg, 0.4 mmol) i odgovarajući derivat amin (0.2 mmol) u 2 mL suhog CH2Cl2. Nakon miješanja kroz 12 sati, polistiren metil izocijanat (80 mg, 0.1 mmol) doda se i reakcijska otopina se mučka dodatnih 12 sati. Filtracijom i evaporacijom dobije se kruti derivat amida. Purifikacija se izvodi se krutom fazom ekstrakcije (SPE-C) s metanolom i metanol/amonijakom da se dobije željeni produkt.
Supstancije 1 i 2 su sintetizirane na taj način.
Primjer 12
Sinteza spajanjem supstancija preko Sheme 4
U N-cikloheksankarbodiimid-N'-propiloksimetil polistiren smolu (150 mg, 0.15 mmol) u jažice reakcijskog bloka doda se odgovarajući čisti derivat karboksilne kiseline (0.075 mmol). U svaku jažicu se doda 3 ml 1-benzhidrilpiperazin (0.05 mmol) u suhom CH2Cl2. Nakon mučkanja 12 sat, polistiren metil izocijanata (80 mg, 0.1 mmol) doda se i reakcijska otopina se mučka dodatnih 12 sati. Filtracijom i evaporacijom dobije se kruti derivat amida. Purifikacija se izvodi se reverznom fazom HPLC-a s H2O/acetonitril (0.1 % TFA) da se dobije željeni produkt kao sol trifluoracetata.
Supstancije 4, 7, 8 i 11 su sintetizirane na taj način.
Primjer 13
Sinteza ((2S,4R)-1-benzil-4-hidroksipirolidin-2-il)(4-benzilpiperidin-1-il)metanon (supstancija 30)
Korak A
[image]
(2S,4R)-2-(4-benzilpiperidin-1-karbonil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilne kiseline benzil ester (supstancija 32).
(2S,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline 1-benzil ester (5.00 g, 19 mmol) otopi se u 50 mL bezvodnog diklormetana i 11 mL (63 mmol) N,N-diizopropiletilamina. Pivaloil klorid (2.32 mL, 19 mmol) doda se kap po kap i otopina se miješa kroz 1 sat. Slijedeće, 4-benzilpiperidin (2.76 mL, 16 mmol) doda se, i otopina se miješa 16 sati. Reakcijska smjesa se razrijedi s diklormetanom, potom ispere sa zasićenim natrijevim bikarbonatom, vodom i slanom vodom. Organski sloj se osuši na natrijevom sulfatu, filtrira se i evaporira u vakuumu da se dobije žuto ulje koje se purificira tankoslojnom kromatografijom (Si02) otopljen sa sastojcima od etilacetata do triklormetana s 2.0 % metanola i diklormetana. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 0.8-1.3 (m, 2H); 1.3-1.9 (m, 4H); 2.0-2.15 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 2.3-2.5 (m, 1H); 2.6 (m, 2H); 2.7-3.1 (4t, 1H); 3.6 (d, 0.5H); 3.7 (m, 0.5H); 3.8 (m, 1.5H); 4.0 (t, 0.5H); 4.4-4.7 (m, 2H); 5.0-5.3 (m, 2H); 7.0-7.4 (m, 10H) ppm. MS: m/z 423(M+1).
Korak B
[image]
(4-benzilpiperidin-1-il)-((2S,4R)-4-hidroksipirolidin-2-il)metanon (supstancija 33) .
Otopimo (2S,4R)-2-(4-benzil-piperidin-1-karbonil)-4-hidroksi-pirolidin-1-benzil ester karboksilne kiseline (2.77 g, 6.5 mmol) u 50 mL bezvodnog EtOH, i uvodimo N2. Doda se Pd(OH)2 (1.7 g, cat.) i miješa pod H2 (1 atm.). Reakcijska smjesa se filtrira preko Cetite i evaporira da se dobije narančasta pjena (1.96 g, 100%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 0.9-1.2 (m, 2H); 1.5-1.8 (m, 4H); 2.2 (m, 1H); 2.4 (m, 3H); 2.8 (q, 1H); 3.0 (dd, 1H); 3.1 (dd, 1H); 3.8 (d, 1H); 4.2 (t, 3H); 4.4 (d, 2H); 7.0 (d, 2H); 7.1 (t, 1H); 7.2 (m, 2H) ppm. MS: m/z 289 (M+1).
Korak C
[image]
((2S,4R)-1-benzil-4-hidroksipirolidin-2-il)-(4-benzil piperidin-1-il)metanon (supstancija 30).
(4-benzilpiperidin-1-il)-((2S,4R)-4-hidroksipirolidin-2-ili)-metanon (1.74 g, 6.0 mmol) otopi se u 100 mL acetonitrila. Kalijev karbonat (3.34 g, 24 mmol) doda se u otopinu čemu slijedi dodavanje benzil bromida (0.450 mL, 6.0 mmol). Smjesa se miješa kroz l sat, filtrira, evaporira u vakuumu da se dobije viskozno ulje. Kruti produkt se purificira flash kromatografijom (SiO2) ispran sastojcima od EtOAc do 9:1 EtOAc/metanol da se dobije 1.13 g (50%) željenog produkta. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 1.0 (m, 2H); 1.45 (d, 0.5H); 1.5-1.7 (široki d, 2.5H); 1.7-2.0 (m, 2H); 2.0-2.1 (m, 0.5H); 2.1-2.2 (m, 0.5H); 2.3-2.6 (m, 4H); 2.6-2.8 (m, 1H); 3.4 (široki s, 1H); 3.5-3.7 (m, 1H); 3.8 (široki s, 2H); 3.9 (d, 1H); 4.4 (široki s, 1H); 4.5 (široki t, 1H); 7.0 (d, 2H); 7.1-7.3 (m, 8H) ppm. MS: m/z 379 (M+1) .
Primjer 14
[image]
(2S)-1-benzil-5-(4-benzilpiperidin-1-karbonil)-pirolidin-3-on (supstancija 29).
Oksalil kloridu (0.065 mL, 0.72 mmol) doda se kap po kap ohlađena (-78 °C) otopina DMSO (0.10 mL, 1.37 mmol) u 10 mL bezvodnog diklormetana. Smjesa se miješa na -65 °C kroz 2 sata. ((2S,4R)-1-benzil-4-hidroksi-pirolidin-2-il)-(4-benzil-piperidin-1-il)-metanona (140 mg, 0.37 mmol) u 5 mL bezvodnog diklormetana doda se kap po kap u otopinu. Nakon mješanja kroz 2.5 sata na -45 °C, N,N-diizopropiletilamin (0.35 mL, 2 mmol) doda se kap po kap. Reakcijska smjesa se zagrije na 0°C i razrijedi s diklormetanom. Reakcijska smjesa se ispere sa zasićenim natrijevim bikarbonatom, vodom i slanom vodom. Organski sloj se osuši iznad natrijevog sulfata, filtrira, i evaporira. Čvrsti ostaci se purificiraju s flash kromatografijom (SiO2) koristeći gradijente od diklormetana do 2%MeOH u diklormetanu, prinos 101 mg (79%) željenog produkta. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 1.0 (m, 2H); 1.5-1.6 (m, 1H); 1.6-1.7 (m, 2H); 2.3-2.5 (m, 4H); 2.6 (d, 1H); 2.7-2.8 (m, 1H); 3.0 (t, 1H); 3.5 (t, 1H); 3.6-3.8 (m, 2H); 3.9 (br. s, 1H); 4.1 (br. s, 1H); 4.5 (br. s, 1H); 7.05 (t, 2H); 7.15 (m, 1H); 7.25 (m, 7H) ppm. MS: m/z 377 (M+1) .
Primjer 15
[image]
(2S)-1-benzil-5-(4-benzilpiperidin-1-karbonil)-pirolidin-3-on O-metil-oksim (supstancija 31).
(S)-1-benzil-5- (4-benzil-piperidin-1-karbonil) -pirolidin-3-on (supstancija 29) (70 mg, 0.19 mmol) i metoksiamin hidroklorid (20 mg, 0.25 mmol) stavljeni su u 5 mL bezvodnog metanola i zagrijani na 40 °C kroz 2 sata. Reakcijska smjesa se evaporira i potom se razdijeli između diklormetana i zasićenog natrijevog bikarbonata. Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom i spoji s organskim ekstraktom i ispere slanom vodom, osuši iznad natrijevog sulfata, filtrira i evaporira. Čvrsti ostaci se purificiraju flash kromatografijom (SiO2) koristeći gradijente od 0%-2% metanola u diklormetanu za prinos 25 mg (33%) željenog produkta. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 0.8-1.2 (m, 3H); 1.4-1.8 (m, 3H); 2.3-2.5 (m, 3H); 2.5-2.7 (m, 1H); 2.7-2.9 (m, 2H); 3.1-3.3 (m, 1H); 3.,45 (t, 0.5H); 3.6 (d, 0.5H); 3.6-3.8 (m,. 4H); 4.5 (br. s, 1H); 7.0 (d, 2H); 7.15 (m, 1H); 7.2-7.4 ,(m, 7H) ppm. MS: m/z 406 (M+1).
Primjer 16
Supstancije opisane u primjerima 16-32 su pripremljene postupkom opisanim u primjeru 1 (Shema 2)
[image]
(3-benzilpirolidin-1-il)-((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-metanon (supstancija 35).
Supstancija 35 je proizvedena iz (2S)-1-etilpiperidin-2-il karboksilne kiseline i 3-benzilpirolidina kao što je opisano u Primjeru l, a prinos je 62 mg (17%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.35 (m, 3H); 1.4-1.7 (m, 3H); 1.8 (m, 2H); 2.0-2.2 (m, 2H); 2.3-2.7 (m, 4H); 2.9-3.25 (m, 4H); 3.25 -3.7 (m, 3H); 4.0 (bs, 1H); 4.1-4,2 (m, 1H); 7.1 (m, 2H); 7.1-7.3 (m, 3H) ppm.
Primjer 17
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-(4-piridin-3-ilmetilpiperazin-1-il)-metanon trihidroklorid (supstancija 36).
Supatancija 36 je proizvedena iz (2S)-1-etilpiperidin-2-il karboksilne kiseline i 3-piridinilmetilpiperazina kao što je opisano u Primjeru l, a dobije se 229 mg (72%) kao sol trihidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 1.0 (t, 3H); 1.2 (m, 1H); 1.4-1.8 (m, 5H); 1.85 (bs, 1H); 2.15 (bs, 1H); 2.15 (bs, 1H); 2.4 (m, 4H); 2.6 (bs, 2H); 3.1 (bs, 2H); 3.4 (s, 2H); 3.5 (bs, 1H) 3.6 (s, 1H); 3.8 (bs, 1H); 4.0 (bs, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.6 (d, 1H); 8.5 (m, 2H) ppm. MS: m/z 317 (M+1).
Primjer 18
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-(4-piridin-4-ilmetilpiperazin-1-il)-metanon trihidroklorid (supstancija 37).
Supstancija 37 je proizvedena iz (2S)-1-etilpiperidin-2-il karboksilne kiseline i 4-piridinilmetilpiperazina kao što je opisano u Primjeru l, a prinos je 236 mg (75%) kao sol trihidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.0 (t, 3H); 1.2 (m, 1H); 1.4-1.8 (m, 5H); 1.85 (bs, 1H); 2.15 (bs, 1H); 2.15 (bs, 1H); 2.4 (m, 4H); 2.6 (bs, 1H); 3.1 (bs, 2H); 3.4 (s, 2H); 3.5 (bs, 1H); 3.6 (s, 1H); 3.8 (bs, 1H); 4.0 (bs, 1H); 7.2 (d, 2H); 8.5 (d, 2H) ppm. MS: m/z 317 (M+1).
Primjer 19
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-(4-piridin-2-ilmetilpiperazin-1-il)-metanon trihidroklorid (supstancija 38).
Supstancija 38 proizvedena je iz (2S)-1-etilpiperidin-2-il karboksilne kiseline i 2-piridinilmetilpiperazina kao što je opisano u Primjeru l, a prinos je 42 mg (13%) kao sol trihidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 1.0 (t, 3H); 1.2 (s, 3H); 1.4-1.8 (m, 2H); 1.85 (m, 1H); 2.1 (m, 1H); 2.4 (m, 4H); 2.6 (bs, 1H); 3.0 (bs, 2H); 3.6 (s, 5H); 3.8 (bs, 1H); 4.0 (bs, 1H); 7.1 (t, 1H); 7.3 (d, 1H); 7.6 (t, 1H); 8.5 (d, 1H) ppm. MS: m/z 317 (M+1).
Primjer 20
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-(4-fenilpiperazin-1-il)-metanon dihidroklorid (supstancija 39).
Supstancija 39 proizvedena je iz (2S)-1-etilpiperidin-2-il karboksilne kiseline i N-fenilpiperazina kao što je opisano u Primjeru l, a prinos je 277 mg (74%) kao sol dihidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 1.3 (t, 3H); 1.6 (m, 1H); 1.7 (q, 2H); 1.9 (m, 2H); 2.1 (d, 1H); 3.0 (2H); 3.2 (m, 1H); 3.5 (m, 4H); 3.7 (d, 1H); 3.9 (m, 4H); 4.4 (m, 1H); 7.3 (m, 3H); 7.5 (m, 2H) . MS: m/z 406 (M+1) ppm.
Primjer 21
[image]
{4-[bis-(4-fluorfenil)metil]-piperazin-1-il}-((2R)-1-etilpiperidin-2-il)-metanon (supstancija 40).
Supstancija 40 proizvedena je iz (2R)-1-etilpiperidin-2-il karboksilne kiseline i N-bis-(4-fluorfenil)metilpiperazina kao što je opisano u Primjeru l, a prinos je 590 mg (46% prinos) nakon kromatografije. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 7.40-7.35 (m, 4H); 7.05-6.95 (m, 4H); 4.20 (s, 1H); 4.05-3.50 (m, 4H); 3.10-3.00 (m, 2H); 2.40-2.25 (m, 4H); 1.85-1.40 (m, 8H); 1.35-1.00 (m, 4H) ppm. MS: m/z 428.5 (M+1).
Primjer 22
[image]
{4-[(4-klorfenil)fenilmetil]-piperazin-1-il}-((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-metanon (supstancija 41).
Supstancija 41 proizvedena je iz (2S)-1-etilpiperidin-2-il karboksilne kiseline i N-(4-klorfenil)fenilmetilpiperazina kao što je opisano u Primjeru l, a prinos je 170 mg (67%) kao sol dihidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 7.30 (m, 4H); 7.18 (m, 4H); 7.12 (m, 1H); 4.14 (s, 1H); 3.98 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.52 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.52 (m, 3H), 1.14 (m, 2H), 0.95 (m, 3H) ppm. MS: m/z 426.5 (M+1) .
Primjer 23
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-{4-[(4-fluorfenil)fenilmetil]-piperazin-1-il}-metanon dihidroklorid (supstancija 42).
Supstancija 42 proizvedena je iz (2S)-1-etilpiperidin-2-il karboksilne kiseline i N-(4-fluorfenil)fenilmetilpiperazina kao što je opisano u Primjeru 1, a prinos je 282 mg (60%) kao sol dihidroklorida. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.98 (m, 4H), 7.46 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 4.52-3.88 (m, 5H), 3.55 (m, 2H), 3.3-2.8 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.22 (t, 3H) ppm. MS: m/z 410.5 (M+1) .
Primjer 24
[image]
{4-[4,6-dimetoksipirimidin-2-il) fenilmetil]-piperazin-1-il}-((2S)-1-etil-piperidin-2-il) metanon (supstancija 43).
Supstancija 43 proizvedena je iz (2S)-1-etilpiperidin-2-il karboksilne kiseline i N-(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)-fenilmetilpiperazina kao što je opisano u Primjeru 1, a prinos je 184 mg (40%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 7.6 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 5.88 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.8-1.5 (m, 4H), 1.26 (m, 2H), 1.04 (m, 3H) ppm. MS: m/z 454.4 (M+1) .
Primjer 25
[image]
(4-benzhidropiperidin-1-il)-((2S)-1-etilpiperidin-2-il metanon hidroklorid (supstancija 44).
Supstancija 44 proizvedena je iz (2S)-1-etilpiperidin-2-il karboksilne kiseline i 4-benzhidrilpiperidina kao što je opisano u Primjeru 1, a prinos je 174 mg (57%) kao soli hidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.24 (m, 8H), 7.12 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.20 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.82-1.60 (m, 5H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (m, 3H), 1.03 (m, 2H) ppm. MS: m/z 391.5 (M+1).
Primjer 26
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-[4-(4-fluorbenzoil) -piperidin-1-il]-metanon (supstancija 45) .
Supstancija 45 proizvedena je iz (2S)-1-etilpiperidin-2-il karboksilne kiseline i 4-(4-fluorbenzoil)piperidina kao što je opisano u Primjeru l, a prinos je 830 mg (80%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 7.88 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.08 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.88-1.4 (m, 10H), 1.16 (m, 2H), 0.94 (m, 3H) ppm. MS: m/z 347.3 (M+1).
Primjer 27
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-{4-[(4-fluorfenil)hidroksimetil]-piperidin-1-il}-metanon (supstancija 46).
(2S)-1-etil-piperidin-2-il)-[4-(4-fluorbenzoil-piperidin-1-il]-metanon (supstancija 45) (157 mg) otopi se u 5 mL etanola. Otopini se doda 59 mg 10% paladija na ugljiku i boca se napuni vodikom, (1 atm). Nakon mješanja preko noći, reakcijska smjesa se filtrira preko Celita i evaporira u vakuumu. Reakcijska smjesa se purificira flash kromatografijom (SiO2) isprana sastojcima od 95:5 diklormetan/metanol da se dobije 95 mg supstancije 46. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7,2 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 5.2 (br s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.81 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 1.8-1,5 (m, 6H), 1.42 (m, 2H), 1.06-0.92 (m, 5H) ppm. MS: m/z 349.3 (M+1).
Primjer 28
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-[4-(4-fluobenzil)-piperidin-1-il]-metanon hidroklorid supstancija 47).
Supstancija 47 se proizvede iz (2S)-1-etilpiperidin-2-il)karboksilne kiseline i 4-(4-fluorbenzoil)piperidina kao što je opisano u Primjeru l da se dobije 379 mg (67%) kao HCl soli. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 6.93 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.03 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.55 (m, 8H), 1.12 (m, 1H), 0.95 (m, 4H) ppm. MS m/z 333.4 (M+1).
Primjer 29
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-[4-(4-fluorfenoksi)-piperidin-1-il]-metanon hidroklorid (supstancija 47).
Supstancija 48 se proizvede iz (2S)-1-benzilpirolidin-2-il)karboksilne kiseline i 4-(4-fluorfenoksi)piperidina kao što je opisano u Primjeru l da se fobije 516 mg (65%) kao soli hidrdklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.36 (m, 5H), 6.98 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.75 (m, 3H) ppm. MS: m/z 383.5 (M+1).
Primjer 30
[image]
((2S)-1-benzilpirolidin-2-il)-[4-(4-fluorbenzil)-piperidin-1-il]-metanon hidroklorid (supstancija 49).
Supstancija 49 se proizvede iz (2S)-1-benzilpirolidin-2-il)karboksilne kiseline i 4-(4-fluorbenzoil)piperidina kao što je opisano u Primjeru l da se dobije 674 mg (81%) kao soli hidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.83 (m, 1H); 7.71 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.07 (m, 4H), 4.58 (m, 2H), 4.38 (m, 0.5H), 4.28 (m, 0.5H), 3.87-3.58 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.80 (m, 0.5H), 2.70 (m, 0.5H), 2.58-2.17 (m, 5H), 1.95 (m, 1H), 1.68 (m, 4H), 1,41 (m, 1H), 1.03 (m, 2H) ppm. MS: m/z 381.5 (M+1).
Primjer 31
[image]
{4-[bis-(4-fluorfenil)metil]piperazin-1-il}-((2S)-1-etilpirolidin-2-il)metanon dihidroklorid (supstancija 5t)).
Supstancija 50 se proizvodi iz (2S)-1-etilpirolidin-2-il karboksilne kiseline i N-bis- (4-fluorirenil)metilpiperazina kao što je opisano u Primjeru 1 da se dobije 1.58 g (52%) kao soli dihidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 7.41 (m, 4H), 7.06 (m, 6H), 4.28 (s, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.5-2.25 (m, 6H), 2.14 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1.13 (t, 3H) ppm. MS: m/z 414.5 (M+1).
Primjer 32
[image]
((2S)-1-benzilpirolidin-2-il)-{4-[bis-(4-fluorfenil)metil]-piperazin-1-il}-metanon dihidroklorid (supstancija 51).
Supstancija 51 proizvodi se iz (2S)-1-benzilpirolidin-2-il karboksilne kiseline i N-bis-(4-fluorfenil)metilpiperazina kao što je opisano u Primjeru 1 da se dobije 1.59 g (66%) kao soli dlhidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 7.4 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.69-3.4 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.39 (m, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.45 (m, 6H) ppm. MS: m/z 476.5 (M+1).
Supstancije opisane u Primjerima 33-34 proizvedene su po Shemi 2 (Metoda B).
Primjer 33
[image]
(4-benzilpiperidin-1-il)-((2S)-benzilpirolidin-2-il)-metanon hidroklorid (supstancija 52).
1-benzil-1-prolin (3.12 g, 15 mmol) stavi se u 60 mL bezvodnog diklormetana. U tu otopinu doda se HOBT (2.06 g, 15 mmol), 4-benzilpiperidina (1.77 mL, 10.1 mmol), i EDC (3.84 g, 20 mmol). Reakcijsku smjesu se miješa tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se razrijedi s diklormetanom, ispere sa zasićenim natrijevim bikarbonatom, vodom i slanom vodom. Organski sloj se osuši iznad natrijevog sulfata, filtrira, i evaporira u vakumu. Sirovi ostaci se purificiraju flash kromatografijom (SiO2) koristeći 4% MeOH u diklormetanu, prinos je 3.6 g (98%) supstancije 52 koju se pretvori u hidrokloridnu sol (3.41 g; 95%). 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 0.4-1.0 (m, 2H); 1.4-1.6 (m, 2H); 1.7 (m, 1H); 1,8 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 2.1 (m, 1H); 2.4 (m, 4H); 2.8 (m, 1H); 2.8 (m, 1H); 3.3 (m, 1H); 3.5 (1H); 3.7-3.9 (m, 2H); 4.1 (dd, 1H); 4.5 (m, 1H); 4.4, 4.6 (dd, 1H); 7.1-7.4 (m, 10H) ppm. MS: m/z 363 (M+1).
Primjer 34
[image]
(4-benziipiperidin-1-il)-((2S)-etilpirolidin-2-il)-metanon hidroklorid (supstancija 53).
Supstancija 53 je proizvedena iz (2S)-1-etilpirolidin-2-il karboksilne kiseline i 4-benzilpiperidina kao što je opisano u Primjeru 33, a prinos je 233 mg (53%) u obliku HCl soli. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.0 (q, 2H); 1.3 (m, 2H); 1.7 (m, 3H); 1.9 (m, 1H); 2.0-2.2 (m, 2H); 2.4 (m, 3H); 2.5 (m, 1H); 2.8 (t, 0.5H); 2.9 (t, 0.5H); 3.2-3.4 (m, 3H); 3.5 (m, 1H); 3.7 (t, 1H); 4.4 (m, 1H); 4.6 (m, 1H); 7.0 (d, 2H); 7.1 (t, 1H); 7.2 (t, 2H) ppm. MS: m/z 301 (M+1).
Supstancije opisane u Primjerima 35-45 su proizvedene po Shemi 1.
Primjer 35
Proizvodnja (4-benzilpiperidin-1-il)-((2R)-1-benzilpirolidin-2-il)metanona (supstancija 55)
Korak A.
[image]
(4-benzilpiperidin-1-il)-(2R)-pirolidin-2-il-metanon hidroklorid (supstancija 54).
BOC-D-prolin (3.345 g, 15.5 mmol) otopi se u 25 mL diklormetana. Otopini se doda 4-benzilpiperidin (1.28 mL, 10.3 mmol), HOBT (2.1 g, 15.5 mmol), i EDC (3.96 g, 20.6 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa se razrijedi s 50 ml diklormetana i ispere sa zasićenim natrijevim. bikarbonatom, vodom, i slanom vodom. Organski sloj se osuši na bezvodnom natrijevim sulfatom, filtrira, i evaporira da se dobije žuto ulje koje se potom purificira flash kromatografijom (SiO2) ispirući s 95:5 diklormetan/metanol da se dobije 3.22 g (58% prinos) (2R)-2-(4-benzilpiperidin-1-karbonil)-pirolidin-1-tert-butil ester karboksilne kiseline. MS m/z 373 (M+1).
(2R)-2-(4-benzilpiperidin-1-karbonil)-pirolidin-1-tert-butil ester karboksilne kiseline (3.22 g, 8.6 mmol) rastopi se u 50 mL etil acetata. Otopina se tretira bezvodnim HCl i miješa na sobnoj temperaturi kroz 1 sat. Reakcijska smjesa se evaporira u vakuumu i osuši da se dobije 2.5 g (94 % prinos) supstancije 54. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 7.35 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (d, 2H), 4.7 (br.s, 1H), 4.5 (t, 1H), 3.7 (t, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.4 (br.s, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.1-2.0 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.4-1.1 (m, 2H) ppm. MS: m/z 309 (M+1).
Korak B.
[image]
(4-benzilpiperidin-1-il)-((2R)-1-benzilpirolidin-2-il)metanon hidroklorid (supstancija 55).
(4-benzilpiperiolin-1-il)-(2R)-1-pirolidin-2-il-metanon hidroklorid (67 mg, 0.22 mmol) otopi se u 5 mL diklormetana. Otopini se doda benzil bromid (25 μl, 0.22 mmol), trietilamin (60 μl, 0.22 mmol), i 5 mg tetrabutilamonijeva jodida. Otopina se miješa na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcijska smjesa se razrijedi s 25 mL diklormetana i ispere sa zasićenim natrijevim bikarbonatom, vodom, i slanom vodom. Organski sloj se osuši na bezvodnom natrijevom sulfatu, filtrira, i evaporira u vakuumu da se dobije žuto ulje. Ono se purificira flash kromatografijom (SiO2) koristeći 100:2 diklormetan/metanol da se dobije supstancija 55 koja se pretvori u njezinu hidrokloridnu sol, 43 mg (51% prinos) . 1H NMR (D20, 500 MHz): δ 7.3-7.1 (m, 8H), 7.05 (t, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.40 (d, 0. 5H), 3.30 (m, 1.5H), 3.0 (m, 1H), 2.75 (q, 1H), 2.5-2.3 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.85-1.45 (m, 7H), 1.1-0.85 (m, 2H) ppm.
Primjer 36
Proizvodnja (4-benžilpiperidin-1-il)-((2S)-1-fenetilpirolidin-2-il)metanona (supstancija 57)
Korak A.
[image]
(4-benzilpiperidin-1-il)-(2S)-pirolidin-2-il-metanon hidroklorid (supstancija 56).
2-(4-benzilpiperidin-1-karbonil)-pirolidin-1-tert-butil ester karboksilne kiseline (10.4 g, 48 mmol) izloži se jednakim uvjetima kao D izomer u Primjeru 35, Korak A (Supatancija 54) da se dobije 14.98 g (100%) (2S)-2-(4-benzilpiperidin-1-karbonil)-pirolidin-1-tert-butil ester karboksilne kiseline. MS m/z 373 (M+1).
Produkt (2S) -2- (4-benzilpiperidin-1-karbonil) -pirolidin-1-tert-butil ester karboksilne kiseline (14.98, 48 mmol, 1.2 ekvivarenata) otopi se u 150 mL EtOAc i HCl (g) ispjeni kroz 15 min, potom se reakcijska smjesa miješa 1 sat. Reakcijska smjesa se evaporira da se dobije 12.64 g (100%) supstancije 56 kao bijele pjena. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 1.1-1.4 (m, 2H); 1.6 (m, 1H); 1.7-1.85 (m, 3H); 1.9 (m, 1H); 2.0-2.1 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 2.5 (m, 1H); 2.6 (m, 2H); 2.7 (m, 1H); 3.1 (q, 1H); 3.4 (bs, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.7 (t, 1H); 4.5 (t, 1H); 4.7 (bs, 1H); 7.1 (d, 2H); 7.2 (m, 1H), 7.35 (m, 2H) ppm. MS: m/z 273, (M+1) .
Korak B.
[image]
(4-benzilpiperidin-1-il)-((2S)-1-fenetilpirolidin-2-il)metanon (supstancija 57).
Doda se 174 mg (0.56 mmol, 1.0 ekvivalent) (4-benzil-piperidin-1-il)-(S)-pirolidin-2-il-metanon 0.085 mL (0.62 mmol, 1.1 ekvivalenta) 2-brometilbenzena, i 270 mg (1.96 mmol, 3.5 ekvivalenta) kalijevog karbonata u 10 mL acetonitrila. Otopinu se dovede do refluksa kroz 12 sati, filtrira, i evaporira. Ostaci se otope u DCM, isperu sa zasićenim natrijevim bikarbonatom, a vodeni sloj se ekstrahira s DCM. Ispere se spojena organska faza s vodom i slanom vodom i potom osuši organsku fazu iznad natrijevog sulfata. Otopina se potom filtrira, i evaporira. Ostaci se purificiraju preko flash kromatografije koristeći gradijente od DCM do 4%MeOH u DCM. Frakcije se evaporiraju, suspendiraju u 5 mL Et20 i otope ukapavanjem dodavanjem HCl/Et2O. Eter se evaporira, čvrsti ostaci se miješaju u 10 mL dietil etera kroz 30 min, dekantiraju, a ispiranje eterom se ponovi. Čvrsti dio se filtrira i osuši iznad reduciranog tlaka da se dobije 96 mg (42%) supstancije 57 kao HCl soli. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 1.0 (m, 2H); 1.7 (m, 3H); 1.9 (q, 1H); 2.1 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 2.3 (t, 0.5H); 2.5 (t, 2.5H), 2.6 (m, 1H); 2.7 (tf 0.5H); 2.9 (t, 0.5H); 3.1 (m, 1H); 3.2 (m, 1H); 3.3-3.8 (m, 5H); 4.4 (t, 1H); 4.6 (dd, 1H); 7.0 (d, 2H); 7.1-7.35 (m, 8H) ppm. MS m/z 377 (M+1) .
Primjer 37
[image]
(4-benzilpiperidin-1-il)-[(2S)-1-(4-fluorbenzil-pirolidin-2-il]-metanon hidroklorid (supstancija 58).
Supstancija 58 se proizvodi kao što je gore opisano osim zagrijavanja i korištenja 4-fluor-benzil-bromida umjesto 2-brometil-benzena, prinos 146 mg (70%) kao HCl sol. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 0.5-0.8 (m, 1.33H); 1.1 (m, 0.67H); 1.6-1.8 (m, 2H); 1.9 (m, 1H); 2.0 (m, 1H); 2.1 (m, 1H); 2.3 (m, 1H); 2.6 (m, 4H); 3.0 (q, 1H); 3.4 (m, 1H); 3.7 (dd, 1H); 3.8-4.1 (m, 2H); 4.3 (dd, 1H); 4.6 & 4.8 (dd, 1H); 4.7 (t, 1H); 7.2-7.4 (m, 5H); 7.45 (m, 2H), 7.6 (m, 2H) ppm. MS m/z 381 (M+1).
Primjer 38
[image]
(4-benzilpiperidin-1-il)-[(2S)-1-(3-fenilpropil) -pirolidin-2-il]-metanon hidroklorid (supstancija 59).
Supstancija 59 se proizvodi kao gore, u Primjeru 37, osim zagrijavanja samo na 60°C kroz 12 sati, i korištenja 3-fenilpropil bromida umjesto 2-brometilbenzena, prinos 190 mg (89%) kao HCl sol. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.0 (m, 2H); 1.7 (m, 2H); 1.9-2.3 (m, 5H); 2.4-2.2.7 (m, 6H); 2.9 (m, 1H); 3.1-3.25 (m, 2H); 3.3 (m, 1H); 3.6 (bs, 1H); 3.7 (bs, 1H); 4.4 (d, 1H); 4.6 (bs, 1H); 7.0-7.3 (m, 10H) ppm. MS m/z 391 (M+1).
Primjer 39
[image]
(4-benzilhidrilpiperazin-1-il)-[(2S)-1-(4-metoksibenzil)-piperidin-2-il]-metanon dihidroklorid (supstancija 60).
Supstancija 60 se proizvodi iz [4-(1,1-difenilmetil]-piperazin-1-il]-(2S)-piperidin-2-il-metanona i 4-metoksibenzil bromida kao što je opisano za supstanciju 21 u Primjeru 9, da se dobije prinos 141 mg (55%) kao sol dihidroklorida. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.2 (m, 4H), 7.71 (m, 6H), 7.63 (dd, 2H), 7.28 (dd, 2H), 5.95 (m, 1H), 4.95-4.32 (m, 3H), 4.28 (m, 2H), 4.12 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.6-3.1 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.76 (m, 1H) ppm. MS m/z 484.5 (M+1).
Primjer 40
[image]
((2S)-1-benzilpiperidin-2-il)-{4-[bis-(4-fluorfenil)metil]-piperazin-1-il}-metanon (supstancija 61).
Supstancija 61 se proizvodi iz {4-[bis-(4-fluor-fenil)metil]-piperazin-1-il}-(2S)-piperidin-2-il-metanona i benzil bromida kao što je opisano za Supstanciju 21 u Primjeru 9, da se dobije 448 mg (75%) kao sol dihidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 7.16 (m, 9H), 6.81 (m, 4H), 4.02 (s, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.8-1.04 (m, 6H) ppm. MS m/z 490.5 (M+1).
Primjer 41
[image]
{4-[bis-(4-fluorfenil)metil]-piperazin-1-il}-[(2S)-1-(4-fluorbenzil)-piperidin-2-il]-metanon (supstancija 62).
Supstancija 62 se proizvodi iz {4-[bis~(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin-1-il}-(2S)-piperidin-2-il-metanona i 4-fluorbenzil bromida kao što je opisano za Supstanciju 21 u Primjeru 9, da se dobije 510 mg (83%) kao sol dihidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.24 (m, 6H), 6.90 (m, 6H), 4.09 (s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.19 (m, 4H), 1.80-1.06 (m, 10H) ppm. MS m/z 508.5 (M+1).
Primjer 42
[image]
{4-[bis-(4-fluorfenil)metil]-piperazin-1-il}-((2S)-1-ciklopropilmetil-piperidin-2-il)-metanon (supstancija 63).
Supstancija 63 se proizvodi iz {4-[bis-(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin-1-il}-(2S)-piperidin-2-il-metanona i ciklopropilmetil bromida kao što je opisano za Supstanciju 21 u Primjeru 9, da se dobije 442 mg (79%) kao sol dihidroklorida, 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 7.28 (m, 4H), 6.90 (m, 4H), 4.12 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.24 (m, 4H), 1.75-1.05 (m, 10H), 0.84 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.02 (m, 2H) ppm.
Primjer 43
[image]
((2S)-1-alilpiperiqlin-2-il)-{4-[bis-(4-fluorfenil)metil]-piperazin-1-il}-metanon (supstancija 64).
Supstancija 64 se proizvodi iz {4-[bis-(4-fluorfenil)-metil]-piperazin-1-il}-(2S)-piperidin-2-il-metanona i alil bromida kao što je opisano za Supstanciju 21 u Primjeru 9, da se dobije 355 mg (65%) kao sol dihidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.31 (m, 4H), 6.96 (m, 4H), 5.81 (m, 1H), 5.09 (d, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.26 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.84-1.34 (m, 6H), 1.22 (m, 1H) ppm. MS m/z 440.5 (M+1).
Primjer 44
[image]
{4-[bis-(4-fluorfenil)metil]-piperazin-1-il}-[(2S)-1-(3-metil-but-2-enil)-piperidin-2-il]-metanon (supstancija 65).
Supstancija 65 se proizvodi iz {4-[bis^ (4-fluor-fenil)-metil]-piperazin-1-il}- (2S) -piperidin-2-il-metanona i 3-metil-2-butenil bromida kao što je opisano za supstanciju 21 u Primjeru 9, da se dobije 290 mg (51%) kao sol dihidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 7.50 (m, 4H), 7.13 (m, 4H), 5.38 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.88-3,60 (m, 3H), 3.54-2.98 (m, 3H), 2.46 (m, 4H), 1.95-1.00 (m, 9H), 1.85 (s, 3H), 1.70 (s, 3H) ppm. MS m/z 468.5 (M+1).
Primjer 45
[image]
[4-[bis-(4-fluorfenil)metil]-piperazin-1-il]-((2S)-1-(2-metil-propil)-piperidin-2-il)-metanon (supstancija 66).
Supstancija 66 se proizvodi jednako kao supstanciju 21 (Primjer 9), iz {4-[bis-(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin-1-il}-piperidin-2-il-metanona (500 mg, 1.06 mmol) i 1-brom-2-metilpropana (164 mg, 1.22 mmol) da se dobije 590 mg (46% prinos) nakon kromatografije. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.38-7.31, 4H m, 7.05-6.95, 4H m, 4.25-3.80, 2H m, 3.50-3.25 4H m, 3.20-2.75, 2H m, 2.42-2.25, 3H m, 2.25-1.70, 3H m, 1.62-1.40, 6H m, 1.38-1.00, 7H m ppm. MS: m/z 456.5 (M+1).
Primjer 46
Proizvodnja A interitiedijera za supstanciju sintetiziranu po Shemi 5
Supstancije opisane u Primjerima 46-59 proizvedene su po Shemi 5.
Korak A:
[image]
4-((2S)-1-etilpiperidin-2-karbonil)-piperazin-1-tert-butil ester karboksilne kiseline (supstancija 67)
(2S)-1-etil-piperidin-2-karboksilne kiseline (2.54 g, 16.24 mmol) stavi se u 20 mL diklormetana i 10.4 mL (30 mmol) diizopropiletilamina. Pivaloil klorid (2 ml, 16.24 mmol) doda se u otopinu kap po kap. Nakon mješanja na sobnoj temperaturi kroz l sat, otopina piperazin-1-tert-butil estera karboksilne kiseline (2.76 g, 14.6 mmol) doda se kap po kap a reakcijska smjesa se miješa preko noći. Reakcijska smjesa se ispere s 1N natrijevim hidroksidom, vodom, i slanom vodom. Organski sloj se osuši iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtrira i evaporira u vakuumu da se dobije žuto ulje koje se purificra flash kromatografijom (Si02) ispirući s gradientima diklormetan do 5% metanola da se dobije 4.7 g (98 %) supstancije 67. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 4.08 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 6H), 3.13 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.32 (m, 1H), 1.09' (m, 3H) ppm
Korak B.
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-piperazin-1-il-metanon dihidro-klori4 (supstancija 68).
4-((2S)-1-etil-piperidin-2-karbonil)-piperazin-1-tert-butil-ester karboksilne kiseline (3.1 g, 9.5 mmol) rastopi se u 50 mL EtOAc i tretira s HCl (g). Nakon mješanja od l sat, nastali precipitat se filtrira, ispere s ETOAc, osuši se u vakuumu, prinos je 1.19 g (55%) supstancije 68. MS: m/z (M+1) 299.
Primjer 47
[image]
[4-(3,4-diklorbenzil)–piperazin-1-il]-((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-metanon dihidroklorid (supstancija 69).
((S)-1-etil-piperidin-2-il) -piperazin-1-il-metanon dihidroklorid (200 mg, 0.70 mmol, 1 ekvivalent), 139 mg (0.70 mmol, 1.0 ekvivalent) 3,4-diklorbenzil klorida, i 340 mg (2.5 mmol, 3 ekvivalenta) kalijevog karbonata suspendira se u 10 mL acetonitrila i miješa na 60 °C kroz 5 sati. Reakcijska smjesa se filtrira preko Celite i evaporira u vakuumu da se dobije ulje tako da se otopi u DCM, ispere sa zasićenim natrijevim bikarbonatom, i slanom vodom. Spojena organska faza se ispere s vodom, potom slanom vodom. Isprana organska faza se potom osuši iznad natrijevog sulfata, filtrira i evaporira. Nastali sirovi ostaci se purificiraju flash kromatografijom koristeći gradijente od DCM do 6% MeOH u DCM, Produkt se zatim rastopi u Et2O i HCl/Et2O se dodaje kao po kap sve dok se ne prestanu formirati precipitati. Precipitati se odstarne a filtrat se liofilizira do prinosa 35 mg (11%) supatancije 69 kao dihidrokloridne soli. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz); δ 1.3 (t, 3H); 1.6 (t, 1H); 1.8 (m, 2H); 2.0 (dd, 2H); 2.2 (dd, 2H); 3.1 (m, 2H); 3.2 (m, 1H); 3.5 (bs, 4.5H); 3.8 (d, 1H); 3.9 (bs, 3.5H); 4.4 (s, 2H); 4.5 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.75 (s, 1H) ppm. MS m/z 386 (M+1) .
Primjer 48
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-[4-(3-fenilpropil) -piperazin-1-il]-metanon dihidroklorid (supstancija 70).
Supstancija 70 se proizvodi kao što je opisano u Primjeru 47 koristeći (3-brom-propil)-benzen umjesto 3,4-diklor-benzil klorida da bi se dobio prinos 102 mg (37%) kao soli dihidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.3 (t, 3H); 1.6 (t, 1H); 1.8 (m, 2H); 2.0 (dd, 2H); 2.1 (m, 3H); 2.7 (t, 2H); 2.8-3.3 (m, 8H); 3.7 (m, 4H); 4.2 (bs, 1H); 4.4 (d, 1H); 4.6 (bs, 1H); 7.3 (m, 3H); 7,4 (m, 2H). MS: m/z 417 (M+1).
Primjer 49
[image]
(4-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetilpiperazin-1-il)-((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-metanon dihidroklorid (supstancija 71).
Supstancija 71 se proizvodi kao što je opisano u Primjeru 47 koristeći 5-klorometil-benzo[1,3]dioksol umjesto 3,4-diklor-benzil klorid da bi se dobio prinos 196 mg (68%) kao soli dihidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.4 (t, 3H); 1.7 (t, 1H); 1.9 (m, 2H); 2.1 (dd, 2H); 2.3 (d, 1H); 3.1 (m, 2.5H); 3.3 (m, 1.5H); 3.3-3.8 (m, 4H); 3.85 (d/1 1.5H); 3.9-4.3 (m, 1.5H); 4.4 (s, 2H); 4.6 (m, 2H); 6.1-6.3 (3 s, 2H); 7.0-7.3 (m, 3H) ppm. MS m/z 360 (M+1).
Primjer 50
[image]
[4-(4-klorbenzil)-piperazin-1-il]-((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-metanon dihidroklorid (supstancija 72).
Supstancija 72 se proizvodi kao što je opisano u Primjeru 47 koristeći 4-klor-benzil-bromid umjesto 3,4-diklor-benzil klorida da bi se dobio prinos 44 mg (16%) kao soli dihidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.3 (t, 3H); 1.6 (t, 1H); 1.8 (m, 2H); 2.0 (dd, 2H); 2.2 (dd, 2H); 3.1 (m, 2H); 3.2 (m, 1H); 3.5 (bs, 4.5H); 3.8 (d, 1H); 3.9 (bs, 3.5H); 4.4 (s, 2H); 4.5 (d, 1H); 7.4 (d, 2H); 7.5 (d, 2H) ppm. MS m/z 423 (M+1).
Primjer 51
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-(4-tiopen-2-il-metil-piperazin-1-il)-metanon dihidroklorid (supstancija 73).
Supstancija 73 se proizvodi kao što je opisano u Primjeru 47 koristeći 2-klormetil-tiofen umjesto 3,4-diklor-benzil klorid. 2-klormetil-tiofen se pripremi kao što je opisano u J. Janusz et al., J.Med.Chem., 41, pp. 3515-3529 (1998). Prinos po tom po.stupku je 93 mg (50%) supstancije 73. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.2 (t, 3H); 1.5 (t, 1H), 1.6, (q, 2H); 1.8 (dd, 2H); 2.0 (d, 1H); 2.9 (m, 2H); 3.1 (bs, 4H); 3.4-3.7 (m, 4H); 4.1 (bs, 1H); 4.3 (d, 1H); 4.5 (s, 4H); 7.0 (dd, 1H); 7.2 (dd, 1H); 7.5 (d, 1H) ppm. MS m/z 317 (M+1).
Primjer 52
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-(4-fenetilpiperazin-1-il)-metanon dihidroklorid (supstancija 74).
Supstancija 74 se proizvodi kao što je opisano u Primjeru 47 koristeći fenetil bromid umjesto 3,4-diklor-benzil klorid, uz prinos od 158 mg (50%). 1H NMR (DMSO-d6) : δ 12.2 (br s, 1H), 9.7 (br s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 4.95 (m, 0.5H), 4.76 (m, 0.5H), 4.61 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.47 (m, 3H), 3.31-2.98 (m, 6H), 2.22 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.38 (t, 3H) ppm. MS m/z 330.5 (M+1).
Primjer 53
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-[4-(4-metoksibenzil)-piperazin-1-il)]-metanon (supstancija 75).
Supstancija 75 se proizvodi kao što je opisano u Primjeru 47 koristeći 4-metoksibenzil klorid umjesto 3,4-diklor-benzil klorid uz prinos od 133 mg (47%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.16 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.33 (m, 4H), 2.14 (m, 1H), 1.9-1.4 (m, 6H), 11.2 (m, 2H), 0.98 (m, 3H) ppm. MS m/z 346.4 (M+1).
Primjer 54
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il) -[4-(4-fluorbenzil) -piperazin-1-il)]-metanon (supstancija 76) .
Supstancija 76 se proizvodi kao što je opisano u Primjeru 47 koristeći 4-fluorbenzil bromid umjesto 3,4-diklor-benzil klorid uz prinos od 134 mg (49%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 7.2 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.75-1.38 (m, 5H), 1.22 (m, 1H), 0.95 (m, 3H) ppm. MS m/z 334.4 (M+1).
Primjer 55
[image]
[4-(3,4-difluorbenzil) -piperazin-1-il)]-((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-metanon (supstancija 77).
Supstancija 77 se proizvodi kao što je opisano u Primjeru 47 koristeći 3,4-difluorbenzil bromid umjesto 3,4-diklor-benzil klorid uz prinos od 185 mg (65%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.88-155 (m, 5H), 1.34 (m, 1H), 1.08 (m, 3H) ppm. MS: m/z 352.5 (M+1).
Primjer 56
[image]
[4-((2S)-1-etilpiperidin-2-karbonil) -piperazin-1-il]-fenilmetanon (supstancija 78) .
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-piperazin-1-il-metanon dihidro-klorid (221 mg, 0.74 mmol) suspendira se u 5 mL bezvodnog DCM. N,N-diizopropiletilamin (0.45 mL, 2.6 mmol) doda se u otopinu čemu slijedi dodavanje kap po kap benzoil klorida (0.095 mL, 0.81 mmol) . Nakon mješanja na sobnoj temperaturi kroz 16 sati, reakcijska smjesa se razrijedi s 5 mL diklormetana i ispere sa zasićenim natrijevim bikarbonatom, vodom i slanom vodom. Organski sloj se osuši iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtrira, i evaporira u vakuumu. Sirovi ostaci se purificiraju flash kromatografijom (SiO2) ispiranjem gradijentima od 100% diklormetana do 6% metanola u diklormetanu da se dobije 110 mg (45%) supstancije 78. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.0 (t, 3H); 1.1-1,9 (m, 7H); 2.1 (bs, 1H); 2.7 (bs, 1H); 3.0 (bs, 2H); 3.2-3.9 (m, 7H); 4.1 (bs, 1H); 7.4 (m, 5H) ppm. MS m/z 330 (M+1) .
Primjer 57
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-[4-(4-fluorbenzoil)-piperazin-1-il]-metanon hidroklorid (supstancija 79).
Supstancija 79 se proizvodi kao što je opisano u Primjeru 56 koristeći 4-fluorbenzoil umjesto benzoil klorida da se dobije 148 mg (54%) kao soli hidroklorida. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.2 (t, 3H); 1.5 (m, 1H); 1.65 (široki t, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.1 (m, 1H); 2.9 (m, 2H); 3.1 (m, 1H); 3.5 (m, 4H); 3,7 (m, 5H); 4.3 (m, 1H); 7.1 (t, 2H); 7.4 (m, 2H) ppm. MS m/z 348 (M+1).
Primjer 58
[image]
(4-benzensulfonilpiperazin-1-il)-((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-metanon hidroklorid (supstancija 80).
Supstancija 80 se proizvodi kao što je opisano u Primjeru 56 koristeći benzensulfonil klorid umjesto 4-fluorbenzoil klorida da se dobije 117 mg (45%) kao HCl soli. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 0.85 (t, -3H); 1.1-1.2 (m, 1.5H); 1.4-1.55 (m, 2.5H); 1.6 (d, 1H); 1.7 (d, 1H); 1.8 (t, IH); 2.0 (m, 1H); 2.4 (m, 1H); 2.9 (bs, 2H); 3.0 (d, 4H); 3.5-3.8 (široki dd, 2H); 3.9 (bs, 1H); 4,1 (bs, 1H); 7.5 (t, 2H); 7.6 (t, 1H); 7.7 (d, 2H) ppm. MS: m/z 366 (M+1) .
Primjer 59
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-{4-(4-fIuorbenzensulfonil)-piperazin-1-il]-metanon hidroklorid (supstancija 81) .
Supstancija 81 se proizvodi kao što je opisano u Primjeru 56 koristeći 4-fluorbenzensulfonil klorid umjesto 4-fluorbenzoil klorid da se dobije 181 mg (67%) kao HCl soli. 1H NMR (CDCl, 500 MHz): δ 1.0 (t, 3H); 1.2-1.5 (m, 3H); 1.6 (d, 1H); 1.7-1.8 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.85 (m, 3H); 2.95 (m, 2H); 3.4-3.6 (m, 5H); 4.1 (m, 1H); 7.2 (t, 2H); 7.7 (m, 2H) ppm. MS: m/z 384 (M+1).
Supstancije opisane u Primjerima 60-64 su proizvedene upotrebom sheme sinteze prikazane na Shemi 6.
Primjer 60
[image]
1-benzhidril-4-((2S)-1-etilpiperidin-2-ilmetil)-piperazin (supstancija 100).
10 mL (10 mmol) 1M boran-tetrahidrofuran kompleksa doda se u otopinu od 150 mg (0.36 mmol) 1-[4-(1,1-difenil-metil)piperazin-1-il]-1-((S)-1-etilpiperadin-2-il)metanona (supstancija 1) u 10 mL bezvodnog THF na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se miješa 4 dana potom se ohladi dodavanjem kap po kap metanola. Smjesa se evaporira in vacuo da se dobije viskozno ulje. Nepročišćeni produkt se rastopi u 10 mL 1N HCl a 1 mL acetona doda se uz mješanje kroz 30 min. u otopinu. Smjesa se zaluži sa zasićenim natrijevim bikarbonatom i potom ekstrahira s diklormetanom (2x). Spojeni ekstrakti isperu se slanom vodom, osuše iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriraju se i evaporiraju da se dobije čisto ulje koje se purificira flash kromatografijom (SiO2) ispiranje s 100:5 diklormetan/metanol da se dobije 72 mg imenovane supstancije.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.31 (m, 4H), 7.18 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.15-2.60 (m, 5H), 2.58-2.08 (m, 10H), 1.8 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.13 (m, 3H) ppm. MS m/z (M+1) 378.5.
Primjer 61
[image]
4-benzil-1-((2S)-1-etilpiperidin-2-ilmetil) -piperidin (supstancija 101) .
Supstancija 101 se proizvodi redukcijom supstancije 26 kao što je opisano u Primjeru 60 da se dobije 141 mg, 1H NMR
(DMSO-d6, 500 MHz) : δ 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 4.23 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.53-3.22 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 2.44 (m, 0.5H), 2.22 (m, 0.5H), 2.07-1.61 (m, 9H), 1.43 (t, 3H) ppm. MS m/z (M+1) 301.5.
Primjer 62
[image]
1-[bis-(4-fluorfenil)metil]-4-((2S)-1-etilpiperidin-2-ilmetil)-piperazin (supstancija 102).
Supstancija 102 se proizvodi redukcijom supstancije 25 kao što je opisano u Primjeru 60 da se dobije 369 mg. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.72 (m, 4H), 7.12 (m, 4H), 5.48 (d, 1H), 3.63 (br s, 0.5H), 3.43 (m, 1H), 3.34 (m, 1.5H), 3.22-2.75 (m, 11H), 2.62 (m, 1H), 1.95 (m, 0.5H), 1.86 (m, 0.5H), 1.72-1.58 (m, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.25 (m, 3H) ppm. MS m/z (M+1) 414.6.
Primjer 63
Sinteza ((2S,4R)-1-benzil-4-metoksipirolidin-2-il) (4-benzilpiperidin-1-il)metanon (supstancija 153)
Korak A
[image]
(2S,4R)-2-(4-benzilpiperdin-1-karbonil)-4-hidroksipirolidin-1-tert-butil ester karboksilne kiseline (supstancija 151) .
U boc-4-hidroksiprolin (5.0 g, 21.6 mmol) u 20 mL diklormetana doda se diizopropil karbodiimid (3.0 g, 23.9 mmol) i i-ftidroksilbenzotriazol (3.2 g, 23.j3 mmol). Nakon mješanja kroz 1 sat, doda se čisti 4-benzilpiperidin (4.2 g, 23.8 mmol). Otopina se miješa kroz 12 sati. Reakcijska smjesa se razrijedi s 50 mL diklormetana i ispere s 1M HCl, NaHCO3 (zas.), slanom vodom, suhim (MgSO4) i koncentrira. Produkt se purificira flash kromatografijom da se dobije 6.67 g (80% prinos) u obliku bijele pjene. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 7.45-7.20 (m, 5H), 5.40 (s, 1H), 4.90-4.45 (m, 2H), 4.10-3.55 (m, 3H), 3.30-3.00 (m, 1H), 2.75-2,55 (m, 2H), 2.35-1.70 (m, 7H), 1.60&.1.50 (s, s 9H (rotomera) ), 1.40-1.10 (m, 2H) ppm. MS: m/z 389.5 (M+1).
Korak B
[image]
(2S,4R)-2-(4-benzilpiperdin-1-karbonil)-4-metoksipirolidin-1-tert-butil ester karboksilne kiseline (supstancija 152).
2-(4-benzilpiperdin-1-karbonil)-4-hidroksi-pirolidin-tert-butil ester karboksilne kiseline u THF (5 mL) doda se kap po kap u heksanom isprani NaH (113 mg, 2.83 mmol) suspendirali u THF (5 mL) . Nakon mješanja od 0.5 sata, doda se čisti metil jodid (402 mg, 2.83 mmol) i otopina se dovede do refluksa kroz 4 sata. Reakcijska smjesa se izlije u NaHC03 (zas.), ekstrahira s etil acetatom, ispere sa slanom vodom, osuši (MgSO4) i koncentrira. Flash kromatografijom dobije se 720 mg (70% prinos) jantarnog ulja. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 7.20-6.90 (m, 5H), 4.90-4.45 (m, 2H), 4,15-3.50 (m, 3H), 3.35&3.31 (s,s, 3H (rotomera)), 3.20-2.90 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.30-1.65 (m, 6H), 1.60&1.50 (s,s, 9H (rotomera)), 1.40-1.10 (m, 2H) ppm. MS: m/z 403.5 (M+1).
Korak C
[image]
((2S,4R)-1-benzil-metoksipirolidin-2-il)-(4-benzilpiperdin-1-il)-metanon (supstancija 153).
2-(4-benzilpiperdin-1-karbonil)-4-metoksi-pirolidin-1-tert-butil ester karboksilne kiseline (720 mg. 1.79 mmol) se tretira s HC1 (g) u etil acetatu. Nakon 1 sat otopina se evaporira i koristi bez daljnje purifikacije. Alkilacija se provede kao što je gore opisano iz (4-benzil-piperidin-1-il)-(4-metoksi-pirolidin-2-il)metanon i benzil bromida (459 mg, 2,68 mmol) da se dobije 400 mg nakon flash kromatografije. Finalna supstancija 153 se pretvori u citratni sol (592 mg, 57% prinos). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 7.20-6.90 (m, 10H), 4.50-4.40 (d, 2H), 4.90-3.10 (m, 5H), 3.05 (s, 3H), 2,70-2.60 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.60-1.35 (m, 4H), 1.30-1.10 (m, 2H), ppm. MS m/z 393.5 (M+1) .
Primjer 64
Sinteza [(2S,4R)-1-benzil-5-(4-benzilpiperidin-1-karbonilil)-pirolidin-3-iloksil]-metil ester octene kiseline (supstancija 155)
Korak A
[image]
(2S,4R)-2-(4-benzilpiperidin-1-karbonil)-4-metoksikarbonil-metoksipirolidin-1-tert-butil ester karboksilne kiseline (supstancija 154).
Priprema se postupkom iznesenim u Primjeru 63 (Korak B) gdje reakcija supstancije 151 (1.0 g, 2.57 mmol) i metil brom acetata (488 mg, 5.14 mmol) daje 581 mg (49% prinos) željenog produkta, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 7.40-7.30 (m, 5H), 4.95-4.65 (m, 2H), 4.45-3.65 (m, 8H), 3.20-2.95 (m, 2H), 2.70-2.20 (m, 5H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.60-1.45 (s, s, 9H (rotomera) ), 1.45-1.15 (m, 2H) ppm. MS: m/z 461.5 (M+1).
Korak B
[image]
[(2S,4R)-1-benzil-5-(4-benzilpiperidin-1-karbonil)i-pirolidin-3-iloksil]-metil ester octene kiseline (supstancija 155).
Supstancija 155 proizvodi se kao što je opisano u Primjeru 63, Korak C iz 2-(4-benzil-piperidin-1-karbonil)-4-metoksi-karbonilmetoksi-pirolin-1-tert-butil ester karboksilne kiseline ( 581 mg, 1.26 mmol) i benzil bromida (324 mg, 1.89) da se dobije 270 mg (48% prinos) nakon flash kromatografije. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.40-6.95 (m, 10H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.10-3.65 (m, 5H), 3.70-3.20 (m, 5H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 3H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 4H), 1.20-1.00 (m, 3H) ppm. MS: m/z 451.5 (M+1).
Primjer 65
Kombinirana sinteza supstancija preko Sheme 7
Supstancije ovog izuma isto se mogu izraditi preko sinteze po Shemi 7. Spajanje odgovarajućih boc-amino kiselina (150 μmol) s aminima (300 μmol) izvedeno je upotrebom N-cikloheksankarbodiimid-N'-propiloksimetil polistirenske smole (300 μmol) kao što je opisano u Primjeru 12. Nastali boc-zaštičeni amino amidi se tretiraju sa zasićenom otopinom HCl i etil acetata (5 mL). Nakon mućkanja kroz 3 sata, filtracije, i evaporacije dobije se čisti produkt kao sol vodikovog klorida.
Gore navedeni produkti stave se u metanol (1 mL) i prenesu u reakcijski blok jažica koje sadržavaju K2CO3 (u suvišku) suspendiran u CH3CN (5 mL) . Reakcijska smjesa se tretira s odgovarajućim alkil halidom (300 μmol) a reakcijski blok se trese 24 sata ha sobnoj temperaturi ili na 50 °C, ovisno o alkil halidu. Filtracija i evaporacija daju sirovu supstanciju. Purifikacija se provodi upotrebom reverzne faze HPLC (H2O/CH3CN/0.1% TFA) da se dobije željeni produkt koji se determinira s LC/MS.
Tablica 2 daje supstancije koje su proizvedene ovim metodama ili po Shemi 3 (vidi primjer 11) i vrijednosti masene spektrometrije.
Tablica 2.: Supstancije proizvedene po Shemi 3 (N-metil derivati) Shemi 7 (N-etil ili N-benzil derivati).
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 66
Ispitivanje neuroprotektivnog djelovanja
Iz 15 dnevnih embrija Sprague-Dawley štakora isecirano je ventralno mezencefalično područje (Harlan), disocirano je u suspenziju stanica kombinacijom tripsinizacije i trituracije (Constantini et al., Nerobiol Dis., pp. 97-106 (1998). Disociranim VM satnicama su pesvućene poli-1-ornitin obložene ploče s 96 jažica a gustoća stanica/jažica je bila 85,000 i 100 μL DMEM zamjenjenog sa 18% toplinom-inaktiviranog konjskog seruma, 0.24% glukoze, 2 mM glutamina i 50 j/ml penicilin/streptomicin i inkubirane su u inkubatoru s 5% CO2. Nakon jednog dana u kulturi (DIVI), medij je zamjenjen s 100 μL određenog medija (DMEM zamjenjen s 1x N2 koktelom (Gibco-BRL); 0.12% glukoze, 2 mM glutamina, i 50 jedinica/mL penicilin/streptomicin)sadržava DMSO ili različite koncentracije supstancija ovog izuma. U DIV5, neuroekscitoksična oštećenja su inducirana dodavanjem različitih koncentracija agonista NMDA receptora glutamata (100-400 μM). Kultura je inkubirana s neurotoksinom kroz 20 sati i učinak neurofilin supstancija je određen upotrebom 3H-dopamina visoke osjetljivosti u skladu s postupkom objavljenim od Park and Mytilineou [Brain Res,, 599, pp.83-97 (1992)].
Tablica dolje pokazuje rezultate ovog ispitivanja različitih supstancija ovog izuma.
Tablica 3. Djelovanje supstancija
[image] [image]
Gore u tablici "A" označava EC50 manju od 100 nM; "B" označava EC50 između 100 i 500 nM; a "C" označava EC50 veći od 500 nM. Sve supstancije koje su gore ispitane imaju vrijednost EC50 manju od 1250 nM. To je očekivano da sve supstancije ovog izuma pokažu detektabilnu aktivnost ovim ispitivanjem.
Primjer 67
Proizvodnja ((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-[4-(4-fluorbenziliden)piperidin-1-il] metanon hidroklorid (supstancija 84)
Korak A.
[image]
4 (4-fluorbenziliden)piperidin-1-tert-butilester karboksilne kiseline (supstancija 82).
4-fluorbenzil trifenilfosfonium klorid (54.2 g, 133.2 mmol) suspendira se u 400 ml bezvodnog THF. Natrijev hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 5.35 g, 133.2 mmol) doda se u suspenziju i miješa na sobnoj temperaturi kroz 3 sata. Otopina tert-butil 4-okso-1-piperidinkarboksilat (25 g, 125.5 mmol) u 150 mL bezvodnog THF doda se kap po kap tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa se zagrije do refluksa kroz 8 sati i potom ohladi na sobnu temperaturu, filtrira, i filtrat evaporira in vacuo da se dobije sirovi produkt kao žuto viskozno ulje. Sirovi produkt se purificira flash kromatografijom (SiO2) ispire s gradijentom od heksana do heksan-etil acetata (7:3). Čiste frakcije se spoje i evaporiraju da se dobije 25.83 g (70% prinos) supstancije 82, kao bijela kristalna krutina.
Korak B.
[image]
4-(4-fluorbenziliden) piperidin hidroklorid (supstancija 83)
4-(4-fluorbenziliden)piperidin-1-tert-butil ester karboksilne kiseline (supstancija 82; 695 mg, 2.38 mmol) se otopi u 25 mL etil acetata i bezvodnog HCl plinom zapjeni otopinu na sobnoj temperaturi sve do toploga. Reakcijska smjesa se miješa kroz 1 sat, potom ispari in vacuo da se dobije 521 mg (96% prinos) željenog produkta, u obliku bijele kristalne krutine.
Korak C
[image]
((2S)-1-etilpiperidin-2-il)-[4-{4-fluorbenziliden)piperidin-1-il]-metanon hidroklorid (supstancija84)
Supstancija 84 se proizvodi iz (2s)-1-etilpiperidin-2-il karboksilne kiseline i 4-(4-fluorbenziliden)piperidin hidroklorid (supstancija 83) kao što je opisano u Primjeru 1 da se dobije 234 mg (70%) kao hidrokloridna sol. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.23 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.84 (m, 0.5H), 3.72 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.55 (m, 0.5H), 3.23 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.44 (m, 1H) 2.18 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 3H), 1.38 (t, 3H). MS m/z 331.04 (M+1).
Primjer 68
[image]
((2S)-1-benzilpirolidin-2-il)-[4-(4-fluorbenziliden) piperidin-1-il]-metanon hidroklorid (supstancija 85)
Supstancija 85 se proizvodi iz (2S)-1-benzilpirolidin-2-il karboksilne kiseline i 4-(4-fluorbenziliden)piperidin hidroklorid (supstancija 83) kao što je opisano u Primjeru 1 da se dobije 310 mg (79%) kao hidrokloridna sol. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.57 (m, 2H); 7.48 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.46 (m, 1H); 4.79 (m, 1H); 4.50 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.71 (m, 1.5H), 3.62 (m, 0.5H), 3.48-3.21 (m, 3.5HJ, 2.65 (m, 1H), 2.52 (m, 1H) 2.42-2.22 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 195 (m, 1H). MS m/z 379.12 (M+1).
Primjer 69
[image]
((2S)-1-benzilpirolidin-2-il)-[4-(4-fluorfenil)piperazin-1-il]-metanon hidroklorid (supstancija 86)
Supstancija 86 se proizvodi iz (2s)-1-benzilpirolidin-2-il karboksilne kiseline i 4-(4-fluorfenil)piperazin kao što je opisano u Primjeru 1 da se dobije 620 mg (72%) kao dihidrokloridna sol.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (m, 5H), 7.02 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.96-3.68 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.26-2.95 (m, 5H), 2.38 (m, 1H), 2.21 (m, 1H) 1.92 (m, 3H) . MS m/z 368.3 (M+1).
Primjer 70
[image]
((2S)-1-benzil-pirolidin-2-il)-[4-(4-fluor-benzil)piperazin-1-il]-metanon (supstancija 87)
Supstancija 87 se proizvodi iz (2s)-1-benzilpirolidin-2-il karboksilne kiseline i 4-(4-fluorbenzil)piperazin kao što je opisano u Primjeru l da se dobije 210 mg (36%) kao dihidrokloridna sol.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.25 (m, 7H), 6.95 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.65-3.49 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.25 (m, 6H), 2.13 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.72 (m, 1H). MS m/z 382.16 (M+1) .
Primjer 71
[image]
(l-aza-biciklo[2 .2 .2]okt- [4- (4-fluor-benzil)piperidin-1-il] -metanon hidroklorid(supstancija88)
Supstancija 88 se proizvodi iz l-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilne kiseline i 4-(4-fluorbenzil)piperidina kao što je opisano u Primjeru 1 da se dobije 30 mg (19%) kao hidrokloridna sol.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.09 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.21-3.03 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.55 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.05 (d, 1H), 1.80-1.55 (m, 7H), 1.39 (m, 1H), 1.15 (m, 2H) . MS m/z 331.08 (M+1).
Primjer 72
[image]
[4-(4-fluorbenzil)piperidin-1-il]-(metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)metanon hidroklorid (supstancija 89)
Supstancija 89 se proizvodi iz arekaidin hidroklorida i 4-(4-fluorbenzil)piperidin kao što je opisano u Primjeru 33 da se dobije 1.26 g (91%) kao hidrokloridna sol.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.08 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.47 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.06 (m, 2H). MS m/z 317.2 (M+1).
Primjer 73
[image]
[4-(4-fluorbenzil)piperidin-1-il]-(1-metilpiperidin-3-il)metanon hidroklorid (supstancija 90)
Supstancija 89 (200 mg) se otopi u 10 mL etanola. U otopinu se doda 50 mg 10% paladija na ugljiku i bočica napuni s vodikom (1 atm.) Nakon 3 sata, reakcijska smjesa se filtrira preko Celite i evaporira da se dobije supstancija 90 kao bistro viskozno ulje koje se pretvori u hidrokloridnu sol (132 mg).
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.07 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 4.43 (d, 0.5H), 4.38 (d, 0.5H), 3.88 (d, 0.5H), 3.76 (d, 0.5H), 3.50-3.22 (m, 3H), 3.18 (s, 0.5H), 3.10 (m, 0.5H), 2.98 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 1.94-1.34 (m, 2H), 1.3-0.92 (m, 3H). MS m/z 319.3 (M+1).
Primjer 74
[image]
(4-benzhidril-piperazin-1-il)-[(2S)-1-(3,4-diklor-benzil)-piperidin-2-il]-metanon dihidroklorid (supstancija 91)
Supstancija 91 se proizvodi iz 1-[4-(1,1-difenilmetil) piperazin-1-il]-(2S)-piperidin-2-il metanon dihidroklorida i 3,4-diklorbenzil klorida kao što je opisano za supstanciju 21 u Primjeru 9 da se dobije 56 mg (56%) kao dihidrokloridne soli.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48-7.25 (m, 10H), 7.21 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.38 (s, 4H), 1.98 (s, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.51 (s, 2H), 1.29 (s, 2H). MS m/z 523.01 (M+1).
Primjer 75
[image]
1-((2S)-1-benzil-pirolidin-2-ilmetil)-4-(4-fluorbenzil) piperidin dihidroklorid (supstancija 103)
Supstancija 103 se proizvodi redukcijom supstancije 49 kao što je opisano u Primjeru 60 da se dobije 241 mg (89%) imenovane supstancije kao dihidrokloridne soli. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.38-7.30 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.3 (d, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.97 (br s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.52 (d, 2H), 2.37 (br s, 1H), 2.18 (br s, 1H), 1.98 (m, 3H), 1.85-1.55 (m, 5H), 1.51 (m, 1H), 1.32 (m, 2H) . MS m/z 367.4 (M+1).
Opisali smo brojna ostvarenja ovog izuma, tako da je vidljivo da naši osnovni primjeri mogu alterirati da osiguravaju druga ostvarenja koja koriste supstancije i metode ovog izuma. Zbog toga, biti će ocjenjene da cilj ovog izuma će biti definiran dodavanjem zahtjeva radije nego sa specifičnim ostvarenjima koja su bila predstavljena primjerima.

Claims (24)

1. Supstancija formule (I) : [image] naznačena time, da: svaki Q je monociklični, biciklični ili triciklični sustav prstena u navedenom sustavu prstena: a. svaki prsten je nezavisan djelomično nezasićen ili potpuno zasićen; b. svaki prsten sadržava 3 do 7 atoma u prstenu nezavisno odabranih između C, N, O ili S; c. ne više od 4 atoma prstena u Q su odabrani između N, O ili S; d. svaki S je po želji zamijenjen sa S(O) ili S(O)2/ e. najmanje jedan prsten sadržava N atom prstena tako da je zamijenjen s R1; f. jedan od 5 atoma vodika u Q su po izboru i neovisno zamijenjeni s halo, -OH, =O, =N-OR1; (C1-C6)-ravnim ili razgranatim alkilom, Ar-supstituiranim-(C1-C6)-ravnim ili razgranatim alkilom, (C2-C6)-ravnim ili razgranatim alkenilom ili alkinilom, Ar-supstituiranim-(C2-C6)-ravnim ili razgranatim alkenilom ili alkinilom, O-(C1-C6)-ravanim ili razgranatim alkilom, O-[(C1-C6)-ravnim ili razgranatim alkilom]-Ar, O-(C2-C6)-ravnim ili razgranatim alkenilom ili alkinilom, O-[(C2-C6)-ravnim ili razgranatim alkenilom ili alkinilom]-Ar, ili O-Ar; i g. Q nije indol ili piroglutaminska polovica, gdje svaki R1 je nezavisno odabran između (C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, Ar-substituiran-(C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, cikloalkil-substituiran-(C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, (C2-C6)-ravan ili razgranat alkenil ili alkinil, ili Ar-substituirani-(C2-C6)-ravan ili razgranat alkenil ili alkinil; gdje jedna od dvije CH2 skupine navedenog alkila, alkenila, ili alkinil lanaca u R1 su po izboru ili nezavisno zamijenjeni s O, S, S(O), S(O)2, C(O) ili N(R2), gdje kada je R1 vezan na dušik, CH2 skupina R1 je vezana direktno na navedeni dušik i ne može se zamijeniti s C(O); Ar je odabran od fenil, 1-naftil, 2-naftil,, idenil, azulenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piraksolil, pirazolinil, piraolidinil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksidiazol, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, l,2,4-triazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, benoksazolil, piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, benzofb]tiofenil, 1H-indazolil, benzimidazolil, benzitiazolil, purinil, 4H-kvinolizinil, kvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolinil, izokvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, l,8-naftirinidil, ili svaki drugi kemijski izvediv monociklični ili biciklični sustav, gdje svaki prsten sadržava 5 do 7 atoma prstena i gdje svaki prsten sadržava O do 3 heteroatoma samostalno odabranih između N, O, ili S, gdje svaki Ar je po izboru i nezavisno substituiran s jednim do tri subtituenta odabranih od halo, hidroksi, nitro, -SO3H, =O, trifluorometil, trifluorometoksi, (C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, (C1-C6)-ravan ili razgranat alkenil, O-[(C1-C6) -ravan ili razgranat alkil], O-[(C1-C6)-ravan ili razgranat alkenil], O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioksi, -(R3) (R4), karboksil, N-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) karboksamidi, N,N-di-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) karboksamidi, N-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) sulfonamidi, ili N,N-di-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) sulfonamidi; svaki R3 i R4 su nezavisno odabrani od (C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, (C2-C6)-ravan ili razgranat alkenil ili alkinil, vodik, fenil ili benzil; ili gdje R3 i R4 su uzeti zajedno s atomom dušika za koji je vezan u obliku 5-7 članog heterocikličnog prstena; svaki R2 je nezavisno odabran od vodika, (C1-C6) -ravan ili razgranat alkil, ili (C2-C6) -ravan ili razgranat alkenil ili alkinil; X su odabran od C(R2)2, N, N(R2), O, S, S(O), ili S(O)2 Y je odabran od veze, -O-, (C2-C6)-ravan ili razgranat) alkil, ili (C2-C6)-ravan ili razgranat) alkenil ili alkinil; gdje Y je vezan na prikazani prsten preko jednostruke veze ili dvostruke veze; i gdje jedna do dvije CH2 skupine navedenog alkila, alkenila, ili alkinila je po izboru i nezavisno zamjenjena sa O, S, S(O), S(O)2, C(O) ili N(R2); p je 0, 1 ili 2 svaki od A i B je nezavisno odabrani između vodika ili Ar; ili jedan od A ili B je odsutan; i gdje su dva atoma ugljika prstena u prikazanoj strukturi prstena mogu biti povezani jedan na drugi preko C1-C4 ravnog alkila ili C2-C4 ravnog alkenila za kreiranje biciklične polovice.
2. Supstancija u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time, da je Q odabran od 5 do 6 članog parcijalno zasićenog ili potpuno zasićenog heterocikličnog prstena koji sadržava jedan atom dušika u prstenu i četiri do pet atoma ugljika U prstenu je po izboru spojeno u tro-člani prsten.
3. Supstancija u skladu sa zahtjevom 2, naznačena time, da je Q odabran od piperidil ili pirolidil po želji supstituiranog jednog ugljika prstena s fenil, metil ili hidroksi; ili 3-azabiciklo[3.1.0]heksil.
4. Supstancija u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time, da R1 je odabran od (C1-C6)-ravnog alkila, (C1-C6)-ravnog alkil-Ar, (C1-C6)-ravnog alkil-cikloalkil, (C3-C6)-ravnog ili razgranatog alkenil, ili (C3-C6)-ravnog ili razgranatog alkenil-Ar.
5. Supstancija u skladu sa zahtjevom 4, naznačena time, da R1 je odabran od metil, etil, -CH2-fenil, -CH2-metilfenil, CH2-metoksifenil, -CH2-fluor fenil, -CH2-difluorfenilfenil, -CH2-CH2-fenil, -CH2-ciklopropil, -CH2-CH=C(CH3)2,-CH2-CH=CH2, ili -CH2-CH=CH-fenil.
6. Supstancija u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time, da p je 0 ili 1; i X je C ili N
7. Supstancija u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time, da Y je veza, -O-, -CH<, ili =CH<.
8. Supstancija u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time, da A ili B su odabrani od, po želji substiutiranog fenila ili po želji substituiranog piridila a drugi od A ili B je odabran od vodika, po izboru substituiran fenil, po izboru substituirani piridil, ili nije prisutan.
9. Supstancija u skladu sa zahtjevom 8, naznačena time, da jedan od A ili B je odsutan ili je odabran od vodika, fenila, klorfenila, diklorfenila, fluorfenila, ili difluorfenila a drugi od A ili B je odabran od fenila, klorfenila, diklorfenila, fluorfenila, ili difluorfenila.
10. Supstancija u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time, da je navedena supstancija odabrana od bilo koje supstancije 1, 7, 15, 20, 21, 26, 28, 30, 39, 41, 42, 44, 47, 48, 49, 52, 58, 60, 65, 69, 84, 85, 86, 90, 100, 101, 102, 103, 205, 206, 221, 223, 225, 238, 240, 242, 246, 255, .260, 261, 262, 263, 265, 267, 271, 273, 275, 276, 277, 278, ili 279.
11. Kompozicija naznačena time, da sadržava supstanciju u skladu s bilo kojim zahtjevom 1 do 10 u količini dostatnoj za stimuliranje rasta živaca ili za prevenciju neurodegeneracija; i farmaceutski prihvatljive nosače.
12. Kompozicija u skladu sa zahtjevom 11, naznačena time, da dodatno sadržava neurotropni faktor.
13. Kompozicija u skladu sa zahtjevom 12, naznačena time, da navedeni neurotropni faktor je odabran od faktora rasta živaca (NGF), inzulinu-sličan faktor rasta (IGF-1) i njegovi skračeni derivati kao gIGF-1 i Des(1-3)IGF-I; kiseli i bazični faktor rasta fibroblasta (aFGF i bFGF), presvučeni-derivirani faktor rasta (PDGF), mozak-derivirani neurotropni faktor (BNDF), cilijarni neurotropni faktori (CNTF), linijske glia stanice-derivirani neurotropni faktor (GDNF), neurotropin-3 (NT-3) i neurotropin 4/5 (NT-4/5).
14. Kompozicija u skladu sa zahtjevom 11, naznačena time, da je navedena kompozicija formulirana za oralnu ili parenteralnu aplikaciju pacijentima.
15. Kompozicija u skladu sa zahtjevom 12, naznačena time, da je navedena kompozicija formulirana za oralnu ili parenteralnu aplikaciju pacijentu.
16. Metoda, promociju obnove živaca ili prevenciju oštećenja živaca u pacijenata ili ex vivo nervnih stanica obuhvaća aplikaciju navedenim pacijentima ili navedenim stanicama u količini supstancije dostatne za promociju obnove živaca ili prevenciju oštećenja, naznačena time, da supstancija ima formulu: [image] naznačena time, da: svaki Q je monociklični, biciklični ili triciklični sustav prstena u navedenom sustavu prstena: a. svaki prsten je nezavisan djelomično nezasićen ili potpuno zasićen; b. svaki prsten sadržava 3 do 7 atoma u prstenu nezavisno odabranih između C, N, O ili S; c. ne više od 4 atoma prstena u Q su odabrani između N, O ili S; d. svaki S je po želji zamijenjen sa S(O) ili S(O)2; e. najmanje jedan prsten sadržava N atom prstena tako da je zamijenjen s R1; f. jedan od 5 atoma vodika u Q su po izboru i neovisno zamijenjeni s halo, -OH, =O, =N-OR1; (C1-C6)-ravnim ili razgranatim alkilom, Ar-supstituiranim (C1-C6)-ravnim ili razgranatim alkilom, (C2-C6)-ravnim ili razgranatim alkenilom ili alkinilom, Ar-supstituiranim-(C2-C6)-ravnim ili razgranatim alkenilom ili alkinilom, O-(C1-C6)-ravnim ili razgranatim alkilom, O-[(C1-C6)-ravnim ili razgranatim alkilom]-Ar, O-(C2-C6)-ravnim ili razgranatim alkenilom ili alkinilom, O-[(C2-C6) -ravnim ili razgranatim alkenilom ili alkinilom]-Ar, ili O-Ar; i g. Q nije indol ili piroglutaminska polovica, gdje svaki R1 je nezavisno odabran između (C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, Ar-substituiran-(C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, cikloalkil-substituiran-(C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, (C2-C6)-ravan ili razgranat alkenil ili alkinil, ili Ar-substituirani-(C2-C6)-ravan ili razgranat alkenil ili alkinil; gdje jedna od dvije CH2 skupine navedenog alkila, alkenila, ili alkinil lanaca u R1 su po izboru ili nezavisno zamijenjeni s O, S, S(O), S(O)2, C(O) ili N(R2), gdje kada je R1 vezan na dušik, CH2 skupina R1 je vezana direktno na navedeni dušik i ne može se zamijeniti s C(O); Ar je odabran od fenil, 1-naftil, 2-naftil,, idenil, azulenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piraksolil, pirazolinil, piraolidinil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksidiazol, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, benoksazolil, piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, 1H-indazolil, benzimidazolil, benzitiazolil, purinil, 4H-kvinolizinil, kvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolinil, izokvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, 1,8-naftirinidil, ili svaki drugi kemijski izvediv monociklični ili biciklični sustav, gdje svaki prsten sadržava 5 do 7 atoma prstena i gdje svaki prsten sadržava 0 do 3 heteroatoma samostalno odabranih između N, O, ili S, gdje svaki Ar je po izboru i nezavisno substituiran s jednim do tri subtituenta odabranih od halo, hidroksi, nitro, -SO3H, =O, trifluorometil, trifluorometoksi, (C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, (C1-C6) -ravan ili razgranat alkenil, O-[(C1-C6)-ravan ili razgranat alkil], O-[(C1-C6)-ravan ili razgranat alkenil], O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioksi, -N(R3)(R4), karboksil, N-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) karboksamid, N,N-di-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) karboksamid, N-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) ili sulfonamid, ili N,N-di-(C1-C6-ravan ili razgranat alkil ili C2-C6-ravan ili razgranat alkenil) sulfonamid; svaki R3 i R4 su nezavisno odabrani od (C1-C6)-ravan ili razgranat alkil, (C2-C6)-ravan ili razgranat alkenil ili alkinil, vodik, fenil ili benzil; ili gdje R3 i R4 su uzeti zajedno s atomom dušika za koji je vezan u obliku 5-7 članog heterocikličnog prstena; svaki R2 je nezavisno odabran od vodika, (C1-C6) -ravan ili razgranat alkil, ili (C2-C6) -ravan ili razgranat alkenil ili alkinil; X su odabran od C(R2)2, N(R2), N, O, S, S(O), ili S(O)2 Y je odabran od veze, -O-, (C2-Ce)-ravan ili razgranat) alkil, ili (C2-C6)-ravan ili razgranat) alkenil ili alkinil, gdje Y je vezan na prikazani prsten preko jednostruke veze ili dvostruke veze; i gdje jedna do dvije CH2 skupine navedenog alkila, alkenila, ili alkinila je po izboru i nezavisno zamjenjena sa O, S, S(O), S(O)2, C(O) ili N(R2); p je 0, 1 ili 2 svaki od A i B su nezavisno odabrani između vodika ili Ar; ili jedan od A ili B je odsutan; i gdje dva atoma ugljika prstena u prikazanoj strukturi prstena mogu biti povezani jedan na drugi preko C1-C4 ravnog alkila ili C2-C4 ravnog alkenila za kreiranje biciklične polovice.
17. Metoda, naznačena time, da pospješuje obnovu ili prevenciju oštećenja živaca u pacijenata ili u ex vivo nervne stanice, glia stanice, kromafin stanice ili stanice korijena obuhvaćaju korak aplikacije navedenim pacijentima ili navedenim stanicama supstancije u skladu s svakim od zahtjeva l do 10 u količini dostatnoj za pospješivanje obnove živaca ili prevenciju oštećenja živaca.
18. Metoda u skladu sa zahtjevom 16, naznačena time, da obuhvaća dodatni korak aplikacije navedenim pacijentima neurotropnog faktora oba kao djela multiplog doziranja od zajedno sa navedenom supstancijom ili kao odvojeni oblik doziranja.
19. Metoda u skladu sa zahtjevom 16, naznačena time, da obuhvaća dodatni korak aplikacije navedenim pacijentima neurotropnog faktora isto kao i djela multiplog doziranja od zajedno s navedenom supstancijom ili kao odvojeni oblik doziranja.
20. Metoda u skladu sa zahtjevima 18 i 19, naznačena time, da navedeni neurotropni faktor je odabran od faktora rasta živaca (NGF), inzulinu-sličnog faktora rasta (IGF-1) i njihovih skraćenih derivata kao što je gIGF-1 i Des(1-3)IGF-I, kiseli ili bazični faktor rasta fibroblasta (aFGF i bFGF), presvučeni-derivirani faktor rasta (PDGF), mozak-derivirani neurotropni faktor (BNDF), cilijarni neurotropni faktor (CNTF), linijske glia stanice-derivirani neurotropni faktor (GDNF), neurotropin-3 (NT-3) i neurotropin 4/5 (NT-4/5).
21. Metoda u skladu sa zahtjevima 18 i 19, naznačena time, da se navedena metoda koristi u tretiranju pacijenata koji pate od bolesti odabranih od neuralgije trigeminusa, glosofaringealne neuralgije, Bell's Palsy, miastenije gravis, muskularne distrofije, oštećenja muskulature, progresivne muskularne atrofije progresivne nasljedne bulbarne mišićne atrofije, hernije, rupture, ili prolapsa intervertebralnog sindoma diska, cevikalne spondiloze, smetnji pleksusa, sindroma destrukcije torakalnog izlaza, periferne neuropatije, kao što su one uzrokovane vođenjem, odbacivanjem, kucanjem, ili porfirijom, drugim perifernim mielinskim smetnjama, Alzheimer-ove bolesti, Gullain-Barre sindrom, Parkinson-ove bolesti i drugih Parkinsonskih smetnji, ALS, Tourett-ov sindrom, multipla skleroza, ostale centralne mijelinske smetnje, udari i ishemije povezane s udarom, neuralne paropatije, druge degenerativne bolesti živaca, bolesti motoričkih živaca, povreda ishijadikusa, neuropatije povezane s dijabetesom, oštećenja leđne moždine, oštećenje facijalnog živca i druge traume, kemoterapije i druge medikacijama inducirane neuropatije, Huntington-ova bolest i bolesti fibrilizacije proteina, kao što su Diffuse Lewi Body disease, Alzheimer-ova bolest -Lewy Body variant, Famillal British Dementia, i Frontotemporal Dementia.
22. Metoda u skladu sa zahtjevom 17, naznačena time, da se navedena metoda koristi za tretiranje pacijenata koji pate od neuralgije trigeminusa, glosofaringealne neuralgije, Bell's Palsy, miastenije gravis, muskularne distrofije, oštećenja muskulature, progresivne muskularne atrofije progresivne nasljedne bulbarne mišićne atrofije, hernije, rupture, ili prolapsa intervertebralnog sindoma diska, cevikalne spondiloze, smetnji pleksusa, sindroma destrukcije torakalnog izlaza, periferne neuropatije, kao što su one uzrokovane vođenjem, odbacivanjem, kucanjem, ili porfirijom, drugim perifernim mielinskim smetnjama, Alzheimer-ova bolest, Gullain-Barre sindrom, Parkinson-ova bolest i druge Parkinsonske smetnje, ALS, Tourett-ov sindrom, multipla skleroza, ostale centralne mijelinske smetnje, udari i ishemije povezane s udarom , neuralne paropatije, druge degenerativne bolesti živaca, bolesti motoričkih živaca, povreda ishijadikusa, neuropatije povezane s dijabetesom, oštećenja leđne moždine, oštećenje facijalnog živca i druge traume, kemoterapije i druge medikacijama inducirane neuropatije, Huntington-ova bolest i bolesti fibrilizacije proteina, kao što su Diffuse Lewi Body disease, Alzheimer-ova bolest-Lewy Body variant, Famillal British Dementia, i Frontotemporal Dementia.
23. Metoda u skladu sa zahtjevima 18 ili 19, naznačena time, da se navedena metoda koristi za tretiranje pacijenata koji pate od neuralgije trigeminusa, glosofaringealne neuralgije, Bell's Palsy, miastenije gravis, muskularne distrofije, oštećenja muskulature, progresivne muskularne atrofije progresivne nasljedne bulbarne mišićne atrofije, hernije, rupture, ili prolapsa intervertebralnog sindoma diska, cevikalne spondiloze, smetnji pleksusa, sindroma destrukcije torakalnog izlaza, periferne neuropatije, kao što su one uzrokovane vođenjem, odbacivanjem, kucanjem, ili porfirijom, drugim perifernim mielinskim smetnjama, Alzheimer-ova bolest, Gullain-Barre sindrom, Parkinson-ova bolest i drugim Parkinsonskim smetnjama, ALS, Tourett-ov sindrom, multipla skleroza, ostale centralne mijelinske smetnje, udari i ishemije povezane s udarom , neuralne paropatije, druge degenerativne bolesti živaca, bolesti motoričkih živaca, povreda ishijadikusa, neuropatije povezane s dijabetesom, oštećenja leđne moždine, oštećenje facijalnog živca i druge traume, kemoterapije i druge medikacijama inducirane neuropatije, Huntington-ova bolest i bolesti fibrilizacije proteina, kao što su Diffuse Lewi Body disease, Alzheimer-ova bolest-Lewy Body variant, Famillal British Dementia, i Frontotemporal Dementia.
24. Metoda u skladu sa zahtjevom 20, naznačena time, da se navedena metoda koristi za tretiranje pacijenata koji pate od neuralgije trigeminusa, glosofaringealne neuralgije, Bell's Palsy, miastenije gravis, muskularne distrofije, oštećenja muskulature, progresivne muskularne atrofije progresivne nasljedne bulbarne mišićne atrofije, hernije, rupture, ili prolapsa intervertebralnog sindoma diska, cevikalne spondiloze, smetnji pleksusa, sindroma destrukcije torakalnog izlaza, periferne neuropatije, kao što su one uzrokovane vođenjem, odbacivanjem, kucanjem, ili porfirijom, drugim perifernim mielinskim smetnjama, Alzheimer-ova bolest, Gullain-Barre sindrom, Parkinson-ova bolest i drugim Parkinsonskim smetnjama, ALS, Tourett-ov sindrom, multipla skleroza, ostale centralne mijelinske smetnje, udari i ishemije povezane s udarom, neuralne paropatije, druge degenerativne bolesti živaca, bolesti motoričkih živaca, povreda ishijadikusa, neuropatije povezane s dijabetesom, oštećenja leđne moždine, oštećenje facijalnog živca i druge traume, kemoterapije i druge medikacijama inducirane neuropatije, Huntington-ova bolest i bolesti fibrilizacije proteina, kao što su Diffuse Lewi Body disease, Alzheimer-ova bolest-Lewy Body variant, Famillal British Dementia, i Frontotemporal Dementia.
HR20020737A 2000-02-11 2002-09-09 Piperazine and piperidine derivatives for treatment or prevention of nruronal damage HRP20020737A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18194400P 2000-02-11 2000-02-11
US24733000P 2000-11-10 2000-11-10
PCT/US2001/004210 WO2001058891A2 (en) 2000-02-11 2001-02-09 Piperazine and piperidine derivatives for treatment or prevention of neuronal damage

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020737A2 true HRP20020737A2 (en) 2005-10-31

Family

ID=26877657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020737A HRP20020737A2 (en) 2000-02-11 2002-09-09 Piperazine and piperidine derivatives for treatment or prevention of nruronal damage

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1257544B1 (hr)
JP (1) JP2003522767A (hr)
KR (1) KR20020073586A (hr)
CN (1) CN1210274C (hr)
AP (1) AP2002002596A0 (hr)
AU (1) AU4146401A (hr)
BR (1) BR0108175A (hr)
CA (1) CA2398822A1 (hr)
CO (1) CO5261503A1 (hr)
CZ (1) CZ20022720A3 (hr)
EA (1) EA200200847A1 (hr)
EE (1) EE200200442A (hr)
HR (1) HRP20020737A2 (hr)
HU (1) HUP0301391A3 (hr)
IL (1) IL150849A0 (hr)
IS (1) IS6477A (hr)
MX (1) MXPA02007790A (hr)
NO (1) NO20023787L (hr)
NZ (1) NZ520638A (hr)
PE (1) PE20011081A1 (hr)
PL (1) PL357177A1 (hr)
SK (1) SK11452002A3 (hr)
WO (1) WO2001058891A2 (hr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809093B2 (en) * 2000-10-17 2004-10-26 H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. 2-substituted heterocyclic compounds
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
RS63203A (en) * 2001-02-28 2006-12-15 Merck & Co.Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2002067869A2 (en) 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
EP1372653B1 (en) 2001-02-28 2006-10-04 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
CA2453609C (en) 2001-07-18 2010-05-04 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
AR036492A1 (es) * 2001-09-06 2004-09-15 Schering Corp Inhibidores de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos inhibidores para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades androgeno dependientes
EP1441728A2 (en) * 2001-11-01 2004-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of the cholesterol biosynthetic pathway
US7414057B2 (en) 2002-09-11 2008-08-19 Merck & Co., Inc. Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
ATE425967T1 (de) * 2002-10-03 2009-04-15 Vertex Pharma Piperazin und piperadin-derivate fur die behandlung von neurologischen krankheiten
WO2004078716A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Merck & Co. Inc. Acylated piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
CA2523426C (en) 2003-04-24 2013-02-26 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
EP1524265A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Prolinamide derivatives as sodium and/or calcium channel blockers or selective MAO-B inhibitors
DE602005018779D1 (de) 2004-07-19 2010-02-25 Merck & Co Inc Acylierte piperidinderivative als melanocortin-4-rezeptoragonisten
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2007002057A1 (en) * 2005-06-20 2007-01-04 Schering Corporation Carbon-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine h3 antagonists
DE602006010870D1 (de) 2005-06-20 2010-01-14 Schering Corp Als antagonisten von histamin h3 geeignete piperidinderivate
GB0514018D0 (en) * 2005-07-07 2005-08-17 Ionix Pharmaceuticals Ltd Chemical compounds
WO2007088479A1 (en) 2006-02-02 2007-08-09 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist
ME01308B (me) 2006-10-18 2013-12-20 Pfizer Prod Inc Jedinjenja biaril etra uree
CA2743489A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US8729263B2 (en) 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
EP3027600B1 (en) * 2013-07-31 2022-04-06 Novartis AG 1,4-disubstituted pyridazine derivatives and their use for treating smn-deficiency-related conditions
JP6985179B2 (ja) * 2018-02-27 2021-12-22 田辺三菱製薬株式会社 プロリンアミド化合物の製造方法
BR112021024224A2 (pt) 2019-05-31 2022-04-26 Ikena Oncology Inc Inibidores de tead e usos dos mesmos
KR20220030222A (ko) 2019-05-31 2022-03-10 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Tead 억제제 및 이의 용도

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791501A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Albert Ag Chem Werke Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation
US3862937A (en) * 1972-02-23 1975-01-28 Univ Mississippi 6-Phenethyl-3-piperidinecarboxamides
FR2597100A1 (fr) * 1986-01-21 1987-10-16 Nippon Shinyaku Co Ltd Derives du pyroglutamide
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
NZ228329A (en) * 1988-03-18 1991-12-23 Mitsui Toatsu Chemicals Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5290793A (en) * 1989-09-12 1994-03-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Dihydrocaffeic acid derivatives and pharmaceutical preparation containing same
FR2705095B1 (fr) 1993-05-12 1995-06-23 Adir Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
AR010744A1 (es) * 1996-12-09 2000-07-12 Guildford Pharmaceuticals Inc Inhibidores polipropilos de ciclofilina
JPH11106375A (ja) * 1997-08-18 1999-04-20 Pfizer Pharmaceut Inc ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
IS6477A (is) 2002-07-19
NZ520638A (en) 2004-05-28
CO5261503A1 (es) 2003-03-31
PE20011081A1 (es) 2001-10-22
NO20023787D0 (no) 2002-08-09
CN1210274C (zh) 2005-07-13
BR0108175A (pt) 2003-01-28
AP2002002596A0 (en) 2002-09-30
KR20020073586A (ko) 2002-09-27
EA200200847A1 (ru) 2003-02-27
EP1257544A2 (en) 2002-11-20
JP2003522767A (ja) 2003-07-29
HUP0301391A3 (en) 2010-03-29
MXPA02007790A (es) 2002-10-17
AU4146401A (en) 2001-08-20
CA2398822A1 (en) 2001-08-16
PL357177A1 (en) 2004-07-26
HUP0301391A2 (hu) 2003-08-28
EE200200442A (et) 2003-12-15
IL150849A0 (en) 2003-02-12
EP1257544B1 (en) 2012-07-25
WO2001058891A3 (en) 2002-04-25
CZ20022720A3 (cs) 2002-11-13
CN1404477A (zh) 2003-03-19
WO2001058891A2 (en) 2001-08-16
SK11452002A3 (sk) 2003-03-04
NO20023787L (no) 2002-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20020737A2 (en) Piperazine and piperidine derivatives for treatment or prevention of nruronal damage
US20040034019A1 (en) Piperazine and piperidine derivatives
US6528533B2 (en) Azo amino acids derivatives
US6849630B2 (en) Cyclized amino acid derivatives
EP1546103B1 (en) Piperazine and piperidine derivatives for treatment of neurological diseases
US6949655B2 (en) Acyclic piperidine derivatives
US20030144253A1 (en) Acyclic and cyclic amine derivatives
JP2006504717A5 (hr)
US20030191110A1 (en) Modulators of the cholesterol biosynthetic pathway
US6552041B2 (en) Cyclized amide derivatives
US6677359B2 (en) N-substituted glycine derivatives
US6747042B2 (en) N-heterocyclic derivatives
US20020111347A1 (en) Amino-alkyl derivatives
AU2002344734A1 (en) Acylic piperazine and piperidine derivatives which are useful for treating neuronal damage

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn