HRP20000859A2 - Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty - Google Patents
Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000859A2 HRP20000859A2 HR20000859A HRP20000859A HRP20000859A2 HR P20000859 A2 HRP20000859 A2 HR P20000859A2 HR 20000859 A HR20000859 A HR 20000859A HR P20000859 A HRP20000859 A HR P20000859A HR P20000859 A2 HRP20000859 A2 HR P20000859A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- oxo
- bone
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 title 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 title 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 58
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 30
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 30
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N capromorelin Chemical compound C([C@@]12CN(CCC1=NN(C2=O)C)C(=O)[C@@H](COCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C)(C)N)C1=CC=CC=C1 KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 16
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 15
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 12
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 claims description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010814 Synostosis Diseases 0.000 claims description 4
- MJGRJCMGMFLOET-MYPSAZMDSA-N n-[(2r)-1-[(3ar)-3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]-2-amino-2-methylpropanamide;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@@]12CN(CCC1=NN(C2=O)C)C(=O)[C@@H](COCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C)(C)N)C1=CC=CC=C1 MJGRJCMGMFLOET-MYPSAZMDSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 30
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 30
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 14
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 6
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000002468 fat body Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 4
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 3
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 3
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 2
- 101710111255 Appetite-regulating hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000010036 cardiovascular benefit Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001875 somatotroph Anatomy 0.000 description 1
- 230000005236 sound signal Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Pozadina izuma
Ovaj izum se odnosi na farmaceutsku kombinaciju selektivnog estrogen receptor modulatora (SERM) i sekretagoga hormona rasta (GHS) koji stimulira formiranje kostiju, povećava koštanu masu, smanjuje nivoe seruma lipida i povećava mišićnu masu. Izum se također odnosi na komplete koji sadrže takve kombinacije i na primjenu takvih kombinacija za tretiranje mišićno-kosturne slabosti, uključujući osteoporozu, osteoporoznu frakturu, malu koštanu masu, slabost, malu mišićnu masu i slično, kod sisavaca, uključujući i ljude. Posebno, ovaj izum se odnosi na kombinaciju od (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, komplete koji sadrže takvu kombinaciju, i primjenu takve kombinacije za tretiranje mišićno-kosturne slabosti, uključujući osteoporozu, osteoporoznu frakturu, malu koštanu masu, malu mišićnu masu i slično, kod sisavaca, uključujući i ljude.
Osteoporoza je oboljenje kosturng sustava, karakterizirano sa malom koštanom masom i pogoršanjem koštanog tkiva, sa posljedičnim povećanjem lomljivosti kostiju i osjetljivosti na frakturu. U SAD, ovo stanje napada više od 25 milijuna ljudi i uzrokuje više od 1,3 milijuna fraktura svake godine, uključujući frakture 500.000 kičme, 250.000 kuka i 240.000 zgloba godišnje. Frakture kuka su najozbiljnije, sa 5-20 % pacijenata koji umiru tijekom 1 godine, i preko 50 % preživjelih koji su nesposobni.
Stariji ljudi su pod najvećim rizikom od osteoporoze, i zato se predviđa da će se problem povećati sa starošću populacije. Širom svijeta se predviđa da će se 3 puta povećati dešavanje frakture tijekom slijedećih 60 godina, a jedna studija predviđa da će biti 4,5 milijuna fraktura kuka širom svijeta u 2050 godini.
Iako su i muškarci i žene osjetljivi na mišićno-kosturnu slabost, uključujući osteoporozu, žene su pod većim rizikom od osteoporoze od muškaraca. Žene doživljavaju izrazito ubrzanje gubitka kostiju neposredno poslije menopauze. Drugi faktori koji povećavaju gubitak kostiju koji vodi ka osteporozi uključuju pušenje, alkoholnu zavisnost, sjedeći stil života, i premalo unošenje kalcija.
Estrogen je agens iz izbora u sprječavanju osteoporoze ili post-menopuzalnog gubitka kostiju kod žena. Dalje, Black i drugi u EP 0605193A1 opisuju da estrogen, naročito kada je uzet oralno, snizuje nivoe plazme od LDL i podiže one od korisnih lipoproteina (HDL) visoke gustoće. Međutim, dugotrajna terapija estrogenom može dovesti do mnoštva oboljenja, uključujući povećanje rizika od raka materice, endometrialnog raka i mogućeg raka grudi, uzrokujući da mnoge žene ili izbjegavaju ovaj tretman ili uzimaju lijek samo tijekom kratkog vremenskog perioda. Iako se smatra da je rizik od endometrialnog raka reduciran sa usporednom primjenom progesterona, još postoji interes za mogući povećani rizik od raka grudi sa primjenom estrogena. Nedavno predloženi terapeutski režimi, koji nastoje umanjiti rizik raka, takvi kao unošenje kombinacija progesterona i estrogena, kod pacijenta izazivaju neprihvatljivo krvarenje. Dalje, kombiniranje progesterona sa estrogenom čini se da otupljuje efekte snižavanja seruma kolesterola od estrogena. Značajni neželjeni sporedni efekti združeni sa terapijom estrogena podržavaju potrebu za razvijanjem alternativnih terapija za osteoporozu koje imaju željeni korisni efekt na serum LDL ali ne izazivaju neželjene sporedne efekte.
Nedavno je predloženo više selektivnih estrogen receptor modulatora za tretman osteoporoze. Tako je objavljeno ("Osteoporosis Conference Script", br. 1812/16/20 str. 29, 13. travanj 1993.) da raloksifen, 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoil] benzo[b] tiofen, podražava povoljno djelovanje estrogena na kost i lipide ali, za razliku od estrogena, ima minimalni stimulatorni efekt materice. (L.J. Black i suradnici: "Raloxifene (LZ139481 Hcl) Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol Without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats, J. Clin. Invest.", 93:63-69, (1994.); i P.D. Delmas i suradnici: "Effects of Raloxifene on Bone Mineral Density, Serum Cholesterol Concentration, and Uterine Endometrium in Postmenopausal Women, New England Journal of Medicine", 337:1641-1647, (1997.)).
Agensi takvi kao droloksifen, US patent br. 5,254,595, sprječavaju gubitak kostiju i time reduciraju rizik od frakture bez sporednih efekata estriogena. Međutim, za estrogen i agoniste estrogena se očekuje da samo reduciraju rizik od frakture za oko 50 % ostavljajući još približno 50 % žena sa osteoporozom pod rizikom za osteoporoznu frakturu.
Često navođen US patent br. 5,552,412, koji je uključen ovdje kao referenca, opisuje SERM spojeve formule
[image]
gdje su varijable definirane kako je tamo dato.
Hormon rasta (GH), koji se luči iz žlijezde hipofize, stimulira rast svih tkiva tijela koja su sposobna za rast. Nadalje, za GH je poznato da ima slijedeće bazne efekte na metabolički proces tijela:
1. Povećana brzina sinteze proteina u praktički svim stanicama tijela;
2. Smanjena brzina korištenja ugljikohidrata u stanicama tijela;
3. Povećana pokretljivost slobodnih masnih kiselina i korištenje masnih kiselina za energiju.
Nedostatak u GH rezultira mnoštvom medicinskih oboljenja. Kod djece, izaziva se patuljast rast. Kod odraslih, posljedice stečenog nedostatka GH uključuju jaku redukciju tjelesne mesne mase i što uzrokuje povećanje ukupne tjelesne masti, naročito u trupnom dijelu. Smanjena kosturna i srčana mišična masa i mišićna jačina, vode ka značajnoj redukciji u kapacitetu vježbanja. Gustoća kostiju je također reducirana. Pokazano je da unošenje eksogenog GH pokreće mnoge metabolične promjene. Dodatne prednosti terapije su uključile redukciju LDL kolesterola i poboljšanje fiziološkog stanja.
U slučajevima gdje su željeni povećani nivoi GH, problem je općenito riješen sa davanjem eksogenog GH ili sa unošenjem agensa koji je stimulirao GH proizvodnju i/ili oslobađanje. U svakom slučaju peptidilna priroda spoja zahtijevala je da se on unosi injekcijom. Početno, izvor GH je ekstrahiran iz žlijezdi hipofize leševa. Ovo je rezultiralo u skupom produktu, i vršeno je sa rizikom da bi se oboljenje združeno sa izvorom žlijezde hipofize moglo prenijeti recipijentu GH (npr. Jacob-Creutzfeld-ovo oboljenje). Nedavno, postao je raspoloživ rekombinantni GH, koji više ne nosi nikakav rizik transmisije oboljenja, ali koji je još vrlo skup produkt koji se mora dati injekcijom ili sa nosnim sprejem.
Većina GH nedostataka uzrokovana je sa nedostacima u GH oslobađanju, što nisu primarni defekti u sintezi GH u hipofizi. Zato, alternativna strategija za normaliziranje seruma GH nivoa je sa stimuliranjem njegovog oslobađanja iz somatotrofa. Povećanje GH lučenja može se postići sa stimuliranjem ili inhibicijom raznih neuropredajnih sustava u mozgu i hipotalamusu. Kao rezultat, vođen je razvoj agenasa za oslobađanje sintetičkog GH za stimuliranje lučenja GH hipofize, koji može imati nekoliko prednosti u odnosu na skupu i neprikladnu terapiju GH zamjene. Sa djelovanjem duž fiziološki regulacijskih putanja, većina željenih agenasa mogla bi stimulirati pulsirajuće GH lučenje, i prekomjerni nivoi GH koji su udruženi sa neželjenim sporednim efektima eksogenog GH unošenja mogli bi se izbjeći pomoću neoštećenih petlji negativne reakcije.
Fiziološki i farmakološki stimulatori GH lučenja uključuju arginin, L-3,4-dihidroksifenilalanin (L-DOPA), glukagon, vasopresin, i hipoglihemijom izazvan inzulin. Isto tako, aktivnosti kao što su spavanje i vježbanje, indirektno izazivaju GH oslobađanje iz hipofize sa djelovanjem na hipotalamus, koje na neki način može smanjiti lučenje somatostatina ili povećati lučenje poznatog sekretagoga faktora oslobađanja GH (GHRF) ili nepoznatog endogenog hormona GH oslobađanja ili svih ovih.
Često navođena PCT patentna prijava objavljena kao WO 97/24369, naznačena inter alia i za SAD, opisuje GH sekretagoge formule
[image]
gdje su varijable definirane kako je tamo dato. Ova PCT patentna prijava objavljena kao WO 97/24369 uključena je ovdje kao referenca.
Tang i suradnici: "Restoring and Maintaining Bone in Osteogenic Female Rat Skeleton: I. Changes in Bone Mass and Structure, J. Bone Mineral Research", 7(9), str. 1093-1104, (1992.) opisuje podatke za gubitak, obnavljanje i održavanje (LRM) koncepta, i praktični postupak za poništavanje postojeće osteoporoze. Koncept LRM koristi anaboličke agense za obnavljanje koštane mase i arhitekture (+ faza), a zatim se prebacuje na agens sa utvrđenom sposobnošću za održavanje koštane mase tako da se čuva nova kost (+/- faza). Istraživanja na štakorima koristila su PGE2 i risedronat, bifosfonat, za pokazivanje da se većina nove porozne i kortikalne kosti izazvane sa PGE2 može održavati tijekom barem 60 dana poslije prekidanja PGE2 sa unošenjem risedronata.
Shen i suradnici: "Effects of Reciprocal Treatment with Estrogen and Estrogen plus Parathzroid Hormone on Bone Structure and Strength in Ovariectomized Rats, J. Clinical Investigation", 96:2331-2338, (1995.) opisuje podatke za kombinaciju i/ili sekvencijalnu primjenu anti-resorptivnih agenasa i anaboličkih agenasa za tretman osteoporoze.
Često navođena PCT patentna prijava objavljena kao WO 97/31640, naznačena inter alia i za SAD, opisuje primjenu nekih GH sekretagoga u kombinaciji sa nekim SERMS za tretiranje osteoporoze. Navedena PCT patentna prijava objavljena kao WO 97/31640 uključena je ovdje kao referenca.
Bit izuma
Ovaj izum je usmjeren na farmaceutski preparat koji sadrži:
a. prvi spoj, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i
b. drugi spoj, gdje spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksa hidropirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramida ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Izum je također usmjeren na farmaceutski preparat kako je opisano u jednom od prva dva paragrafa ovog Bita izuma, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol D-tartrat, a spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramid-L-tartrat.
Ovaj izum je dalje usmjeren na postupak, označen kao postupak A, za tretiranje sisavca koji pati od mišićno-kosturne slabosti, koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca farmaceutskog preparata kako je navedeno u bilo kojem od prva 3 paragrafa ovog Bita izuma.
Poželjan postupak unutar postupka A, označen kao postupak B, je gdje sisavac pati od osteoporoze.
Drugi poželjni postupak unutar postupka A, označen kao postupak C, je gdje sisavac pati od osteotomije, idiopatskog gubitka kostiju u djetinjstvu ili gubitka kostiju združenog sa periodontitisom.
Ovaj izum je dalje usmjeren na postupak, označen kao postupak A1, za tretiranje sisavca koji pati od mišićno-kosturne slabosti, koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca:
a. prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i
b. drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Ovaj izum je naročito usmjeren na postupak iz postupka A1, gdje se prvi spoj i drugi spoj unose u biti istovremeno.
Ovaj izum je također usmjeren na postupak iz postupka A1, označen kao postupak D, gdje se drugi spoj unosi tijekom perioda od oko 3 mjeseca do oko 3 godine.
Ovaj postupak je preciznije usmjeren na postupak iz postupka D, praćen sa unošenjem prvog spoja tijekom perioda od oko 3 mjeseca do oko 3 godine bez unošenja drugog spoja tijekom perioda od oko 3 mjeseca do oko 3 godine.
Ovaj izum je također preciznije usmjeren na postupak iz postupka D, praćen sa unošenjem prvog spoja tijekom perioda većeg od oko 3 godine bez unošenja drugog spoja tijekom perioda većeg od oko 3 godine.
Ovaj izum je također usmjeren na postupak, označen kao postupak E, za tretiranje mišićno-kosturne slabosti kod sisavca koji pati od nje, koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca terapeutski efikasne količine preparata kako je navedeno u bilo kojem od prva 3 paragrafa ovog Bita izuma.
Poželjni postupak unutar postupka E je onaj gdje liječenje kostiju praćeno sa facijalnom rekonstrukcijom, maksilarnom rekonstrukcijom ili mandibularnom rekonstrukcijom je poboljšano, kičmena sinostoza je inducirana, produženje duge kosti je poboljšano, brzina liječenja rasta kosti ili frakture duge kosti je poboljšana ili prostetski rast je poboljšan. Dodatno, poželjan je postupak koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca:
a. prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i
b. drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Ovaj izum je također usmjeren na postupak za povećanje mišićne mase kod sisavca, koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca za povećanje mišićne mase efikasne količine preparata kako je navedeno u bilo kojem od prva 3 paragrafa ovog Bita izuma. Dodatno, poželjan je postupak koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca
a. prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i
b. drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
U svim postupcima iz ovog izuma, naročito je prikladno da sisavac je čovjek.
Ovaj izum je također usmjeren na komplete koji obuhvaćaju tretman za sisavca koji pati od mišićno-kosturne slabosti, i koji sadrže:
a. terapeutski efikasnu količinu (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača, u obliku prve jedinice doziranja;
b. terapeutski efikasnu količinu 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača, u obliku druge jedinice doziranja; i
c. spremnik.
Ovaj izum je naročito usmjeren na komplete kako je opisano u neposredno prethodnom paragrafu, gdje spomenuti oblik prve jedinice doziranja sadrži (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol D-tartrat, a spomenuti oblik druge jedinice doziranja sadrži 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutir amid L-tartrat.
U svim ovim preparatima, postupcima i kompletima iz ovog izuma, posebno je poželjno da se koristi D-tartrat sol od (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ola i da se koristi L-tartrat sol od 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramida.
Rečenica "stanje koje se predstavlja sa malom koštanom masom" odnosi se na stanje gdje je nivo koštane mase ispod starosne specifične normale koja je definirana u standardima Svjetske zdravstvene organizacije "Assessment of Fracture Risk and Its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis, (1994.), Report of a World Health Organization Study Group, World Health Organization Technical Series 843". Dječja idiopatska i primarna osteoporoza su također uključene. U tretman osteoporoze uključena je prevencija ili slabljenje dugotrajnih komplikacija takvih kao savijanje kičme, gubitak težine, prostetska operacija, i sprječavanje lošeg rada prostate. Također je uključeno povećanje brzine liječenja frakture kostiju i povećanje brzine uspješne transplantacije kostiju. Također je uključeno periodontalno oboljenje i gubitak alveolarne kosti.
Rečenica "stanje koje se predstavlja sa malom koštanom masom" također se odnosi na sisavce za koje je poznato da imaju značajno veću od srednje šanse razvoja takvih oboljenja, kao što su ona gore opisana uključujući osteoporozu (npr. žene u post-menopauzi, muškarci preko 60 godina, i osobe koje se tretiraju sa lijekovima za koje se zna da izazivaju osteoprozu kao sporedni efekt (takav kao glukokortikoid)).
Stručnjaci će znati da se termin "koštana mase" u stvari odnosi na koštanu masu po jedinici površine koja se ponekad (mada ne potpuno korektno) opisuje kao prirodna gustoća kostiju.
Rečenica "mišično-kosturna slabost" odnosi se na stanje gdje subjekat ima malu koštanu masu i/ili malu mišićnu masu, a uključuje bolesti, oboljenja i stanja takva kao što su stanja (ali bez ograničenja) koja se predstavljaju sa malom koštanom masom, osteoporoza, stanja koja se predstavljaju sa malom mišićnom masom, osteotomija, dječji idiopatski gubitak kostiju, gubitak kostiju združen sa periodontitisom, liječenje kostiju praćeno sa facijalnom rekonstrukcijom, maksilarnom rekonstrukcijom, mandibularnom rekonstrukcijom i frakturom kostiju. Dalje, slabost obuhvaća i takva stanja kao što su prilagodbe između novo učvršćenih proteza i kostiju koji zahtijevaju transplantaciju.
Termin "tretiranje" ili "tretman" kako je ovdje korišteno uključuje ljekovit, preventivni (npr. profilaktički) i apaliativni tretman.
Parentetikalni negativni ili pozitivni znak korišten ovdje u nomenklaturi označava da je pravac polarizirane svjetlosti rotiran sa određenim stereoizomerom.
Preparati iz ovog izuma mogu uključivati hidrate ovdje korištenih spojeva.
Farmaceutski preparati i postupci iz ovog izuma rezultiraju u bržem i većem dobitku veličine koštane mase nego što se može postići sa istim dozama samog (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ola kako je gore opisano, ili samog 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil]-izobutiramida kako je gore opisano. Dalje, ove kombinacije povećavaju gustoću kostiju i mišićnu masu, dok u isto vrijeme reduciraju masu masti i ukupni serum kolesterola. Tako, ove kombinacije povećavaju koštanu masu i smanjuju veličine frakture do većeg iznosa nego što se može postići kroz primjenu jednog samog agensa. Ovaj izum daje značajan doprinos tehnici sa osiguravanjem preparata i postupaka koji povećavaju i održavaju koštanu masu, što rezultira u prevenciji, usporavanju, i/ili povlačenju osteoporoze i odnosnih koštanih oboljenja.
Druge karakteristike i prednosti biti će jasni iz specifikacije i patentnih zahtjeva koji opisuju izum.
Detaljni opis izuma
Prvi spoj iz ovog izuma je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi]-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, koji ima strukturnu formulu I:
[image] .
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol i njegova farmaceutski prihvatljiva sol dobivaju se kako je opisano u često naznačenom US patentnu br. 5,552,412, koji je ovdje referiran.
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol D-tartrat se dobiva kako je dato u neposredno prethodnom paragrafu ili, alternativno, kako je dato u PCT patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 97/164434, naznačenoj i za SAD, a koja je uključena ovdje kao referenca.
Drugi spoj iz ovog izuma je 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil]-izobutiramid ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, koji ima strukturnu formulu II:
[image] .
2-amino-N-[2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksi metil-2-okso-etil]-izobutiramid i njegove farmaceutski prihvatljive soli dobivaju se kako je opisano u često naznačenoj PCT patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 97/24369, koja je ovdje referirana.
Dalje, kada spojevi ili njihove farmaceutski prihvatljive soli iz ovog izuma formiraju hidrate ili solvate oni su također unutar obima izuma.
Farmaceutske kombinacije i postupci iz ovog izuma su svi adaptirani za terapeutsku primjenu kao agensi koji aktiviraju okretanje kostiju ili sprječavaju resorpciju kostiju ili povećavaju formiranje kostiju kod sisavaca, naročito kod ljudi. Kako se ove funkcije blisko odnose na razvoj osteoporoze i oboljenja u vezi kostiju, ove kombinacije, pomoću njihovog djelovanja na kost, sprječavaju, zaustavljaju, usporavaju ili poništavaju osteoporozu.
Korisnost preparata i postupaka iz ovog izuma kao medicinskih agenasa u tretmanu mišično-kosturne slabosti (npr. stanja koja su predstavljena sa malom koštanom masom ili malom mišićnom masom uključujući osteoporozu) kod sisavaca (npr. kod ljudi) demonstrirana je sa aktivnošću spojeva iz ovog izuma u prikladnim pokusima kako je dato u US patentnu br. 5,552,412 i PCT patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 97/24369. Dalja evidencija korisnosti ove kombinacije data je u primjeru 1 niže. Takvi pokusi također osiguravaju sredstva kojima se aktivnosti spojeva iz ovog izuma mogu komparirati međusobno i sa aktivnostima drugih poznatih spojeva. Rezultati ovih usporedbi su korisni za određivanje nivoa doziranja kod sisavaca, uključujući i ljude, za tretman takvih oboljenja.
Unošenje spojeva iz ovog izuma može biti preko bilo kojeg postupka koji isporučuje spoj kombinacije iz ovog izuma sustavno i/ili lokalno. Ovi postupci uključuju oralne putove, parenteralne, intraduodenalne putove, itd. Općenito, spojevi iz ovog izuma se unose oralno, ali parenteralno unošenje (npr. intravensko, intramišično, transkožno, potkožno ili intramedularno) može se koristiti, na primjer, gdje oralno unošenje nije prikladno za ovu svrhu ili gdje pacijent nije sposoban gutati lijek. Dva različita spoja iz ovog izuma mogu se su-unositi istovremeno ili sekvencijalno u bilo kojem redoslijedu, ili se može unositi jedan farmaceutski preparat koji sadrži prvi spoj kako je gore opisano i drugi spoj kako je opisano gore u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
U svakom slučaju količina i vrijeme unesenih spojeva biti će, naravno, zavisni od subjekta koji se tretira, od oštrine bolesti, načina unošenja i mišljenja nadležnog liječnika. Tako, zbog razlika između pacijenata, doziranja data niže su okvirna, a liječnik može titrirati doze lijeka da se postigne aktivnost (npr. povećanje koštane mase) koju liječnik smatra prikladnom za pojedinačnog pacijenta. U razmatranju stupnja željene aktivnosti, liječnik mora balansirati između mnogo faktora, takvih kao što je polazni nivo koštane mase, godine pacijenta, prisutnost postojećeg oboljenja, kao i prisutnost drugih oboljenja (npr. kardiovaskularnih). Na primjer, unošenje (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ola može osigurati kardiovaskularne prednosti naročito za žene u post-menopauzi. Slijedeći paragrafi opisuju poželjne opsege doziranja za razne komponente iz izuma.
Efikasno doziranje za (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol je u opsegu od 0,0001 do 100 mg/kg/dan, poželjno 0,001 do 10 mg/kg/dan.
Efikasno doziranje za 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramid je u opsegu od 0,0001 do 100 mg/kg/dan, poželjno 0,01 do 5 mg/kg/dan.
Tamo gdje se u ovom izumu koristi tartrat sol ili druga farmaceutski prihvatljiva sol jednog od gornjih spojeva, stručnjak će moći izračunati efikasne količine doziranja sa izračunavanjem molekulske težine oblika soli i sa računanjem jednostavnih stehiometrijskih odnosa.
Spojevi iz ovog izuma općenito se unose u obliku farmaceutskog preparata koji sadrži barem jedan od spojeva ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli iz ovog izuma zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Tako, spojevi i njihove farmaceutski prihvatljive soli iz ovog izuma mogu se unositi posebno ili zajedno u bilo kojem prikladnom oralnom, parenteralnom ili transdermalnom obliku doziranja. Kada se unose posebno, unošenje drugog spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz izuma slijedi.
Za oralno unošenje farmaceutski preparat može biti u obliku otopina, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, praškova i slično. Tablete koje sadrže razne ekscipijente takve kao natrij citrat, kalcij karbonat i kalcij fosfat koriste se zajedno sa raznim dezintegratorima takvim kao škrob, a posebno škrob krumpira ili tapioke i neki kompleksni silikati, zajedno sa agensima vezivanja takvim kao polivinilpirolidon, sukroza, želatina i akacija. Dodatno, sredstva za podmazivanje takva kao magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk često su korisni za potrebe tabletiranja. Čvrsti preparati sličnog tipa često se koriste kao punila u mekim i čvrsto punjenim želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi ovog također uključuju laktozu ili mliječni šećer, te polietilen glikole velike molekulske težine. Kada su vodene suspenzije i/ili eliksiri poželjni za oralno unošenje, spojevi ili njihove farmaceutski prihvatljive soli iz ovog izuma mogu se kombinirati sa raznim agensima zaslađivanja, agensima mirisa, agensima bojenja, agensima emulgatora i/ili agensima suspendiranja, kao i sa takvim razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne njihove kombinacije.
Za potrebe parenteralnog unošenja mogu se koristiti otopine u ulju sezama ili kikirikija ili u vodenom propilen glikolu, kao i sterilne vodene otopine odgovarajućih soli topljivih u vodi. Ako je potrebno takve vodene otopine mogu biti prikladno puferirane, a tekući razblaživač se prvo vraća izotonski sa dovoljno slaništa ili glukoze. Ove vodene otopine su posebno prikladne za potrebe intravenske, intramišične, potkožne i intraperitonealne injekcije. U vezi ovog, koriste se sterilne vodene sredine koje se lako dobivaju sa standardnim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima.
Za potrebe transdermalnog unošenja (npr. topikalno), dobivaju se razblažene sterilne vodene ili djelomično vodene otopine (obično oko 0,1 % do 5 % koncentracije), koje su slične sa gornjim parenteralnim otopinama.
Postupci dobivanja raznih farmaceutskih preparata sa nekom količinom svakog aktivnog sastojka su poznati, ili će biti jasni stručnjacima u svijetlu ovog otkrića. Na primjer, vidjeti "Ramington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, PA, 19. izdanje, (1990.).
Farmaceutski preparati prema izumu mogu sadržavati 0,1 % do 95 % kombinacije spojeva ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli iz ovog izuma, poželjno 1 % do 70 %. U svakom slučaju, preparat ili formulacija za unošenje sadržavati će količinu spojeva ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli iz izuma u količini efikasnoj za tretiranje oboljenja/stanja subjekta koji se tretira.
Kako se ovaj izum odnosi na tretman sa kombinacijom dva aktivna sastojka koji se mogu unositi posebno, izum se također odnosi na kombiniranje posebnih farmaceutskih preparata u obliku kompleta. Komplet sadrži dva posebna farmaceutska preparata: (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol ili 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramid ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol. Komplet sadrži spremnik koji sadrži posebne preparate, takve kao što su podijeljena boca ili podijeljeni paket od folije; međutim posebni preparati također mogu biti sadržani unutar jednog pojedinačnog spremnika. Tipično, komplet sadrži pravce za unošenje posebnih komponenti. Oblik kompleta naročito je prikladan kada su posebne komponente poželjne za unošenje u raznim oblicima doziranja (npr. oralno i parenteralno), a unose se u raznim intervalima doziranja, ili kada nadležni liječnik želi titriranje pojedinih komponenti iz kombinacije.
Primjer takvog kompleta je tzv. pakiranje lijeka. Pakiranja lijeka su dobro poznata u industriji, a široko se koriste za pakiranje farmaceutskih oblika jedinice doziranja (tablete, kapsule i slično). Pakiranja lijeka općenito sadrže list relativno krutog materijala koji je pokriven sa folijom od poželjno transparentnog plastičnog materijala. Za vrijeme postupka pakiranja formiraju se šupljine u plastičnoj foliji. Šupljine imaju veličinu i oblik tableta ili kapsula koje se pakiranju. Dalje, tablete ili kapsule se postavljaju u šupljine, a list od relativno krutog materijala se hermetički postavlja preko plastične folije na lice folije koje je suprotno od pravca u kojem su formirane šupljine. Kao rezultat, tablete ili kapsule su hermetički zatvorene u šupljinama između plastične folije i lista. Poželjno, jačina lista je takva da se tablete ili kapsule mogu ukloniti iz pakiranja lijeka ručnom primjenom pritiska na šupljine, pri čemu se formira otvor na listu na mjestu šupljine. Tableta ili kapsula se nakon toga može ukloniti preko spomenutog otvora.
Poželjno je osigurati pomoć za pamćenje na umetnutoj karti, npr. u obliku brojeva pored tableta ili kapsula gdje brojevi odgovaraju danima režima u kojima se tako specificirane tablete i kapsule trebaju progutati. Drugi primjer takve pomoći za pamćenje je kalendar štampan na karti, npr. kako slijedi "Prvi tjedan, ponedjeljak, utorak, … itd.; … Drugi tjedan, ponedjeljak, utorak, … itd.". Moguće su i druge varijante pomoći za pamćenje. "Dnevna doza" može biti jedna tableta ili kapsula, ili nekoliko pilula ili kapsula za uzimanje u predviđenom danu. Također, dnevna doza SERM može sadržavati nekoliko tableta ili kapsula. Pomoć za pamćenje treba biti u skladu s ovim.
U drugoj specifičnoj realizaciji izuma osiguran je djelitelj, dizajniran tako da podijeli dnevne doze u vremenu po redu njihove namjeravane primjene. Poželjno, djelitelj ima pomoć za pamćenje tako da se dalje olakša slaganje sa režimom primjene. Primjer takve pomoći za pamćenje je mehanički brojač koji pokazuje broj dnevnih doza koje su podijeljene. Drugi primjer takve pomoći za pamćenje je memorijski mikročip koji se napaja sa baterijom, a vezan je sa pokazivačem od tekućih kristala, ili sa zvučnim signalom za podsjećanje koji, na primjer, čita datum posljednje uzete dnevne doze i koji podsjeća korisnika kada se treba uzeti naredna doza.
Slijedeći pokus je korišten za pokazivanje da kombinacija i postupci iz izuma povećavaju nemasnu tjelesnu masu i smanjuju masu masti tijela, dok se od samog GH sekretagoga može očekivati da smanjuje masu masti tijela bez promjene u tjelesnoj nemasnoj masi, a od SERM samog se može očekivati da poveća obje, tj. i nemasnu i masnu tjelesnu masu. Dalje, kombinacija povećava koštanu gustoću a smanjuje ukupni serum kolesterola.
Primjer jedan
Ženke S-D štakora (Hartan) u starosti od 3,5 mjeseca su lažno operirane ili su im izvađeni jajnici (OVX). Lijek za unošenje je startao kada su štakori imali 9 mjeseci starosti ili 5,5 mjeseci poslije operacije. Lažno operirani štakori su primali dnevnu dozu nosača (10 % etanol u vodi), dok su OVX štakori primali dnevnu dozu nosača ili samog 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramida na 5 mg/kg/dan, ili samog (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ola na 0,1 mg/kg/dan, ili zajednički tretman od 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutir amida i (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ola, tijekom 4 tjedna. U grupi kombinacije, od 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramid je davan 2 sata prije (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ola. Bilo je 8 do 10 štakora po svakoj podgrupi. Svim štakorima su davane potkožne injekcije sa 10 mg/kg kalceina (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) na 13 i 3 dana prije autopsije. Za stručnjake će biti jasno da se spojevi korišteni u ovom pokusu mogu unositi u obliku farmaceutski prihvatljive soli i da se količina doziranja lako može odrediti sa izračunavanjem molekulske težine soli i određivanjem jednostavnih odnosa.
Prije autopsije na završni dan pokusa, svi štakori su pod ketamin/ksilazin anestezijom povrgnuti apsorpciometriji dvostruke energije X-zraka (DXA, QDR-1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA) radi određivanje nemasne i masne tjelesne mase. Zatim je izvršena autopsija nad štakorima, i krv je dobivena sa srčanom punkturom. Ukupni serum kolesterola je određen korištenjem kolormetrijskog pokusa kolesterola visokih performansi (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN). Dobitak tjelesne težine izračunat je kao tjelesna težina na autopsiji minus tjelesna težina dana 0. Vlažna težina materice određena je neposredno na autopsiji.
Desna bedrena kost iz svakog štakora je uklonjena na autopsiji i skenirana korištenjem apsorpciometrije dvostruke energije X-zraka (DXA, QDR-1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA) opremljene sa softverom "Regionalno skeniranje visoke rezolucije"(Hologic Inc., Waltham, MA). Veličina polja skeniranja bila je 5,08 × 1,902 cm, rezolucija je 0,0254 × 0,0127 cm, a brzina skeniranja je bila 7,25 mm/sekunda. Analizirane su slike skeniranja bedrene kosti, a ukupna površina bedrene kosti, mineralni sadržaj kosti, i mineralna gustoća kosti su određeni prema postupku koji su opisali H.Z. Ke i suradnici: "Droloxifene, a New Estrogen Antagonist/Agonist, Prevents Bone Loss in Ovariectomized Rats, Endocrinology", 136; 2435-2441, (1995.).
Rezultati studije i diskusija
U usporedbi sa kontrolama, 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramid sam je povećao i nemasnu i masnu tjelesnu masu, dok (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol je sam smanjio masnu tjelesnu masu bez promjene u nemasnoj tjelesnoj masi. Kombinacija 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramida i (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ola povećala je nemasnu tjelesnu masu a smanjila masnu tjelesnu masu. Zato, kombinacija oba spoja ima bolji profil sastava tijela od 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramida samog ili od (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ola samog.
Povećanje 5-6 % u ukupnoj površini bedrene kosti je primijećeno kod subjekata koji primaju kombinaciju u odnosu na one subjekte koji su primili placebo. Ovaj rezultat je sličan sa povećanjem u ukupnoj površini bedrene kosti koje je zapaženo kod subjekata koji su primali jedan od (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ola ili od 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramida i (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol samog. Ukupni mineralni sadržaj bedrene kosti povećao se za 8,5 % kod samog 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramida, a 7,7 % kod samog (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ola. Međutim, u grupi kombinacije, ukupni mineralni sadržaj bedrene kosti povećao se za 12,5 %, što je značajno povećanje u usporedbi sa jednim od samih uzimanja. Sličan uzorak je nađen za ukupnu mineralnu gustoću bedrene kosti.
Ukupni serum kolesterola se smanjio kod same grupe (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ola i kod grupe kombinacije.
Ovi podaci su naznačili da kombinacija 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramida i (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ola ima višestruke prednosti. Ove prednosti uključuju povećanje nemasne mase i smanjenje masne mase i seruma lipida. Dalje, zapaženo je povećanje koštane mase.
Treba razumjeti da izum nije ograničen na određene realizacije koje su ovdje opisane, već da se mogu napraviti određene promjene i modifikacije bez napuštanja smisla i obima ovog izuma kako je definirano u slijedećim patentnim zahtjevima.
Claims (29)
1. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži:
a. prvi spoj, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i
b. drugi spoj, gdje spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramid ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Farmaceutski preparat iz zahtjeva 1, naznačen time što dodatno sadrži farmaceutski nosač.
3. Farmaceutski preparat iz zahtjeva 1, naznačen time što spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol D-tartrat, a spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramid L-tartrat.
4. Farmaceutski preparat iz zahtjeva 1, naznačen time što se primjenjuje za dobivanje lijeka kojim se tretira sisavac koji pati od mišično-kosturne slabosti.
5. Primjena iz zahtjeva 4, naznačena time što spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol D-tartrat, a spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramid L-tartrat.
6. Primjena iz zahtjeva 4, naznačena time što spomenuti sisavac pati od osteoporoze.
7. Primjena iz zahtjeva 4, naznačena time što se tretira osteotomija, dječji idiopatski gubitak kostiju i gubitak kostiju združen sa periodontitisom.
8. Primjena iz zahtjeva 4, naznačena time što je liječenje kostiju praćeno sa tretiranjem facijalne rekonstrukcije, maksilarne rekonstrukcije, vertebralni sinostosis je izazvan ili je pojačana ekstenzija duge kosti, brzina liječenja transplantacije kostiju je povećana ili je prostetski razvoj pojačan.
9. Primjena iz zahtjeva 8, naznačena time što je fraktura kostiju tretirana kod čovjeka.
10. Primjena iz zahtjeva 6, naznačena time što se osteoporoza tretira kod čovjeka.
11. Komplet, naznačen time što sadrži:
a. (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u obliku prve jedinice doziranja;
b. 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u obliku druge jedinice doziranja; i
c. spremnik.
12. Komplet iz zahtjeva 11, naznačen time što spomenuta prva jedinica doziranja sadrži (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol D-tartrat, a spomenuta druga jedinica doziranja sadrži 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramid L-tratrat.
13. Postupak za tretiranje sisavca koji pati od mišično-kosturne slabosti, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca farmaceutskog preparata iz zahtjeva 1.
14. Postupak iz zahtjeva 13, naznačen time što spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol D-tartrat, a spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramid L-tratrat.
15. Postupak iz zahtjeva 13, naznačen time što spomenuti sisavac pati od osteoporoze.
16. Postupak iz zahtjeva 13, naznačen time što se tretira osteotomija, dječji idiopatski gubitak kostiju i gubitak kostiju združen sa periodontitisom.
17. Postupak iz zahtjeva 13, naznačen time što je liječenje kostiju praćeno sa tretiranjem facijalne rekonstrukcije, maksilarne rekonstrukcije, vertebralni sinostosis je izazvan ili je pojačana ekstenzija duge kosti, brzina liječenja transplantacije kostiju je povećana ili je prostetski razvoj pojačan.
18. Postupak iz zahtjeva 17, naznačen time što je fraktura kostiju tretirana kod čovjeka.
19. Postupak iz zahtjeva 15, naznačen time što se osteoporoza tretira kod čovjeka.
20. Postupak za tretiranje sisavca koji pati od mišično-kosturne slabosti, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca:
a. prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i
b. drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-izobutiramid ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
21. Postupak iz zahtjeva 20, naznačen time što se prvi spoj i drugi spoj unose u biti istovremeno.
22. Postupak iz zahtjeva 20, naznačen time što se drugi spoj unosi tijekom perioda od oko 3 mjeseca do oko 3 godine.
23. Postupak iz zahtjeva 22, naznačen time što je praćen sa unošenjem prvog spoja tijekom perioda od oko 3 mjeseca do oko 3 godine bez unošenja drugog spoja tijekom perioda od oko 3 mjeseca do oko 3 godine.
24. Postupak iz zahtjeva 22, naznačen time što je praćen sa unošenjem prvog spoja tijekom perioda od dužeg od oko 3 godine bez unošenja drugog spoja tijekom perioda dužeg od oko 3 godine.
25. Postupak iz zahtjeva 20, naznačen time što spomenuti sisavac pati od osteoporoze.
26. Postupak iz zahtjeva 20, naznačen time što se tretira osteotomija, dječji idiopatski gubitak kostiju i gubitak kostiju združen sa periodontitisom.
27. Postupak iz zahtjeva 20, naznačen time što je liječenje kostiju praćeno sa tretiranjem facijalne rekonstrukcije, maksilarne rekonstrukcije, vertebralni sinostosis je izazvan ili je pojačana ekstenzija duge kosti, brzina liječenja transplantacije kostiju je povećana ili je prostetski razvoj pojačan.
28. Postupak iz zahtjeva 27, naznačen time što je fraktura kostiju tretirana kod čovjeka.
29. Postupak za povećanje mišićne mase kod sisavca kome je to potrebno, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca za povećanje mišićne mase efikasne količine preparata iz zahtjeva 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8946998P | 1998-06-16 | 1998-06-16 | |
| PCT/IB1999/001117 WO1999065486A1 (en) | 1998-06-16 | 1999-06-16 | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000859A2 true HRP20000859A2 (en) | 2001-04-30 |
Family
ID=22217825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000859A HRP20000859A2 (en) | 1998-06-16 | 2000-12-14 | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1087764A1 (hr) |
| JP (1) | JP2002518326A (hr) |
| KR (1) | KR20010052852A (hr) |
| CN (1) | CN1301160A (hr) |
| AP (1) | AP9901582A0 (hr) |
| AR (1) | AR018869A1 (hr) |
| AU (1) | AU4054799A (hr) |
| BG (1) | BG105041A (hr) |
| BR (1) | BR9911324A (hr) |
| CA (1) | CA2335134A1 (hr) |
| CO (1) | CO5070587A1 (hr) |
| EA (1) | EA200001186A1 (hr) |
| GT (1) | GT199900087A (hr) |
| HN (1) | HN1999000097A (hr) |
| HR (1) | HRP20000859A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0102505A3 (hr) |
| ID (1) | ID27599A (hr) |
| IL (1) | IL138630A0 (hr) |
| IS (1) | IS5691A (hr) |
| MA (1) | MA26652A1 (hr) |
| NO (1) | NO20006312D0 (hr) |
| OA (1) | OA11505A (hr) |
| PA (1) | PA8475901A1 (hr) |
| PE (1) | PE20000646A1 (hr) |
| PL (1) | PL344981A1 (hr) |
| SK (1) | SK18912000A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN99124A1 (hr) |
| TR (1) | TR200003544T2 (hr) |
| WO (1) | WO1999065486A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA993975B (hr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2360103A1 (en) * | 1999-02-08 | 2000-08-17 | Robert Sladek | Non-human transgenic animal whose germ cells and somatic cells contain a knockout mutation in dna encoding orphan nuclear receptor erralpha |
| DE60124616T2 (de) | 2000-05-08 | 2007-09-13 | Pfizer Products Inc., Groton | Enzymatische Spaltung von selektiven Modulatoren des Östrogenrezeptors |
| CA2420535A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Mary Tanya Am Ende | Sustained release formulations for growth hormone secretagogues |
| IL145106A0 (en) * | 2000-08-30 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue |
| US7476653B2 (en) * | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
| WO2006024931A2 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and a selective androgen receptor modulator |
| CU23558A1 (es) | 2006-02-28 | 2010-07-20 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento |
| ES2602789T3 (es) | 2007-02-09 | 2017-02-22 | Ocera Therapeutics, Inc. | Productos intermedios conectores para la síntesis de moduladores macrocíclicos del receptor de la grelina |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA51676C2 (uk) * | 1995-11-02 | 2002-12-16 | Пфайзер Інк. | (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція |
| TW432073B (en) * | 1995-12-28 | 2001-05-01 | Pfizer | Pyrazolopyridine compounds |
| HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
-
1999
- 1999-06-15 PE PE1999000528A patent/PE20000646A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 AP APAP/P/1999/001582A patent/AP9901582A0/en unknown
- 1999-06-15 HN HN1999000097A patent/HN1999000097A/es unknown
- 1999-06-15 PA PA19998475901A patent/PA8475901A1/es unknown
- 1999-06-15 AR ARP990102848A patent/AR018869A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 ZA ZA9903975A patent/ZA993975B/xx unknown
- 1999-06-16 TN TNTNSN99124A patent/TNSN99124A1/fr unknown
- 1999-06-16 EA EA200001186A patent/EA200001186A1/ru unknown
- 1999-06-16 CA CA002335134A patent/CA2335134A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-16 BR BR9911324-4A patent/BR9911324A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-16 CO CO99037622A patent/CO5070587A1/es unknown
- 1999-06-16 MA MA25628A patent/MA26652A1/fr unknown
- 1999-06-16 KR KR1020007014186A patent/KR20010052852A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-16 IL IL13863099A patent/IL138630A0/xx unknown
- 1999-06-16 TR TR2000/03544T patent/TR200003544T2/xx unknown
- 1999-06-16 JP JP2000554366A patent/JP2002518326A/ja active Pending
- 1999-06-16 EP EP99923802A patent/EP1087764A1/en not_active Withdrawn
- 1999-06-16 ID IDW20002627A patent/ID27599A/id unknown
- 1999-06-16 SK SK1891-2000A patent/SK18912000A3/sk unknown
- 1999-06-16 GT GT199900087A patent/GT199900087A/es unknown
- 1999-06-16 AU AU40547/99A patent/AU4054799A/en not_active Abandoned
- 1999-06-16 WO PCT/IB1999/001117 patent/WO1999065486A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-16 CN CN99806237A patent/CN1301160A/zh active Pending
- 1999-06-16 HU HU0102505A patent/HUP0102505A3/hu unknown
- 1999-06-16 PL PL99344981A patent/PL344981A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-10-20 OA OA1200000290A patent/OA11505A/en unknown
- 2000-10-27 IS IS5691A patent/IS5691A/is unknown
- 2000-12-11 BG BG105041A patent/BG105041A/xx unknown
- 2000-12-12 NO NO20006312A patent/NO20006312D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 HR HR20000859A patent/HRP20000859A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HN1999000097A (es) | 1999-11-03 |
| ID27599A (id) | 2001-04-12 |
| CN1301160A (zh) | 2001-06-27 |
| EP1087764A1 (en) | 2001-04-04 |
| PE20000646A1 (es) | 2000-08-05 |
| HUP0102505A3 (en) | 2002-12-28 |
| KR20010052852A (ko) | 2001-06-25 |
| ZA993975B (en) | 2000-12-15 |
| AP9901582A0 (en) | 1999-06-30 |
| MA26652A1 (fr) | 2004-12-20 |
| NO20006312L (no) | 2000-12-12 |
| OA11505A (en) | 2004-05-07 |
| JP2002518326A (ja) | 2002-06-25 |
| AU4054799A (en) | 2000-01-05 |
| PA8475901A1 (es) | 2000-05-24 |
| TNSN99124A1 (fr) | 2005-11-10 |
| PL344981A1 (en) | 2001-11-19 |
| IS5691A (is) | 2000-10-27 |
| TR200003544T2 (tr) | 2001-04-20 |
| HUP0102505A2 (hu) | 2001-11-28 |
| IL138630A0 (en) | 2001-10-31 |
| EA200001186A1 (ru) | 2001-06-25 |
| SK18912000A3 (sk) | 2001-10-08 |
| AR018869A1 (es) | 2001-12-12 |
| GT199900087A (es) | 2000-12-07 |
| BR9911324A (pt) | 2001-04-03 |
| NO20006312D0 (no) | 2000-12-12 |
| CA2335134A1 (en) | 1999-12-23 |
| CO5070587A1 (es) | 2001-08-28 |
| WO1999065486A1 (en) | 1999-12-23 |
| BG105041A (en) | 2001-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Eastell | Treatment of postmenopausal osteoporosis | |
| Adami et al. | Ipriflavone prevents radial bone loss in postmenopausal women with low bone mass over 2 years | |
| JP2001220357A (ja) | Ｅｐ２／ｅｐ４レセプター選択アゴニストによる骨粗鬆症の治療 | |
| HRP20000858A2 (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and parathyroid hormone | |
| HRP20000859A2 (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty | |
| EA000763B1 (ru) | Способ минимизации остеопороза | |
| HRP20000857A2 (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty | |
| EP0966968B1 (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and prostaglandin E2 | |
| Hodsman et al. | Assessment of maintenance therapy with reduced doses of PTH (1-34) in combination with a raloxifene analogue (LY117018) following anabolic therapy in the ovariectomized rat | |
| MacDonald et al. | Emerging therapies in osteoporosis | |
| MXPA00012727A (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty | |
| CZ20004679A3 (cs) | Terapeutické kombinace (selektivních) modulátorů estrogenního receptoru (ŠERM) a prostředků podporujících sekreci růstového hormonu (GHS) pro léčbu muskuloskeletární fragility | |
| MXPA00012728A (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and parathyroid hormone | |
| MXPA99005564A (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and prostaglandin e2 | |
| MXPA00012628A (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty | |
| CZ20004680A3 (cs) | Terapeutické kombinace (selektivních) modulátorů estrogenního receptorů (ŠERM) a prostředků podporujících sekreci růstového hormonu (GHS) pro léčbu muskuloskeletární fragility | |
| Zahid et al. | Efficacy of Bisphosphonates and Recombinant Parathyroid Hormone in Treatment of Osteoporosis in Pakistan | |
| Chesnut III et al. | Clinical Utilization of Salmon Calcitonin in the Treatment of Osteoporosis: Rationale, Supportive Data, and Considerations for the Future | |
| Chesnut III et al. | Rationale, Supportive Data, and Considerations for the Future | |
| MXPA01001387A (en) | Treatment of osteoporosis with ep2/ep4 receptor selective agonists | |
| CZ20004678A3 (cs) | Terapeutické kombinace obsahující selektivní modulátor receptorů estrogenů a hormon příštítných tělísek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |