HRP20000689A2 - Pharmaceutical aerosol formulation - Google Patents

Description

Predmetni izum govori o novoj formulaciji farmaceutskog aerosola za davanje ljekovitih sastojaka u dišni sustav i o postupku za dobivanje te formulacije. On također govori i o novim česticama prikladnim za upotrebu u takvim formulacijama.

Upotreba aerosola za davanje medikamenata u periferne zračne putove poznata je već nekoliko desetljeća. Aerosoli općenito sadrže ljekovite sastojke ali također sadrže i jedno ili više pomoćnih sredstava kao što su otapala ili površinski aktivne tvari te jedan ili više propelenata.

Najčešće upotrebljavani propelenti u proteklom razdoblju su klorofluorokarboni, kao što je CCl3F (Freon® 11), CCl2F2 (Freonâ 12) ili CF2ClCF2Cl (Freonâ 114). Kao i obično, nedavno izbacivanje iz upotrebe tih propelentnih plinova zbog njihovog štetnog učinka na ozonski omotač, uzrokovalo je proizvodnju aerosolskih sprejeva uz upotrebu potpuno novih propelentnih plinova koji zaštićuju stratosferski ozon.

Plinovi «prijatelji ozona», također poznati i kao zeleni plinovi, u koje se ubrajaju, primjerice, u vodiku sadržani klorofluorokarboni, u vodiku sadržani fluorokarboni i perfluorokarboni.

Specifična skupina ljekovitih sastojaka koja se daje preko dišnog sustava su anti asmatici u koje ubrajamo bronho-dilatatore (koji šire bronhe) i protuupalne sastojke kao što su steroidi koji posjeduju lokalno ljekovito djelovanje u plućima i sistemsko ljekovito djelovanje nakon resorpcije u krv.

Za te medikamente, zamjena uobičajenih klorofluorkarbonskih propelenata sa novijim propelentima koji štite ozonski omotač, može biti praćena sa problemima vezanim uz stabilnost suspenzije.

Do toga dolazi zbog promjene polarizacije propelenta koja je ponekad rezultat smanjene topivosti ljekovite tvari u plinu. Ta smanjena topivost vodi do neželjenog povećanja veličine čestica za vrijeme skladištenja/ili formiranja agregatnih čestica. Za vrijeme davanja, ventil uređaja za davanje može blokirati/ili može doći do smanjenog prolaska agregatnih čestica i time do manje količine ljekovite tvari koja će ući u dišne putove.

Međunarodna patentna prijava broj WO 92/08446 (Glaxo Group Limited) i EP-A-0 493437 (Riker Laboratories Inc) otkriva nazočnost površinski aktivnih tvari u formulaciji farmaceutskog aerosola, iako u njoj nije opisana upotreba laktoze ili drugih šećera. WO94/03153 (Glaxo Group Limited) otkriva formulaciju suspenzije beklometazon dipropionata, koja posebno isključuje nazočnost površinski aktivne tvari. WO 93/11743, WO93/11744 i WO 93/11745 (Glaxo Group Limited) također otkrivaju formulaciju suspenzije ljekovite tvari koja posebno isključuje nazočnost površinski aktivne tvari. WO 97/35562 (Danbiosyst) opisuje postupak sjedinjenja ljekovite supstance u polisaharidne mikrosfere pomoću sprejnog sušenja, međutim, upotreba disaharida kao što je laktoza u takvom postupku je strogo zabranjena. Nadalje, nije otkrivena njihova uporaba u sadržaju formulacije utekućenog plina koji se koristi kao propelent. WO 91/16882 (Liposome Technology) otkriva postupak za sprejno sušenje ljekovite supstance/u lipidu sadržana etanolna otopina, ali se u tom postupku nije spominjala primjena površinski aktivnih tvari . EP-A-550031 (Hoechst) otkriva formulaciju aerosola pod tlakom koja sadrži sprejno-sušeni proizvod, u kojem je sprejno-sušeni proizvod dobiven pomoću sprejno-sušene ljekovite otopine, površinski aktivne tvari i (izborno) pomoćnih supstanci tako da dobijemo u potpunosti raspršeni sadržaj.

Otkrili smo da je moguće poboljšati stabilnost ljekovite suspenzije u propelentu zaštitom ljekovitih čestica od propelentnog plina pomoću oblaganja čestica. Zaštitni sloj na čestici sprječava djelomično otapanje ljekovite tvari u propelentu i formiranje nakupina. U kombinaciji sa površinski aktivnim tvarima, ovaj zaštitni ekscipient nadalje daje mogućnost dobivanja aeorosolne formulacije za primjenu u dišne putove. Ta je kombinacija zaštićena od atmosferske vlage, i stabilna je mjesecima i na taj način aplicirane ljekovite čestice zadržavaju veličinu koja je dostatno mala da prodire duboko u respiratorne putove.

Prvi predmet danog izuma je prema tome formulacija farmaceutskog aerosola sadržanog u ljekovitoj tvari u obliku obloženih čestica u suspenziji u propelentu.

Daljini predmet predmetnog izuma je postupak za dobivanje tih čestica i farmaceutske formulacije.

A krajnji predmet su omotane čestice ljekovite tvari.

Daljnji predmeti bit će jasni stručnjacima područja iz slijedećih opisa i primjera.

Predmetni izum nadalje daje formulaciju farmaceutskog aerosola sadržanog u

(A) ljekovitoj tvari u obliku čestica obloženih sa barem jednim ekscipientom za oblaganje i barem jednom površinski aktivnom tvari, u otopini u

(B) utekućenom plinu koji se koristi kao propelent

Ljekovita tvar koja će biti upotrijebljena u formuliranju aerosola je u potpunosti kruta i bit će dana dišnim putem je u potpunosti netopiva, ili vrlo slabo topiva, u mediju koji je upotrijebljen kao omotač ljekovitih čestica.

Lijek se smatra kao netopiv ili slabo topiv ako je otopljen manje od 0,1 (mase/vol) u suspendirajućem mediju koji je upotrijebljen za omatanje čestica.

Nabrojene ljekovite tvari su sadržane u pojedinim bronhodilatatorima i protuupalnim steroidima koji se normalno koriste u liječenju astme, a to su beklometazon dipropionat, salbutamol (primjerice kao sulfat ili slobodna baza), salmeterol, (primjerice kao 1-hidroksi-2-naftoatna sol), flutikason propionat ili njegova otopina. Ostali spojevi od interesa su uključeni u (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(1S-hidroksimetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (primjerice kao maleatna sol) i 6α,9α-difluoro-11ß-hidroksi-16α-metil-3-okso-17α-propioniloksi-androsta-1,4-dien-17ß-karbotiolna kiselina S-(2-okso-tetrahidro-furan-3-il) ester i 6α,9α-difluoro-11ß-hidroksi-16α,17α-izopropilidendioksi-3-okso-androsta-1,4-dien-17ß-karbotiolna kiselina S-(2-okso-tetrahidro-furan-3-il) ester.

Međutim, poželjna je upotreba koja sadrži beklometazon dipropionat i određenije njegov monohidrat. Također je poželjna upotreba salmeterol ksinafoata. Farmaceutska formulacija može naravno sadržavati i kombinaciju od dvije ili više ljekovite tvari koje se daju dišnim putem. Primjerice kao što je kombinacija flutikason propionata i salmeterol ksinafoata.

U skladu sa predmetnim izumom, čestice su obložene sa zaštitnim slojem i barem jednim ekscipientom za oblaganje. Ekscipient za oblaganje mora biti fiziološki prihvatljiv kada se upotrebljava za davanje kroz zračne prohode. U načinu djelotvorne zaštite ljekovitih čestica, one kad se dodaju moraju biti u biti netopive u propelentu. Nadalje, postupak za dobivanje obloženih čestica korišten za dobivanje formulacije, zahtijeva da obloženi ekscipijens bude topiv u suspendiranom mediju, a poželjno je da je to vodeni medij.

Korisni učinak oblaganja bit će dobiven sa slojem omotača koji bi trebao pokrivati najveću površinu čestica. U određivanju dosega optimalne zaštite, ljekovite čestice moraju biti najmanje 80% a još poželjnije je da je najmanje 90% njihove površine pokriveno sa obloženim slojem.

Obloženi ekscipijent koji udovoljava svim tim zahtjevima je izabran od mono-, di- ili polisaharida, kao što je manitol, trehaloza, dekstroza, mikrokristalna celuloza, natrijeva karboksimetilceluloza, metilhidroksipropilceluloza ili sorbitol.

Međutim, za korištenje je poželjno upotrijebiti jednu od dviju diglukoze. laktozu i trehalozu.

Ljekovite čestice su obložene ne samo sa obloženim ekcipientom opisanim iznad već i sa barem jednom površinski aktivnom tvari. Površinski aktivna tvar mora biti fiziološki prihvatljiva kada se koristi za inhalaciju. Ona mora biti netopiva (ili u biti netopiva) u utekućenom plinu koji se koristi kao propelent ili plinovima i ne smije imati afinitet prema njima. Površinski aktivna tvar se u biti ponaša kao stabilizator za žitke ljekovite čestice u vodom okruženoj sredini.

Primjeri površinski aktivnih tvari koje se mogu koristiti u skladu sa predmetnim izumom su anionski površinski aktivne tvari kao što je: oleinska kiselina, ne-ionski površinski aktivne tvari kao što su: sorbitan, trioleat, sorbitan monooeleat, sorbitan monooleat, sorbitan monolaurat, polioksietilen (20) sorbitan monolaurat, polioksietilen (20) sorbitan monooleat, prirodni lecitin, oleil polioksietilen (2) eter, stearil polioksetilen (2) eter, lauril polioksietilen (4) eter, blok ko-polimera etilen oksida i propilen oksida, sintetski lecitin, dietilen glikol diolat, tetrahidrofurfuril oleat, etil oleat, izopropil miristat, gliceril monooelat, gliceril monostearat, gliceril monoricinooleat, cetil alkohol, stearil alkohol, polietilen glikol 400 ili glicerol monolaurat, ili kationski površinski aktivne tvari kao što su cetilpiridinium klorid ili benzalkonium klorid. Ostali primjeri površinski aktivne tvari uključuju sintetske fosfatide primjerice, distearoilfosfatidilkolin.

Za upotrebu je najpoželjnije koristiti lecitin.

Oblaganje ljekovitih čestica prema predmetnom izumu izborno može sadržavati, dodane površinski aktivne tvari i ekscipiente za oblaganje, te biljna ulja odabrana između maslinovog ulja, kukuruznog ulja, pamučnog ulja i ulja zrna suncokreta.

Propelent koji se može upotrijebiti u skladu sa predmetnim izumom je bilo koji utekućeni plin fluorkarbon, u vodiku sadržan florkarbon ili u vodiku sadržan klorofluorkarbon koji imaju suvišak magličastog tlaka dovoljnog da djeluju kao propelenti. Propelent u biti ne smije otopiti obložene ljekovite čestice, kao i prije navedene ljekovite sastojke, te ekscipient za oblaganje i površinski aktivne tvari. Odgovarajući propelent uključuje, primjerice, C1-4 hidroklorofluorokarbone, kao što su CH2ClF, CClF2CHClF, CF3CHClF, CHF2CClF2, CHClKCHF2, CF3CH2Cl i CClF2CH3, C1-4 hidrofluorokarboni, kao što su CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2-CH3 i CF3CHFCF3 i perfluorokarboni kao što su CF3CF3 i CF3CF2CF3 ili njihove smjese. Naročito su poželjni propelenti koji uključuju CF3CH2F, CF3CHFCF3 i njihove smjese. Poželjna je upotreba samo jednog propelenta iz skupine hidrofluorokarbona ili hidroklorofluorokarbona, a određenije 1,1,1,2-tetrafluoroetan (CF3CH2F) (HFA 134a).

Obložene ljekovite čestice formuliranih aerosola predmetnog izuma moraju imati veličinu koja im omogućava inhalacijsku primjenu. Čestice moraju biti dovoljno male, u jednu ruku, da mogu prodrijeti u dišne putove bez sudaranja sa zaprekama i, u drugu ruku, dovoljno velike da ostanu u plućima i da ne budu izbačene van sa izdisajem.

Prodiranje ljekovitih čestica je moguće do plućnih bronhiola i alveola samo ako su čestice prosječno manje od 10 μm, a poželjno je da su manje od 5μm.

Veličina obloženih ljekovitih čestica predmetnog izuma je u unutar poželjnog raspona od 0,5μm do 10μm, još poželjnije od 1μm do 5μm.

Farmaceutski sastav, u skladu s izumom, također sadrži i ostale fiziološki prihvatljive sastojke kao što su otapala ili površinski aktivne tvari. U poželjnom ostvarenju predmetnog izuma, formulacija ne sadrži površinski aktivne tvari osim omotača ljekovitih čestica i ne sadrži otapala.

Predmetnim izumom je također dan postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola koja se sastoji od obloženih ljekovitih čestica sa barem jednim ekscipientom za oblaganje i barem jednom površinski aktivnom tvari upakiranom zajedno s propelentom u patrone pod tlakom.

Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola predmetnog izuma obuhvaća, detaljnije, korake koje se sastoje od

(a) dobivanja suspenzije koja obuhvaća

- ljekovitu tvar u obliku čestica,

- suspenzijsko sredstvo koje ne otapa u ljekovitu tvar,

- ekscipient za oblaganje otopljen u suspenzijskom sredstvu i

- površinski aktivna tvar;

(b) u sprejno sušenoj suspenziji ljekovite tvari dobivenoj u koraku (a), dobivene ljekovite čestice su obložene sa ekscipientom i površinski aktivnom tvari;

(c) suspenzijom obložene ljekovite čestice dobivene u koraku (b) su u utekućenom plinu koji se koristi kao propelent.

Čestice ljekovite tvari korištene u koraku (a) su prikladne veličine za inhalaciju, primjerice, prosječne veličine manje od 10 μm (primjerice 0,5μm – 10 μm) poželjnije manje od 5 μm (primjerice 1μm - 5μm).

U jednom ostvarenju postupaka izuma, suspenzija iz koraka (a) iznad, dobivena je otapanjem ekscipienta i disperzijom površinski aktivne tvari u prije navedenom suspenzijskom sredstvu te uz raspršivanje ljekovitih čestica u koloidnu otopinu.

Također je moguće, u skladu sa drugim ostvarenjem postupka u izumu, da se apsorbirana u prvom koraku, površinski aktivna tvar ne-obloženih ljekovitih čestica dalje rasprši u kombinaciju čestica/površinski aktivne tvari u sadržaju suspenzijskog sredstva, otopljena u obliku za oblaganje ekscipienta.

Suspenzijsko sredstvo korišteno za oblaganje ljekovitih čestica mora biti u suštini ne topivo za ljekovitu tvar i mora biti dobro otapalo za ekscipient za oblaganje. Preferirano suspenzijsko sredstvo je voda. Sadržaj ljekovite tvari u suspenziji dobivenoj u koraku (a) može varirati unutar širokih ograničenja. Općenito unutar opsega od 1 do 40% (masenog/volumena) , poželjnije u opsegu od 5 do 20% (masenog/volumena).

Odnos između ekscipienta za oblaganje i ljekovite tvari u suspenziji prije sprejnog sušenja je između 1 i 20% u težini, poželjnije između 5 i 10% u težini.

Odnos između površinski aktivne tvari i ljekovite tvari u suspenziji dobiven u koraku (a) je općenito između 1 i 20% u težini, poželjnije između 5 i 10% u težini.

Suspenzija opisana gore je nadalje sprejno sušena i potom je napunjena u odgovarajuću napravu (inhalator). Suspenzija koja će biti sušena raspršena je u struji vrućeg zraka u fine sitne kapljice, koje se zatim trenutno transformiraju u malena zrna praha. Stručnjak područja znat će kako treba podesiti operativne parametre, kao što su omjer suspenzije koja dolazi u komoru za sušenje, veličina otvora za zračno strujanje, unutarnja i vanjska temperatura, atomizirani tlak i omjer toka atomiziranog zraka, koje su u skladu sa preporukama proizvođača kao i funkcijama i karakteristikama proizvoda koji želimo dobiti.

Prikladna sprejna sušilica, koja ima mogućnost sušenja čestica ljekovite tvari predmetnog izuma, je Büchi 191 Mini Spray Dryer (Büchi Company, Švicarska). Fizikalni parametri atomiziranja, u toj napravi koja ima mogućnost dobivanja obloženih čestica na aktivnom principu iz suspenzije iz koraka (a), su kako slijede:

• ulazna temperatura zraka: 110-170°C

• izlazna temperatura zraka: 70-120°C

• omjer toka atomiziranog zraka: 400-1000 litara po satu (poželjno je od 400-800 litara po satu)

• brzina pumpe: 10-45 okr/min (poželjno 10-15 okr/min). Obično je usklađeno na 2-10 litara po minuti (poželjno je otprilike 3 ml po minuti)

Dobiveni sprejno-sušen materijal je sastavljen od čestica koje su veličine između 1 mm i 10 μm i sa sadržajem vode u prosjeku između 0,1 i 5% njihove težine.

Druga prikladna sprejna sušilica koja ima mogućnost sušenja ljekovitih čestica predmetnog izuma je NIRO Minor Mobile Spray Dryer. Fizikalni parametri atomiziranja, u toj napravi koja ima mogućnost dobivanja obloženih čestica na aktivnom principu iz suspenzije iz koraka (a), su kako slijede:

• ulazna temperatura zraka: 100-220°C

• izlazna temperatura zraka: 60-120°C

• omjer toka atomiziranog zraka: 50-130 m3/h

• omjer toka suspenzije: 300-5000 ml/h

Dobiveni sprejno-sušen materijal je sastavljen od čestica koje su veličine između 1 mm i 10 μm i sa sadržajem vode između 0,1 i 5% njihove težine.

Ukoliko je potrebno, čestice dobivene sprejnim sušenjem mogu biti podvrgnute postupku dobivanja mikronskih čestica ili bilo kojoj drugoj metodi koja ima mogućnost smanjiti njihovu veličinu na manje od 10 μm, poželjnije na 5μm. U stvari, sprejno sušenje može rezultirati djelomičnim sakupljanjem čestica koje se vežu jedna na drugu na obloženim slojevima, to sakupljanje čestica u biti povećava njihovu veličinu.

Glavni razlog ovog koraka je razbijanje sakupljanja. Njegov izbor i njegova korisnost će ovisiti, naravno, o prisutnosti nakupljanja, te o primjedbama na veličinu čestica poslije sprejnog sušenja.

Postupak dobivanja mikronskih čestica je izveden na napravi poznatoj stručnjacima područja kao tlačni-zračni uređaj za dobivanje mikronskih čestica ili mlin s tekućim mlazom. U tim napravama, čestice su nošene jakim zračnim mlazom u komore koje su napravljene tako da su čestice koje su ušle podvrgnute velikom broju sudara. U skladu s izumom, u načinu dobivanja obloženih ljekovitih čestica koje imaju odgovarajuću veličinu, te naprave moraju raditi na pod-tlaku između 8 x 10-5 i 1,4 x 10-4 Pa, poželjnije između 9 x 10-5 i 1,2 x 10-4 Pa.

Patrone mogu biti punjene na bilo koji način koji je djelotvoran za dobivanje homogene suspenzije obloženih ljekovitih čestica u propelentu. Patrone mogu biti punjene, primjerice, prvo sa prahom a zatim sa propelentom («dva koraka») ili alternativno sa pripravljenom suspenzijom praška u propelentu («jedan korak»).

Punjenje je poželjno izvesti u kontroliranim atmosferskim uvjetima sa malom relativnom vlažnosti, na način da se ograniči hidracija čestica za vrijeme punjenja.

Patrone će općenito biti opremljene sa ventilom za doziranje i dozatorom za mjereno inhaliranje (MDI) koji sadrži patronu i ventil zajedno sa dijelom naprave u obliku kanala koja je prikladan za isporuku ljekovite tvari u pluća.

Patrone su poželjno ali ne i neophodno omotane filmom koji je otporan na atmosfersku vlažnost. Suspenzije sadržane u tim omotanim patronama su stabilne kroz nekoliko mjeseci na sobnoj temperaturi (25°C). Mogu biti primijenjene i ostale značajke za smanjenje vlažnosti u kutiji.

Primjeri

Namjera slijedećih primjera je da opiše izum, i nije ograničavajuće prirode.

Primjer 1

0,5 g laktoze i 0,5 g lecitina je otopljeno u 100 ml demineralizirane vode na sobnoj temperaturi. Nakon dobivanja koloidne otopine, raspršeno je 5 g beklometazon dipropionat monohidrata (BDP) u obliku mikronskih čestica sa miješanjem u razrjeđenu otopinu. Dobivena suspenzija sadrži 5% BDP, 0,5% lecitina i 0,5% laktoze.

Suspenzija je zatim sprejno-sušena u Büchi 191 Mini Spray Dryeru koji je radio sa slijedećim parametrima:

• ulazna temperatura zraka: 160°C

• izlazna temperatura zraka: 105°C

• tlak komprimiranog zraka: 9,5 x 10-5 Pa

• omjer toka atomiziranog zraka: 1000 l/h

• brzina pumpe: 15 okr/min (obično je to usklađeno na 3 ml po min.)

Iznos sprejnog sušenja je između 60 i 70%.

Sprejno sušeni materijal je dobiven postupkom dobivanja mikronskih čestica u mlinu s tekućim mlazom (MCC 50, JET Pharma S.A) pod tlakom od 9 x 10-5 Pa.

ESCA (elektronska spektrometrijska kemijska analiza) podaci mikronskih čestica pokazuju da je najmanje 90% površine čestice poslije postupka dobivanja mikronskih čestica pokriveno obloženim slojem.

Karakteristike čestica prije punjenja u patrone su kako slijede:

Prosječni promjer: 1,5 μm (100% čestica ima veličinu manju od 5 μm)

Sadržaj vode: 0,6 %

Patrone su ručno punjene u prostoriji s kontroliranom atmosferom (20 ± 2°C, relativna vlažnost manja od 15%) sa uspješnim miješanjem materijala dobivenog u postupku dobivanja mikronskih čestica i zatim plina. Korišteni plin pod tlakom je HFA134a plin.

Patrone su obložene filmom koji je otporan na atmosfersku vlagu.

Tako dobiveni gotov proizvod je stabilan nekoliko mjeseci na sobnoj temperaturi (25°C).

Primjer 2

0,5 g trehaloze i 0,5 g lecitina je otopljeno u 100 ml demineralizirane vode na sobnoj temperaturi. Nakon dobivanja koloidne otopine, raspršeno je 5 g beklometazon dipropionat monohidrata (BDP) u obliku mikronskih čestica sa miješanjem u razrjeđenu otopinu. Dobivena suspenzija sadrži 5% BDP, 0,5% lecitina i 0,5% trehaloze.

Suspenzija je zatim sprejno-sušena u Büchi 191 Mini Spray Dryeru koji je radio sa slijedećim parametrima:

• ulazna temperatura zraka: 160°C

• izlazna temperatura zraka: 105°C

• tlak komprimiranog zraka: 9,5 x 10-5 Pa

• omjer toka atomiziranog zraka: 1000 l/h

• brzina pumpe: 15 okr/min (obično je to usklađeno na 3 ml po min.)

Iznos sprejnog sušenja je između 60 i 70%.

Sprejno sušeni materijal je dobiven postupkom dobivanja mikronskih čestica u mlinu s tekućim mlazom (MCC 50, JET Pharma S.A) pod tlakom od 9 x 10-5 Pa.

Karakteristike čestica prije punjenja u patrone su kako slijede:

Prosječni promjer: 1,5 μm (100% čestica ima veličinu manju od 5 μm)

Patrone su ručno punjene u prostoriji s kontroliranom atmosferom (20 ± 2°C, relativna vlažnost manja od 15%) sa uspješnim miješanjem materijala dobivenog postupkom dobivanja mikronskih čestica i zatim plina. Korišteni plin pod tlakom je HFA134a plin.

Patrone su obložene filmom koji je otporan na atmosfersku vlagu.

Primjer 3

20g mikronskih čestica beklometazon dipropionat monohidrata su titrirane sa 1g lecitina u cjelinu sve dok nije dobivena homogena fizikalna smjesa. 2 g laktoze je otopljeno u 100 ml demineralizirane vode na sobnoj temperaturi. BDP/lecitin fizikalna smjesa je nadalje raspršena uz miješanje u razrjeđenu otopini laktoze. Dobivena suspenzija sadrži 20% BDP, 1% lecitina i 2% laktoze.

Suspenzija je zatim sprejno-sušena u Büchi 191 Mini Spray Dryeru koji je radio sa slijedećim parametrima:

• ulazna temperatura zraka: 145°C

• izlazna temperatura zraka: 110°C

• tlak komprimiranog zraka: 6 x 10-5 Pa

• omjer toka atomiziranog zraka: 400 l/h

• brzina pumpe: 15 okr/min (obično je to usklađeno na 3 ml po min.)

Iznos sprejnog sušenja je 10%.

Sprejno sušeni materijal je dobiven postupkom dobivanja mikronskih čestica u mlinu s tekućim mlazom (MCC 50, JET Pharma S.A) pod tlakom od 9 x 10-5 Pa.

Karakteristike čestica prije punjenja u patrone su kako slijede:

Prosječni promjer: 1,5 μm (100% čestica ima veličinu manju od 5 μm)

Sadržaj vode: 0,9%

Patrone su ručno punjene u prostoriji s kontroliranom atmosferom (20 ± 2°C, relativna vlažnost manja od 15%) sa uspješnim miješanjem materijala dobivenog postupkom dobivanja mikronskih čestica i zatim plina. Korišteni plin pod tlakom je HFA134a plin.

Patrone su obložene sa filmom koji je neosjetljiv na atmosfersku vlagu.

Primjer 4

0,5 g laktoze i 0,5 g lecitina je otopljeno u 100 ml demineralizirane vode na sobnoj temperaturi. Nakon dobivanja koloidne otopine, raspršeno je 20 g beklometazon dipropionat monohidrata (BDP) u obliku mikronskih čestica sa miješanjem u razrjeđenu otopinu. Dobivena suspenzija sadrži 20% BDP, 2% lecitina i 2% laktoze.

Suspenzija je zatim sprejno-sušena u Büchi 191 Mini Spray Dryeru koji je radio sa slijedećim parametrima:

• ulazna temperatura zraka: 150°C

• izlazna temperatura zraka: 100°C

• tlak komprimiranog zraka: 6 x 10-5 Pa

• omjer toka atomiziranog zraka: 400 l/h

• brzina pumpe: 15 okr/min (obično je to usklađeno na 3 ml po min.)

Iznos sprejnog sušenja je između 50 i 60%.

Sprejno sušeni materijal je dobiven postupkom dobivanja mikronskih čestica u mlinu s tekućim mlazom (MCC 50, JET Pharma S.A) pod tlakom od 9 x 10-5 Pa.

ESCA (elektronska spektrometrijska kemijska analiza) podaci o mikronskim česticama pokazuju da je najmanje 90% površine čestice poslije postupka dobivanja mikronskih čestica pokriveno obloženim slojem.

Karakteristike čestica prije punjenja u patrone su kako slijede:

Prosječni promjer: 1,5 mm (100% čestica ima veličinu manju od 5 mm)

Patrone su ručno punjene u prostoriji s kontroliranom atmosferom (20 ± 2°C, relativna vlažnost manja od 15%) sa uspješnim spajanjem materijala dobivenog postupkom dobivanja mikronskih čestica i zatim tlačenog s HFA 134a plinom.

Patrone su obložene filmom koji je otporan na atmosfersku vlagu.

Primjer 5

2 g lecitina je otopljeno u 100 ml demineralizirane vode na sobnoj temperaturi. 20 g beklometazon dipropionat monohidrata, prije izmiješanog sa 2 g laktoze u smjesu, je raspršeno pod miješanjem u razrjeđenu otopinu lecitina.

Suspenzija je zatim sprejno-sušena u Büchi 191 Mini Spray Dryeru sa parametrima opisanim u primjeru 4:

Karakteristike čestica prije punjenja u patrone su kako slijede:

Prosječni promjer: 1,5 mm (100% čestica ima veličinu manju od 5 mm)

Patrone su ručno punjene u prostoriji s kontroliranom atmosferom (20 ± 2°C, relativna vlažnost manja od 15%) sa uspješnim spajanjem materijala dobivenog postupkom dobivanja mikronskih čestica i zatim tlačenog s HFA 134a plinom.

Patrone su obložene filmom koji je otporan na atmosfersku vlagu.

Patrone su pripravljene sastavljanjem i analizama kako slijede:

Za 250 μg/dozi proizvoda (63 μm u ventilu za doziranje):

BDP: 40 mg

Lecitin: 4 mg

Laktoza: 4 mg

HFA134a 11,952 g

Za 100 μg/dozi proizvoda (63 μm u ventilu za doziranje):

BDP: 16 mg

Lecitin: 1,6 mg

Laktoza: 1,6 mg

HFA134a 11,981 g

Za 50 μg/dozi proizvoda (63 μm u ventilu za doziranje):

BDP: 8 mg

Lecitin: 0,8 mg

Laktoza: 0,8 mg

HFA134a 11,990 g

Primjer 6

15 g lecitina je otopljeno u 1000 ml demineralizirane vode na sobnoj temperaturi (20°C ± 2°C). 150 g beklometazon dipropionat monohidrata, prije izmiješanog sa 15 g laktoze u smjesu, je raspršeno pod miješanjem u razrjeđenu otopinu lecitina.

Suspenzija je sprejno sušena u NIRO Minor Mobile sprejnoj sušilici upotrebom slijedećih parametara:

• ulazna temperatura zraka: 160°C

• izlazna temperatura zraka: 93°C

• tlak komprimiranog zraka (rotacioni atomizer): 6 x 10-5 Pa (32 000 okr/min)

• omjer toka atomiziranog zraka: 100 m3/h

• brzina pumpe: 353 ml po satu

Iznos sprejnog sušenja je između 50 i 90%. Sadržaj vode u prahu je između 0,5 i 1% (m/m).

Čestice prije postupka dobivanja mikronskih čestica imaju prosječni promjer od 23,6 μm.

Sprejno sušeni materijal je dobiven postupkom dobivanja mikronskih čestica u mlinu sa tekućim mlazom (MCC 50, JET Pharma S.A.).

Čestice su prije punjenja u patrone imale prosječni promjer od 1,5 μm (100% čestica ima veličinu manju od 5 μm).

Patrone su punjene automatski u prostoriji s kontroliranom atmosferom (20°C ± 2°C, relativna vlažnost manja od 15%) upotrebom stroja za punjenje kao što je Pamasol system. Materijal, dobiven postupkom dobivanja mikronskih čestica, je uspješno spojen i miješan sa HFA 134a i zatim je za čišćenje ventila patrone korišten komprimirani plin HFA 134a.

Patrone su obložene filmom koji je otporan na atmosfersku vlagu.

Patrone su pripravljene sastavljanjem i analizama kako slijede:

Za 250 μg/dozi proizvoda (63 μm u ventilu za doziranje):

BDP: 40 mg

Lecitin: 4 mg

Laktoza: 4 mg

HFA134a 11,952 g

Za 100 μg/dozi proizvoda (63 μm u ventilu za doziranje):

BDP: 16 mg

Lecitin: 1,6 mg

Laktoza: 1,6 mg

HFA134a 11,981 g

Za 50 μg/dozi proizvoda (63 μm u ventilu za doziranje):

BDP: 8 mg

Lecitin: 0,8 mg

Laktoza: 0,8 mg

HFA134a 11,990 g

Primjer 7

22,5 g lecitina je otopljeno u 1500 ml demineralizirane vode na sobnoj temperaturi (20°C ± 2°C). 225 g beklometazon dipropionat monohidrata, prije izmiješanog sa 22,5 g laktoze u smjesu, je raspršeno pod miješanjem u razrjeđenu otopinu lecitina.

Suspenzija je sprejno sušena u NIRO Minor Mobile sprejnoj sušilici upotrebom slijedećih parametara:

• ulazna temperatura zraka: 160°C

• izlazna temperatura zraka: 87-90°C

• tlak komprimiranog zraka (rotacioni atomizer): 6,5 x 10-5 Pa

• omjer toka atomiziranog zraka: 100 m3/h

• brzina pumpe: 353 ml po satu

Iznos sprejnog sušenja je između 50 i 90%. Sadržaj vode u prahu je između 0,5 i 1% (m/m).

Čestice su prije postupka dobivanja mikronskih čestica imale prosječni promjer od 19 μm.

Primjer 8

22,5 g lecitina je otopljeno u 1500 ml demineralizirane vode na sobnoj temperaturi (20°C ± 2°C). 225 g beklometazon dipropionat monohidrata, prije izmiješanog sa 22,5 g laktoze u smjesu, je raspršeno pod miješanjem u razrjeđenu otopinu lecitina.

Suspenzija je sprejno sušena u NIRO Minor Mobile sprejnoj sušilici upotrebom slijedećih parametara:

• ulazna temperatura zraka: 160°C

• izlazna temperatura zraka: 91-92°C

• tlak komprimiranog zraka (rotacioni atomizer): 6,5 x 10-5 Pa

• omjer toka atomiziranog zraka: 100 m3/h

• brzina pumpe: 353 ml po satu

Iznos sprejnog sušenja je između 50 i 90%. Sadržaj vode u prahu je između 0,5 i 1% (m/m).

Čestice su prije postupka dobivanja mikronskih čestica imale prosječni promjer od 25,3 μm.

Sprejno sušeni materijal je dobiven postupkom dobivanja mikronskih čestica u mlinu sa tekućim mlazom (MCC 50, JET Pharma S.A.).

Čestice su prije punjenja u patrone imale prosječni promjer od 1,5 μm (100% čestica ima veličinu manju od 5 μm).

Primjer 9

30 g lecitina je otopljeno u 2000 ml demineralizirane vode na sobnoj temperaturi (20°C ± 2°C). 300 g beklometazon dipropionat monohidrata, prije izmiješanog sa 30 g laktoze u smjesu, je raspršeno pod miješanjem u razrjeđenu otopinu lecitina.

Suspenzija je sprejno sušena u NIRO Minor Mobile sprejnoj sušilici upotrebom slijedećih parametara:

• ulazna temperatura zraka: 160°C

• izlazna temperatura zraka: 93-94°C

• tlak komprimiranog zraka (rotacioni atomizer): 6,5 x 10-5 Pa

• omjer toka atomiziranog zraka: 100 m3/h

• brzina pumpe: 480 ml po satu

Iznos sprejnog sušenja je između 50 i 90%. Sadržaj vode u prahu je između 0,4 i 1% (m/m).

Čestice su prije postupka dobivanja mikronskih čestica imale prosječni promjer od 21,4 μm.

Sprejno sušeni materijal je dobiven postupkom dobivanja mikronskih čestica u mlinu sa tekućim mlazom (MCC 50, JET Pharma S.A.).

Čestice su prije punjenja u patrone imale prosječni promjer od 1,7 μm (100% čestica ima veličinu manju od 5 μm).

Patrone su punjene automatski u prostoriji s kontroliranom atmosferom (20°C ± 2°C, relativna vlažnost manja od 15%) upotrebom stroja za punjenje kao što je Pamasol system. Materijal, dobiven postupkom dobivanja mikronskih čestica, je uspješno spojen i miješan sa HFA 134a i zatim je za čišćenje ventila patrone korišten komprimirani plin HFA 134a.

Patrone su obložene sa filmom koji je otporan na atmosfersku vlagu.

Patrone su pripravljene sastavljanjem i analizama kako slijede:

Za 250 μg/dozi proizvoda (63 μm u ventilu za doziranje):

BDP: 40 mg

Lecitin: 4 mg

Laktoza: 4 mg

HFA134a 11,952 g

Za 100 μg/dozi proizvoda (63 μm u ventilu za doziranje):

BDP: 16 mg

Lecitin: 1,6 mg

Laktoza: 1,6 mg

HFA134a 11,981 g

Za 50 μg/dozi proizvoda (63 μm u ventilu za doziranje):

BDP: 8 mg

Lecitin: 0,8 mg

Laktoza: 0,8 mg

HFA134a 11,990 g

Primjer 10

30 g lecitina je otopljeno u 2000 ml demineralizirane vode na sobnoj temperaturi (20°C ± 2°C). 300 g beklometazon dipropionat monohidrata, prije izmiješanog sa 30 g laktoze u smjesu, je raspršeno pod miješanjem u razrjeđenu otopinu lecitina.

Suspenzija je sprejno sušena u NIRO Minor Mobile sprejnoj sušilici upotrebom slijedećih parametara:

• ulazna temperatura zraka: 160°C

• izlazna temperatura zraka: 88-94°C

• tlak komprimiranog zraka (rotacioni atomizer): 6,5 x 10-5 Pa

• omjer toka atomiziranog zraka: 100 m3/h

• brzina pumpe: 480 ml po satu

Iznos sprejnog sušenja je između 80 i 90%. Sadržaj vode u prahu je između 0,5 i 1% (m/m). Čestice su prije postupka dobivanja mikronskih čestica imale prosječni promjer od 12,5 mm.

Sprejno sušeni materijal je dobiven postupkom dobivanja mikronskih čestica u mlinu sa tekućim mlazom (MCC 50, JET Pharma S.A.).

Čestice su prije punjenja u patrone imale prosječni promjer od 1,5 μm (100% čestica ima veličinu manju od 5 μm).

Primjer 11

15 g lecitina je otopljeno u 1000 ml demineralizirane vode na sobnoj temperaturi (20°C ± 2°C). 150 g beklometazon dipropionat monohidrata, prije izmiješanog sa 15 g laktoze u smjesu, je raspršeno pod miješanjem u razrjeđenu otopinu lecitina.

Suspenzija je sprejno sušena u NIRO Minor Mobile sprejnoj sušilici upotrebom slijedećih parametara:

• ulazna temperatura zraka: 200°C

• izlazna temperatura zraka: 88-94°C

• tlak komprimiranog zraka (atomizer s dva otvora za tekućinu): 4 x 10-5 Pa

• omjer toka atomiziranog zraka: 100 m3/h

• brzina pumpe: 480 ml po satu

Iznos sprejnog sušenja je između 50 i 90%.

Sprejno sušeni materijal je dobiven postupkom dobivanja mikronskih čestica u mlinu sa tekućim mlazom (MCC 50, JET Pharma S.A.).

Čestice su prije punjenja u patrone imale prosječni promjer od 1,5 μm (100% čestica ima veličinu manju od 5 μm).

Patrone su punjene automatski u prostoriji s kontroliranom atmosferom (20°C ± 2°C, relativna vlažnost manja od 15%) uspješnim spajanjem mikroiniziranog materijala i zatim tlačenog s HFA 134a plinom.

Patrone su obložene sa filmom koji je otporan na atmosfersku vlagu.

Patrone su pripravljene sastavljanjem i analizama kako slijede:

Za 250 μg/dozi proizvoda (63 μm u ventilu za doziranje):

BDP: 40 mg

Lecitin: 4 mg

Laktoza: 4 mg

HFA134a 11,952 g

Primjer 12

30 g lecitina je otopljeno u 2000 ml demineralizirane vode na sobnoj temperaturi (20°C ± 2°C). 150 g beklometazon dipropionat monohidrata, prije izmiješanog sa 30 g laktoze u smjesu, je raspršeno pod miješanjem u razrjeđenu otopinu lecitina.

Suspenzija je sprejno sušena u NIRO Minor Mobile sprejnoj sušilici upotrebom slijedećih parametara:

• ulazna temperatura zraka: 150°C

• izlazna temperatura zraka: 83-90°C

• tlak komprimiranog zraka (atomizer s dva otvora za tekućinu): 6 x 10-5 Pa

• omjer toka atomiziranog zraka: 100 m3/h

• brzina pumpe: 1,4 kg po satu

Iznos sprejnog sušenja je između 50 i 90%.

Sprejno sušeni materijal je dobiven postupkom dobivanja mikronskih čestica u mlinu sa tekućim mlazom (MCC 50, JET Pharma S.A.).

Čestice su prije punjenja u patrone imale prosječni promjer od 1,5 μm (100% čestica ima veličinu manju od 5 μm).

Patrone su punjene ručno u prostoriji s kontroliranom atmosferom (20°C ± 2°C, relativna vlažnost manja od 15%) uspješnim spajanjem materijala dobivenog postupkom dobivanja mikronskih čestica i zatim tlačenog s HFA 134a plinom.

Patrone su obložene sa filmom koji je otporan na atmosfersku vlagu.

Patrone su pripravljene sastavljanjem i analizama kako slijede:

Za 250 μg/dozi proizvoda (63 μm u ventilu za doziranje):

BDP: 40 mg

Lecitin: 4 mg

Laktoza: 4 mg

HFA134a 11,952 g

Primjer 13

30 g lecitina je otopljeno u 2000 ml demineralizirane vode na sobnoj temperaturi (20°C ± 2°C). 300 g beklometazon dipropionat monohidrata, prije izmiješanog sa 30 laktoze u smjesu, je raspršeno pod miješanjem u razrjeđenu otopinu lecitina.

Suspenzija je sprejno sušena u NIRO Minor Mobile sprejnoj sušilici upotrebom slijedećih parametara:

• ulazna temperatura zraka: 170°C

• izlazna temperatura zraka: 83-90°C

• tlak komprimiranog zraka (atomizer s dva otvora za tekućinu): 6 x 10-5 Pa

• omjer toka atomiziranog zraka: 100 m3/h

• brzina pumpe: 2,33 po satu

Iznos sprejnog sušenja je između 50 i 90%.

Sprejno sušeni materijal je dobiven postupkom dobivanja mikronskih čestica u mlinu sa tekućim mlazom (MCC 50, JET Pharma S.A.).

Čestice su prije punjenja u patrone imale prosječni promjer od 1,5 mm (100% čestica ima veličinu manju od 5 mm).

Patrone su punjene ručno u prostoriji s kontroliranom atmosferom (20°C ± 2°C, relativna vlažnost manja od 15%) sa uspješnim spajanjem materijala dobivenog postupkom dobivanja mikronskih čestica i zatim tlačenog s HFA 134a plinom.

Patrone su pripravljene sastavljanjem i analizama kako slijede:

Za 250 mg/dozi proizvoda (63 mm u ventilu za doziranje):

BDP: 40 mg

Lecitin: 4 mg

Laktoza: 4 mg

HFA134a 11,952 g

Primjer 14

2 g lecitina je otopljeno u 200 ml demineralizirane vode (20°C ± 2°C). 10 g salmeterol ksifonata u obliku mikronskih čestica, je prije umiješano sa 2 g laktoze u smjesu, je raspršeno pod miješanjem u razrjeđenu otopinu lecitina. Dobivena suspenzija sadrži 5% salmeterol ksifonata, 1%lecitina i 1% laktoze.

Suspenzija je zatim sprejno-sušena u Büchi 191 Mini Spray Dryeru koji je radio sa slijedećim parametrima:

• ulazna temperatura zraka: 105°C

• izlazna temperatura zraka: 58°C

• tlak komprimiranog zraka: 7 x 10-5 Pa

• omjer toka atomiziranog zraka: 800 Nl/h

• dotok zraka za sušenje: 28 m3/h

• dotok otopine: 5 ml/h

Iznos sprejnog sušenja je otprilike 70%. Sadržaj vode u prahu mora biti manji od 0,5% (m/m).

Čestice su prije postupka dobivanja mikronskih čestica imale prosječni promjer između 2 i 5 mm.

Sprejno sušeni materijal je dobiven postupkom dobivanja mikronskih čestica u mlinu sa tekućim mlazom (MCC 50, JET Pharma S.A.) pod tlakom od 8 x 10-5 Pa.

Čestice bi prije punjenja u patrone trebale imale prosječni promjer od 1,5 mm.

Patrone su punjene ručno sa uspješnim spajanjem materijala, dobivenog postupkom dobivanja mikronskih čestica, i zatim tlačenog s HFA 134a plinom.

Claims (39)

1. Formulacija farmaceutskog aerosola, naznačena time, da sadrži: (A) ljekovitu tvar u obliku obloženih čestica sa barem jednim ekscipientom za oblaganje izdvojenim iz laktoze i trehaloze i barem jednom površinski aktivnom tvari, u suspenziji u (B) utekućenom plinu koji se koristi kao propelent, izdvojenom od 1,1,1,2-tetrafluoretana, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropana i njegovih smjesa.

2. Formulacija farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time, da je lijek ljekovita tvar koja se daje u dišne putove i koja je netopiva u suspenzijskom sredstvu te je korištena za dobivanje formulacije.

3. Formulacija farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevom 2, naznačena time, da je ljekovita tvar odabrana između beklometazon dipropionata, salbutola (primjerice sulfata ili slobodne baze), salmeterola (primjerice kao 1-hidroksi-2-nafoatna sol), flutikason propionata i njegovih otopina.

4. Formulacija farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevom 3, naznačena time, da je ljekovita tvar beklometazon dipropionat ili njegova otopina, posebno beklometazon dipropionat monohidrat.

5. Formulacija farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevom 3, naznačena time, da sadrži kombinaciju dvije ili više ljekovite tvari.

6. Formulacija farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 1 do 5, naznačena time, da je površinski aktivna tvar, ona površinski aktivna tvar koja se daje dišnim putem, odabrana od ne-ionskih, anionskih i kationskih površinski aktivnih tvari.

7. Formulacija farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevom 6, naznačena time, da je površinski aktivna tvar izabrana među oleinskom kiselinom, sorbiton trioleatom, sorbitan monooeleat, sorbitan monooleat, sorbitan monolaurat, polioksietilen (20) sorbitan monolaurat, polioksietilen (20) sorbitan monooleat, prirodni lecitin, oleil polioksietilen (2) eter, stearil polioksetilen (2) eter, lauril polioksietilen (4) eter, blok ko- polimera etilen oksida i propilen oksida, sintetski lecitin, dietilen glikol diolat, tetrahidrofurfuril oleat, etil oleat, izopropil miristat, gliceril monooelat, gliceril monostearat, gliceril monoricinooleat, cetil alkohol, stearil alkohol, polietilen glikol 400 ili glicerol monolaurat, cetilpiridinium klorid ili benzalkonium klorid.

8. Formulacija farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevom 7, naznačena time, da je površinski aktivna tvar lecitin.

9. Formulacija farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 1 do 8, naznačena time, da su ljekovite čestice obložene biljnim uljem.

10. Formulacija farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevom 10, naznačena time, da je biljno ulje odabrano od maslinovog ulja, kukuruznog ulja, ulja od pamučnih zrna i ulja od suncokretovih zrna.

11. Formulacija farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 1 do 10, naznačena time, da je propelent 1,1,1,2-tetrafluoretan.

12. Formulacija farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 1 do 11, naznačena time, da je prosječna veličina obloženih ljekovitih čestica unutar opsega od 0,5 do 10 μm.

13. Formulacija farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevom 12, naznačena time, da je prosječna veličina obloženih ljekovitih čestica unutar opsega od 1 do 5 μm.

14. Formulacija farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 1 do 13, naznačena time, da sadrži, osim komponenti (A) i (B), i dodatne sastojke kao što su otapala ili površinski aktivne tvari koje su drugačije od onih kojima su obložene ljekovite čestice.

15. Formulacija farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 1 do 13, naznačena time, da ne sadrži sastojke koji su drugačiji od ljekovitih čestica (A) i propelenta (B).

16. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 1 do 15, naznačen time, da sadrži korake koje se sastoje: (a) od dobivanja suspenzije koja sadržava - ljekovitu tvar u obliku čestica, - suspenzijsko sredstvo koje ne otapa ljekovitu tvar - eksipient za oblaganje otopljen u suspenzijskom sredstvu i - površinski aktivnu tvar; (b) na aktivnom principu, sprejno sušena suspenzija dobivena u koraku (a), u kojoj su dobivene ljekovite čestice obložene sa ekcipientom i površinski aktivnom tvari; (c) suspenzijski obložene ljekovite čestice dobivene u koraku (b) u utekućenom plinu koji se koristi kao propelent.

17. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevom 16, naznačen time, da sadrži korak dodavanja, u postupku redukcije veličine obloženih čestica dobivenih sa sprejnim sušenjem, prije postupka suspenzije u propelent.

18. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 16 i 17, naznačen time, da je prosječna veličina ljekovitih čestica unutar opsega od 0,5 do 10 μm.

19. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevom 18, naznačen time, da je prosječna veličina ljekovitih čestica između 1 μm i 5μm.

20. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 16 do 19, naznačen time, da je suspenzijsko sredstvo medij koje je ne-otapa lijek a otapalo je za ekscipient za oblaganje.

21. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevom 20, naznačen time, da je suspenzijsko sredstvo voda.

22. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 1 do 15, naznačen time, da se korak za dobivanje suspenzije (korak (a)) sastoji od direktnog suspendiranja ljekovitih čestica u suspenzijsko sredstvo koje sadrži otopljeni ekscipient za oblaganje i površinski aktivnu tvar.

23. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 16 do 21, naznačen time, da korak za dobivanje suspenzije (korak (a)) obuhvaća dva uzastopna koraka koje se sastoje: (i) od ponovne apsorpcije površinski aktivne tvari na ljekovitu tvar, i zatim (ii) u pravljenju suspenzije ljekovitih tvari koje nose površinski aktivne tvari u suspenzijsko sredstvo koje sadrži, u otopljenom obliku, ekscipient za oblaganje.

24. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 16 do 23, naznačen time, da je sadržaj terapeutskog sredstva, u suspenziji, dobivenog u koraku (a) unutar opsega od 1 do 40 % (mase/volumen).

25. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevom 24, naznačen time, da je sadržaj terapeutskog sredstva u suspenziji unutar opsega od 5 do 20 % (mase/volumen).

26. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 16 do 25, naznačen time, da je omjer površinski aktivne tvari / ljekovita tvar u suspenziji korak (a) unutar opsega od 1 do 20 % u težini.

27. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevom 24, naznačen time, da je omjer površinski aktivne tvari / ljekovita tvar unutar opsega od 5 do 10% u težini.

28. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 16 do 27, naznačen time, da je omjer ekscipienta za oblaganje / ljekovita tvar u suspenziji korak (a) unutar opsega od 1 do 20 % u težini.

29. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevom 24, naznačen time, da je omjer ekscipienta za oblaganje / ljekovita tvar unutar opsega od 5 do 10 %.

30. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 16 do 29, naznačen time, da obuhvaćaju uzastopno punjenje patrona sa česticama, koje su dobivene poslije sprejnog sušenja ili postupkom dobivanja mikronskih čestica, i zatim sa propelentom.

31. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 16 do 30, naznačen time, da obuhvaćaju punjenje patrona u jednom koraku uvođenjem suspenzije obloženih čestica, koje su dobivene poslije sprejnog sušenja ili postupka dobivanja mikronskih čestica, u propelent.

32. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 16 do 30, naznačen time, da obuhvaćaju prvenstveno punjenje patrona uvođenjem obloženih čestica, koje su dobivene poslije sprejnog sušenja ili postupka dobivanja mikronskih čestica, i zatim sekundarnim uvođenjem propelenta.

33. Postupak za dobivanje formulacije farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 30 do 32, naznačen time, da obuhvaća omatanje napunjenih patrona sa filmom koji je otporan na atmosfersku vlagu.

34. Čestice na farmaceutski aktivnom principu prikladne za upotrebu, u kombinaciji sa propelentnim plinom, u formulaciji farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 1 do 15, naznačene time, da su sastavljene od ljekovite tvari obložene sa barem jednim ekscipientom za oblaganje i barem jednom površinski aktivnom tvari.

35. Čestice na farmaceutski aktivnom principu dobivene postupkom, naznačenim time, da isti sadrži korake koje se sastoje: (a) od dobivanja suspenzije koja sadrži - ljekovitu tvar u obliku čestica, - suspenzijsko sredstvo koje ne otapa ljekovitu tvar, - eksipient za oblaganje otopljen u suspenzijskom sredstvu i - površinski aktivnu tvar; i (b) sprejno sušenu suspenziju na aktivnom principu dobivenu u koraku (a), tako da dobijemo čestice obložene sa ekscipientom i površinski aktivnom tvari.

36. Čestice u skladu sa zahtjevom 35, naznačene time, da je ljekovita tvar beklometazon diprpionat ili njegova otopina, suspenzijsko sredstvo je voda, ekscipient za oblaganje je laktoza a površinski aktivna tvar je lecitin.

37. Formulacija farmaceutskog aerosola, naznačena time, da je dobivena postupkom koji je u skladu sa zahtjevima od 16 do 29.

38. Patrona, naznačena time, da sadrži formulaciju farmaceutskog aerosola u skladu sa zahtjevima od 1 do 37.

39. Patrona u skladu sa zahtjevima, naznačena time, da je omotana sa filmom koji je otporan na atmosfersku vlagu.