HK1256416A1 - Glucosepane的全合成和由此獲得的化合物 - Google Patents

Description

Glucosepane的全合成和由此获得的化合物

发明领域

本发明涉及一种新颖的、高效的glucosepane和相关衍生物的全合成以及使这种合成成为可能的化学反应。具体而言，公开了将异咪唑基团引入取代的氧代-氮杂环庚烷前体以提供glucosepane及其衍生物的方法。本发明另外的实施方案包括化合物(因为它们的生物学活性和/或它们作为合成中间体)、药物组合物和本文另外描述的治疗方法。

相关申请

本申请要求美国临时申请号US62/232,626，标题为“The Total Synthesis ofGlucosepane and Related Chemical Reactions”，提交日为2015年9月25日的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。

发明背景

蛋白质的翻译后修饰(PTM)负责一系列关键功能，从加速蛋白质折叠到介导蛋白质-蛋白质相互作用。⁽¹⁾蛋白质“糖化”是PTM形成的非酶促过程，其中蛋白质侧链自发地与碳水化合物的开链互变异构体反应。越来越多的证据表明蛋白质糖化加合物，也称为“晚期糖化终产物”或“AGE”，严重参与健康和疾病过程，包括炎症、糖尿病、癌症和正常人类衰老。^(2,3)值得注意的是，AGE通常具有非常复杂的化学结构，妨碍对其进行详细的化学和生物学表征。⁽⁴⁾

Glucosepane(1)是AGE家族的重要成员，具有生物和化学意义(参见图1)。该分子由精氨酸和赖氨酸侧链与一当量己糖碳水化合物(最通常为葡萄糖)之间的“交联”反应过程形成。Glucosepane存在于人体中长期存活的血浆蛋白(如胶原蛋白和晶状体晶体蛋白)上，^(3,5)并且在各种饮食来源，特别是碱处理的烘焙食品中也发现高水平。⁽⁶⁾研究人员推测，由于疾病相关蛋白上glucosepane形成的方式，glucosepane直接参与各种病症(例如糖尿病、糖尿病相关并发症和衰老)的病理生理学。例如，通过糖尿病控制和并发症试验(DCCT)获得的皮肤活组织检查分析已经确定，皮肤glucosepane水平的增加代表了糖尿病性肾病、视网膜病和神经病发作的显著、独立的风险因素。^(3,7)另外的研究已经证明，在65岁以上的人中，人类胶原蛋白中的非酶促glucosepane交联数目超过了酶催化交联。⁽⁸⁾到100岁时，glucosepane水平达到2nmol/mg胶原蛋白，这几乎是正常水平的十倍，而糖尿病患者的水平可高达到健康对照的二十倍。^(9,10)

已经提出了几种glucosepane参与疾病并发症的机制。例如，研究人员已假设glucosepane修饰可以降低蛋白质的更新率并损害受损蛋白质的更新。Glucosepane交联也可能导致报道的年龄相关和糖尿病相关的胶原蛋白消化率降低。^{(3),(11,12),(13)}其他人则推测glucosepane诱导的精氨酸修饰可以减少胶原中整联蛋白结合位点的数量、导致内皮细胞凋亡、细胞外基质沉积和基膜肥厚。⁽¹⁴⁾Glucosepane还可以作为模式识别受体如RAGE的配体，⁽¹⁵⁾导致慢性炎症，或可以作为驱动破坏对修饰的细胞外基质蛋白的自我耐受性的新表位，作为诱导自身免疫过程的触发器。最后，由于人类饮食中高水平的glucosepane和其他AGE，有人认为这些物质可能会作为尿毒症毒素，导致肾功能衰竭的并发症。⁽¹⁶⁾

尽管glucosepane对健康的影响，生物学研究一直受到可用于研究的化学均质材料稀缺的阻碍。其复杂的非酶促生物合成涉及Amadori加合物4的连续互变异构化以提供葡糖醛酮3(称为“羰基迁移”的过程，图1B)。在该过程中，每个立体中心都会发生差向异构化，因此glucosepane核在自然界中以所有八种可能的非对映异构体的混合物的形式存在。^(3),(17)这些立体异构体只能被色谱拆分成四种二元混合物，每种含有两个光谱不可分辨的非对映异构体，其在6、7和8a位置具有相同的相对构型，但是相对于对映体纯的主链氨基酸而言是相反的绝对构型。⁽¹⁷⁾尽管付出了巨大的努力，但从生物样品纯化立体化学均一的glucosepane已被证明是不可能的。因此，八个立体异构体中哪一个在体内最普遍是未知的。此外，这些二元非对映异构体混合物只能在赖氨酸、精氨酸和葡萄糖之间的典型反应，以及广泛的色谱纯化后以低产率(0.2–1.4％)分离。^(17,18)重要地是，由于纯化中的这些困难，还没获得能够在未加工的组织制备物中生物检测glucosepane的抗体试剂。因此，据我们所知所有已发表的关于glucosepane生物学的研究都依赖于耗时的提取方案，涉及彻底的酶水解，然后进行HPLC纯化。针对化学定义的glucosepane结构的合成途径的开发是接下来理解该化合物在人类健康和疾病中的作用以及鉴定新的治疗剂和/或诊断剂的至关重要的一步。

由于具有高密度的杂原子，Glucosepane看上去是具有挑战性的合成目标，存在结合在稠合的杂双环拓扑结构中的手性多元醇基序，在C-8a处可差向异构化的立体中心以及可能最值得注意地是在其核心存在精氨酸衍生的异咪唑。实际上，乍看之下，人们会预期glucosepane会自发地互变异构成相应地芳香族咪唑(图1A)；然而，据报道glucosepane中异咪唑的结构归属与Lederer及其同事报道的一维和二维核磁共振数据一致。⁽¹⁷⁾此外，因为glucosepane天然形成蛋白质加合物(不是游离的双氨基酸交联)，所以任何有用的合成都需要与glucosepane掺入肽相容。而且，因为glucosepane是以所有八种可能的非对映异构体的混合物形式天然形成的，所以针对对映异构体和非对映异构体纯的材料的合成努力对于详细的生物化学研究是必不可少的。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供了通过使用比已知技术明显更少的步骤的合成来以相对大的产率制备基本上纯的glucosepane和基本上纯的glucosepane衍生物的新方法。

在另一个实施方案中，本发明提供了制备用于制备药物活性成分的各种中间体的新方法，包括基本上纯的glucosepane和基本上纯的glucosepane衍生物。

在又一个实施方案中，本发明提供了用于制备药物活性成分的各种新化合物和中间体，包括基本上纯的glucosepane和基本上纯的glucosepane衍生物。

在又一个实施方案中，本发明提供了治疗、抑制或降低糖尿病或糖尿病相关疾病/继发性病症的可能性或抑制机体衰老过程的方法，将基本上纯的glucosepane或glucosepane衍生物给药于患有或具有发展成上述疾病状态、病症的风险或处于衰老过程的受试者。

本发明涉及根据本文方案3中提出的方法(图5)合成异咪唑，特别是glucosepane的方法。该方法包括使氮杂酮化合物与缩氨基脲反应以提供中间体化合物(其中R和X如下所述)：

其可以与环化剂(优选溶剂中的三甲基氯硅烷)反应以提供下面的化合物、或其非盐(游离形式)、其他盐形式或立体异构体：

其中Y’为H。

可以进一步处理化合物28A以提供根据本发明的化合物，其包括优选的glucosepane或类似物(在优选的实施方案中，R由赖氨酸或鸟氨酸获得，X由鸟氨酸或赖氨酸获得，且Y’为H。

因此，在一个实施方案中，在本方法中，根据图5方案3使化学结构(14)的氮杂酮化合物与缩氨基脲化合物(根据使用的条件，其可以是盐形式)反应，得到化合物24A，

化学结构(14)为：

其中R为C₁-C₁₂任选取代的烃基(优选为任选取代的烷基或芳基)或杂环基，优选为杂芳基(在优选的方面中，氮杂环的N-CH₂-R是赖氨酸或鸟氨酸部分，其中氨基由氨基酸侧链的远端氨基形成)，

所述缩氨基脲化合物为：

其中X为任选取代的S-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为S-Me或由半胱氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的S-芳基或任选取代的S-杂环基(优选为S-杂芳基)，任选取代的O-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为O-Me或由丝氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的O-芳基，或任选取代的O-杂环基(优选为O-杂芳基)，NR¹R²基团，其中R¹和R²各自独立地为H(通常R²为H)、任选取代的烷基(优选为任选取代的C₁-C₁₂，优选为C₁-C₇烷基，包括由赖氨酸或鸟氨酸获得的C₃或C₄亚烷基氨基酸基团，其中氨基和/或羧酸基团优选被保护)、任选取代的芳基或任选取代的杂环基(优选为任选取代的杂芳基)，或(X为)具有下列化学结构的优选由D-或L-氨基酸获得的氨基酸基团：

其中氨基酸的氨基连接至缩氨基脲，并且氨基和/或羧基任选被保护，且R_a为H、C₁-C₆烷基或烷醇，或R_a与R³形成环状环(脯氨酸)，且R³是衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，鸟氨酸(亚丙基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与R_a和相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)，其中R³侧链任选被保护。优选地X为任选取代的S-(C₁-C₁₂)烷基(更优选为S-Me)、O-(C₁-C₁₂)烷基或NH-R¹基团，其中R¹为任选取代的C₁-C₁₂，优选为C₁-C₁₀烷基(优选地，NHR¹为鸟氨酸或赖氨酸部分，其中含有保护基团)，

化合物24A为：

其中R和X与上述定义相同；

在溶剂(优选氯仿、二氯甲烷)存在下，在升高的温度(通常高于室温，并且通常在所用溶剂的回流温度)下，使化合物24A与三甲基氯硅烷(TMSCl)进一步反应，得到化合物28A、或其另一种药用盐或中性化合物(即非盐化合物)或立体异构体；

其中Y’为H，且R和X与上述定义相同，优选在一锅中反应(化合物14可以在一锅中转化成化合物28A，化合物24A可以在一锅中转化成化合物28A)；并任选地使被保护的化合物脱保护，其可以在相同的锅中进行或在脱保护之前分离。在该方法中，氮杂环的N-CH₂-R优选为赖氨酸或鸟氨酸部分，在胺上具有保护基，并且任选地R和X的羧酸部分为作为鸟氨酸或赖氨酸部分的NHR¹，在鸟氨酸和赖氨酸部分上的胺上也具有任选的保护基且任选地在羧酸部分上也具有保护基。

在本发明的一些实施方案中，在包括其中X是S-烷基，甚至更优选为S-Me的化合物28A中，Y’可以在乙腈/水(图6，方案3A)中使用SiO₂(图5，方案3，使用SiO₂将化合物26转化为化合物27)或三乙胺转化为羟基，并且中间体化合物(Y’为OH，X如上所述，优选图5方案3中的S-Me)可以被脱保护，或进一步与胺(包括氨基酸衍生物)优选被保护的鸟氨酸或赖氨酸氨基酸(侧链上的胺未被保护，其中氨基酸基团的氨基和任选的羧酸优选用Cbz或其它保护基保护)反应，以将胺引入到化合物中作为异咪唑部分上的取代基(参见上述化合物28A或图5方案3中的化合物28)，随后优选用硼氢化物(例如Na(OAc)₃BH)或其它还原剂还原(将Y’由OH转化为H)，以生成化合物，其中X如上所述，优选为胺，更优选为被保护的鸟氨酸或赖氨酸基团(保护基至少在胺上)，该化合物可随后脱保护以得到化合物28A，Y’为H，NCH₂R为赖氨酸或鸟氨酸(优选赖氨酸)部分，X为赖氨酸或鸟氨酸(优选鸟氨酸)部分。保护基可根据本文所述要除去的保护基的选择性除去，与保持化合物的化学性质的完整性保持一致。

在优选的方面，以一锅反应由化合物14以高产率(通常大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和更高)形成化合物28A。

在本发明的一些优选方面，化合物14(其中氮杂环的N-CH₂-R是赖氨酸或鸟氨酸部分，优选为赖氨酸部分，其中氨基由氨基酸侧链的远端氨基形成)与下面化学结构的缩氨基脲反应：

其中X为任选取代的S-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为S-Me或由半胱氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的S-芳基或任选取代的S-杂环基(优选为S-杂芳基)，任选取代的O-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为O-Me或由丝氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的O-芳基，或任选取代的O-杂环基(优选为S-杂芳基)，其中R¹和R²各自独立地为H(通常R²为H)的NR¹R²，任选取代的烷基(优选为C₁-C₇烷基或由赖氨酸或鸟氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的芳基或任选取代的杂环基(优选为任选取代的杂芳基)，或者(X为)根据下面化学结构的优选由D-或L-氨基酸获得的氨基酸基团：

其中氨基酸的氨基连接至缩氨基脲，且氨基和/或羧基任选被保护，且R_a为H、C₁-C₆烷基或烷醇或R_a与R³形成环状环(脯氨酸或羟基脯氨酸)，且R³是衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与R_a和相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)(其中R³侧链任选被保护)。优选地，X为任选取代的S-烷基(优选为S-Me)或NH-R¹，其中R¹为鸟氨酸或赖氨酸部分，其在胺和羧酸基团上含有保护基)反应形成化合物24A

其中R和X与上述定义相同；

在溶剂(优选氯仿)存在下，在升高的温度(通常高于室温并且通常在所用溶剂的回流温度)下，化合物24A进一步与三甲基氯硅烷(TMSCl)反应，得到化合物28A、或其非盐形式、其他盐形式或立体异构体：

其中Y’为H，且R和X与上述定义相同(优选地，氮杂环的N-CH₂-R是赖氨酸或鸟氨酸部分，X是如本文所述的作为鸟氨酸或赖氨酸部分的NHR¹)；并任选地将该被保护的化合物脱保护。在优选的方面，由化合物14以高产率(通常大于50％、55％、60％、70％、80％和更高)形成化合物28A在一锅反应中进行。注意化合物28A也可以是非盐或其他盐形式或作为许多立体异构体之一，包括非对映异构体或对映异构体)。可以通过使化合物28A与SiO₂或三乙胺在水性溶剂(含水乙腈)中反应将Y’由H转化为OH从而可将化合物28A转化使得Y’为OH。当Y’为OH时，可以通过用还原剂，优选硼氢化物还原剂(例如Na(OAc)₃BH)将羟基还原为氢来将羟基转变回氢。在一些实施方案(优选其中X是S-烷基，特别是SMe)中，X也可以被胺、优选氨基酸包括鸟氨酸或赖氨酸基团(连接在侧链的远端胺上)取代，如本文另有描述的。

在另一个实施方案中(参见图3，方案1和图5，方案3)，本发明涉及由易得的环氧化物起始材料8的glucosepane的全合成

包括在第一步中，在溶剂(优选乙醇、异丙醇)存在下，在升高的温度下，将化合物8暴露于具有下面的化学结构的被保护的胺，优选被保护的氨基酸(优选赖氨酸或鸟氨酸衍生物)：

BL-NH-CH₂R

其中R为任选取代的C₁-C₁₂烃基(优选为任选取代的烷基或芳基，优选为苯基)或任选取代的杂环基(优选为杂芳基)，优选地，R是亚烷基氨基酸基团(优选得自赖氨酸或鸟氨酸，其在氨基酸的氨基和羧酸基上被保护)，且BL为保护基(优选为Dod阻断/保护基团或其它保护基团，其不损害或阻止氨基与化合物8的环氧化物反应)，接着在溶剂(优选为二氯甲烷、氯仿)中，在茴香醚和氢硅烷(优选iPr₃SiH或其他三烷基氢硅烷)存在下，与强酸优选三氟乙酸溶液(例如5％)反应以提供化合物10：

其中R与上述定义相同；

随后将化合物10暴露于酸性水溶液(优选70％乙酸水溶液或其它有机酸，在升高的温度下)中以提供化合物11(图3，方案1)，其自发进行amadori重排和分子内捕获以得到化合物13：

其在溶剂(甲苯)中，在对甲苯磺酸吡啶(PPTS)存在下，与2,2-二甲氧基丙烷(DMP)反应以得到二羟基保护的化合物14，然后可以如上所述使其与缩氨基脲反应(特别是图5，方案3A的化合物22或23)，随后在升高的温度下与三甲基氯硅烷(TMSCl)反应，并且使任何保护基脱保护以得到化合物28A

其中X和R与上述定义相同，且Y’为H(或其非盐或其他盐或其立体异构体)。

在优选的方面，其中缩氨基脲为化合物22或23(图5，方案3A)，X为SMe、HN-Orn或HN-Lys(赖氨酸以与所述的HN-Orn类似的方式被保护)且Y’为H(或游离胺或其他盐)(参见图5，方案3的化合物26或28)，然后可将该化合物脱保护以得到最终的脱保护的化合物。

在一些优选的方面，化合物26在含水溶剂(例如乙腈/水)中与SiO₂或三乙胺反应以得到羟基取代的化合物27(图5，方案3和图6，方案3A，桥氢被羟基取代)

其可任选在弱碱(例如三乙胺)中进一步与被保护的鸟氨酸(或类似的赖氨酸衍生物)或其它胺(其任选被保护)反应，接着用硼氢化物还原(优选Na(OAc₃)BH)以生成鸟氨酸(或赖氨酸/胺)化合物28，随后任选将其脱保护，例如使用还原或其他条件以除去任何保护基团以得到最终的脱保护化合物。

如上所述，化合物26或者与SiO₂或在弱碱(例如三乙胺)中在含水溶剂(例如乙腈或其他极性溶剂)中反应以得到化合物27(将桥氢转化为羟基)。

化合物27可以通过下面的方法转化为化合物28：使化合物27与被保护的鸟氨酸、赖氨酸或其它胺反应，接着用硼氢化物将桥羟基还原为氢，并随后使任何保护基脱保护以得到最终的脱保护的化合物(或其非盐、其他盐或其立体异构体)。

大量的glucosepane衍生物可以通过相同的方法制备。注意化合物28A与其游离胺(即非盐形式)处于平衡状态，并且可以以其游离胺或其他盐形式以及许多立体异构形式存在。

在又一个实施方案中，本发明涉及由通式1k的醛或酮合成任选取代的咪唑的方法：

其中Z¹为H、任选取代的C₁-C₁₂烃基(优选为烷基、烯基或芳基)、3-20元(优选5-至20-元)杂环基(优选为杂芳基)、NR¹R²基团、SR¹或OR¹基团，或者Z¹和Z²一起连接形成任选取代的5-至8-元环(具有羰基和亚甲基)，该环是碳环或杂环，包括一个或多个不饱和键、芳基或杂芳基；

Z²为H、任选取代的C₁-C₁₂烃基(优选为烷基、烯基或芳基)、3-20元(优选5-至20-元)杂环基(优选为杂芳基)，或者Z¹和Z²一起连接形成任选取代的5-至8-元环(优选为6-至7-元环)，该环是碳环或杂环，包括芳基或杂芳基；

R¹和R²各自独立地为不存在(R¹和R²中仅有一个可为不存在)、H、任选取代的C₁-C₆烷基、烯烃或炔基、任选取代的芳基或杂环基(优选地包括杂芳基)，或者NR¹R²为任选保护的氨基酸基团，其中R¹是H或C₁-C₃烷基，且R²为优选由D-或L-氨基酸获得的基团，其具有下面的化学结构：

其中R³为衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，鸟氨酸(亚丙基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(当R¹为H时，R³与相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)。

该方法包括使式1i化合物与式S1的缩氨基脲化合物反应以得到式1ia化合物、或其盐(优选药学上可接受的盐)：

式S1为：

其中X¹为任选取代的S-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为S-Me或由半胱氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的S-芳基或任选取代的S-杂环基(优选为S-杂芳基)，任选取代的O-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为O-Me或由丝氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的O-芳基，或任选取代的O-杂环基(优选为S-杂芳基)，NR¹R²基团，其中R¹和R²各自独立地为H(通常R²为H)、任选取代的C₁-C₁₂烷基(优选为C₁-C₇烷基或由赖氨酸或鸟氨酸获得的氨基酸基团)、任选取代的芳基或任选取代的杂环基(优选为任选取代的杂芳基)，或者(X¹为)优选由D-或L-氨基酸获得的氨基酸基团，

其中氨基酸的氨基连接至缩氨基脲并且氨基和/或羧基任选被保护，且R_a为H、C₁-C₆烷基或烷醇，或者R_a与R³形成环状环(脯氨酸)，且R³是衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与R_a和相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)(其中R³侧链和/或羧酸基团任选被保护)，

式1ia为：

其中Z¹、Z²和X¹与上述定义相同，

然后在升高的温度下使其与三甲基氯硅烷在溶剂(如氯仿)中反应得到化合物1i(其盐酸盐，非盐或其他盐形式)，

其中Y’为H，且

其中所述化合物任选且优选脱保护。

在另外的实施方案中，上述咪唑中的Y’可以在含水溶剂(优选乙腈)中在SiO₂或弱碱(三乙胺)中转化为羟基。另外，X¹取代基(例如S-烷基)可以转化为另一个取代基(例如，特别是用胺)。

本发明还涉及根据下面化学结构的化合物(或盐形式)：

其中R为C₁-C₁₂任选取代的烃基(优选为任选取代的烷基或芳基)或杂环基，优选杂芳基(在优选的方面中，氮杂环的N-CH₂-R为赖氨酸或鸟氨酸部分，其中氨基由氨基酸侧链的远端氨基形成)；和

X为任选取代的S-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为S-Me或由半胱氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的S-芳基或任选取代的S-杂环基(优选为S-杂芳基)，任选取代的O-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为O-Me或由丝氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的O-芳基，或任选取代的O-杂环基(优选为S-杂芳基)，NR¹R²基团，其中R¹和R²各自独立地为H(通常R²为H)、任选取代的烷基(优选为C₁-C₇烷基或由赖氨酸或鸟氨酸获得的氨基酸基团)、任选取代的芳基或任选取代的杂环基(优选为任选取代的杂芳基)，或者(X为)优选由D-或L-氨基酸获得的氨基酸基团，其具有下面的化学结构：

其中氨基酸的氨基连接至缩氨基脲并且氨基和/或羧基任选被保护，且R_a为H、C₁-C₆烷基或烷醇，或者R_a与R³形成环状环(脯氨酸)，且R³是衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与R_a和相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)(其中R³侧链任选被保护)。优选地，X为任选取代的S-(C₁-C₁₂)烷基(优选为S-Me)，O-(C₁-C₁₂)烷基或NH-R¹基团，其中R¹为任选取代的C₁-C₁₂，优选为C₁-C₁₀烷基(优选地，NHR¹为鸟氨酸或赖氨酸部分)，或其盐形式(特别包括药学上可接受的盐形式)，立体异构体(包括非对映异构体或对映异构体)，其溶剂化物或多晶型物。

在另一个实施方案中，本发明涉及具有下面化学结构的化合物、或其非盐、其他盐形式或立体异构体：

其中R为C₁-C₁₂任选取代的烃基(优选为任选取代的烷基或芳基)或杂环基，优选为杂芳基(在优选的方面中，氮杂环的N-CH₂-R为赖氨酸或鸟氨酸部分，其中氨基由氨基酸侧链的远端氨基形成)；

X为任选取代的S-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为S-Me或由半胱氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的S-芳基或任选取代的S-杂环基(优选为S-杂芳基)，任选取代的O-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为O-Me或由丝氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的O-芳基，或任选取代的O-杂环基(优选为S-杂芳基)，NR¹R²基团，其中R¹和R²各自独立地为H(通常R²为H)、任选取代的烷基(优选为C₁-C₇烷基或由赖氨酸或鸟氨酸获得的氨基酸基团)、任选取代的芳基或任选取代的杂环基(优选为任选取代的杂芳基)，或者(X为)优选由D-或L-氨基酸获得的氨基酸基团，其具有下面的化学结构：

其中氨基酸的氨基连接至缩氨基脲并且氨基和/或羧基任选被保护，且R_a为H、C₁-C₆烷基或烷醇，或者R_a与R³形成环状环(脯氨酸)，且R³是衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与R_a和相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)(其中R³侧链任选被保护)。优选地，X为任选取代的S-(C₁-C₁₂)烷基(优选为S-Me)，O-(C₁-C₁₂)烷基或NH-R¹基团，其中R¹为任选取代的C₁-C₁₂优选C₁-C₁₀烷基；且

Y为H或OH；

条件是X、R和Y’不形成glucosepane

其非盐或其他盐形式、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

在又一个实施方案中，本发明涉及具有下面化学结构的化合物：

其中Z¹为H，任选取代的C₁-C₁₂烃基(优选为烷基、烯基或芳基)、3-20元(优选5-至20-元)杂环基(优选为杂芳基)、NR¹R²基团、SR¹或OR¹基团，或者Z¹和Z²一起连接形成任选取代的5-至8-元环(具有羰基和亚甲基)，该环是碳环或杂环，包括一个或多个不饱和键、芳基或杂芳基；

Z²为H、任选取代的C₁-C₁₂烃基(优选为烷基、烯基或芳基)、3-20元(优选5-至20-元)杂环基(优选为杂芳基)，或者Z¹和Z²一起连接形成任选取代的5-至8-元环(优选为6-至7-元环)，该环是碳环或杂环，包括芳基或杂芳基；

R¹和R²各自独立地为不存在、H、任选取代的C₁-C₆烷基、烯基或炔基、任选取代的芳基或杂环基(优选包括杂芳基)，或者NR¹R²为任选保护的氨基酸基团，其中R¹为H或C₁-C₃烷基，且R²为优选由D-或L-氨基酸获得的基团，其具有下面的化学结构：

其中R³为衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，鸟氨酸(亚丙基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与R_a和相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)；和

X¹为任选取代的S-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为S-Me或由半胱氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的S-芳基或任选取代的S-杂环基(优选为S-杂芳基)，任选取代的O-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为O-Me或由丝氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的O-芳基，或任选取代的O-杂环基(优选为S-杂芳基)或NR¹R²基团，其中R¹和R²各自独立地为H(通常R²为H)、任选取代的烷基(优选为C₁-C₇烷基或由赖氨酸或鸟氨酸获得的氨基酸基团)、任选取代的芳基或任选取代的杂环基(优选为任选取代的杂芳基)，或者(X¹为)优选由D-或L-氨基酸获得的氨基酸基团，其具有下面的化学结构：

其中氨基酸的氨基连接至缩氨基脲并且氨基和/或羧基任选被保护，且R_a为H、C₁-C₆烷基或烷醇，或者R_a与R³形成环状环(脯氨酸)，且R³是衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与R_a和相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)(其中R³侧链任选被保护)。优选地，X为任选取代的S-(C₁-C₁₂)烷基(优选为S-Me)，O-(C₁-C₁₂)烷基或NH-R¹基团，其中R¹为任选取代的C₁-C₁₂优选C₁-C₁₀烷基(优选地，NHR¹为鸟氨酸或赖氨酸部分)，

或其盐形式(尤其包括药学上可接受的盐形式)、立体异构体(包括非对映异构体或对映异构体)、溶剂化物或多晶型物。

在更进一步的实施方案中，本发明涉及根据下面化学结构的化合物：

其中Z¹为H、任选取代的C₁-C₁₂烃基(优选为烷基、烯基或芳基)、3-20元(优选5-至20-元)杂环基(优选为杂芳基)、NR¹R²基团、SR¹或OR¹基团，或者Z¹和Z²一起连接形成任选取代的5-至8-元环，该环是碳环或杂环，包括一个或多个不饱和键、芳基或杂芳基；

Z²为H、任选取代的C₁-C₁₂烃基(优选为烷基、烯基或芳基)、3-20元(优选5-至20-元)杂环基(优选为杂芳基)，或者Z¹和Z²一起连接形成任选取代的5-至8-元环(优选为6-至7-元环)，该环是碳环或杂环，包括芳基或杂芳基；

R¹和R²各自独立地为不存在、H、任选取代的C₁-C₆烷基、烯烃或炔基、任选取代的芳基或杂环基(优选地包括杂芳基)，或者NR¹R²为任选保护的氨基酸基团，其中R¹是H或C₁-C₃烷基，且R²为优选由D-或L-氨基酸获得的基团，其具有下面的化学结构：

其中R³是衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，鸟氨酸(亚丙基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与R_a和相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)；

X¹为任选取代的S-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为S-Me或由半胱氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的S-芳基或任选取代的S-杂环基(优选为S-杂芳基)，任选取代的O-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为O-Me或由丝氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的O-芳基，或任选取代的O-杂环基(优选为S-杂芳基)，NR¹R²基团，其中R¹和R²各自独立地为H(通常R²为H)、任选取代的烷基(优选为C₁-C₇烷基或由赖氨酸或鸟氨酸获得的氨基酸基团)、任选取代的芳基或任选取代的杂环基(优选为任选取代的杂芳基)，或(X¹为)优选由D-或L-氨基酸获得的氨基酸基团，其具有下面的化学结构：

其中氨基酸的氨基连接至缩氨基脲并且氨基和/或羧基任选被保护，且R_a为H、C₁-C₆烷基或烷醇，或者R_a与R³形成环状环(脯氨酸)，且R³是衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与R_a和相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)(其中R³侧链任选被保护)。优选地，X为任选取代的S-(C₁-C₁₂)烷基(优选为S-Me)、O-(C₁-C₁₂)烷基或NH-R¹基团，其中R¹为任选取代的C₁-C₁₂优选为C₁-C₁₀烷基(优选地，NHR¹为鸟氨酸或赖氨酸部分)；和

Y’为H或OH(优选为OH)，

或其盐形式(尤其包括药学上可接受的盐形式)、立体异构体(包括非对映异构体或对映异构体)、溶剂化物或多晶型物。

在另外的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含有效量的如上所述的化合物与药学上可接受的载体、添加剂和/或赋形剂，包括另外的生物活性剂，尤其是用于治疗糖尿病病症或用于抑制或治疗与本文另外描述的老化过程有关的病症的生物活性剂组合。

在更进一步的实施方案中，本发明涉及治疗有需要的患者的糖尿病病症或治疗衰老和/或与老化过程相关的病症的方法，包括向所述患者给药有效量的药物组合物。可以使用根据本发明的药物组合物治疗的糖尿病病症包括I型和II型糖尿病，胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征和相关疾病状态和病症，包括与其相关的心血管疾病，高血压，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭，中风，胆囊疾病，骨关节炎，睡眠呼吸暂停，生殖疾病如多囊卵巢综合征，乳腺癌，前列腺癌和结肠癌，全身麻醉的并发症的发生率增加，以及例如感染，静脉曲张，黑棘皮病，湿疹，运动不耐受，高胆固醇血症，胆石症，骨科损伤和血栓栓塞性疾病的病症。

本发明的另外的实施方案可以通过阅读下面阐述的本发明的详细描述而容易地获得。

附图说明

图1示出了glucosepane和异咪唑。(A)蛋白质结合的glucosepane交联的化学结构，描述了非芳香族异咪唑(1)和芳香族咪唑(2)互变异构体。(B)提出了glucosepane交联的生物合成途径。

图2示出了对glucosepane进行逆合成分析以有利于合成。

图3示出了方案1，其显示由被保护的环氧化物8提供被保护的酮中间体14的示例性化学合成步骤。

图4,方案2A、B和C示出对由酮中间体14开始改进本发明的化学合成过程的进一步分析和化学步骤。

图5,方案3示出了获得完全保护的glucosepane衍生物28的化学步骤，其可以如所示那样脱保护，以获得作为甲酸盐或TFA盐的glucosepane衍生物5。

图6,方案3B示出了由中间体26和27合成另外两个2,4-二氨基咪唑(29和30)。

图7示出了2D NOESY，其中t_m＝1000ms。

图8示出了glucosepane的pH滴定。

发明详述

根据本发明，可以采用常规的化学合成和药物制剂方法，以及本领域技术范围内的药理学、分子生物学、微生物学和重组DNA技术。这些技术是众所周知的，并且在文献中另有解释。

在提供数值范围的情况下，应该理解，除非上下文另有明确规定(例如在含有多个碳原子的基团的情况下)，在该范围的上限和下限之间的每个居中值以及该下限的单位的十分之一以及所述范围内的任何其他所述值或居中值都包括在本发明内。本发明还包括，这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，受限于所述范围内的任何明确排除的限制。在所述范围包括一个或两个界限的情况下，排除这两个界限的范围也包括在本发明中。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述相似或等同的任何方法和材料也可用于本发明的实践或试验中，但现在描述优选的方法和材料。

应当注意的是，除非上下文另外明确指出，否则如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”，“一个”，“和”以及“该”包括复数形式。

以下术语等用于描述本发明。应该理解，如本领域普通技术人员所理解的那样，没有具体定义的术语被赋予与在本发明的上下文中使用该术语一致的含义。

除非另外指明，否则本文使用的术语“化合物”是指本文公开的任何具体化学化合物，并且包括其互变异构体、区域异构体、几何异构体，并且在适用的情况下，旋光异构体(例如对映异构体)、立体异构体(例如非对映异构体，该术语还包括对映异构体和其他非对映异构体)及其药学上可接受的盐和其他盐形式以及非盐形式(取决于发现该化合物的环境和/或pH)和衍生物(包括前药形式)。在其使用的上下文中，术语化合物通常指单一化合物，但也可以包括其它化合物，例如所公开化合物的立体异构体、区域异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)以及特定的对映异构体或对映异构富集的混合物，以及适用于上下文的非对映异构体和差向异构体。该术语还涉及已经修饰以促进化合物向活性部位的给药和递送的化合物的前药形式。

如本文所用术语“glucosepane”是指包含至少约50％、至少约55％、至少约60％、优选至少约75％、至少约80％、85％、90％、95％、98％、99％和99+％纯的glucosepane的组合物(参见图1的化合物1)。需要注意的是glucosepane混合物可含有多达8种对映体和非对映体形式的glucosepane。按照组合物的最终混合物中其异构体(对映异构体和/或非对映异构体)的相对量，类似地定义glucosepane衍生物。术语“立体异构体”用于指glucosepane的多达8种对映体和非对映体形式以及glucosepane的其他立体异构体中的每一种。

在整个说明书的上下文中，所用的术语“患者”或“受试者”用于描述向其提供本发明组合物的治疗(包括预防性治疗(预防))的动物，通常是哺乳动物优选人类。为了治疗对特定动物例如人类患者特异的那些感染、病症或疾病状态，术语患者是指该特定动物。

符号用于根据本发明化合物中键的情况表示原子之间的键是单键或双键，根据化合物中键的使用情况而定，其取决于定义本发明化合物所用的原子(和取代基)。因此，在使用碳(或其它)原子以及原子的使用环境要求双键或单键将该原子与相邻原子连接以便保持所用原子的适当化合价的情况下，则该键被视为双键或单键。

糖尿病病症包括I型和II型糖尿病，胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征和相关疾病状态和病症，包括与其相关的心血管疾病，高血压，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭，中风，胆囊疾病，骨关节炎，睡眠呼吸暂停，生殖障碍如多囊卵巢综合征，乳腺癌，前列腺癌和结肠癌，以及全身麻醉的并发症的发生率增加，以及例如感染，静脉曲张，黑棘皮病，湿疹，运动不耐受，高胆固醇血症，胆石症，骨科损伤和血栓栓塞性疾病的病症。

除非另有说明，本文所用的术语“有效的”用于描述在上下文中用于产生或实现预期结果的化合物或组合物的量，无论该结果涉及抑制糖尿病或糖尿病障碍或病症的效果，抑制或逆转衰老的作用，还是增强用于治疗糖尿病或糖尿病障碍或病症的补充治疗的作用或衰老效应。该术语包括在本申请中另外描述的所有其他有效量或有效浓度术语(包括术语“治疗有效的”)。

如本文所用的术语“治疗(treat)”，“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”等是指对处于糖尿病障碍或病症风险或患有糖尿病障碍或病症的患者提供益处的任何行为，包括减轻或抑制糖尿病或糖尿病障碍的至少一种症状，延缓糖尿病、糖尿病障碍的进展，或衰老的影响。如本文的上下文中所使用的，治疗可根据术语使用的上下文包括预防性和治疗性治疗。治疗通过使用术语“治疗”或“抑制”来确定，而预防通常通过使用术语“减少可能性”来确定。

在整个说明书中使用的术语“药学上可接受的盐”或“盐”以描述一种或多种本文化合物的盐形式，其优选地提高该化合物在溶剂中的溶解度，例如在用于肠胃外递送的盐水中的溶解度或在患者胃肠道的胃液中的溶解度以促进化合物的溶解和生物利用度。

药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的那些盐。合适的盐包括衍生自碱金属如钾和钠的盐，衍生自碱土金属的盐如钙盐、镁盐和铵盐，以及制药领域众所周知的许多其它酸的盐。根据本发明，钠和钾盐可以优选作为羧酸和含游离酸的磷酸盐组合物的中和盐。术语“盐”将指的是与使用根据本发明的化合物一致的任何盐。在该化合物用于药学适应症的情况下，术语“盐”将指的是药学上可接受的盐，其与使用该化合物作为药物一致。

术语“共同给药”将指的是同时向患者给药至少两种化合物或组合物，使得在给定的时间点在患者中可发现两种或更多种化合物中的每一种的有效量或浓度。尽管根据本发明的化合物可以同时或以稍微不同的间隔共同给药于患者，但该术语包括同时或在不同时间给药两种或更多种药剂，包括顺序给药。优选地，在给定时间在受试者中发现所有共同给药的化合物或组合物的有效浓度。

例如，根据本发明的化合物可以与一种或多种用于治疗糖尿病或糖尿病障碍或对患者的衰老过程有影响的药剂一起给药。根据具体的临床情况，共同给药的药剂的类型可以广泛地变化。例如，共同给药的药剂可以包括抗凝血剂或凝血抑制剂，抗血小板剂或血小板抑制剂，凝血酶抑制剂，血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂，抗心律失常剂，抗高血压剂，钙通道阻滞剂(L-型和T-型)，强心苷，利尿剂，盐皮质激素受体拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂，降胆固醇药/降脂药和血脂治疗剂，传统抗糖尿病剂，抗抑郁剂，抗炎剂(甾体和非甾体)，抗骨质疏松剂，激素替代疗法，口服避孕药，抗肥胖剂，抗焦虑剂，抗增殖剂，抗肿瘤剂，抗溃疡剂和抗胃食管反流病的药剂，生长激素和/或生长激素促分泌素，甲状腺模拟物(包括甲状腺受体拮抗剂)，抗感染剂，抗病毒剂，抗菌剂，抗真菌剂及其混合物。

在II型糖尿病的情况下，有用的其它药物包括但不限于双胍(例如二甲双胍)，葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)，胰岛素(包括胰岛素促分泌剂或胰岛素致敏剂)，氯茴苯酸类(例如瑞格列奈)，磺酰脲类(例如格列美脲，格列本脲和格列吡嗪)，双胍/格列本脲组合(例如glucovance)，噻唑烷二酮类(例如曲格列酮，罗格列酮和吡格列酮)，PPAR-α激动剂，PPAR-γ激动剂，PPARα/γ双重激动剂，SGLT2抑制剂，脂肪酸结合蛋白(aP2)的抑制剂，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂和它们的混合物。

术语“酰基”是本领域公知的，并且是指由通式烃基C(O)--表示的基团，优选为烷基C(O)--。

术语“酰氨基”是本领域公知的，并且是指具有氨基和酰基的基团，并且可以包括与本文另外公开的相同取代基。术语“烷基氨基”是指与本文另外描述的相同的氨基和任选取代的烷基。“二烷基氨基”是指氨基和两个任选取代的烷基。

术语“脂族基团”是指直链、支链或环状脂族烃基，并且包括饱和和不饱和的脂族基团，例如烷基、烯基和炔基。如本文所用的术语“烯基”是指任选取代的含有至少一个双键的脂族基团，取代的烯基具有取代烯基的一个或多个碳上的氢的取代基。这样的取代基可存在于一个或多个包含或不包含在一个或多个双键中的碳上。而且，如本文所讨论的，这种取代基包括所有针对烷基使用的基团，除非该基团的稳定性是禁止的。例如，尤其考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基基团取代烯基。

如本文所用的术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是指具有与其相连的氧基的如下定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。

“醚”是通过氧共价连接的两种烃。因此，使烷基为醚的烷基的取代基为或类似于烷氧基，例如可以由--O-烷基，--O-烯基，--O-炔基，--O--(CH₂)_m-取代基之一表示，其中m为0至10，优选1至6，并且取代基为芳基或取代的芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环(二或三环)，其各自可任选地被取代。

术语“烷基”是指饱和脂肪族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有10个或更少的碳原子(例如，C₁-C₁₂直链、C₁-C₁₂支链)，并且更优选8-10个或更少的碳原子(C₁-C₁₀)，并且最优选6个或更少的碳原子(C₁-C₆)。同样地，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，并且更优选在环结构中具有5、6、7或8个碳。

此外，整个说明书、实施例和权利要求书中使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”两者，后者涉及具有取代烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。这样的取代基可以包括例如卤素、羟基、烷氧基(C₁-C₈，优选为C₁-C₆)、羰基C₁-C₈(例如羧基、烷氧基羰基酯、氧基羰基酯、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基包括与羧酸结合的氨基(例如，形成氨基酸侧链如鸟氨酸或赖氨酸侧链)，酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族基团或如本文另外所述的基团。本领域技术人员将会理解，各个取代基的化学基团本身可以被取代。例如，取代的烷基的取代基可以包括下列基团的取代和未取代形式：氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯和亚膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸酯、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基，以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸根/酯和酯)、--CF₃、--CN、硝基等。本文描述了示例性的非限制性的取代的烷基。环烷基可以进一步被烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、--CF₃、--CN、硝基、烷氧基等取代。

可以对烯基和炔基进行类似取代以生成例如但不限于氨基烯基、氨基炔基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫烯基、硫炔基、羰基取代的烯基或炔基。

除非另有规定碳的数量，否则本文所用的“低级烷基”是指如上所定义的烷基，但其主链结构中具有1至8个碳，更优选1至6个碳原子。同样地，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。在整个申请中，优选的烷基是低级烷基。在优选的实施方案中，本文称为烷基的取代基是低级烷基。

如本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个叁键的脂族基团，并且旨在包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”两者，后者是指具有在炔基的一个或多个碳上取代氢的取代基的炔基部分。这样的取代基可存在于一个或多个包含或不包含在一个或多个叁键中的碳上。而且，如上文所讨论的，这种取代基包括所有考虑用于烷基的那些基团，除非该基团的稳定性是禁止的。例如，尤其考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基基团取代炔基。

术语“烷硫基”是指如上所定义的烷基，其具有与其连接的硫基。在优选的实施方案中，“烷硫基”部分由--S-烷基、--S-烯基、--S-炔基和--S--(CH₂)_m--取代基之一表示，其中m为0或1至12，优选1至8的整数，并且取代基与本文定义相同且如下文所述(胺/氨基的R₉和R₁₀)。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。

术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，并且指的是未取代的和取代的胺，例如可以由但不限于下面的通式所代表的基团：

其中R₉、R₁₀和R'₁₀各自独立地表示氢、任选取代的烷基、烯基、--(CH₂)_m--R₈，或者R₉和R₁₀与它们所连接的N原子一起形成环结构中具有4至8个原子的杂环；R₈表示芳基、环烷基、环烯基、杂环，其包括杂芳基或多环，并且m为0或1至8的整数。在优选的实施方案中，R₉或R₁₀中仅有一个可以是羰基，例如R₉、R₁₀和氮一起不形成酰亚胺。在一些这样的实施方案中，R₉和R₁₀都不通过羰基与N连接，例如该胺不是酰胺或酰亚胺，并且该胺优选是碱性的，例如其共轭酸的pK_a大于7。在甚至更优选的实施方案中，R₉和R₁₀(且任选地R'₁₀)各自独立地表示氢、烷基、烯基或--(CH₂)_m--R₈。因此，本文使用的术语“烷基胺”是指如上所定义的氨基，其具有与其连接的取代的或未取代的烷基，即R₉和R₁₀中的至少一个是烷基。在适用的情况下，与氨基团键合的每个基团可以任选被取代。在一些优选的方面，胺与其取代基一起形成赖氨酸或鸟氨酸基团。

术语“酰氨基”是本领域公认的氨基取代的羰基，并且包括可由下面的通式表示的基团：

其中R₉、R₁₀如上所定义。酰胺的优选实施方案将不包括可能不稳定的酰亚胺。

如本文所用的术语“芳烷基”是指被芳基基团(例如芳族或杂芳族基团)取代的烷基。

本文所使用的术语“芳基”取决于术语使用的上下文，包括含有0-4个杂原子的5-、6-和7-元单环或芳族基团，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。那些在环结构中具有杂原子的芳基基团也可被称为“芳基杂环”、“杂芳族基团”或“杂芳基基团”。芳环可以在一个或多个环位置被本文另外描述的取代基取代，所述取代基例如为卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、多环基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族基团、--CF₃、--CN等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环(所述环为“稠合环”)所共有，其中至少一个环为芳族的，例如其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。

如本文所用的术语“碳环”是指其中环的每个原子是碳的芳族或非芳族环。

术语“羰基”是本领域公知的，并且包括可由下面的通式表示的基团：

其中X是化学键或代表氧或硫，并且R₁₁代表例如但不限于氢、烷基、烯基、--(CH₂)_m--R₈或其药学上可接受的盐，R'₁₁代表氢、烷基、烯基或--(CH₂)_m--R₈，其中m为(0-8)和R₈如本文另外描述的而没有限制。当X是氧且R₁₁或R'₁₁不是氢时，该通式表示“酯”。当X是氧且R₁₁如上所定义时，该基团在本文中被称为羧基，特别是当R₁₁是氢时，该通式表示“羧酸”。当X是氧且R'₁₁是氢时，该通式表示“甲酸酯”。通常，当上面通式的氧原子被硫替代时，该通式表示“硫代羰基”基团。当X是硫且R₁₁或R'₁₁不是氢时，该通式表示“硫代酯”。当X是硫且R₁₁为氢时，该通式表示“硫代羧酸”。当X是硫且R’₁₁为氢时，该通式表示“硫代甲酸酯”。另一方面，当X是化学键，且R₁₁不是氢时，上式表示“酮”基团。当X是化学键，且R₁₁是氢时，上式表示“醛”基团。

术语“吸电子基团”是指从与吸电子基团相连的原子或原子团中吸引电子密度的化学基团。电子密度的吸引包括通过诱导和通过离域/共振效应吸引(withdrawal)。连接至芳环的吸电子基团的实例包括全卤代烷基例如三氟甲基，卤素，叠氮化物，含羰基的基团如酰基，氰基和含亚胺的基团。术语“供电子基团”是指将电子密度供给与供电子基团相连的原子或原子团的化学基团。此类基团的实例包括烷氧基和氨基等。

如本文所用的术语“酯”是指基团--C(O)O-取代基，其中取代基表示例如本文另外描述的烃基或其它取代基。

本文所用的术语“卤代”和“卤素”是指卤素，且包括氯、氟、溴和碘。

如本文所用的术语“杂芳烷基(hetaroalkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”是指被杂芳基基团取代的烷基。

术语“杂环”或“杂环基”是指3至10元环结构，更优选3至7元环，其环结构包括1至4个杂原子。杂环也可以是多环，并且可以为包含多达20个成员的多环系统。杂环基例如包括但不限于噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、吩黄素基、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩嗪、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺如氮杂环丁酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯等。该杂环可以在一个或多个位置上被如上所述的取代基取代而没有限制，所述取代基例如为卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族基团、--CF₃、--CN等，并如本文另有描述。

术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5-至7-元环，更优选5-至6-元环，其环结构包含至少一个杂原子，优选一个至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”还可以包括具有两个或更多个环的高达20元多环体系，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是杂芳族的，例如其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基基团包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。

如本文所用的术语“杂原子”是指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。

因此，术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指取代或未取代的芳族或非芳族环结构(其可以是环状、双环或稠环体系)，优选3-至10-元环，更优选3-至7-元环，其环结构包含至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共有，其中至少一个环是杂环的，例如其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。

本说明书全文中使用的术语“5至20元杂环基”或“5至14元杂环基”是指具有5至20个形成环的原子，优选5至14个原子，且在形成环的原子中包括至少一个杂原子如氮、硫或氧的芳族或非芳族环状基团，在前一种情况下其为“5至20元，优选5至14元芳族杂环基”(也称为“杂芳基”或“杂芳族的”)，并且在后一种情况下为“5至20元”，优选“5至14元非芳族杂环基”。

可提及的杂环基包括含氮芳族杂环如吡咯、吡啶、吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、吲哚、异吲哚、吲嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、呸啶、菲咯啉、phenacene、二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳族杂环如噻吩和苯并噻吩；含氧芳族杂环如呋喃、吡喃、环戊二烯并吡喃、苯并呋喃和异苯并呋喃；以及包含两个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子的芳族杂环，例如噻唑、噻二唑、异噻唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异唑、呋咱、吩嗪、吡唑并唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和唑。

作为“5至14元芳族杂环基”的实例，可以优选提及吡啶、三嗪、吡啶酮、嘧啶、咪唑、吲哚、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、吖啶、phenacene、噻吩、苯并噻吩、呋喃、吡喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、吩噻嗪、吡咯并嘧啶、呋喃并吡啶和噻吩并嘧啶，更优选吡啶、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、噌啉、吡咯并嘧啶、嘧啶、呋喃并吡啶和噻吩并嘧啶。术语“杂环基”通常应指3至20元杂环基，优选3至14元杂环基，且归于杂环基定义下的杂环基(包括非杂芳族或杂芳族)的所有子集为3至20元杂环基，优选3至14元杂环基。

术语“8至20元杂环基”或“8至14元杂环基”是指具有8至20个，优选8至14个形成环(两个或三个环)的原子的芳族或非芳族稠合双环或三环基团，并且在形成环的原子中包含至少一个杂原子如氮、硫或氧，在前一种情况下其为“8至20元”，优选“8至14元芳族杂环基”(也称为“杂芳基”或“杂芳族”)，并且在后一种情况下为“8至20元”，优选“8至14元非芳族杂环基”。“8至20元杂环基”和“8至14元杂环基”由包含氮原子的稠合双环、三环和四环结构表示，例如吲哚、异吲哚、吲嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、呸啶、菲咯啉、phenacene、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳族杂环如噻吩和苯并噻吩；含氧芳族杂环如环戊二烯并吡喃、苯并呋喃和异苯并呋喃；以及含有两个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子的芳族杂环，例如苯并唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、苯并呋咱、吩嗪、吡唑并唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶和噻吩并嘧啶等。

本说明书全文中使用的术语“5至14元非芳族杂环基”是指具有5至14个形成环的原子的非芳族环状基团，并且在形成环的原子中包含至少一个杂原子如氮、硫或氧。作为具体实例，可以提及非芳族杂环如吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊烷基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、亚乙基脲、1,3-二氧戊环、1,3-二烷、1,4-二烷、邻苯二甲酰亚胺和琥珀酰亚胺。作为“5至14元非芳族杂环基”的实例，可以优选提及吡咯烷基、哌啶基和吗啉基，更优选为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和吡咯。

本说明书全文中使用的术语“8至14元非芳族杂环基”是指具有8至14个形成环(双环或三环)的原子的非芳族稠合环系统(通常具有两个或三个环)，并且在形成环的原子中包括至少一个杂原子如氮、硫或氧。

本说明书全文中使用的术语“5至14元杂环基”是指具有5至14个形成环的原子的芳族或非芳族环状基团，并且在形成环的原子中包括至少一个杂原子如氮、硫或氧，在前一种情况下其为“5至14元芳族杂环基”，并且在后一种情况下为“5至14元非芳族杂环基”。因此，“5至14元杂环基”的具体实例包括“5至14元芳族杂环基”的具体实例和“5至14元非芳族杂环基”的具体实例。

作为“5至14元杂环基”，可以优选提及吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯、吡啶、吡啶酮、嘧啶、咪唑、吲哚、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、吖啶、phenacene、噻吩、苯并噻吩、呋喃、吡喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、吩噻嗪和喹诺酮(carbostyryl)，更优选吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯、吡啶、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、噌啉和喹诺酮，甚至更优选噻唑、喹啉、喹唑啉、噌啉和喹诺酮等。

本说明书全文中使用的术语“6至14元芳族杂环基”是指由具有6至14个形成环的原子的“5至14元芳族杂环基”定义的那些取代基。作为具体实例，可以提及吡啶、吡啶酮、嘧啶、吲哚、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、吖啶、苯并噻吩、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑和吩噻嗪*。“8至14元芳族杂环基”是指具有8至14个形成稠合的两个或三个环状环体系的原子的那些取代基或基团。具体实例包括吲哚、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、吖啶、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、呋喃并嘧啶和吩噻嗪等。

在本说明书全文中使用的术语“6至14元杂环基”是指由具有6至14个形成环的原子的“5至14元杂环基”定义的那些取代基。作为具体实例，可以提及哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、1,4-二烷和邻苯二甲酰亚胺。

本说明书全文所用的术语“3至7元杂环基”是指那些具有3至7个形成环的原子，优选5至6个形成环的原子的杂环取代基。

在本说明书全文中使用的术语“8至14元杂环基”是指定义为“具有8至14个形成稠合环系统的原子的8至14元杂环基”的那些取代基。

如本文所用的术语“杂环烷基”是指被杂环基团取代的烷基。

如本文所用的术语“烃基”是指通过碳原子键合的任选取代的基团，并且通常具有至少一个碳-氢键且主要是碳主链，但可以任选地包含杂原子。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基及其组合。

当与化学基团(例如酰基，酰氧基，烷基，烯基，炔基或烷氧基)结合使用时，术语“低级”意指包括取代基中存在十个或更少、优选八个或更少、更优选六个或更少原子的基团。例如，“低级烷基”是指含有十个或更少、优选六个或更少碳原子的烷基。在一些实施方案中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别为低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们是单独出现还是与其他取代基组合出现，例如在描述羟烷基和芳烷基中(在这种情况下，例如当计算烷基取代基中的碳原子时，不计算芳基基团内的原子)。

如本文所用的术语“硝基”是指--NO₂；术语“卤素”是指—F、--Cl、--Br或--I；术语“巯基”是指--SH；术语“羟基”是指--OH；且术语“磺酰基”是指--SO₂-。

术语“多环基”或“多环基团”是指其中两个或更多个原子为两个邻接环共用的两个或更多个环(例如环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环基)，例如环为“稠环”。通过非相邻原子连接的环被称为“桥联”环。多环的每个环可以用但不限于如上所述的取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族基团、--CF3、-CN等。

本文所用的短语“保护基”或“阻断基”是指保护潜在的反应性官能团免受不希望的化学转化的临时取代基。这种保护基的实例分别包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚、以及醛和酮的缩醛和缩酮。已经对保护基化学领域进行了综述(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,2^nd ed.；Wiley：New York,1991)。常见的阻断基用于醇基，氨基，羰基，羧酸基，磷酸基和炔基等上面。

示例性的醇/羟基保护基包括乙酰基(通过酸或碱除去)，苯甲酰基(通过酸或碱除去)，苄基(通过氢解除去)，β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM，通过酸除去)，二甲氧基三苯甲基[双-(4-甲氧基苯基)苯基甲基](DMT，通过弱酸除去)，甲氧基甲基醚(MOM，通过酸除去)，甲氧基三苯甲基[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基](MMT，通过酸和氢解除去)，对甲氧基苄基醚(PMB，通过酸、氢解或氧化除去)，甲硫基甲基醚(通过酸除去)，新戊酰基(Piv，通过酸、碱或还原剂除去)。比其它酰基保护基更稳定的是四氢吡喃基(THP，通过酸除去)，四氢呋喃(THF，通过酸除去)，三苯甲基(三苯基甲基，(Tr，通过酸除去))，甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基或TMS、叔丁基二甲基甲硅烷基或TBDMS、三异丙基甲硅烷氧基甲基或TOM、和三异丙基甲硅烷基或TIPS，全部通过酸或氟离子如NaF、TBAF(氟化四正丁基铵)、HF-Py或HF-NEt₃除去)；甲基醚(通过DCM中的TMSI、MeCN或氯仿或通过DCM中的BBr₃除去)或乙氧基乙基醚(通过强酸除去)。

示例性的胺保护基包括苄氧基羰基(Cbz基团，通过氢解除去)，对甲氧基苄基氧基羰基(Moz或MeOZ基团，通过氢解除去)，叔丁氧基羰基(BOC基团，通过浓强酸除去或通过在升高的温度下加热除去)，9-芴基甲氧基羰基(FMOC基团，通过弱碱如哌啶或吡啶除去)，酰基(乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基，通过碱处理除去)，苄基(Bn基团，通过氢解除去)，氨基甲酸酯(通过酸和温和加热除去)，对甲氧基苄基(PMB，通过氢解除去)，3,4-二甲氧基苄基(DMPM，通过氢解除去)，对甲氧基苯基(PMP基团，通过硝酸铵铈IV或CAN除去)；甲苯磺酰基(Ts基团，通过浓酸和还原剂除去)，其它磺酰胺、甲磺酰基、Nosyl(2-或4-硝基苯磺酰基)和Nps(2-硝基苯基次磺酰基)基团，通过碘化钐、氢化三丁基锡除去。

示例性的羰基保护基包括非环和环状缩醛和缩酮(通过酸除去)，酰基缩醛(acylals)(通过路易斯酸除去)和二噻烷(通过金属盐或氧化剂除去)。

示例性的羧酸保护基包括甲酯(通过酸或碱除去)，苄酯(通过氢解除去)，叔丁酯(通过酸、碱和还原剂除去)，2,6-二取代苯酚的酯(例如2,6-二甲基苯酚、2,6-二异丙基苯酚、2,6-二叔丁基苯酚，在室温下通过在高压条件下的DBU-催化的甲醇分解来除去)，甲硅烷基酯(通过酸、碱和有机金属试剂除去)，原酸酯(通过温和的含水酸除去)，唑啉(通过热的强酸(pH<1,T>100℃)或热的强碱(pH>12,T>100℃)除去)。

示例性的磷酸酯基团保护基包括氰基乙基(通过弱碱除去)和甲基(通过强亲核试剂例如苯硫酚/TEA除去)。

示例性的末端炔保护基包括炔丙醇和甲硅烷基。

术语“取代的”是指具有取代骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的基团。应该理解的是，“取代”或“被…取代”包括隐含的条件，即这种取代符合取代的原子和取代基的允许的化合价，并且该取代产生稳定的化合物，例如它不会通过如重排、环化、消除等自发地进行转化。

如本文所用的术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。广义而言，可允许的取代基包括有机化合物的非环和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳族、非芳族以及无机取代基。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个，且相同或不同。为了本发明的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子价态的有机化合物的任何可允许的取代基。取代基可以包括本文另外描述的任何取代基(基团)，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、醚、硫醚、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族基团。本领域技术人员将会理解，在化学部分或化学基团上取代的部分本身可以被取代。

应该理解的是，“取代”或“被…取代”包括隐含的条件，即这种取代符合取代的原子和取代基的允许的化合价，并且该取代产生稳定的化合物，例如它不会通过如重排、环化、消除等自发地进行转化。应该承认术语“未取代的”仅仅是指在该术语使用的上下文中的氢取代基或不具有取代基。

用于本发明的优选取代基在上下文中包括例如，羟基，羧基，氰基(C≡N)，硝基(NO₂)，卤素(优选地，1、2或3个卤素，尤其是在烷基特别是甲基上，如三氟甲基)，巯基，烷基(优选地，C₁-C₆，更优选地，C₁-C₃)，烷氧基(优选地，C₁-C₆烷基或芳基，包括苯基)，醚(优选地，C₁-C₆烷基或芳基)，酯(优选地，C₁-C₆烷基或芳基)，包括亚烷基酯(使得连接在亚烷基上而不是在酯官能团上，其优选被C₁-C₆烷基或芳基取代)，硫醚(优选地，C₁-C₆烷基或芳基)(优选地，C₁-C₆烷基或芳基)，硫代酯(优选地，C₁-C₆烷基或芳基)，卤素(F、Cl、Br、I)，硝基或胺(包括五元或六元环状亚烷基胺，包括C₁-C₆烷基胺或C₁-C₆二烷基胺)，烷醇(优选地，C₁-C₆烷基或芳基)或链烷酸(优选地，C₁-C₆烷基或芳基)。更优选地，术语“取代的”在其使用的上下文中意指烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧酸、硝基和胺(包括单烷基或二烷基取代的胺)。本发明化合物中任何可取代的位置都可以在本发明中被取代，但优选不超过5个，更优选不超过3个取代基存在于单环或环体系上。优选地，术语“未取代的”应意指被一个或多个H原子取代。

如本文所用，当在任何结构中出现不止一次时，烷基、m、n等每个表达形式的定义旨在表明结构中相同表达的定义的独立性。

举例来说，可用作根据本发明的化合物中的药效团或取代基的一些优选的芳族和脂族环及其衍生物和取代基包括但不限于苯基、苄基、吡啶、环己二烯、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、吡嗪、四氢-吡嗪、二氢-吡嗪、哌嗪、嘧啶、二氢-嘧啶四氢-嘧啶、六氢-嘧啶、嘧啶酮、三嗪、二氢-三嗪、四氢-三嗪、三嗪烷、四嗪、二氢-四嗪、四氢-四嗪、四嗪烷、吡咯、二氢-吡咯、吡咯烷、咪唑烷、二氢-咪唑烷、咪唑、二氢-咪唑、氮杂环丁烷、三唑、二氢-三唑、三唑烷、四唑、二氢-四唑、四唑烷、二氮杂环庚烷、四氢-二氮杂二氢-二氮杂二氮杂唑、二氢唑、唑烷、异唑、二氢异唑、异唑烷、噻唑、二氢噻唑、噻唑烷、异噻唑、二氢异噻唑、异噻唑烷、二唑、二氢-二唑、二唑烷、噻二唑、二氢-噻二唑、噻二唑烷、嗪烷、二氢-嗪烷、二氢-嗪、嗪(包括吗啉)、噻嗪烷、二氢-噻嗪烷、二氢-噻嗪、噻嗪(包括硫吗啉)、噻嗪、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、哒嗪-3,6-二酮、四氢噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫杂戊环、二硫杂环戊二烯、二硫杂环戊酮、二氧戊环、二氧杂环戊二烯、氧硫杂环戊二烯、氧硫杂环戊烷、吡啶酮、二烷、二烷二酮、苯醌、二氢-二氧杂环己二烯、二氧杂环己烯、吡喃、3,4-二氢-2H-吡喃、吡喃酮、2H-吡喃-2,3(4H)-二酮、氧硫杂环己烷、二氢-氧硫杂环己二烯、氧硫杂环己二烯、环氧丙烷、硫杂环丁烷、硫氮杂环丁烷、环己二烯酮、内酰胺、内酯、哌嗪酮、吡咯二酮、环戊烯酮、氧氮杂环丁烷(oxazete)、嗪酮、二氧戊环、3,4-二氢-2H-噻喃1,1-二氧化物、二氧杂环戊酮、唑烷酮、唑酮、噻烷1-氧化物、噻嗪烷1-氧化物、四氢-噻喃、噻烷1,1-二氧化物、二嗪烷、吡唑酮、1,3-硫氮杂环丁烷(1,3-thiazete)、噻嗪烷1,1-二氧化物、6,7-二氢-5H-1,4-二氧杂1,2-二氢哒嗪-3(4H)-酮、吡啶-2,6(1H,3H)-二酮和糖(葡萄糖、甘露糖、半乳糖、岩藻糖、果糖、核糖)。

双环和稠环包括，例如，萘基、醌、喹啉酮、二氢喹啉、四氢喹啉、萘啶、喹唑啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、喹喔啉、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、吡嗪、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、异二氢吲哚-1,3-二酮、八氢-吡咯并-吡啶、二氢吲哚、异二氢吲哚、六氢-吲哚酮、四氢吡咯并唑酮、六氢-2H-吡咯并[3,4-d]异唑、四氢-1,6-萘啶、2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶、1H-苯并[d]咪唑、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯、二氮杂双环-庚烷、苯并唑、吲哚、1,4-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、氮杂双环-辛烷、萘-1,4-二酮、茚、二氢茚、2,3,3a,7a-四氢-1H-异吲哚、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-异吲哚、1,3-二氢异苯并呋喃、1-甲基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚、3-氮杂双环[4.2.0]辛烷、5,6-二氢苯并[b]噻吩、5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃、3,4-二氢吡嗪-2(1H)-酮、2H-苯并[b][1,4]噻嗪、萘啶-4(1H)-酮、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、咪唑并-哒嗪、四氢咪唑并-哒嗪、四氢哒嗪、噻嗪酮、5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-8-酮、4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-7-酮、1,6,7,8-四氢咪唑并[4,5-d][1,3]二氮杂8H-噻唑并[4,3-c][1,4]嗪-4-8H-噻唑并[4,3-c][1,4]噻嗪-4-蝶啶、噻唑并[3,4-a]吡嗪-4-7-(甲基亚氨基)-7H-吡咯并[1,2-c]噻唑-4-噻唑并-吡嗪、3,7-二氧杂双环[4.1.0]庚-4-烯、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑、3,3a-二氢呋喃并[3,2-b]呋喃-2(6aH)-酮、四氢-3aH-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡咯、7-亚乙基-7H-吡咯并[1,2-c]噻唑-4-六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪、6,7,8,8a-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯、6,6a-二氢噻吩并[3,2-b]呋喃-5(3aH)-酮、4,5-二氢吡啶-3(2H)-酮、4,7a-二氢-3aH-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡喃、6,7-二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡喃-1,3(4H)-二酮、3,3a,4,7a-四氢-2H-呋喃并[2,3-b]吡喃、2,4a,7,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶、4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4,8(5H)-二酮、1,2,3,3a,4,7a-六氢吡喃并[4,3-b]吡咯、2,3,8,8a-四氢吲嗪-7(1H)-酮、八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1-酮、2,6,7,8,9,9a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1-酮、6,7,8,8a-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮、双环[2.2.1]庚-2,5-二烯。

螺环基团：1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、5-氮杂螺[2.5]辛烷、5-氮杂螺[2.4]庚烷、3,9-二氮杂-6-氮鎓螺(azoniaspiro)[5.5]十一烷、3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]嗪-2,1'-环己烷]、7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-5-烯。

药物组合物代表本发明的另一方面，该药物组合物包含有效量的至少一种本文中另外描述的本发明的glucosepane或glucosepane衍生化合物或有效量的咪唑化合物与药学上有效量的载体、添加剂或赋形剂。任选地，根据本发明的药物组合物中可以包含至少一种另外的生物活性剂。

本发明的治疗方法中使用的组合物和本发明的药物组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制，并且也可以以控释制剂给药。可用于这些药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸谷醇溶蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯/盐、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。

本发明的治疗方法中使用的组合物和本发明的药物组合物可经口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻内、含服、阴道或经由植入型储库给药。本文中所使用的术语"肠胃外"包括皮下、静脉、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物经口服、腹膜内或静脉内给药。

本发明的治疗方法中所用的组合物的无菌可注射形式可以是水性混悬液或油性混悬液。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制这些混悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任何温和的非挥发性油，其包括合成的甘油单酯或甘油二酯。如油酸的脂肪酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化的形式也可以。这些油溶液或混悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如Ph.Helv或类似醇。

本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，所述剂型包括但不限于胶嚢、片剂、水性混悬液或溶液。在用于口服的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶嚢形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要将水性混悬液用于口服应用时，活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如有需要，还可加入一些甜味剂、调味剂或着色剂。

另外，本发明的药物组合物可以以直肠给药的栓剂形式给药。这些栓剂可通过将试剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述无刺激性赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，从而在直肠内融化而释放出药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药物组合物还可局部给药，特别是用来治疗皮肤癌、牛皮癣或其他发生在皮肤内或皮肤上的疾病。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。对于下肠道的局部给药可以以直肠栓剂制剂(见上文)或以合适的灌肠剂实现。也可使用局部可接受的透皮贴剂。

对于局部给药，可以将所述药物组合物配制成合适的软膏剂，所述合适的软膏剂含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分。用于本发明化合物的局部给药的载体包括但不限于矿物油、液状石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。

另外，可以将所述药物组合物配制成合适的洗液或乳剂，所述合适的洗液或乳剂含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡/硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

对于眼部应用，所述药物组合物可以配制为在等渗的pH调节的无菌生理盐水中的微粒化混悬液，或优选地，配制为在等渗的pH调节的无菌生理盐水中的溶液，其可含有或不含防腐剂如苯扎氯铵。另外，对于眼部应用，可将所述药物组合物配制成软膏剂如凡士林。

本发明药物组合物还可以通过鼻气雾剂或鼻吸入剂给药。根据药物制剂领域熟知的技术制备这样的组合物，且可将其制成在生理盐水中的溶液，并使用苄醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其他常规助溶剂或分散剂。

可与载体物质组合制备单一剂型的本发明药物组合物中的化合物的量根据所治疗宿主和疾病、具体给药方式而变化。优选地，应当将所述组合物配制成含有约0.05mg至约750mg或更多(高达几克)，更优选约l mg至约600mg，甚至更优选约10mg至约500mg的活性成分，其单独或与至少一种可用于治疗如本文另外阐述的糖尿病或糖尿病相关疾病或影响老化效果的另外非抗体吸引化合物组合。

还应该理解的是，对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案取决于很多因素，所述因素包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合和治疗医生的判断和所治疗的具体疾病或病状的严重度。

患有或有风险发展为糖尿病和/或糖尿病相关疾病或希望影响老化过程的患者或受试者(例如男性)可以通过下面方法治疗：向患者(受试者)给药有效量的glucosepane并且根据本发明的相关方面以及实施方案，包括其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，其任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中，其单独或与其他已知药物(优选可有助于治疗糖尿病或糖尿病相关疾病以改善与糖尿病相关的副作用和病症的药剂)组合。该治疗也可以与其他常规治疗联合施用。

这些化合物可以通过任何合适的途径例如口服、肠胃外、静脉内、皮内、皮下或局部，以液体、乳膏、凝胶或固体形式，或通过气溶胶形式给药。

活性化合物以足以向患者递送针对所需适应症的治疗有效量而不会对所治疗的患者产生严重毒性作用的量包含在药学上可接受的载体或稀释剂中。用于所有本文提及的条件的活性化合物的优选剂量为每天约10ng/kg至300mg/kg，优选0.1至100mg/kg，更通常为每天0.5至约25mg/kg的接受者/患者的体重。在合适的载体中典型的局部剂量范围为0.01-3％wt/wt。

该化合物以任何合适的单位剂型方便地给药，包括但不限于每单位剂型含有小于1mg、1mg至3000mg，优选5至500mg活性成分。约25-250mg的口服剂量通常是方便的。

如本文所述的活性成分优选被施用以达到约0.00001-30mM，优选约0.1-30μM的活性化合物的峰值血浆浓度。这可以例如通过静脉内注射活性成分的溶液或制剂(任选地在盐水或含水介质中)或以活性成分的推注剂给药来实现。口服给药如如局部给药的组合物那样也适用于产生活性剂的有效血浆浓度。

药物组合物中活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄率以及本领域技术人员已知的其他因素。值得注意的是，剂量值也会随着要缓解的病症的严重程度而变化。应当进一步理解，对于任何具体的受试者，应根据个体需要和给药或监督给药组合物的人的专业判断，随时间调整具体的剂量方案，并且本文所述的浓度范围仅是示例性的，并不意图限制所要求保护的组合物的范围或实施。活性成分可以一次给药，或者可以分成许多较小的剂量以不同的时间间隔给药。

口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可以封装在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗给药的目的，活性化合物或其前药衍生物可以与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。可以包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。

片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，分散剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂例如胶状二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或调味剂例如薄荷油、水杨酸甲酯或橙味调料。当剂量单位形式为胶囊时，除了以上类型的材料，其还可包括液体载体(例如脂肪油)。此外，剂量单位形式可包括调节剂量单位的物理形态的多种其他材料，例如糖、虫胶或肠溶包衣。

活性化合物或其药学上可接受的盐可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、薄片剂、口香糖等的成分给药。除了活性化合物之外，糖浆还可含有作为甜味剂的蔗糖和一些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。

还可以将活性化合物或其药学上可接受的盐与不损害所需作用的其它活性物质或与补充所需作用的物质如抗凝血剂或凝血抑制剂、抗血小板或血小板抑制剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂、抗心律失常剂、抗高血压剂、钙通道阻滞剂(L型和T型)、强心苷、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、降胆固醇/降血脂药和血脂治疗剂、传统抗糖尿病药、抗抑郁药、抗炎剂(甾族和非甾族)、抗骨质疏松剂、激素替代疗法、口服避孕药、抗肥胖剂、抗焦虑剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗溃疡剂和胃食管反流病剂、生长激素和/或生长激素促分泌素、甲状腺模拟物(包括甲状腺受体拮抗剂)、抗炎剂、抗癌剂和抗感染剂如抗生素、抗真菌剂或抗病毒化合物等混合。

用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液或混悬液可以包括以下组分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、非挥发油、聚乙二醇、甘油，丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲液如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。可将胃肠外制剂(parental preparation)封入安瓿瓶、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。

如果静脉内给药，优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。

在一个实施方案中，活性化合物与载体一起制备，所述载体将防止化合物从身体快速消除，例如控释制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。制备这种制剂的方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。

脂质体混悬液也可以是药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如美国专利号4,522,811中所述的方法(其全部内容通过引用并入本文)。例如，脂质体制剂可以通过将适当的脂质(例如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生四烯酰(arachadoyl)磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解在无机溶剂中，然后将其蒸发，在容器表面上留下干燥的脂质薄膜。然后将活性化合物的水溶液引入容器中。然后用手旋动容器以使脂质物质从容器侧面释放并且使脂质聚集体分散，从而形成脂质体悬浮液。

本发明的示例性方法和化合物-确立Glucosepane的有效化学合成途径

在分析glucosepane核心时，首先本发明人对其报道的采用异咪唑拓扑的倾向而不是相应的芳香族咪唑的倾向感兴趣。因此本发明人开始通过对模型化合物进行高斯计算来研究该互变异构性倾向(表1)。

表1.比较各种咪唑互变异构态的能量的密度泛函理论(DFT)计算结果。

^a所有计算均使用CBS-QB3方法利用Gaussian 09程序组进行。所有的计算都采用连续模型来解释水溶剂的影响

尽管未取代的咪唑(项目1)极大地倾向芳族排列(ΔG＝26.7kcal/mol)，但向2位和4位添加甲基氨基取代基实质上降低了该倾向(项目2-3；分别地AG＝10.5和-1.5kcal/mol)。有趣的是，包含与glucosepane相同的取代模式的2，4-二氨基-取代的衍生物(项目4)表现出强烈地倾向于非芳香族互变异构体(ΔG＝-14.8kcal/mol)。如前面的工作和本文支持信息中提供的附加计算中所指出的，这种趋势可部分地通过在将供电子取代基向2位和4位加成后咪唑的芳香族稳定性降低来解释。^(19)，(20)此外，2-位和4-位上的供电子取代基不能离域进入咪唑环可能导致稳定能的下降以及倾向于异构化成允许这种离域的异咪唑。该模型进一步得到几何最小化实验的支持，其证明2，4-二氨基咪唑系统旋转4-取代基使得N-孤对电子与杂环的π-系统部分不重叠。总之，发明人假设在4-和2，4-二氨基咪唑的情况下，芳香性的降低不能提供足够高的能量稳定度；另一方面，在异咪唑互变异构体中，供电子胺有机会广泛参与共振稳定。

考虑到这些信息，发明人构建了一种逆向合成(图2)。他们推断，考虑到驱动核心杂环的互变异构化状态的强大热力学，精氨酸胍和赖氨酸衍生的氮杂环庚烷之间的C-N键的形成(6+Arg→5)将伴随着自发异构化为正确的结构。因此他们首先选择在内环形成咪唑基序的两个C-N键处断开。这种断开与Lederer及其同事针对glucosepane生物合成的最后一步中提出的相同，⁽¹⁷⁾其中提出精氨酸直接与α-酮亚胺中间体(6)缩合，由来自赖氨酸和葡萄糖的加合物形成。然后他们推断6可以通过氮杂环庚烷7的N-氧化和区域选择性消除而产生。反过来，氮杂环庚烷7可通过Amadori重排过程解构成经适当保护的赖氨酸衍生物和已知的环氧化物8。⁽²¹⁾因此，8将作为在glucosepane非对映异构体5中遇到的手性二醇的来源。由于不知glucosepane的哪种立体异构体在体内最普遍，所以选择8，因为它反映了葡萄糖的立体化学，葡萄糖是体内最常见的前体。在未来的研究中，简单地转换起始环氧化物8的C-6和C-7立体中心将可获得其他报道的非对映异构体。

在本发明(图3，方案1)中，合成从用如前所述的双丙酮-D-葡萄糖制备的环氧化物8开始。⁽²²⁾显示环氧化物8合成的方案在实验部分的开始部分给出。Dod保护的赖氨酸衍生物9亲核加成到8中环氧化物的较少取代的一侧，随后将所得叔胺进行酸性条件的脱保护，经两步得到80％产率的氨基醇10。在乙酸水溶液存在下除去缩丙酮，然后得到氮杂环庚烷缩醛13。10至13的转化通过如下方法进行：使赖氨酸氨基在碳水化合物的异头碳上分子内攻击，同时伴随失去缩丙酮得到中间体氮杂环庚烷半缩醛胺(hemiaminal)11。⁽²³⁾该物质自发地经历Amadori重排^(24,25)以得到中间体酮12，然后其被C-6羟基分子内捕获以60％产率的生成桥联的双环缩醛13。缩丙酮基团重新安置，接着进行酮官能团的重新形成以得到所需的保护的酮(14)。

获得14为氧化俘获尝试做好了准备，这概述在逆合成中。虽然本发明人能够通过用氧化来获得所需的α-酮亚铵中间体(16)，但该材料迅速经历环缩作用而得到醛17(方案2A)。所有将17与胍衍生物(包括各种保护形式的精氨酸)缩合的尝试都只是经历了17的完全分解，并且回收了胍亲核试剂。此外，在“一锅”中进行氧化和胍捕获的尝试也不成功，这提供了与两步法相似的结果。

鉴于这些观察结果，发明人决定重新设计逆向合成。虽然发明人被它们获得α-酮亚铵16的能力所鼓舞，但该物质对分子间俘获的不适性表明，由于邻近效应，可能与精氨酸胍官能团的缩合在体内成功。换言之，交联仅可能发生于其中经适当修饰的赖氨酸残基与攻击性精氨酸直接相邻的蛋白质，这使该过程在功能上为分子内的(即使对于诸如胶原的蛋白质，由于反应性侧链的局部高浓度而使分子间交联加速)。^(3,26)有鉴于此，发明人想到为了使反应成功，它们必须在氧化时将亲核(胍)和亲电(亚铵)组分连接在一起。

有鉴于此，他们认识到分子内氧化转移过程(通过由缩氨基脲互变异构体19的[3,3]-σ迁移重排的方法)将得到具有与α-酮亚铵16相同的核氧化态的中间体(20)(图4,方案2B)。此外，20还含有连接的胍官能团，其很好地为随后的分子内环化和互变异构化做好准备以得到glucosepane核心。此外，我们推测赖氨酸衍生的酮14与氨基脲衍生物的简单缩合(方案2C)将允许快速获得能够与所需[3,3]重排底物(20)互变的缩氨基脲19。在这种情况下，20将充当α-酮亚铵16的掩蔽形式，具有正确的氧化态和官能团配置以提供所需的异咪唑18。尽管据发明人所知，这样的咪唑形成顺序以前从未被报道过，但他们受到先前报道的类似异克莱森重排的鼓舞。^(27-30)综上所述，发明人预想该顺序将实现直接偶联氧化和缩合步骤的目标，解决与我们的分子间俘获顺序相关的问题。

在该情况下(图5,方案3A.)，硫代甲基氨基脲22与酮14的缩合顺利进行，以78％的产率得到缩氨基脲24(E/Z异构体的混合物)。在几次失败尝试之后，发明人发现，在干燥的回流的氯仿中用过量的氯代三甲基硅烷(TMSCl)处理缩氨基脲24时，导致形成硫基异咪唑26。本发明人认为该物质通过方案2B中预测的途径形成，通过互变异构化、[3,3]-σ迁移重排和脱氨环化(cyclodeamination)，并伴随缩丙酮去除，可能是由于通过水溶液淬灭过量的TMSCl产生的HCl导致的。值得注意地是，通过NMR分析证实，26作为C-8a位的差向异构体混合物分离。⁽³¹⁾有趣地是，试图在通大气条件下纯化硫基异咪唑26导致仅分离出C-8a-氧化产物27。⁽³²⁾通过用鸟氨酸衍生物置换硫甲基，接着使用Na(OAc)₃BH进行C-8a还原，发明人能够获得被保护的glucosepane 28(详情请参阅支持信息)。

尽管有这个结果，发明人寻找一种针对中间体28更简洁的路线。以完全精制的氨基-精氨酸衍生物(23)替换该过程中的22容易以良好的产率(69％)获得25，并且令人满意的是，该中间体也经历了期望的重排、环化和缩丙酮去除顺序。因此该顺序在仅一步合成步骤中以4:1的非对映异构体比例提供了完全保护的glucosepane衍生物28。

在获得骨架-受保护的glucosepane的情况下，合成过程的完成是简单的(图5,方案3B.)。使用Pd/C在氢气气氛和TFA或甲酸下实现Cbz和苄基酯保护基团的总的氢解脱保护(图5，方案3B)，使得能够快速获得甲酸盐或TFA盐形式的5。虽然通过该途径以4：1的比例生成了两种C-8a差向异构体，但是这些可以通过制备型HPLC分离。由合成的5的¹H-和¹³C-NMR实验获得的光谱数据证明与由Lederer及其同事报道的从典型反应中分离出的物质的光谱数据相同。¹⁶这证实合成的glucosepane以异咪唑互变异构体存在。总体而言，这种合成路线总共进行8步，总产率为12％，并且首次提供以对映体纯形式获得八种可能的glucosepane非对映异构体中的两种的途径。

为了提供2,4-二氨基咪唑采用异咪唑互变异构体的进一步实验证据，本发明人利用我们新开发的重排反应合成另外两个2,4-二氨基咪唑(29和30，图5，方案3C.)。⁽³³⁾这些由市售起始材料分两步制备，并且如所期望的那样，发现仅采用异咪唑互变异构体。这些结果支持我们的计算数据，并且确认在2-和4-位具有富电子取代基的咪唑倾向于异咪唑互变异构体。

当获得合成的glucosepane(5)后，我们接下来使用多维NMR技术来研究其结构特征。有趣地是，化合物5的2D ¹H-NMR NOESY实验揭示了“构象交换”峰的存在，⁽³⁴⁾我们将其归因于glucosepane中绕环外C2-N键的E/Z异构化。事实上，尽管最初的glucosepane分离报道确实注意到无环2-氨基咪唑中E/Z异构化的可能性，但在glucosepane的情况下这些交换峰的存在之前已被错误地归因于C-8a立体中心处的立体异构现象。⁽³⁵⁾使用EXSY(EXchangeSpectroscopY)NOESY序列，⁽³⁴⁾发明人能够计算在D₂O中的构象交换过程的近似速率，其为约3s^-1。²⁸

本发明人接着利用glucospane的固有光谱特性来测量异-咪唑核的pK_a。这些实验揭示化合物5在pK_a约为12的含水条件下仅具有一个碱性位点，本发明人认为其反映了在异咪唑N1原子处的质子化，与NMR数据和DFT计算一致。¹⁶ 5的差向异构体暴露于D₂O中导致在C-8a H-原子处的定量氢/氘交换，其在碱性条件(NaOD水溶液)下迅速发生(<60分钟)。综合起来，这些研究表明，glucosepane含有酸性和碱性位点，后者具有与天然精氨酸非常接近的pK_a(pK_a＝12.5)。目前正在我们的实验室中研究这些结构特征与glucosepane生物学特性的相关性。

在此，发明人报道了第一个glucosepane的快速、高产率和立体选择性的全合成。这一贡献是通过我们开发的一种简单的一锅法来实现的，该方法经由σ迁移重排-环化顺序合成多个大量取代的咪唑。这种新颖的化学方法为得到其他复杂的含异咪唑配合物的PTM(例如pentosinane)以及各种含聚胍的天然产物提供了一个切入点。此外，由于咪唑通常很难制备，因此我们的一锅合成路线可被证明用作咪唑合成的一般策略。已经进行了详细的计算研究，以探讨取代的咪唑采用非芳香族互变异构态的令人惊奇的趋势。这些研究表明在2位和4位具有体电子基团的咪唑对由电子离域作用驱动的异咪唑互变异构体具有强烈的能量倾向。总体而言，发明人认为该数据对于理解glucosepane-蛋白加合物的分子生理学具有重要意义。鉴于这些结果都存在于人身上，并被认为直接参与各种疾病状态潜在的病理生理学，这些结果有可能为开发针对患者的改进的治疗方法提供新的方向。更广泛地说，发明人认为所公开的合成的简洁性和模块性将与以下方面相容：glucosepane的位点特异性掺入合成寡肽中、用于鉴定glucosepane的分子靶标的亲和试剂的制备，用于产生抗glucosepane的抗体的免疫原的开发、也可鉴定glucosepane“交联断裂”的新型治疗策略。与先前的研究不同(先前的研究局限于研究高度异质混合物形式的glucosepane修饰的蛋白质)，本文所报道的策略有可能以前所未有的解决方式为研究AGE开辟全新的可能。

实验细节

化学合成的一般信息

除非另有说明，起始材料按原样使用。所有水分敏感反应均在烘干的玻璃器皿中在惰性干燥氮气氛中进行。试剂级溶剂用于萃取和快速色谱法。通过分析型薄层色谱(TLC，Merck硅胶60F-254板)检测反应进程。然后将该板用UV照射来监测，随后用合适的染色试剂如茴香醛、茚三酮或KMnO₄进行可视化。除非另有说明，使用Teledyne Isco CombiFlash Rf200使用硅胶(230-400目)进行快速柱色谱。报道的所有色谱分离的溶剂组合物基于体积/体积(v/v)。在Thermo Nicolet 6700FT-IR光谱仪上记录红外(IR)光谱。在Agilent DD2400MHz、500MHz、600MHz和800MHz波谱仪上记录¹H-NMR波谱，并相对于作为内标的CDCl₃(δ7.26)、甲醇-d4(δ3.31)、ACN-d3(δ1.94)、D₂O(δ4.79)在δ标度上以百万份数(ppm)报告。数据报告如下：化学位移，多重性(s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、br＝宽峰、m＝多重峰)，偶合常数(Hz)和积分。在Agilent DD2 125MHz和150MHz波谱仪上记录¹³C-NMR波谱，并相对于CDCl₃(δ77.00)、甲醇-d4(δ49.00)、ACN-d3(δ1.32)在δ标度上以百万份数(ppm)报告。在配备有RP-C18柱(1.7μm粒径，2.1×50mm)、双大气压化学电离(API)/电喷雾(ESI)质谱检测器和光电二极管阵列检测器的Waters UPLC/MS仪器上进行LC-MS分析。在20℃下测定旋光度；浓度以g/100mL为单位。

环氧化物8的合成

二硫代碳酸O-((3aR,5R,6S,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)··S-甲基酯(SI-2)

注射器逐滴加入CS₂(9.28mL,153.7mmol)。将该混合物搅拌30分钟，然后通过注射器滴加MeI(8.13mL,130.6mmol)。继续搅拌另外30分钟，此时TLC(1：1己烷/EtOAc–KMnO₄染色)显示完全转化。将得到的含有白色沉淀的褐色溶液真空蒸发成稠褐色糖浆，将其溶于EtOAc(300mL)中并用水(300mL)洗涤。然后将水层用EtOAc(200mL)反萃取两次，并将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩成浓稠的深橙色油。使用正相120g RediSep柱作为固定相的Teledyne Isco分两批次进行纯化。使用己烷和EtOAc作为流动相。柱条件：100％己烷，2个柱体积(CV)，随后0→35％EtOAc，14CV。标题化合物以99％的产率分离出来(26.8g,76.75mmol)，其为浓稠的黄色油状物，其光谱的值与先前报道的光谱的值匹配。¹

(3aR,5S,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯(SI-3)

热时，观察到气体逸出。将反应物在90℃下搅拌2小时，此时TLC(2：1己烷/EtOAc–KMnO₄染色)显示原料完全消耗。然后将反应物冷却并真空浓缩，得到浅黄色油状物。使用正相120gRediSep柱作为固定相的Teledyne Isco进行纯化。使用己烷和EtOAc作为流动相。柱条件：100％己烷，1个柱体积(CV)，随后0→5％EtOAc，1CV，然后保持5％EtOAc，2CV，随后5％→25％，10CV，最后保持25％EtOAc，3CV。标题化合物以76％的产率分离出来(8g,32.7mmol)，其为浓稠的黄色油状物，其光谱的值与先前报道的光谱的值匹配。¹

(R)-1-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙烷-1,2-二醇(SI-4)

然后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。通过与甲苯共沸蒸发除去残留的AcOH和水，并将得到的粗物质置于高真空下过夜，得到白色固体。使用正相24g RediSep柱作为固定相的Teledyne Isco进行纯化。使用CH₂Cl₂和MeOH作为流动相。柱条件：100％CH₂Cl₂，1个柱体积(CV)，随后0→15％MeOH，20CV。标题化合物以93％的产率分离出来(1.60g,7.83mmol)，其为白色固体，其光谱的值与先前报道的光谱的值匹配。¹

4-甲基苯磺酸(R)-2-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基酯(SI-5)

KMnO₄染色)进行监测。通常，8小时后该反应显示起始的二醇完全消耗，并形成作为主要产物的所需的单甲苯磺酸酯以及二甲苯磺酸酯(比例～5：1–通过粗反应混合物的¹H NMR确定)。完成后，真空蒸发溶剂，将所得粗残余物通过色谱法纯化。使用正相40g RediSep柱作为固定相的Teledyne Isco进行纯化。使用己烷和EtOAc作为流动相。柱条件：95％己烷，1个柱体积(CV)，随后5→50％EtOAc，15CV，然后50％EtOAc，2CV，然后50→75％EtOAc，2CV。该纯的甲苯磺酸酯以84％的产率分离出来(1.60g,4.46mmol)，其为无色粘稠油状物，其光谱的值与先前报道的光谱的值匹配。²

(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-5-((R)-环氧乙烷-2-基)四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯(8)

(30mL)的水和Et₂O之间分配。收集有机层，并将水层用Et₂O(50mL)再次萃取。将合并的Et₂O层用Mg₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色油(0.662g,3.58mmol,83％产率)，其不经进一步纯化而使用。光谱与先前报道的值匹配。³

氧代氮杂环庚烷14合成：

方案1(其也在图3中示出)

N²-((苄氧基)羰基)-N⁶-(双(4-甲氧基苯基)甲基)-L-赖氨酸苄基酯(9)

得该溶液变成略带粉红色。将该多相反应混合物温热至室温，剧烈搅拌30分钟，然后倒入分液漏斗中。分层后，，将有机层用1：1的MgSO₄和NaHCO₃的混合物干燥。过滤该固体颗粒，得到DodCl的Et₂O溶液，其无需进一步纯化而立即用于下一步。

将细粉状的赖氨酸衍生的苯磺酸盐(13.3g,25.16mmol)加入到含有CH₂Cl₂(500mL)的烧瓶中。将悬浮液冷却至0℃后，加入Et₃N(17.5mL,125.7mmol)。然后在30分钟内滴加如上所述新鲜制备的DodCl溶液，这使得溶液变澄清。将反应混合物温热至室温，再搅拌2小时，然后真空浓缩，得到粗物质，为黄色油状物。使用正相120g RediSep柱作为固定相的Teledyne Isco分两批次进行纯化。使用CH₂Cl₂和EtOAc作为流动相。柱条件：100％CH₂Cl₂，1个柱体积(CV)，随后0→50％EtOAc，15CV。完全保护的赖氨酸衍生物9以88％的产率分离出来(13.2g,22.14mmol)，为浓稠的油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37–7.29(m,10H),7.26(d,J＝8.6Hz,4H),6.82(d,J＝8.5Hz,4H),5.28(d,J＝8.3Hz,1H),5.16(dd,J＝19.0,12.3Hz,2H),5.09(s,2H),4.68(s,1H),4.41(td,J＝7.8,5.1Hz,,1H),3.76(s,6H),2.48(t,J＝6.9Hz,2H),1.82(dq,J＝15.6,5.3Hz,1H),1.65(ddt,J＝18.4,13.4,5.9Hz,1H),1.54–1.22(m,4H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.25,158.32,155.76,136.61,136.11,135.19,128.48,128.40,128.32,128.14,128.03,127.98,113.66,66.94,66.85,66.13,55.09,53.77,47.65,32.39,29.61,22.81。

HR-MS：(M+1)⁺＝597.2967(实验值)；精确的质量＝597.2965(理论值)

[α]_D＝-0.013°(c＝5.1,CHCl₃)

N²-((苄氧基)羰基)-N⁶-(双(4-甲氧基苯基)甲基)-N⁶-((R)-2-((3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基)-L-赖氨酸苄基酯(SI-6)

纯化。使用己烷和EtOAc作为流动相。柱条件：35％EtOAc，1个柱体积(V)，随后35→55％EtOAc，11CV。纯的SI-6以88％的产率分离出来(2.45g,3.13mmol)，为白色泡沫状物质。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36–7.29(m,7H),7.28–7.14(m,4H),6.82(dd,J＝10.8,8.6Hz,3H),5.77(d,J＝3.7Hz,1H),5.26(d,J＝8.4Hz,1H),5.18–5.07(m,2H),4.81(s,1H),4.67(t,J＝4.2Hz,2H),4.37(td,J＝8.0,5.2Hz,1H),3.97(dt,J＝10.0,4.7Hz,1H),3.78(s,7H),3.76(s,3H),3.70(dt,J＝9.2,4.8Hz,1H),3.32(s,1H),2.59(dd,J＝13.1,4.0Hz,1H),2.54–2.33(m,3H),1.91(dd,J＝13.5,4.5Hz,1H),1.75(ddd,J＝13.4,10.4,4.8Hz,2H),1.65–1.53(m,2H),1.47(s,3H),1.46–1.35(m,1H),1.29(s,3H),1.14(dtd,J＝15.7,10.3,5.4Hz,2H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ172.32,158.68,158.60,155.92,136.29,135.35,133.90,132.99,129.87,129.54,128.68,128.59,128.54,128.36,128.24,128.22,128.17,113.85,113.77,111.08,105.46,80.46,80.07,69.15,68.28,67.17,67.05,55.27,55.26,53.85,53.47,50.81,33.71,32.57,26.82,26.45,26.19,22.97.

HR-MS：(M+1)⁺＝783.3834(实验值)；精确的质量＝783.3857(理论值)

IR f(cm^-1)：1718,1609,1508,1455,1242,1165,1019,822,736,697.

[α]_D＝+0.028°(c＝4.3,CHCl₃)

将Dod赖氨酸衍生物SI-6(1.00g,1.28mmol)溶于无水CH₂Cl₂(12.35mL)中，并冷却至0℃，然后将TIPS(1.3mL，6.39mmol)、茴香醚(0.208mL，1.92mmol)和TFA(0.650mL)依次加入到冷却的反应物中，并在0℃下搅拌，同时通过TLC监测(1：2Hex/EtOAc，CAM染色–将10μl等分试样用NaHCO₃水溶液淬灭，然后点在TLC板上)。完成后(大约6小时)，将该反应在0℃用NaHCO₃水溶液(20mL)淬灭，并利用CH₂Cl₂(20mL)将混合物转移至分液漏斗中。抽出有机层，然后用两份CH₂Cl₂(20mL)再次萃取水层。将合并的有机萃取物用无水Mg₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。将所得的粗残余物通过色谱法纯化。使用正相12g RediSep柱作为固定相的Teledyne Isco进行纯化。使用CH₂Cl₂和MeOH作为流动相。柱条件：100％CH₂Cl₂，3个柱体积(CV)，随后0→15％MeOH，20CV，然后15％MeOH，7CV。纯的仲胺-TFA盐10以91％的产率分离出来(0.781g,1.16mmol)，为淡黄色粘稠油。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.38–7.26(m,10H),5.75(d,J＝3.6Hz,1H),5.56(d,J＝8.2Hz,1H),5.16(q,J＝12.2Hz,2H),5.07(t,J＝10.8Hz,2H),4.69(t,J＝4.1Hz,1H),4.37(tt,J＝8.8,3.5Hz,1H),4.07(ddd,J＝10.7,6.4,4.5Hz,1H),3.96(ddd,J＝9.8,6.3,2.9Hz,1H),3.10(dd,J＝12.6,2.9Hz,1H),2.91(dd,J＝12.7,9.9Hz,1H),2.86(t,J＝7.8Hz,2H),2.18(dd,J＝13.5,4.5Hz,1H),1.84(qd,J＝10.8,8.6,3.2Hz,1H),1.74–1.61(m,4H),1.47(s,3H),1.35(qd,J＝10.9,9.5,4.9Hz,2H),1.29(s,3H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ172.12,156.19,136.31,135.34,128.77,128.67,128.65,128.51,128.33,128.26,111.71,105.73,80.44,79.23,68.69,67.41,67.20,53.73,50.95,48.16,35.42,32.04,26.84,26.21,25.40,22.35.

HR-MS：(M+1)⁺＝557.2898(实验值)；精确的质量＝557.2863(理论值)

IR f(cm^-1)λ_max：1672,1528,1455,1375,1200,1132,1055,1019,835,799,736,721,697。

[α]_D＝-0.038°(c＝5.4,CHCl₃)

(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-((1R,5R,6S)-1,6-二羟基-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)己酸苄酯(13)

物。使用正相40g RediSep柱作为固定相的Teledyne Isco进行纯化。使用己烷和EtOAc作为流动相。柱条件：70％EtOAc，4个柱体积(CV)，随后70→90％EtOAc，16CV，90％EtOAc，6CV，90→100％EtOAc，1CV，并最终100％EtOAc，7CV。纯的氮杂环庚烷缩醛13以60％的产率分离出来(0.715g,1.43mmol)，为淡黄色粘稠油。

¹H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ7.32(dtt,J＝19.0,6.6,3.1Hz,10H),5.17(dd,J＝31.6,12.2Hz,2H),5.09(dd,J＝20.5,12.4Hz,2H),4.23(ddd,J＝14.4,8.3,4.1Hz,2H),4.01–3.96(m,2H),2.64(dd,J＝11.0,5.5Hz,2H),2.43(dd,J＝12.7,7.4Hz,1H),2.27(t,J＝6.9Hz,2H),2.00(dd,J＝10.6,7.4Hz,2H),1.82(dq,J＝13.2,7.1,6.4Hz,1H),1.68(dq,J＝14.2,7.6,6.9Hz,1H),1.56(ddt,J＝12.4,2.5,1.0Hz,1H),1.41(dh,J＝29.2,7.8Hz,4H).¹³C NMR(126MHz,MeOH-d4)δ174.00,158.66,138.16,137.27,129.56,129.45,129.30,129.24,128.97,128.77,104.65,83.27,74.93,67.79,67.64,62.38,58.04,55.48,46.59,32.29,26.78,24.38.

HR-MS：(M+1)⁺＝499.2444(实验值)；精确的质量＝499.2423(理论值)

IR f(cm^-1)λ_max：3324.5,2947,1717,1527,1454,1393,1341,1260,1185,1057,954,738,698.

[α]_D＝-0.83°(c＝6.5,CHCl₃)

(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-((3aR,8aS)-2,2-二甲基-7-氧代六氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]氮杂-5-基)己酸苄酯(14)

的CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。抽出底部有机层，然后用CH₂Cl₂(20mL)将水层洗涤两次。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。将所得深褐色残余物通过柱色谱法纯化，使用SiO₂作为固定相和含有2％NEt₃的3:2的己烷/EtOAc作为流动相。该标题化合物以85％的产率分离出来(0.595g,1.11mmol)，为淡黄色粘稠油。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.39–7.30(m,10H),5.30(d,J＝8.4Hz,1H),1.33–1.23(m,2H),5.17(dd,J＝34.2,12.0Hz,2H),5.10(s,2H),4.43(td,J＝8.0,5.2Hz,1H),4.24(ddd,J＝6.5,5.2,3.8Hz,1H),3.14(dd,J＝21.5,17.0Hz,2H),1.49–1.36(m,1H),4.09(dt,J＝7.5,5.0Hz,1H),3.00(dd,J＝11.4,6.9Hz,1H),2.97(dd,J＝11.3,3.8Hz,1H),2.70(dd,J＝14.9,4.8Hz,1H),2.60(dd,J＝14.7,7.7Hz,2H),2.47(t,J＝6.6Hz,2H),1.87(ddt,J＝14.7,10.1,5.0Hz,1H),1.68(dddd,J＝13.7,9.5,7.2,5.8Hz,1H),1.41(s,3H),1.31(s,3H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ208.97,172.33,155.93,136.25,135.33,128.72,128.62,128.39,128.31,128.22,108.16,76.06,73.98,68.28,67.21,67.09,57.42,55.44,53.90,43.27,32.53,28.36,27.29,25.87,22.63.

HR-MS：(M+1)⁺＝539.2757(实验值)；精确的质量＝539.2744(理论值)

IR f(cm-¹)_max：2936,1714,1523,1454,1380,1341,1240,1213,1046,909,861,735,697。

[α]_D＝+0.021°(c＝4.9,CHCl₃)

(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-((3aR,7aS)-6-甲酰基-2,2-二甲基-3a,7a-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)己酸苄酯(17)

温。然后将混合物在等体积(5mL)的饱和NaHCO₃水溶液和CH₂Cl₂之间分配，排出底部有机层，剩余水层用CH₂Cl₂(2x)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。将得到的深褐色残余物通过柱色谱法纯化，使用SiO₂作为固定相和含有1％NEt₃的3：1己烷/EtOAc作为流动相。该标题化合物以80％的产率分离出来(0.032g,0.596mmol)，为淡黄色粘稠油。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ9.11(s,1H),7.34(tt,J＝10.8,5.4Hz,10H),5.49(d,J＝4.1Hz,1H),5.34(d,J＝8.4Hz,1H),5.16(q,J＝12.3Hz,2H),5.10(s,2H),4.63(t,J＝5.0Hz,1H),4.40(td,J＝7.9,5.2Hz,1H),4.14(dt,J＝8.9,4.9Hz,1H),3.33(t,J＝7.6Hz,2H),3.12(dd,J＝12.9,4.1Hz,1H),2.85(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),1.84(ddt,J＝15.8,10.8,5.3Hz,1H),1.73–1.61(m,1H),1.50–1.19(m,4H),1.44(s,3H),1.39(s,3H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ189.60,172.19,155.85,145.98,136.31,135.36,128.63,128.60,128.49,128.43,128.34,128.27,128.16,128.12,128.05,127.91,118.32,108.72,71.54,69.63,67.09,66.98,53.91,50.18,50.12,32.45,28.52,28.40,26.00,22.27.

HR-MS：(M+1)⁺＝536.2530(实验值)；精确的质量＝536.2523(理论值)

IR f(cm^-1)_max：2950,1695,1499,1451,1240,1213,1046,909,861,801,693.

[α]_D＝+0.017°(c＝1.3,CHCl₃)

异咪唑合成(氧化/加成/还原顺序)：

(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-((3aR,8aS,Z)-7-(2-(亚氨基(甲硫基)甲基)亚肼基)-2,2-二甲基六氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]氮杂-5-基)己酸苄酯(24)

然后将该物质在等体积(10mL)的CH₂Cl₂和1M NaOH之间分配，并将所得两相混合物剧烈搅拌5分钟。分层之后，排出有机相，并将水层用CH₂Cl₂(10mL)再萃取两次。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。所得粗制淡橙色粘稠油状物通过柱色谱法纯化，使用SiO₂作为固定相和含有3％NEt₃的2：3己烷/EtOAc作为流动相。所需的缩氨基脲以74％的产率分离出来(0.482g,0.771mmol)，为淡黄色粘稠油(E/Z异构体的1.5：1混合物)。

次要的异构体：¹H NMR(600MHz,乙腈-d₃)δ7.40–7.29(m,10H),6.01(s,1H),5.64(s,1H),5.13(q,J＝12.4Hz,2H),5.06(dd,,J＝14.4,12.5Hz,2H),4.22–4.17(m,1H),4.16–4.11(m,1H),4.06(q,J＝5.9Hz,1H),3.66(d,J＝16.6Hz,1H),3.40(d,J＝16.5Hz,1H),2.82(dd,J＝12.5,8.4Hz,1H),2.63(dd,J＝12.5,3.8Hz,1H),2.61(d,J＝1.5Hz,2H),2.43(q,J＝6.2Hz,2H),2.34(s,3H),1.80(dt,J＝15.5,7.1Hz,1H),1.70–1.62(m,1H),1.43–1.37(m,2H),1.35(s,3H),1.34–1.26(m,2H),1.26(s,3H).

主要的异构体：¹H NMR(600MHz,乙腈-d₃)δ7.40–7.29(m,10H),6.01(d,J＝8.2Hz,1H),5.66(s,1H),5.13(q,J＝12.5Hz,2H),5.06(s,2H),4.21–4.18(m,1H),4.19–4.16(m,1H),4.13(q,J＝6.2Hz,1H),3.43(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),3.24(dd,J＝29.8,13.2Hz,2H),2.78–2.75(m,2H),2.49–2.40(m,2H),2.38(s,3H),1.83–1.75(m,1H),1.69–1.63(m,1H),1.49–1.39(m,2H),1.36(s,3H),1.31–1.25(m,2H),1.24(s,3H).

E/Z异构体的混合物

¹³C NMR(151MHz,乙腈-d₃)δ173.39,161.90,161.19,159.85,159.68,157.16,138.10,137.11,129.50,129.44,129.17,129.02,128.91,128.90,128.69,108.57,108.29,76.95,76.78,74.32,67.40,67.10,63.50,58.15,58.11,56.78,56.63,55.29,55.26,54.71,38.14,32.75,32.13,32.10,28.60,28.12,28.08,27.99,27.65,25.90,25.26,25.19,23.94,23.88,12.73.

HR-MS：(M+1)⁺＝626.3012(实验值)；精确的质量＝626.3016(理论值)

IR f(cm-¹)：2931,1716,1592,1533,1454,1380,1244,1211,1154,1040,908,734,697.

[α]_D＝+0.046°(c＝1.2,CHCl₃)

(2S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-((5aR,8aS)-7,7-二甲基-2-(甲硫基)-5a,8a,9,9a-四氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]咪唑并[4,5-b]氮杂-4(5H)-基)己酸苄酯(26)

应在此温度下搅拌24小时，此时得到的暗红褐色混合物的LCMS分析显示原料完全消耗，并形成所需的硫代异咪唑([M+H]⁺609)。然后将反应混合物用水(0.020mL)处理，并在室温下搅拌1小时。LCMS分析表明缩丙酮基团完全脱保护([M+H]⁺596)。将反应混合物在冰浴中冷却，并用1M HCl水溶液(1.00mL)和CH₂Cl₂(0.300mL)稀释。剧烈搅拌得到的两相混合物5分钟，然后分层，抽出底部有机层，并将水层用CH₂Cl₂(1.00mL)再萃取两次。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。将标题化合物(0.052g，粗品)作为HCl盐分离，并且不经进一步纯化继续进行。

为了表征的目的，通过制备型HPLC使用SunFire Prep C18 OBD 5μm10x150mm反相柱作为固定相来纯化标题化合物。H₂O和MeCN都使用0.1％三氟乙酸进行缓冲并作为流动相。HPLC条件：UV收集在254nm，流速5mL/min，25％→60％MeCN线性梯度，经32分钟。合并HPLC级分，并冻干，分离出标题化合物，为浅红色蓬松固体。

制备型HPLC保留时间：12.72min(次要的异构体)&13.18min(主要的异构体)。

由于两种分离的异构体的快速差向异构化，标题化合物被表征为差向异构体的混合物。

¹H NMR(600MHz,乙腈-d₃)δ7.37(dq,J＝11.8,8.0Hz,20H),6.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.00(d,J＝8.3Hz,1H),5.30(dd,J＝12.1,2.4Hz,1H),5.18–5.12(m,4H),5.11–5.05(m,4H),4.86(dd,J＝12.3,3.2Hz,1H),4.22(qd,J＝9.0,4.9Hz,3H),4.12–4.04(m,2H),3.89(dt,J＝14.0,7.3Hz,1H),3.82(d,J＝11.2Hz,1H),3.77–3.63(m,4H),3.56–3.41(m,2H),3.17(d,J＝14.5Hz,1H),2.63(s,6H),2.39(dt,J＝14.2,3.9Hz,1H),2.20(td,J＝12.8,3.9Hz,1H),1.90–1.60(m,10H),1.37(pd,J＝7.6,2.1Hz,4H).¹³C NMR(151MHz,乙腈-d₃)δ185.48,185.45,184.65,183.32,173.24,173.18,157.23,138.08,137.10,129.54,129.48,129.22,129.03,128.96,128.70,72.18,70.82,70.29,69.24,67.50,67.48,67.18,67.16,63.45,61.80,55.03,54.99,54.75,53.55,53.47,51.75,34.55,31.76,31.72,30.22,26.96,26.77,23.16,23.12,14.70,14.67.

HR-MS：(M+1)⁺＝569.2440(实验值)；精确的质量＝569.2428(理论值)

IR f(cm-¹)：3209,2938,1677,1642,1521,1431,1365,1202,1136,800,722,699.

(6R,7S)-4-((S)-6-(苄氧基)-5-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-氧代己基)-6,7,8a-三羟基-2-(甲硫基)-4,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[4,5-b]氮杂-1-三氟乙酸盐(27)

并形成所需的氧代硫基异咪唑。将该反应混合物继续进行后续步骤。

为了表征目的，通过制备型HPLC使用SunFire Prep C18OBD 10μm19x150mm反相柱作为固定相来纯化标题化合物。H₂O和MeCN都使用0.1％三氟乙酸进行缓冲并用作流动相。HPLC条件：UV收集在254nm，流速20mL/min，34％→45％MeCN线性梯度，经30分钟。合并HPLC级分，并冻干。分离出白色固体的标题化合物。

制备型HPLC保留时间：6.92min

¹H NMR(500MHz,乙腈-d₃)δ7.35(dd,J＝9.7,6.9Hz,10H),6.03(d,J＝8.2Hz,1H),5.12(dd,J＝16.1,12.6Hz,2H),5.06(dd,J＝16.3,12.9Hz,2H),4.23(d,J＝14.8Hz,1H),4.19(dd,J＝8.5,5.1Hz,1H),4.08–4.04(m,1H),4.01(dd,J＝11.4,3.7Hz,1H),3.92(dt,J＝14.1,7.4Hz,1H),3.52(dd,J＝14.8,6.6Hz,1H),3.41(dt,J＝13.5,6.6Hz,1H),2.58(s,3H),2.32(dd,J＝13.8,4.1Hz,1H),2.08–1.99(m,1H),1.83(ddd,J＝13.3,8.2,3.8Hz,1H),1.67(dtt,J＝21.2,14.0,6.7Hz,3H),1.35(p,J＝7.6Hz,2H).¹³C NMR(126MHz,cd₃cn)δ185.87,180.20,173.22,157.24,138.09,137.11,129.54,129.48,129.21,129.04,128.95,128.70,92.87,70.52,70.50,67.49,67.18,55.65,55.06,52.34,35.06,31.74,26.72,23.14,14.55.

HR-MS：(M+1)⁺＝585.2363(实验值)；精确的质量＝585.2377(理论值)

[α]_D＝-0.018°(c＝2.3,ACN-d4)

(6R,7S)-4-((S)-6-(苄氧基)-5-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-氧代己基)-2-(((S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-羧基丁基)氨基)-6,7,8a-三羟基-4,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[4,5-b]氮杂-1-(SI-8)

向在反应烧瓶中的前面步骤中获得的反应混合物中加入Z-Orn-OH-HCl(0.029g,0.0959mmol)，随后加入NEt₃(0.011mL,0.0799mmol)。将所得反应mL)稀释。剧烈搅拌得到的两相混合物5分钟，然后分离各层，抽出底部有机层，并将水层用CH₂Cl₂(1.0mL)再萃取两次。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。在未确定的差向异构体混合物中以HCl盐形式分离出标题化合物(0.080g，粗品)，并且不经进一步纯化继续进行下一步。

为了表征目的，通过制备型HPLC纯化标题化合物。制备型HPLC使用Macherey-Nagel Nucleosil Prep C18,7μm,21x250mm反相柱作为固定相进行。H₂O和MeCN都使用0.1％三氟乙酸进行缓冲并用作流动相。HPLC条件：UV收集在254nm，流速20mL/min，25％→45％MeCN线性梯度，经35分钟，并然后用45％MeCN进行等度洗脱5分钟。合并HPLC级分，并冻干。

制备型HPLC保留时间：39.57min

¹H NMR(600MHz,15％D₂O,乙腈-d₃)δ7.39–7.26(m,15H),5.13–4.98(m,6H),4.16(dtd,J＝26.4,9.2,5.3Hz,2H),4.08–4.01(m,1H),3.99(dt,J＝6.8,3.3Hz,1H),3.93–3.73(m,3H),3.45–3.36(m,2H),3.29–3.14(m,2H),2.22(ddd,J＝18.9,13.8,4.4Hz,1H),1.99–1.95(m,1H),1.88–1.76(m,2H),1.71–1.54(m,6H),1.32(dtd,J＝14.6,7.9,6.9,4.3Hz,2H).¹³C NMR(151MHz,15％D₂O,乙腈-d₃)δ179.82,179.16,178.82,175.20,174.98,173.76,173.73,166.53,165.97,165.66,161.73,161.61,157.91,157.82,157.73,157.71,137.81,137.78,136.88,129.59,129.57,129.52,129.50,129.30,129.27,129.03,129.00,128.73,128.71,128.69,92.71,92.44,90.27,89.49,72.12,71.80,70.59,70.34,70.31,70.13,70.11,69.79,67.73,67.69,67.48,67.44,67.38,55.68,55.07,54.99,54.81,54.73,54.37,54.29,51.89,51.83,51.72,42.77,42.55,42.33,40.10,39.95,35.70,33.79,31.56,29.49,29.33,29.03,26.66,26.52,26.38,25.62,25.46,23.17,23.13.

HR-MS：(M+1)⁺＝803.3595(实验值)；精确的质量＝803.3610(理论值)

IR f(cm^-1)：3294,1681,1610,1533,1426,1345,1203,1139,1055,840,740,723,698.

[α]_D＝-0.055°(c＝2.7,ACN-d4)

2,2,2-三氟-1λ³-乙-1-酮,(6R,7S,Z)-4-((S)-6-(苄氧基)-5-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-氧代己基)-2-(((S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-羧基丁基)-λ⁴-亚氨基(azanylidene))-6,7-二羟基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢咪唑并[4,5-b]氮杂-1-盐(28)

合物([M+H]⁺877)。通过滴加10％TFA水溶液(1mL)淬灭反应。将得到的两相混合物剧烈搅拌5分钟，然后分离各层，抽出底层，并将水层用CH₂Cl₂(1.0mL)再萃取两次。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩成含有4:1差向异构体混合物的深褐色残余物(0.078g，粗品)，其通过制备级HPLC分离。

制备型HPLC使用Macherey-Nagel Nucleosil Prep C18,7μm,21x250mm反相柱作为固定相进行。H₂O和MeCN都使用0.1％三氟乙酸进行缓冲并用作流动相。HPLC条件：UV收集在254nm，流速20mL/min,25％→47％MeCN线性梯度，经50分钟，然后用47％MeCN等度洗脱9分钟。合并HPLC级分，并冻干。该标题化合物以35％的产率分离出来(0.025g,0.280mmol,>95％纯度)，为白色蓬松固体。

主要的8a(S)差向异构体：

制备型HPLC保留时间：50.40分钟

¹H NMR(600MHz,甲醇-d₄)δ7.35–7.24(m,15H),5.18–5.00(m,7H),4.32–4.14(m,1H),4.23(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),4.12(d,J＝5.7Hz,1H),4.08(dd,J＝14.9,10.1Hz,1H),3.78–3.52(m,2H),3.61(d,J＝10.0Hz,1H),3.40–3.16(m,2H),3.04(dd,J＝14.7,7.6Hz,1H),2.21(dq,J＝13.4,4.6Hz,1H),1.88(ddd,J＝21.9,16.2,8.7Hz,2H),1.75–1.61(m,7H),1.44–1.26(m,2H).¹³C NMR(151MHz,甲醇-d₄)δ184.18,183.51,173.85,169.04,168.45,158.71,158.70,138.12,137.27,137.24,129.59,129.48,129.44,129.35,129.32,129.21,129.04,128.98,128.83,128.78,71.53,71.45,70.92,70.85,67.88,67.70,58.68,58.03,55.34,53.15,52.89,51.34,42.94,42.85,36.53,36.46,32.00,31.91,29.95,29.25,27.34,27.31,27.02,26.28,23.75,23.72

HR-MS：(M+1)⁺＝787.3675(实验值)；精确的质量＝787.3661(理论值)

IR f(cm^-1)：3294,1679,1607,1427,1344,1206,1138,844,802,725,698.

[α]_D＝+0.015°(c＝1.8,MeOH)

次要的8a(R)差向异构体：

制备型HPLC保留时间：49.25分钟

¹H NMR(800MHz,甲醇-d₄)δ7.36–7.27(m,15H),5.19–5.01(m,6H),4.67(ddd,J＝12.3,10.1,2.8Hz,1H),4.25–4.15(m,2H),4.02–3.99(m,1H),3.85(ddt,J＝78.5,14.1,7.4Hz,1H),3.73(dq,J＝11.5,3.9Hz,1H),3.62–3.49(m,2H),3.46–3.34(m,2H),3.23(qd,J＝11.9,10.1,7.3Hz,1H),2.06–2.03(m,1H),1.95–1.78(m,3H),1.74–1.62(m,6H),1.45–1.33(m,2H).¹³C NMR(201MHz,甲醇-d₄)δ182.96,182.21,173.97,168.49,158.75,158.69,138.14,137.25,129.58,129.48,129.44,129.33,129.30,129.21,129.02,128.99,128.85,128.81,128.74,72.70,69.91,69.85,67.86,67.67,60.47,59.92,55.42,55.31,54.63,54.37,53.09,43.19,42.90,32.45,32.38,31.96,31.86,29.97,29.53,27.10,27.03,26.93,26.32,23.75,23.71.

HR-MS：(M+1)⁺＝787.3669(实验值)；精确的质量＝787.3661(理论值)

IR f(cm^-1)：3295,1680,1609,434,1345,1206,1140,845,802,25,698.

[α]D＝-0.013°(c＝0.48,MeOH)

异咪唑合成：一步重排

(S)-5-(2-((3aR,8aS,Z)-5-((S)-6-(苄氧基)-5-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-氧代己基)-2,2-二甲基六氢-7H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]氮杂-7-亚基)肼-1-甲脒基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)戊酸(24)

1：1混合物。使用Teledyne Isco以反相15.5g RediSep C18柱作为固定相进行纯化。使用含有0.1％甲酸的水和ACN作为流动相。柱条件：10％ACN，2个柱体积(CV)，10→45％ACN，27CV，45％ACN，5CV，45→100％ACN，2CV，并且最终100％ACN，7CV。纯的E和Z异构体可以分离出来，但蒸发溶剂后会异构化。因此，纯的缩合产物以单甲酸盐和E/Z异构体的混合物分离，产率为69％(0.136g,0.154mmol)。

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.38–7.26(m,15H),5.17(dd,J＝19.6,12.1Hz,2H),5.09(d,J＝2.0Hz,4H),4.71–4.61(m,2H),4.27(dd,J＝9.6,4.9Hz,1H),4.21(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),4.14(d,J＝13.5Hz,1H),3.93(d,J＝12.9Hz,1H),3.78(d,J＝14.6Hz,1H),3.53(d,J＝14.5Hz,1H),3.39–3.34(m,2H),3.24–3.14(m,2H),3.10(dd,J＝16.2,4.2Hz,1H),2.78(d,J＝16.4Hz,1H),1.99–1.86(m,2H),1.81–1.70(m,6H),1.49–1.43(m,2H),1.43(s,3H),1.37(s,3H).¹³CNMR(151MHz,甲醇-d₄)δ175.27,173.59,158.75,156.11,146.70,138.15,137.22,129.61,129.49,129.39,129.30,129.06,128.77,110.30,74.32,73.62,68.00,67.72,60.12,58.50,54.99,54.75,52.89,42.17,32.42,31.89,29.94,26.18,25.94,24.41,23.81,23.54.

HR-MS：(M+1)⁺＝844.4245(实验值)；精确的质量＝844.4245(理论值)

IR f(cm-¹)：2362,2336,1674,1456,1343,1201,1138,1065,838,800,22,698,668.

2,2,2-三氟-1λ³-乙-1-酮,(6R,7S,Z)-4-((S)-6-(苄氧基)-5-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-氧代己基)-2-(((S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-羧基丁基)-λ⁴-亚氨基)-6,7-二羟基-1,2,4,5,6,7,8,8a-八氢咪唑并[4,5-b]氮杂-1-盐(28)

小时，此时得到的暗红褐色混合物的LCMS分析表明原料完全消耗并形成所需异咪唑([M+H]⁺827)。然后将反应混合物用水(0.010mL)处理，并在室温下搅拌1小时。LCMS分析表明缩丙酮(acetonide)基团完全脱保护([M+H]⁺787)。将反应混合物在冰浴中冷却，并用1M TFA水溶液(1.00mL)和CH₂Cl₂(0.500mL)稀释。剧烈搅拌得到的两相混合物5分钟，然后分离各层，抽出底部有机层，并将水层用CH₂Cl₂(1.00mL)再萃取两次。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩成深褐色残余物，其含有差向异构体的4:1混合物，其根据上述方法通过制备级HPLC分离。标题化合物以55％产率分离为TFA盐(0.020g,0.0260mmol)，为白色蓬松固体。

Glucosepane三-三氟乙酸盐(5)

气之前，将所得浆料进一步用氮气吹扫(1分钟)。如LCMS分析所示完成(约6小时)后，用氮气吹扫反应混合物(5分钟)，并加入TFA(0.010mL)。利用含有0.1％TFA的MeOH(20mL)将粗反应物通过硅藻土垫过滤，并将滤液真空蒸发至干燥。粗混合物通过制备级HPLC纯化。

制备型HPLC用SunFire Prep C18 OBD 5μm 10x150mm反相柱作为固定相进行。H₂O和MeOH都使用0.1％三氟乙酸进行缓冲并用作流动相。HPLC条件：UV收集在254nm，流速5mL/min，0％MeOH线性梯度，经5分钟，0％→5％MeOH，10分钟，以及5％MeOH线性梯度，经5分钟。该运行用100％MeOH洗涤完成。将HPLC级分合并并冻干，以78％的产率分离标题化合物(0.012g，0.0160mmol，>95％纯度)，为白色蓬松固体。

主要的非对映异构体：8a(S)

制备型HPLC保留时间：–13.18min

¹H NMR(800MHz,D₂O)δ5.14(dd,J＝12.1,3.2Hz,1H),4.24(s,1H),4.09(dd,J＝15.0,10.5Hz,1H),3.90–3.83(m,2H),3.80(d,J＝10.8Hz,1H),3.72–3.64(m,1H),3.57(dt,J＝13.9,7.1Hz,1H),3.49(td,J＝6.8,2.2Hz,次要的E/Z异构体),3.31(t,J＝6.9Hz,2H),3.19–3.14(m,1H),2.25(ddd,J＝14.9,7.6,3.8Hz,1H),1.99–1.81(m,5H),1.79–1.62(m,4H),1.51–1.34(m,2H).¹³C NMR(201MHz,d₂o)δ183.37,182.33,173.80,167.68,166.83,70.00,69.91,57.60,56.89,54.10,52.14,52.07,50.28,50.13,47.11,42.31,42.01,34.79,34.69,30.13,27.75,27.66,26.37,26.33,25.22,24.18,21.77.

HR-MS：(M+1)⁺＝429.2450(实验值)；精确的质量＝429.2456(理论值)

IR f(cm^-1)：3234,1669,1613,1529,1432,1187,1132,841,800,723.

[α]_D＝+0.038°(c＝1.5,MeOD)

次要的非对映异构体：8a(R)

制备型HPLC保留时间：6.21min

¹H NMR(600MHz,氧化氘)δ4.84(dd,J＝12.2,3.1Hz,1H),4.75(dd,J＝12.0,3.1Hz,0H),4.16(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),3.92(dt,J＝11.9,3.7Hz,1H),3.90–3.80(m,3H),3.71(dd,J＝15.6,6.9Hz,1H),3.63(d,J＝15.6Hz,1H),3.52(t,J＝6.8Hz,0H),3.39(dt,J＝13.8,7.1Hz,1H),3.33(t,J＝6.7Hz,2H),2.15(dt,J＝12.6,3.6Hz,1H),1.94(tdt,J＝21.8,11.2,4.8Hz,4H),1.85–1.62(m,5H),1.52–1.34(m,2H).

¹³C NMR(151MHz,D₂O)δ182.43,181.39,174.46,174.29,167.93,167.09,71.41,68.97,59.61,58.97,54.68,54.49,53.72,52.22,45.17,42.54,42.23,31.03,30.45,28.03,27.97,26.32,25.43,24.42,22.84,22.11,22.05,22.01.

HR-MS：(M+1)⁺＝429.2459(实验值)；精确的质量＝429.2456(理论值)

IR f(cm^-1)：2941,1674.5,1616,1530,1430,1349,1202,1134,840,801,723.

[α]_D＝-0.022°(c＝1.23,D₂O)

Glucosepane三-甲酸盐

蓬松固体(0.007g,0.124mmol)。

表2：与之前公开的D₂O中的glucosepane甲酸盐的¹H和¹³C NMR(ppm)值⁴进行比较

主要的非对映异构体：8a(S)

次要的非对映异构体：

8a(R)

典型异咪唑30的合成：

(Z)-2-(1-苄基哌啶-3-亚基)-N-异丁基肼-1-甲脒(SI-9)

LCMS显示完全转化为iBu-N-氨基胍([M+H]⁺131.2)，向该橙色溶液中加入市售的N-Bn-3-哌啶酮(0.226g,1.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌并通过LCMS监测。在原料完全消耗(约2小时)后，将溶剂真空蒸发成橙色残余物。通过使用SiO₂作为固定相和1：1的MeCN/MeOH作为洗脱液的柱色谱法进行纯化，得到为橙色泡沫的标题化合物(SI-9)，产率为70％(0.210g,0.700mmol)。

¹H NMR(600MHz,甲醇-d₄)δ7.38–7.28(m,5H),3.69(s,2H),3.20(s,2H),3.10(d,J＝7.1Hz,2H),2.75–2.59(m,2H),2.53–2..40(m,2H),1.97–1.82(m,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H).¹³C NMR(151MHz,甲醇-d₄)δ155.31,155.18,129.42,129.04,129.01,128.09,128.08,127.42,127.27,62.12,62.01,58.41,52.40,51.52,51.44,31.78,27.95,27.93,24.67,24.61,24.12,23.04,18.64,18.61.

HR-MS：(M+1)⁺＝302.3200(实验值)；精确的质量＝302.3205(理论值)

IR f(cm-¹)：3155,2957,1633,1494,1454,1390,1341,1241,1117,747,700

4-苄基-2-(异丁基氨基)-5,6,7,7a-四氢-4H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-TFA盐(30)

mL)中。然后，在氩气下通过注射器滴加TMSCl(0.090mL,0.660mmol)。在氩气下将小瓶盖上盖子，并将所得混合物在微波反应器中于130℃加热15小时。然后将反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂，得到红褐色残余物。然后将该残余物溶于CH₂Cl₂(1mL)和10％TFA水溶液(1mL)中。将水层用CH₂Cl₂(1mL)萃取三次，然后将合并的有机层用Na₂SO₄干燥。过滤并真空蒸发溶剂后，将所得粗制残余物进行纯化。使用SunFire Prep C18OBD 10μm 19x150mm反相柱作为固定相，在制备型HPLC上进行纯化。H₂O和MeCN都使用0.1％三氟乙酸进行缓冲并用作流动相。HPLC条件：UV收集在254nm，流速20mL/min，10％→45％MeCN线性梯度，经40分钟。将HPLC级分合并并冻干，得到33％产率的黄色油(0.017g,0.0436mmol)。

制备型HPLC保留时间：24.52min

¹H NMR(600MHz,甲醇-d₄)δ7.41–7.32(m,5H),4.91–4.80(m,3H),4.76(d,J＝14.6Hz,1H),4.69(dd,J＝11.6,7.4Hz,1H),4.63(dd,J＝11.6,7.3Hz,E/Z次要的异构体),3.52–3.38(m,2H),3.37(d,J＝6.9Hz,E/Z次要的异构体),3.10(d,J＝7.1Hz,2H),2.47(ttd,J＝15.3,7.6,4.0Hz,1H),1.98–1.84(m,2H),1.84–1.76(m,1H),1.58–1.43(m,2H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(dd,J＝6.7,1.1Hz,E/Z次要的异构体)。

¹³C NMR(151MHz,甲醇-d₄)δ181.51,180.85,170.53,169.93,136.36,130.01,129.46,129.38,129.36,60.37,59.99,54.44,54.19,51.51,51.15,47.09,46.89,30.13,29.48,25.23,25.18,20.21,20.18,18.86,18.83.

¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ10.34(s,1H),9.50(s,1H),7.38(d,J＝7.0Hz,3H),7.30–7.27(m,2H),4.79(s,2H),4.42(d,J＝9.7Hz,1H),3.35(t,J＝6.3Hz,4H),2.54(s,1H),1.92(dp,J＝13.2,6.5Hz,1H),1.88–1.78(m,2H),1.52(q,J＝10.2Hz,1H),0.96(d,J＝7.0Hz,6H).¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ179.82,169.53,134.40,129.31,128.88,128.47,59.07,53.80,50.78,45.94,29.05,24.51,20.12,18.47.

HR-MS：(M+1)⁺＝285.2065(实验值)；精确的质量＝285.2074(理论值)

IR f(cm^-1)：2962,1685,1611,1510,1350,1201,1131,801,720,702。

(Z)-2-(1-(二乙基氨基)丙-2-亚基)-N-异丁基肼-1-甲脒(SI-10)

1.00mmol)。将所得混合物加热至50℃并通过LCMS监测。1小时后，LCMS显示完全转化为iBu-N-氨基胍([M+H]⁺131.2)，并向该橙色溶液中加入1-(二乙基氨基)丙-2-酮(0.129mg,1.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌并通过LCMS监测。在完成并完全消耗起始原料(约2小时)后，将溶剂真空蒸发成褐色粘稠油状物。使用具有反相15.5g RediSep C18柱作为固定相的Teledyne Isco进行纯化。水和ACN使用0.1％FA进行缓冲并用作流动相。柱条件：0％ACN，4个柱体积(CV)，随后0→20％ACN，25CV，20％ACN，5CV，20→100％ACN，2CV，并最终100％ACN，5CV。纯的缩合产物以单甲酸盐和E/Z异构体的混合物分离，产率为58％(0.167g,0.583mmol)。

¹H NMR(600MHz,甲醇-d₄)δ8.44(s,1H),4.06–4.00(m,2H),3.26(dddd,J＝17.2,10.4,6.9,2.7Hz,4H),3.15(d,J＝7.1Hz,2H),2.05(d,J＝2.4Hz,3H),1.94(七重峰,J＝6.7Hz,1H),1.32(qd,J＝7.4,5.9,2.6Hz,6H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H).¹³C NMR(151MHz,甲醇-d₄)δ168.93,156.71,50.13,50.09,49.77,29.29,20.14,15.71,15.66,9.52,9.44.

HR-MS：(M+1)⁺＝242.2340(实验值)；精确的质量＝242.2345(理论值)

IR f(cm-¹)：2966,1670,1613,1470,1372,1345,1201,1176,1131,830,801,720.

5-(二乙基氨基)-2-(异丁基氨基)-4-甲基-4H-咪唑-3-TFA盐(29)

(1.3mL)中。然后在氩气下通过注射器逐滴添加TMSCl(0.090mL,0.660mmol)。在氩气下将小瓶盖上盖子，并将所得混合物在微波反应器中于130℃加热15小时。然后将反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂，得到红褐色残余物，其直接进行纯化。

使用SunFire Prep C18 OBD 10μm 19x150mm反相柱作为固定相，在制备型HPLC上进行纯化。H₂O和MeCN都使用0.1％三氟乙酸进行缓冲并用作流动相。HPLC条件：UV收集在254nm，流速20mL/min，20％→60％MeCN线性梯度，经25分钟。将HPLC级分合并并冻干，得到12％产率的淡黄色残余物(0.004g,0.0158mmol)。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ10.73(s,1H),9.58(d,J＝5.7Hz,1H),4.62(q,J＝6.7Hz,1H),3.63(dp,J＝24.9,6.8Hz,2H),3.39(ddt,J＝38.5,14.4,7.2Hz,2H),3.27(h,J＝6.7Hz,2H),1.88(七重峰,J＝6.7Hz,1H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ180.56,168.07,57.25,50.51,44.71,43.71,29.16,20.09,18.75,14.10,12.05.

HR-MS：(M+1)⁺＝225.2066(实验值)；精确的质量＝225.2074(理论值)

IR f(cm-¹)：1682,1602,1210,1137,726.

构象转换(E/Z异构体化)的证据

使用积分比和t_m通过下面的公式计算近似比率：⁵

其中

X_a＝构象异构体A的摩尔分数

X_b＝构象异构体B的摩尔分数

I_aa＝对角峰的积分强度(构象异构体A)

I_bb＝对角峰的积分强度(构象异构体B)

I_ab和I_ba＝交叉峰的积分强度

用上面提供的数据计算样本：

						r
										0.16	0.33	0.33	0.741	0.259	1.12	1.00	2.89

图7显示2D NOESY，t_m＝1000ms。

Glucosepane pK_a研究

从市售pH为13的缓冲液(含有甘氨酸/氢氧化钠/氯化钠-Fluka)开始，并且滴定新制备的6M HCl水溶液直至获得所需的pH值，由此制备所需的pH缓冲液。

用MilliQ水制备glucosepane三-TFA盐的储备溶液(1.73μM)。

将20μl储备溶液分配到微量离心小瓶中，然后加入60μl具有合适pH的缓冲液。将所得混合物离心1分钟，然后使用NanoDrop 1000分光光度计(Thermo)在2μl等分试样上获得UV光谱，监测在253和228nm处的吸光度。结果见附图8。

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27.M.J.Martin,L.J.Dorn,J.M.Cook,Novel pyridodiindoles,azadiindoles,and indolopyridoimidazoles via the Fischer-indole cyclization.Heterocycles36,157-189(1993).

28.The chemistry of hydroxylamines,oximes and hydroxamicacids.Z.Rappaport,J.F.Liebman,Eds.,(John Wiley&Sons,2008),vol.175.

29.A.J.Lawson,Hetero-cope rearrangement via an isolableintermediate.J.Chem.Soc.Chem.Comm.,456(1979).

30.L.E.Overman,Mercury(II)‐and Palladium(II)‐Catalyzed[3,3]‐Sigmatropic Rearrangements[New Synthetic Methods(46)].Angew.Chem.Int.Ed.Engl.23,579-586(1984).

31.参见支持信息

32.经过大量实验，证明氧代-硫基异咪唑27是合成有用的，并且通过加成/还原顺序获得所期望的二氨基-异咪唑核，其细节在支持信息部分中描述。

33.在支持信息中详细介绍了异咪唑29和30的全合成过程

34.C.L.Perrin,T.J.Dwyer,Application of 2-Dimensional Nmr to Kineticsof Chemical-Exchange.Chem.Rev.90,935-967(1990).

35.M.O.Lederer,F.Gerum,T.Severin,Cross-linking of proteins bymaillard processes—Model reactions of d-glucose or methylglyoxal withbutylamine and guanidine derivatives.Bioorg.Med.Chem.6,993-1002(1998).

第二批文献-实验部分

(1)Mereyala,H.B.；Pathuri,G.；Nagarapu,L.Synthetic Commun 2012,42,1278.

(2)Kurhade,S.E.；Salunkhe,V.T.；Siddaiah,V.；Bhuniya,D.；Reddy,D.S.Synthesis-Stuttgart 2011,3523.

(3)Rauter,A.P.；Figueiredo,J.；Ismael,M.；Canda,T.；Font,J.；Figueredo,M.Tetrahedron-Asymmetr 2001,12,1131.

(4)Biemel,K.M.；Conrad,J.；Lederer,M.O.Angew Chem Int Ed Engl2002,41,801.

(5)Perrin,C.L.；Dwyer,T.J.Chem Rev 1990,90,935.

Claims (38)

1.合成gluocosepane或glucosepane衍生物的方法，所述方法包括使化学结构(14)的氮杂酮化合物与下面化学结构的缩氨基脲化合物反应，得到化合物24A，

所述氮杂酮为：

其中R为C₁-C₁₂任选取代的烃基或杂环基，

所述缩氨基脲为：

其中X为任选取代的S-烷基；任选取代的S-芳基；任选取代的S-杂环基；任选取代的O-烷基；任选取代的O-芳基；任选取代的O-杂环基；NR¹R²基团，其中R¹和R²各自独立地为H、任选取代的烷基，包括形成鸟氨酸或赖氨酸的氨基酸基团的烷基，其中每个氨基酸侧链的远端胺与缩氨基脲相连，并且胺或胺和羧基用保护基保护；任选取代的芳基或任选取代的杂环基，或X为根据下列化学结构的由D-或L-氨基酸获得的氨基酸基团：

其中氨基酸的氨基连接至缩氨基脲，并且氨基和/或羧基任选被保护，且R_a为H、C₁-C₆烷基或烷醇，或R_a与R³形成环状环(脯氨酸)，或R³是衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与R_a和相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)(其中R³侧链任选被保护)，

所述化合物24A为：

其中R和X与上述定义相同；

在溶剂(优选氯仿、二氯甲烷)存在下，在升高的温度(通常高于室温，并且通常在所用溶剂的回流温度)下，使化合物24A与三甲基氯硅烷(TMSCl)进一步反应，得到化合物28A、或其另一种药用盐、非盐化合物或立体异构体；

化合物28A为：

其中Y’为H，且R和X与上述定义相同；并任选地使被保护的化合物脱保护，其可以在相同的锅中进行或在脱保护之前分离。

2.根据权利要求1的方法，其中R为C₁-C₁₂任选取代的烃基(优选为任选取代的烷基或芳基)或杂环基(优选为杂芳基)；和

X为任选取代的S-烷基、O-烷基或NH-R¹基团，其中R¹为任选取代的C₁-C₁₀烷基，包括鸟氨酸或赖氨酸基团，其在游离胺和/或羧酸基团上含有保护基团，其中所述反应步骤分多步进行或在一锅内进行所有的步骤，或者任选在脱保护之前将该化合物分离。

3.根据权利要求1或2的方法，其中整个方法在一锅内进行。

4.根据权利要求1或2的方法，其中除了最终脱保护步骤之外，该方法在一锅内进行。

5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中X为S-Me，Y’为H，且R为被从鸟氨酸或赖氨酸获得的氨基和羧酸基团取代的C₂或C₃亚烷基，其中所述氨基和/或所述羧酸基团被保护。

6.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中X为NH-R₁基团，其中R₁为被从鸟氨酸或赖氨酸获得的氨基和羧酸基团取代的C₃或C₄亚烷基，其中所述氨基和/或所述羧酸基团被保护。

7.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述化合物28A在含水溶剂存在下与SiO₂或弱碱反应以将Y’转化为OH基团。

8.根据权利要求7的方法，其中X为S-Me。

9.根据权利要求8的方法，其中Y’为OH，和X为S-Me，并且所述化合物进一步在咪唑的S-Me位置处与被保护的鸟氨酸或赖氨酸氨基酸反应以得到如下化合物，在该化合物中Y’为OH且X为通过鸟氨酸或赖氨酸侧链上的胺与所述咪唑基连接的鸟氨酸或赖氨酸基团，且所述鸟氨酸或所述赖氨酸的剩余氨基和/或羧酸基团被保护。

10.根据权利要求9的方法，其中在Y’处的所述OH基团被还原成氢。

11.根据权利要求10的方法，其中Y被硼氢化物还原剂还原。

12.根据权利要求11的方法，其中所述硼氢化物还原剂是Na(OAc)₃BH。

13.根据权利要求9-12中任一项的方法，其中所述化合物被脱保护。

14.合成glucosepane或其衍生物的方法，所述方法包括在第一步中，在溶剂存在下，在升高的温度下，将下面化学结构的化合物8与受保护的赖氨酸或鸟氨酸衍生物反应，

受保护的赖氨酸或鸟氨酸衍生物为：

BL-NH-CH₂R

其中BL为保护基，且R为由赖氨酸或鸟氨酸获得的亚烷基氨基酸基团，其在R的游离氨基和羧酸基上被保护，

随后在氢硅烷存在下暴露于在溶剂中的三氟乙酸溶液(例如5％)中以得到化合物10：

在升高的温度下，将化合物10暴露于酸性水溶液中以提供化合物，该化合物自发进行amadori重排和分子内捕获以得到化合物13：

在溶剂中，在吡啶盐(优选对甲苯磺酸吡啶或PPTS)存在下，化合物13与2,2-二甲氧基丙烷(DMP)反应以得到化合物14，

其中R与上述定义相同；

使化合物14与下面化学结构的缩氨基脲化合物反应：

其中X为任选取代的S-烷基(优选地，S-Me)、O-烷基或NH-R¹基团，其中R¹为任选取代的C₁-C₁₀烷基(优选地，NHR¹为鸟氨酸或赖氨酸基团，其侧链的远端胺连接至缩氨基脲，且剩余的胺和/或酸基团任选被保护)，形成化合物24A

其中R和X与上述定义相同；

进一步使化合物24A在溶剂存在下在升高的温度下与三甲基氯硅烷(TMSCl)反应，得到化合物28A、或其他的药用盐、非盐化合物或立体异构体：

其中Y’为H，且R和X与上述定义相同，且任选地，使被保护的化合物脱保护。

15.根据权利要求14的方法，其中所述化合物28A中的X为S-Me，Y’为H，且R与权利要求14中的定义相同，

其中所述化合物在含水溶剂存在下与SiO₂或弱碱反应得到中间体，其中Y’为OH，且R和X与上述定义相同，随后使含羟基的中间体与被保护的NH-Lys(赖氨酸)或NH-Orn(鸟氨酸)氨基酸反应，其中赖氨酸或鸟氨酸的侧链的远端胺为游离胺，且该氨基酸中的剩余胺或胺和羧酸基团被保护，从而置换X处的S-Me基团并取代上被保护的NH-Lys或NH-Orn基团，随后将Y’处的羟基还原成氢，其中R与上述定义相同，且X为被保护的NH-Lys或NH-Orn基团。

16.根据权利要求15的方法，其中通过Na(OAc)₃BH将在Y’处的所述羟基还原成氢。

17.根据权利要求16的方法，其中在所述的羟基被还原之后，将该化合物中的任何保护基除去。

18.根据权利要求17的方法，其中所述保护基使用还原条件除去。

19.合成下面化学结构的化合物、或其非盐形式、其他盐形式或立体异构体的方法：

其中R为在C₂或C₃亚烷基，其中该亚烷基的远端碳处被任选受保护的氨基和羧酸基团所取代，X为-NHR¹基团，其中R¹为包含所述任选被保护的鸟氨酸或赖氨酸的氨基和/或羧酸基团的鸟氨酸或赖氨酸的C₃或C₄亚烷基；

根据下面化学结构的化合物：

其中R为包含氨基和羧基的鸟氨酸或赖氨酸的C₂或C₃烷基，所述氨基和羧基中的任一个或两个任选被保护，

与下面化学结构的缩氨基脲化合物反应，

其中X为S-甲基或-NHR¹，其中R¹为包含所述任选被保护的鸟氨酸或赖氨酸的氨基和/或羧酸基团的鸟氨酸或赖氨酸的C₃或C₄亚烷基，

得到下面化学结构的化合物：

其中R和X与上述定义相同；

在升高的温度下，在溶剂中使上述缩氨基脲取代的化合物与三甲基氯硅烷反应，得到下面化学结构的化合物、或其非盐、其他盐或立体异构体，

其中X为S-Me或–NHR¹，且Y’为H。

20.根据权利要求19的方法，其中X为S-Me，且所述化合物与SiO₂或弱碱在含水溶剂存在下反应以将桥氢(Y’＝H)转化为羟基(Y’为OH)。

21.根据权利要求20的方法，其中在所述桥氢被转化为羟基后，将该化合物与被保护的鸟氨酸或赖氨酸化合物反应，且S-Me基团转化为NHR¹基团，其中R¹与权利要求19中的定义相同，且其中所述羟基在还原条件下使用硼氢化物还原剂被转化为氢，并除去所述保护基以得到下面化学结构的glucosepane或glucosepane衍生物、或其非盐形式、其他盐形式或立体异构体：

其中R为C₂或C₃亚烷基，其中在该亚烷基的远端碳处被氨基和羧酸基团所取代，X为-NHR¹基团，其中R¹为含有氨基和羧酸基团的鸟氨酸或赖氨酸的C₃或C₄亚烷基，且Y’为H。

22.根据权利要求19-21中任一项的方法，其在一锅中进行。

23.由通式1k的醛或酮合成取代的咪唑的方法：

其中Z¹为H、任选取代的C₁-C₁₂烃基、3-20元杂环基、NR¹R²基团、SR¹或OR¹基团，或者Z¹和Z²一起形成任选取代的5-至7-元环，该环是碳环或杂环；

Z²为H、任选取代的C₁-C₁₂烃基、3-20元杂环基，或者Z¹和Z²一起连接形成任选取代的5-至8-元环，该环是碳环或杂环；

R¹和R²各自独立地为不存在(条件是R¹和R²中仅有一个可为不存在)、H、任选取代的C₁-C₆烷基、烯烃或炔基、任选取代的芳基或杂环基，或者NR¹R²为任选保护的氨基酸基团，其中R¹是H或C₁-C₃烷基，且R²为优选由D-或L-氨基酸获得的基团，其具有下面的化学结构：

其中R³为衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，鸟氨酸(亚丙基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)，其中R³基团和/或羧酸基团任选被保护，

该方法包括使式1i化合物与式S1的缩氨基脲化合物反应以得到式1ia化合物、或其盐形式(优选药学上可接受的盐形式或其立体异构体)：

所述式S1为：

其中X¹为任选取代的S-烷基，任选取代的S-芳基或任选取代的S-杂环基，任选取代的O-烷基，任选取代的O-芳基，任选取代的O-杂环基，NR¹R²基团，其中R¹和R²各自独立地为H、任选取代的C₁-C₁₂烷基、任选取代的C₁-C₆烷基、烯基或炔基、任选取代的芳基或杂环基，或者X¹为优选由D-或L-氨基酸获得的氨基酸基团，

其中氨基酸的氨基连接至缩氨基脲并且氨基和/或羧基任选被保护，且R_a为H、C₁-C₆烷基或烷醇，或者R_a与R³形成环状环(脯氨酸)，且R³是衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)，其中R³侧链和/或羧酸基团任选被保护，

所述式1ia为：

其中Z¹、Z²和X¹与上述定义相同，

然后在升高的温度下使其与三甲基氯硅烷在溶剂(如氯仿)中反应得到化合物1i、或其盐酸盐形式、其他盐形式或立体异构体，

所述化合物1i为：

其中Y’为H，且Z¹、Z²和X¹与上述定义相同，

其中所述化合物任选地脱保护。

24.根据权利要求23的方法，其中除了脱保护步骤之外，所述步骤都在一锅内进行。

25.根据权利要求23的方法，其中所述步骤都在一锅内进行。

26.根据权利要求23-25中任一项的方法，其中所述化合物li与SiO₂或弱碱在含水溶剂中反应以将Y’处的氢转化为羟基。

27.根据权利要求26的方法，其中使用还原剂、优选硼氢化物还原剂将所述Y’处的羟基转化为氢。

28.根据下面化学结构的化合物、其非盐或其他盐形式、立体异构体、溶剂化物或多晶型物：

其中R为C₁-C₁₂任选取代的烃基或杂环基，优选杂芳基；

X为任选取代的S-烷基；任选取代的S-芳基或任选取代的S-杂环基；任选取代的O-烷基；任选取代的O-芳基；任选取代的O-杂环基或NR¹R²基团，其中R¹和R²各自独立地为H、任选取代的烷基，包括由赖氨酸或鸟氨酸获得氨基酸基团，其中侧链的氨基与咪唑基团键合；任选取代的芳基或任选取代的杂环基(优选为任选取代的杂芳基)，或者X为下面化学结构的氨基酸基团：

其中氨基酸的氨基连接至缩氨基脲，并且氨基和/或羧基任选被保护，且R_a为H、C₁-C₆烷基或烷醇，或者R_a与R³形成环状环(脯氨酸)，且R³是衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与R_a和相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)(其中R³侧链任选被保护)，优选地，X为任选取代的S-(C₁-C₁₂)烷基(优选为S-Me)，O-(C₁-C₁₂)烷基或NH-R¹基团，其中R¹为任选取代的C₁-C₁₂优选为C₁-C₁₀烷基；和

Y为H或OH；

条件是X、R和Y’不形成glucosepane。

29.根据下面化学结构的化合物、或其盐形式、立体异构体、溶剂化物或多晶型物：

其中Z¹为H，任选取代的C₁-C₁₂烃基(优选为烷基、烯基或芳基)、3-20元(优选5-至20-元)杂环基(优选为杂芳基)、NR¹R²基团、SR¹或OR¹基团，或者Z¹和Z²一起连接形成任选取代的5-至8-元环(具有羰基和亚甲基)，该环是碳环或杂环，包括具有一个或多个不饱和键的环、芳基或杂芳基；

Z²为H、任选取代的C₁-C₁₂烃基(优选为烷基、烯基或芳基)、3-20元(优选5-至20-元)杂环基(优选为杂芳基)，或者Z¹和Z²一起连接形成任选取代的5-至8-元环(优选为6-或7-元环)，该环是碳环或杂环，包括芳基或杂芳基；

R¹和R²各自独立地为不存在、H、任选取代的C₁-C₆烷基、烯基或炔基、任选取代的芳基或杂环基(优选包括杂芳基)，或者NR¹R²为任选保护的氨基酸基团，其中R¹为H或C₁-C₃烷基，且R²为优选由D-或L-氨基酸获得的基团，具有下面的化学结构：

其中R³为衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，鸟氨酸(亚丙基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与R_a和相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)；和

X¹为任选取代的S-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为S-Me或由半胱氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的S-芳基或任选取代的S-杂环基(优选为S-杂芳基)，任选取代的O-烷基(优选为C₁-C₇烷基，优选为O-Me或由丝氨酸获得的氨基酸基团)，任选取代的O-芳基，或任选取代的O-杂环基(优选为S-杂芳基)或NR¹R²基团，其中R¹和R²各自独立地为H(通常R²为H)、任选取代的烷基(优选为C₁-C₇烷基或由赖氨酸或鸟氨酸获得的氨基酸基团)、任选取代的芳基或任选取代的杂环基(优选为任选取代的杂芳基)，或者X¹为优选由D-或L-氨基酸获得的氨基酸基团，具有下面的化学结构：

其中氨基酸的氨基连接至缩氨基脲并且氨基和/或羧基任选被保护，且R_a为H、C₁-C₆烷基或烷醇，或者R_a与R³形成环状环(脯氨酸)，且R³是衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与R_a和相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)(其中R³侧链任选被保护)。

30.根据下面化学结构的化合物、或其盐形式、立体异构体、溶剂化物或多晶型物：

其中Z¹为H、任选取代的C₁-C₁₂烃基、3-20元杂环基、NR¹R²基团、SR¹或OR¹基团，或者Z¹和Z²一起连接形成任选取代的5-至8-元环，该环是碳环或杂环，包括一个或多个不饱和键；

Z²为H、任选取代的C₁-C₁₂烃基、3-20元杂环基，或者Z¹和Z²一起连接形成任选取代的5-至8-元环，该环是碳环或杂环；

R¹和R²各自独立地为不存在(条件是R¹和R²中不超过一个为不存在)、H、任选取代的C₁-C₆烷基、烯烃或炔基、任选取代的芳基或杂环基，或者NR¹R²为任选保护的氨基酸基团，其中R¹是H或C₁-C₃烷基，且R²为具有下面化学结构的基团：

其中R³为衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，鸟氨酸(亚丙基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)，其中所述R³基团任选被保护；

X¹为任选取代的S-烷基，任选取代的S-芳基或任选取代的S-杂环基，任选取代的O-烷基，任选取代的O-芳基，任选取代的O-杂环基或NR¹R²基团，其中R¹和R²各自独立地为H、任选取代的C₁-C₁₂烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，或X¹为下面化学结构的氨基酸基团：

其中氨基酸的氨基连接至缩氨基脲并且氨基和/或羧基任选被保护，且R_a为H、C₁-C₆烷基或烷醇，或者R_a与R³形成环状环(脯氨酸或羟基脯氨酸)，且R³是衍生自氨基酸的侧链，所述氨基酸优选选自：丙氨酸(甲基)，精氨酸(亚丙基胍)，天冬酰胺(亚甲基甲酰胺)，天冬氨酸(乙酸)，半胱氨酸(硫醇，还原或氧化的二硫醇)，谷氨酰胺(乙基甲酰胺)，谷氨酸(丙酸)，甘氨酸(H)，组氨酸(亚甲基咪唑)，异亮氨酸(1-甲基丙烷)，亮氨酸(2-甲基丙烷)，赖氨酸(亚丁基胺)，甲硫氨酸(乙基甲基硫醚)，苯丙氨酸(苄基)，脯氨酸(R³与R_a和相邻的氮基团形成环状环，以形成吡咯烷基团)，羟基脯氨酸，丝氨酸(甲醇)，苏氨酸(乙醇，1-羟基乙烷)，色氨酸(亚甲基吲哚)，酪氨酸(亚甲基苯酚)或缬氨酸(异丙基)，其中R³侧链任选被保护，

Y’为H或OH。

31.根据权利要求30的化合物，其中X¹为任选取代的杂芳基，任选取代的S-(C₁-C₁₂)烷基，任选取代的O-(C₁-C₁₂)烷基或NH-R¹基团，其中R¹为任选取代的C₁-C₁₂烷基。

32.药物组合物，其包含有效量的根据权利要求28-31中任一项的化合物以及药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂，任选与另外的生物活性剂进一步组合用于治疗糖尿病障碍或抑制或治疗与老化过程有关的疾病。

33.根据权利要求32的组合物，其中所述生物活性剂选自：抗凝血剂或凝血抑制剂，抗血小板或血小板抑制剂，凝血酶抑制剂，血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂，抗心律失常剂，抗高血压剂，钙通道阻滞剂(L-型和T-型)，强心苷，利尿剂，盐皮质激素受体拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂，降胆固醇药/降脂药和血脂治疗剂，传统抗糖尿病剂，抗抑郁剂，抗炎剂(甾体和非甾体)，抗骨质疏松剂，激素替代疗法，口服避孕药，抗肥胖剂，抗焦虑剂，抗增殖剂，抗肿瘤剂，抗溃疡剂和胃食管反流病剂，生长激素和/或生长激素促分泌素，甲状腺模拟物(包括甲状腺受体拮抗剂)，抗感染剂，抗病毒剂，抗菌剂，抗真菌剂及其混合物。

34.根据权利要求32的组合物，其中所述生物活性剂选自：双胍，葡糖苷酶抑制剂，胰岛素(包括重组胰岛素)，氯茴苯酸类，磺酰脲类，双胍/格列本脲组合，噻唑烷二酮类，PPAR-α激动剂，PPAR-γ激动剂，PPARα/γ双重激动剂，SGLT2抑制剂，脂肪酸结合蛋白(aP2)的抑制剂，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂。

35.治疗有需要的患者或受试者中的糖尿病障碍的方法，所述方法包括向有需要的所述患者或受试者给药有效量的根据权利要求32-34中任一项所述的组合物。

36.根据权利要求35的方法，其中所述糖尿病障碍为I型和II型糖尿病，胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，胰岛素抵抗综合征，代谢综合征和相关疾病状态和病症，包括与其相关的心血管疾病，高血压，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭，中风，胆囊疾病，骨关节炎，睡眠呼吸暂停，生殖疾病如多囊卵巢综合征，乳腺癌，前列腺癌和结肠癌，全身麻醉并发症的发生率增加，以及例如以下疾病：感染，静脉曲张，黑棘皮病，湿疹，运动不耐受，高胆固醇血症，胆石症，骨科损伤或血栓栓塞性疾病。

37.根据权利要求36的方法，其中所述糖尿病障碍为胰岛素抵抗和/或II型糖尿病。

38.抑制患者或受试者中的老化效应的方法，所述方法包括向所述患者或受试者给药有效量的根据权利要求32-34中任一项的组合物。