HK1203493A1

HK1203493A1 - 取代的氮杂双环及其用途

Info

Publication number: HK1203493A1
Application number: HK15103934.6A
Authority: HK
Inventors: Markus Follmann; Johannes-Peter Stasch; Gorden Redlich; Alexandros Vakalopoulos; Dieter Lang; Frank Wunder; Walter Hübsch; Michael Hahn
Original assignee: Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date: 2012-03-06
Filing date: 2013-03-05
Publication date: 2015-10-30
Also published as: CA2866213A1; JP2015509515A; US9498480B2; EP2822951B1; EP2822951A1; ES2644781T3; CN104395313B; CN104395313A; JP6140738B2; US20150025090A1; WO2013131923A1

Description

取代的氮杂双环及其用途

本申请涉及新的取代的氮杂双环，其制备方法，其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病——特别是用于治疗和/或预防心血管疾病——的药物的用途。

哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环鸟苷一磷酸(cGMP)。其与一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP系统，一氧化氮由内皮释放并传递激素的和机械信号。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。迄今已知的该家族的代表可以按照结构特征或配体类型分为两组：可被利钠肽激发的颗粒状鸟苷酸环化酶，以及可被NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基组成，并且很可能每一个异源二聚体包含一个血红素，血红素是调节中心的一部分。这对于活化机制而言是至关重要的。NO可以结合血红素中的铁原子，并因此显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能被NO所激发。一氧化碳(CO)也能与血红素的中心铁原子结合，但是CO的激发作用明显小于NO的激发作用。

通过形成cGMP并归因于随之发生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理过程中起着重要作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增殖过程中，在血小板聚集和血小板粘附中和在神经信号传导过程中，以及在基于前述过程被破坏的疾病中。在病理生理学条件下，NO/cGMP系统可被抑制，这可能导致例如高血压、血小板激活、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓症、中风和性功能障碍。

鉴于可预期的高效率和较低水平的副作用，用于这类疾病的可能的NO非依赖性治疗——旨在影响生物体内的cGMP信号通路——是一种有前景的方法。

迄今，化合物例如有机硝酸酯——其作用是基于NO——已专门用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性激发。NO通过生物转化形成并且通过作用于血红素的中心铁原子来激活可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，该治疗模式的关键性缺陷之一为耐受性的发生。

近年来，已记载了一些直接激发可溶性鸟苷酸环化酶，即不预先释放NO的物质，例如3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1；Wu etal.，Blood 84(1994)，4226；Mülsch et al.，Brit.J.Pharmacol.120(1997)，681]、脂肪酸[Goldberg et al.，J.Biol.Chem.252(1977)，1279]、二苯基六氟磷酸碘鎓盐[Pettibone et al.，Eur.J.Pharmacol.116(1985)，307]、异甘草素[Yu et al.，Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587]以及多种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223)。

作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，WO 00/06569公开了稠合的吡唑衍生物，WO 01/083490公开了稠合的氨基吡啶衍生物。WO2010/065275公开了作为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂的吡咯并嘧啶酮类。

本发明的一个目的是提供作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂并且与现有技术已知的化合物相比具有相同或改进的治疗特性的新物质，例如关于它们的体内性质，如它们的药物代谢动力学和药效学行为和/或它们的代谢特性和/或它们的剂量-活性关系。

本发明提供了通式(I)的化合物，及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物或盐的溶剂合物，

其中

环Q代表8-或9-元杂芳基，

R¹代表氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基或(C₁-C₄)-烷氧基，

n代表数字0、1或2，

R²代表三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₈)-环烷基、苯基或5-或6-元杂芳基，

其中(C₁-C₆)-烷基被选自二氟甲基和三氟甲基的取代基取代，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个氟取代基取代，

其中(C₃-C₈)-环烷基可被1或2个独立地选自氟、甲基和甲氧基的取代基取代，

其中苯基被1至3个氟取代基取代，

其中苯基可被1或2个独立地选自甲基和甲氧基的取代基取代，

以及

其中5-和6-元杂芳基可被1或2个独立地选自氟、三氟甲基和甲基的取代基取代，

R³代表下式的基团

其中，

##代表连接至环Q的点，

L代表CH或N，

M代表CR⁴或N，

其中

R⁴代表-R⁵、-OR⁶或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表氢、卤素、氰基、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₄)-炔基、(C₁-C₄)-烷基羰基或(C₁-C₄)-烷氧基羰基，

其中(C₁-C₆)-烷基和(C₂-C₄)-炔基本身可被1或2个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₆)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)_p-OR⁹、-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-OR¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR⁹-SO₂-R¹⁰、-S(O)_q-R¹²和-SO₂-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

R⁶代表氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、4-至7-元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基，

其中(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、4-至7-元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基可被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₆)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)_p-OR⁹、-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-OR¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR⁹-SO₂-R¹⁰、-S(O)_q-R¹²和-SO₂-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

R⁷代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

R⁸代表氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、4-至7-元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基，

其中(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、4-至7-元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基可被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)_p-OR⁹、-(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-OR¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR⁹-SO₂-R¹⁰、-S(O)_q-R¹²、-SO₂-NR⁹R¹⁰、苯基、4-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基的取代基取代，

其中，在各种情况下，

p代表数字0或1，

q代表数字0、1或2，

R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地代表氢、(C₁-C₆)-烷基或(C₃-C₈)-环烷基，

其中(C₁-C₆)-烷基本身可被1或2个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、羟基、(C₁-C₆)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₆)-烷氧基羰基、氨基、单-(C₁-C₆)-烷基氨基、二-(C₁-C₆)-烷基氨基和4-至7-元杂环基的取代基取代，

或者

R⁹和R¹⁰与它们各自所连接的原子一起形成4-至7-元杂环，

其中该4-至7-元杂环本身可被1或2个独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、羟基、氧代、(C₁-C₆)-烷氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₆)-烷氧基羰基、氨基、单-(C₁-C₆)-烷基氨基和二-(C₁-C₆)-烷基氨基的取代基取代，

或者

R¹⁰和R¹¹与它们各自所连接的原子一起形成4-至7-元杂环，

并且其中

R¹²代表(C₁-C₆)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基，

或者其中

R⁷和R⁸与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环或5-或6-元杂芳基，

其中该4-至7-元杂环和5-或6-元杂芳基可被1至3个独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、羟基、氧代、(C₁-C₆)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₆)-烷氧基羰基、氨基、单-(C₁-C₆)-烷基氨基和二-(C₁-C₆)-烷基氨基的取代基取代，

并且

其中上述所有(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₈)-环烷基和4-至7-元杂环基，除非另有说明，可各自独立地另外被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₃-C₇)-环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基、氨基、苯基、4-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基的取代基取代，

环P¹代表5-至7-元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基，

其中5-至7-元杂环基、苯基和5-或6-元杂芳基可被1至3个独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、三氘代甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-烯基、(C₃-C₇)-环烷基、氧代、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硫代(thiooxo)和式-M-R¹³的基团的取代基取代，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C₃-C₇)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

环P²代表5-元杂芳基，

其中5-元杂芳基可被1至3个独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、三氘代甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-烯基、(C₃-C₇)-环烷基、氧代、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硫代和式-M-R¹³的基团的取代基取代，

并且，其中，在各种情况下，

M代表一个键或(C₁-C₄)-亚烷基，

R¹³代表-(C＝O)_r-OR¹⁴、-(C＝O)_r-NR¹⁴R¹⁵、-C(＝S)-NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁴-(C＝O)-R¹⁵、-NR¹⁴-(C＝O)-OR¹⁷、-NR¹⁴-(C＝O)-NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁴-SO₂-NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁴-SO₂-R¹⁷、-S(O)_s-R¹⁷、-SO₂-NR¹⁴R¹⁵、4-至7-元杂环基、苯基、苄基或5-或6-元杂芳基，

其中

r代表数字0或1，

s代表数字0、1或2，

R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶各自独立地代表氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₈)-环烷基、4-至7-元杂环基、苯基、苄基或5-或6-元杂芳基，

或

R¹⁴和R¹⁵与它们各自所连接的原子一起形成4-至7-元杂环，

其中所述4-至7-元杂环本身可被1或2个独立地选自氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、羟基、氧代、(C₁-C₆)-烷氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₆)-烷氧基羰基、氨基、单-(C₁-C₆)-烷基氨基和二-(C₁-C₆)-烷基氨基的取代基取代，

或

R¹⁴和R¹⁵与它们各自所连接的原子一起形成4-至7-元杂环，

R¹⁷代表(C₁-C₆)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基，

或

R¹⁴和R¹⁷与它们各自所连接的原子一起形成4-至7-元杂环，

其中该4-至7-元杂环本身可被1或2个独立地选自氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、羟基、氧代、(C₁-C₆)-烷氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₆)-烷氧基羰基、氨基、单-(C₁-C₆)-烷基氨基和二-(C₁-C₆)-烷基氨基的取代基取代，

并且

其中4-至7-元杂环基、苯基、苄基和5-或6-元杂芳基本身可被1至3个独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、羟基、氧代、硫代和(C₁-C₄)-烷氧基的取代基取代，

并且

其中上述(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₈)-环烷基和4-至7-元杂环基，除非另有说明，可各自独立地另外被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基、氨基、苯基、4-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基的取代基取代，

下列化合物除外：

2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-8-甲基-9H-嘌呤，

2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-8-甲基-9H-嘌呤-6-胺，

N-丁基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-8-甲基-9H-嘌呤-6-胺。

如果式(I)包含的以下提及的化合物并非已经为盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，本发明的化合物是式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，式(I)包含的以下提及的式的化合物以及它们的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，以及式(I)包含的以下提及的作为工作实施例的化合物以及它们的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。

在本发明上下文中，优选的盐是本发明化合物的生理学上可接受的盐。还包括本身不适合药物应用但可以用于例如本发明化合物的分离或纯化的盐。

本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。

本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的盐，所述有机胺例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1，2-乙二胺和N-甲基哌啶。

在本发明上下文中，溶剂合物是指固体或液体状态的本发明化合物与溶剂分子配位形成的复合物。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中与水配位。在本发明上下文中优选的溶剂化合物是水合物。

取决于它们的结构，本发明化合物可以以不同立体异构体的形式存在，即以构型异构体的形式，或者还任选作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体的情形)存在。因此，本发明包括对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可通过已知方式从对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构上均一的组分；色谱法优选用于该分离，特别是基于非手性或手性相的HPLC色谱法。

当本发明化合物可以互变异构体的形式存在时，本发明包括所有互变异构体形式。

本发明也包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体在本文中应理解为是指本发明化合物中的至少一个原子被交换为具有相同原子序数但原子质量与自然界通常或主要存在的原子质量不同的另一原子的化合物。可掺入本发明化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的那些同位素，诸如²H(氘)、³H(氚)、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本发明化合物的某些同位素变体——例如更具体的是，其中已引入一种或多种放射性同位素的那些——对于例如研究作用机制或者体内活性物质分布可以是有利的；由于相对容易制备和检测，用³H-同位素或¹⁴C-同位素标记的化合物特别适合用于该目的。此外，引入同位素例如氘可带来特殊的治疗益处，这是由于所述化合物的代谢稳定性增加(例如在体内的半衰期更长或者所需的有效剂量减少)；因此，在某些情况下，本发明化合物的这种修饰也可构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法制备，例如以下记载的方法和在工作实施例中记载的程序，其中，使用各试剂和/或起始化合物的对应同位素修饰物。

此外，本发明还包括本发明化合物的前药。在此，术语″前药″是指其本身可为生物学活性的或非活性的但其在体内的停留过程中可被转变(例如通过代谢方法或通过水解方法)为本发明化合物。

在本发明上下文中，除非另有说明，取代基各自定义如下：

在本发明上下文中，烷基是指在各情况下具有指定碳原子数的直链或支链烷基。例如且优选地可提及以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。

在本发明上下文中，环烷基或碳环是指在各情况下具有指定碳原子数单环饱和烷基。例如且优选地可提及以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

在本发明上下文中，5-至7-元饱和或部分不饱和的碳环是指在各情况下具有指定碳原子数的饱和的或部分不饱和的环状烷基。例如且优选地可提及以下基团：环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。

在本发明上下文中，亚烷基是指具有1至4个碳原子的直链或支链二价烷基。例如且优选地可提及以下基团：亚甲基、乙烷-1，2-二基、乙烷-1，1-二基、丙烷-1，3-二基、丙烷-1，1-二基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二基、丁烷-1，4-二基、丁烷-1，2-二基、丁烷-1，3-二基和丁烷-2，3-二基。优选：亚甲基、乙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基和丁烷-1，4-二基。

在本发明上下文中，烯基是指具有2至6个或2至4个碳原子和双键的直链或支链烯基。例如且优选地可提及以下基团：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正-丁-2-烯-1-基。

在本发明上下文中，炔基是指具有2至4个碳原子和一个三键的直链或支链炔基。例如且优选地可提及以下基团：乙炔基、正-丙-1-炔-1-基、正-丙-2-炔-1-基、正-丁-2-炔-1-基和正-丁-3-炔-1-基。

在本发明上下文中，烷氧基是指具有1至6个或1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。例如且优选地可提及以下基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基和正己氧基。优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。例如且优选地可提及以下基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。

在本发明上下文中，烷基羰基是指具有1至6个或1至4个碳原子并在1位连有羰基的直链或支链烷基。例如且优选地可提及以下基团：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基和叔丁基羰基。

在本发明上下文中，烷氧基羰基是指具有1至6个或1至4个碳原子并在氧上连有羰基的直链或支链烷氧基。例如且优选地可提及以下基团：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。

在本发明上下文中，单烷基氨基是指具有直链或支链烷基取代基且具有1至6个碳原子的氨基。例如且优选地可提及以下基团：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和叔丁基氨基。

在本发明上下文中，二烷基氨基是指具有2个相同或不同的各自具有1至6个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。例如且优选地可提及以下基团：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。

在本发明上下文中，5-至7-元饱和或部分不饱和的杂环是指具有总计5至7个环原子并且包含一个选自N、O、S、SO和/或SO₂的环杂原子的饱和或部分不饱和的杂环。例如且优选地可提及以下基团：吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡咯基、二氢吡啶基。

在本发明上下文中，杂环基或杂环是指具有总计4到7个环原子并且包含一个或两个选自N、O、S、SO和/或SO₂的环杂原子的饱和杂环。例如且优选地可提及以下基团：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和二氧化硫代吗啉基。优选氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基和吗啉基。

在本发明上下文中，5-或6-元杂芳基是指具有总计5或6个环原子的单环芳香族杂环(杂芳族化合物)，其含有最多三个相同或不同的选自N、O和/或S的环杂原子并通过环碳原子或任选地通过环氮原子连接。例如且优选地可提及以下基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。优选：吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基。

在本发明上下文中，8-或9-元杂芳基是指具有总计8或9个环原子的且含有至少两个氮原子和最多达两个其他相同或不同的选自N、O和/或S的环杂原子的双环芳香族或部分不饱和的杂环。例如可提及以下基团：二氢噻吩并吡唑基、噻吩并吡唑基、吡唑并吡唑基、咪唑并噻唑基、四氢环戊二烯并吡唑基、二氢环戊二烯并吡唑基、四氢吲唑基、二氢吲唑基、吲唑基、吡唑并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基和咪唑并哒嗪基。

在本发明上下文中，卤素是指氟、氯、溴和碘。优选氟和氯。

在本发明上下文中，氧代基是指经由双键连接至碳原子的氧原子。

在本发明上下文中，硫代基是指经由双键连接至碳原子的硫原子。

在Q或R³可代表的基团的式中，由符号＊、＊＊或##标记的线的端点不代表碳原子或CH₂基团，而代表Q或R³连接至各原子的键的一部分。

除非另有具体说明，当本发明化合物中的基团被取代时，所述基团可被单取代或多取代。在本发明上下文中，出现超过一次的所有基团都是彼此独立定义的。优选被1个、2个或3个相同或不同取代基取代。

在本发明上下文中，术语“治疗(treatment或treating)”包括阻止、延迟、阻碍、缓和、减弱、限制、减轻、抑制、抵御或治愈疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或者这类状态和/或这类状态的症状的发生、病程或进展。术语“疗法(therapy)”在本文中应被理解为与术语“治疗”同义。

在本发明的上下文中，术语“预防(prevention)”、“预防(prophylaxis)”或“防止(preclusion)”作为同义词使用，并且是指避免或减小以下风险：感染、经历、患有或具有疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或者这类状态和/或这类状态的症状的发生或进展。

疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分的或完全的。

在本发明上下文中，优选式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

环Q代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

环Q₁与其所连接的原子一起形成5-至7-元饱和或部分不饱和的碳环或5-至7-元饱和或部分不饱和的杂环，

R¹代表氟、氯、甲基、羟基或氧代，

R^1A代表氢或甲基，

n代表数字0、1或2，

A¹、A²、A³和A⁴各自独立地代表N、CH或CR¹，

条件是A¹、A²、A³和A⁴基团中不超过两个基团代表N，

R²代表三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙-1-基、2，2，3，3-四氟丙-1-基、2，2，3，3，3-五氟丙-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，

其中苯基被1至3个氟取代基取代，

以及

其中环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和

哒嗪基可被1或2个氟取代基取代，

R³代表下式的基团：

其中，

##代表连接至环Q的点，

L代表CH或N，

M代表CR⁴或N，

其中

R⁴代表-R⁵、-OR⁶或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表氢、氯、氰基、(C₁-C₄)-烷基或(C₂-C₄)-炔基，其中(C₁-C₄)-烷基和(C₂-C₄)-炔基本身可被1或2个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)_p-OR⁹和-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0，

R⁹和R¹⁰各自独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基或环戊基，

或者

R⁹和R¹⁰与它们各自所连接的原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，

其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基的取代基取代，

R⁶代表(C₁-C₆)-烷基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)_p-OR⁹、-(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰和-NR⁹-(C＝O)-R¹⁰的取代基取代，

并且

其中环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基可被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)_p-OR⁹和-(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中在各种情况下，

p代表数字0或1，

R⁹和R¹⁰各自独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基或环戊基，或者

R⁹和R¹⁰与其各自所连接的原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，

R⁷代表氢、甲基或乙基，

R⁸代表氢、(C₁-C₆)-烷基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，

其中(C₁-C₆)-烷基、环丙基、环丁基和环戊基被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)_p-OR⁹、-(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-R¹⁰、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基的取代基取代，

其中

p代表数字0或1，

或者

R⁹和R¹⁰与其各自所连接的原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基的取代基取代，

并且

其中氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基本身可被1或2个独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

并且

其中氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)_p-OR⁹和-(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0或1，

或者

R⁷和R⁸与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、咪唑基或三唑基环，

其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、咪唑基或三唑基环可被1或2个独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

E¹代表O、S或NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢、三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

其中(C₁-C₄)-烷基本身可被1或2个独立地选自氟、三氟甲基、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

E²代表N，

E³代表N或CR¹⁹，

其中

R¹⁹代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、环丙基、环丁基、环戊基或式-M-R¹³的基团，

其中(C₁-C₄)-烷基可被1至3个独立地选自氟、氰基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，R¹³代表-(C＝O)_r-OR¹⁴、-(C＝O)_r-NR¹⁴R¹⁵、-C(＝S)-NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁴-(C＝O)-OR¹⁷、噁二唑啉酮基(oxadiazolonyl)、噁二唑啉硫酮基(oxadiazolethionyl)、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，

其中

r代表数字0或1，

R¹⁴和R¹⁵各自独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基或吡啶基，其中甲基、乙基和异丙基可另外被1或2个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基的取代基取代，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，并且

其中噁二唑啉酮基、噁二唑啉硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基本身可被1或2个独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

E⁴和E⁶各自独立地代表N或CR²⁰，

其中

R²⁰代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、环丙基、环丁基、环戊基或式-M-R¹³的基团，其中(C₁-C₄)-烷基可被1至3个独立地选自氟、氰基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，R¹³代表-(C＝O)_r-OR¹⁴、-(C＝O)_r-NR¹⁴R¹⁵、

-C(＝S)-NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁴-(C＝O)-OR¹⁷、噁二唑啉酮基、噁二唑啉硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，

其中

r代表数字0或1，

R¹⁴和R¹⁵各自独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基或吡啶基，

其中甲基、乙基和异丙基可另外被1或2个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基的取代基取代，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，

并且

E⁵代表NR²¹，

其中

R²¹代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

G¹、G²、G³和G⁴各自独立地代表N或CR²²，

其中

R²²代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、环丙基、环丁基、环戊基或式-M-R¹³的基团，

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

R¹³代表-(C＝O)_r-OR¹⁴、-(C＝O)_r-NR¹⁴R¹⁵、-C(＝S)-NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁴-(C＝O)-OR¹⁷、噁二唑啉酮基、噁二唑啉硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，

其中

r代表数字0或1，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，

并且

条件是G¹、G²、G³和G⁴基团中不超过两个基团代表氮，

以及

条件是G¹、G²、G³和G⁴基团中至少一个代表CH，

U代表C＝O、C＝S或SO₂，

V代表O或NR²⁴，

其中

R²⁴代表氢、三氘代甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-烯基、(C₃-C₇)-环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或苄基，

其中(C₁-C₆)-烷基本身可被1至3个独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基的取代基取代，

其中氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基本身可被1或2个独立地选自氟、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、甲基和乙基的取代基取代，

其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基本身可被1或2个独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基和环丁基的取代基取代，

其中甲基和乙基本身可被1或2个独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

并且

其中苄基本身可被1或2个氟、氯、三氟甲基、甲基、乙基、甲基磺酰基和乙基磺酰基取代基取代，

W代表N或CR²⁵，

其中

R²⁵代表氢或氧代，

R²³代表氢、三氘代甲基、(C₁-C₆)-烷基或(C₂-C₆)-烯基，

其中(C₁-C₄)-烷基可被1或2个独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

R²⁵代表氢或氧代，

R²⁷代表氢、(C₁-C₃)-烷氧基羰基或氨基磺酰基，

其中(C₁-C₃)-烷氧基羰基可被1或2个独立地选自氟、三氟甲基、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

R²⁸代表氢、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₆)-环烷基和苯基，

其中苯基可被1或2个独立地选自氟、氯、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

R²⁹代表氢、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、环丙基、环丁基和苯基，

其中苯基可被1或2个独立地选自氟、氯、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

R³⁰代表氢或(C₁-C₆)-烷基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1或2个独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

R³¹代表氢或(C₁-C₆)-烷基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1或2个独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代。

在本发明上下文中，特别优选式(I)的化合物及它们的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

环Q代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

R^1A代表氢或甲基，

R^1B代表氢或氟，

R^1C代表氢或氯，

A¹代表N或CH，

R²代表3，3，3-三氟丙-1-基、2，2，3，3-四氟丙-1-基、2，2，3，3，3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，

其中苯基被1至3个氟取代基取代，

并且

其中吡啶基可被1个氟取代基取代，

R³代表下式的基团：

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表N，

M代表CR⁴，

其中

R⁴代表-R⁵、-OR⁶或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

其中(C₁-C₄)-烷基本身可被1或2个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、-(C＝O)_p-OR⁹和-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0，

R⁹和R¹⁰各自独立地代表氢、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基或环丁基，

R⁶代表(C₁-C₆)-烷基或吡唑基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个独立地选自氟、三氟甲基、-(C＝O)_p-OR⁹和-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0或1，

R⁹和R¹⁰各自独立地代表氢或甲基，

或者

R⁹和R¹⁰与它们各自所连接的原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基的取代基取代，

并且

其中吡唑基可被1或2个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、环丙基、环丁基和环戊基的取代基取代，

R⁷代表氢、甲基或乙基，

R⁸代表氢、(C₁-C₆)-烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、-(C＝O)_p-OR⁹、-(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基的取代基取代，

其中

p代表数字0或1，

并且

其中四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基本身可被1或2个独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、氧代、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

并且

其中氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基和三氟甲氧基的取代基取代，

E¹代表NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢，

E²代表N，

E³代表N或CR¹⁹，

其中

R¹⁹代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基或式-M-R¹³的基团，

其中(C₁-C₄)-烷基可被1至3个独立地选自氟、三氟甲基、环丙基和环丁基的取代基取代，

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

R¹³代表-(C＝O)_r-OR¹⁴、-(C＝O)_r-NR¹⁴R¹⁵、苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或嘧啶基，

其中

r代表数字0或1，

R¹⁴和R¹⁵各自独立地代表氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基或苯基，

其中甲基和乙基可另外被1或2个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、三氟甲氧基和甲氧基的取代基取代，

并且

其中苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和嘧啶基可各自转而被1或2个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基和环丁基甲基的取代基取代，

U代表C(＝O)，

V代表NR²⁴，

其中

R²⁴代表三氘代甲基、(C₁-C₆)-烷基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基或哌啶-4-基，

其中(C₁-C₆)-烷基本身可被1至3个独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、氧杂环丁烷基和吗啉-4-基的取代基取代，

并且

其中氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基和哌啶-4-基本身可被1或2个独立地选自氟、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、环丙基和环丁基的取代基取代，

R²³代表氢。

在本发明上下文中，优选式(I)的化合物及它们的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

环Q代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

R^1C代表氢或氟，

A²代表N或CH，

R²代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，

其中环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可被1或2个氟取代基取代，

R³代表下式的基团：

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表CH或N，

M代表CR⁴或N，

其中

R⁴代表-R⁵、-OR⁶或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表氢、氯、氰基、(C₁-C₄)-烷基或(C₂-C₄)-炔基，

其中(C₁-C₄)-烷基和(C₂-C₄)-炔基本身可被1或2个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)_p-OR⁹和-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，，

其中

p代表数字0，

或者

并且

其中环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基可被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)_p-OR⁹和(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0或1，

或

R⁷代表氢、甲基或乙基，

R⁸代表氢、(C₁-C₆)-烷基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C₁-C₆)-烷基、环丙基、环丁基和环戊基被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)_p-OR⁹、-(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-R¹⁰、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基的取代基取代，

其中

p代表数字0或1，

或

并且

其中

p代表数字0或1，

或

E¹代表O、S或NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢、三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

E²代表N，

E³代表N或CR¹⁹，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，

并且

E⁴和E⁶各自独立地代表N或CR²⁰，

其中

R²⁰代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、环丙基、环丁基、环戊基或式-M-R¹³的基团，

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，

并且

E⁵代表NR²¹，

其中

R²¹代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

其中(C₁-C₄)-烷基本身可被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

G¹、G²、G³和G⁴各自独立地代表N或CR²²，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，

并且

条件是G¹、G²、G³和G⁴基团中不超过两个基团代表氮，

并且

条件是G¹、G²、G³和G⁴基团中至少一个代表CH，

U代表C＝O、C＝S或SO₂，

V代表O或NR²⁴，

其中

R²⁴代表氢、三氘代甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-烯基、(C₃-C₇)-环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或苄基，其中(C₁-C₆)-烷基本身可被1至3个独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基的取代基取代，

并且

其中苄基本身可被1或2个氟、氯、三氟甲基、甲基、乙基、甲基磺酰基和乙基磺酰基的取代基取代，

W代表N或CR²⁵，

其中

R²⁵代表氢或氧代，

R²³代表氢、三氘代甲基、(C₁-C₆)-烷基或(C₂-C₆)-烯基，

R²⁵代表氢或氧代，

R²⁷代表氢、(C₁-C₃)-烷氧基羰基或氨基磺酰基，

R³⁰代表氢或(C₁-C₆)-烷基，

R³¹代表氢或(C₁-C₆)-烷基，

环Q代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R₂的点，

＊＊代表连接至R³的点，

R^1C代表氢或氟，

A²代表N或CH，

其中苯基被1至3个氟取代基取代，

并且

R³代表下式的基团：

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表CH或N，

M代表CR⁴或N，

其中

R⁴代表-R⁵、-OR⁶或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

其中(C₁-C₄)-烷基本身可被1或2个独立地选自二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)_p-OR⁹和-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，其中

p代表数字0，

R⁹和R¹⁰各自独立地代表甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基或环戊基，

或

R⁶代表(C₁-C₆)-烷基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个独立地选自二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基，-(C＝O)-OR⁹、-(C＝O)-NR⁹R¹⁰和-NR⁹-(C＝O)-R¹⁰的取代基取代，

其中

或

并且

其中在各种情况下，

p代表数字0或1，

或

R⁷代表氢、甲基或乙基，

R⁸代表(C₁-C₆)-烷基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C₁-C₆)-烷基、环丙基、环丁基和环戊基被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、-(C＝O)-OR⁹、-(C＝O)-NR⁹R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-R¹⁰、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基的取代基取代，

其中

或

并且

其中

p代表数字0或1，

或

E¹代表O、S或NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢、三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

其中(C₁-C₄)-烷基本身可被1或2个独立地选自氟、三氟甲基、羟

基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

E²代表N，

E³代表N或CR¹⁹，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，

并且

E⁴和E⁶各自独立地代表N或CR²⁰，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，

并且

E⁵代表NR²¹，

其中

R²¹代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

G¹、G²、G³和G⁴各自独立地代表N或CR²²，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，

并且

条件是G¹、G²、G³和G⁴基团中不超过两个基团代表氮，

并且

条件是G¹、G²、G³和G⁴基团中至少一个代表CH，

U代表C＝O、C＝S或SO₂，

V代表O或NR²⁴，

其中

并且

W代表N或CR²⁵，

其中

R²⁵代表氢或氧代，

R²³代表氢、三氘代甲基、(C₁-C₆)-烷基或(C₂-C₆)-烯基，

R²⁵代表氢或氧代，

R²⁷代表氢、(C₁-C₃)-烷氧基羰基或氨基磺酰基，

R³⁰代表氢或(C₁-C₆)-烷基，

R³¹代表氢或(C₁-C₆)-烷基，

下列化合物除外：

2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-8-甲基-9H-嘌呤，

环Q代表下式的基团

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

R^1C代表氢、氟或甲基，

A²代表CH，

R²代表吡啶基或嘧啶基，

其中吡啶基和嘧啶基可被1个氟取代基取代，

R³代表下式的基团：

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表N，

M代表CR⁴，

其中

R⁴代表-R⁵、-OR⁶或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表氢、三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

其中

p代表数字0，

R⁶代表(C₁-C₆)-烷基或吡唑基，

其中

p代表数字0或1，

R⁹和R¹⁰各自独立地代表氢或甲基，

或

并且

R⁷代表氢、甲基或乙基，

其中

p代表数字0或1，

并且

E¹代表NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢，

E²代表N，

E³代表N或CR¹⁹，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

并且

U代表C(＝O)，

V代表NR²⁴，

其中

并且

R²³代表氢。

环Q代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

R^1C代表氢或氟，

A²代表CH，

R²代表3-氟吡啶-2-基，

R³代表下式的基团：

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表N，

M代表CR⁴，

其中

R⁴代表-R⁵或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表氢，

R⁷代表氢，

R⁸代表氢或(C₁-C₆)-烷基，

其中(C₁-C₆)-烷基被1至3个独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、-(C＝O)_p-OR⁹和-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0，

E¹代表NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢，

E²代表N，

E³代表CR¹⁹，

其中

R¹⁹代表氢、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基或式-M-R¹³的基团，

并且其中

M代表一个键，

R¹³代表-(C＝O)_r-OR¹⁴或-(C＝O)_r-NR¹⁴R¹⁵，

其中

r代表数字0，

R¹⁴和R¹⁵各自独立地代表氢、甲基、乙基、环丙基或环丁基，

U代表C(＝O)，

V代表NR²⁴，

其中

R²⁴代表(C₁-C₆)-烷基，

其中(C₁-C₆)-烷基本身可被1至3个独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基和羟基的取代基取代，

R²³代表氢。

环Q代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

R^1C代表氢或氟，

A²代表CH，

R²代表3，3，3-三氟丙-1-基、2，2，3，3-四氟丙-1-基、2，2，3，3，3-五氟丙-1-基、苯基、吡啶基或嘧啶基，

其中苯基被1至3个氟取代基取代，

并且

其中吡啶基和嘧啶基可被1个氟取代基取代，

R³代表下式的基团：

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表N，

M代表CR⁴，

其中

R⁴代表-R⁵、-oR⁶或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

其中(C₁-C₄)-烷基本身可被1或2个彼此独立地选自三氟甲基、环丙基、环丁基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝o)_p-oR⁹和-C(＝o)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0，

R⁹和R¹⁰各自独立地代表甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基或环丁基，

或

R⁹和R¹⁰与它们各自所连接的原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，

其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基的取代基取代，

R⁶代表(C₁-C₆)-烷基或吡唑基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个彼此独立地选自三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、-(C＝o)-oR⁹和-(C＝o)-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

并且

其中吡唑基可被1至3个彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、环丙基、环丁基和环戊基的取代基取代，

R⁷代表氢、甲基或乙基，

R⁸代表(C₁-C₆)-烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个独立地选自三氟甲基、环丙基、环丁基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基的取代基取代，

并且

其中氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1至3个彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、三氟甲氧基和氧代的取代基取代，

E¹代表NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢，

E²代表N，

E³代表N或CR¹⁹，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

并且

U代表C(＝o)，

V代表NR²⁴，

其中

并且

R²³代表氢。

R³代表下式的基团

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表N，

M代表CR⁴，

其中

R⁴代表-R⁵或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表氢，

R⁷代表氢，

R⁸代表氢或(C₁-C₆)-烷基，

其中(C₁-C₆)-烷基被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、-(C＝o)_p-oR⁹和-C(＝o)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0，

E¹代表NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢，

E²代表N，

E³代表CR¹⁹，

其中

R¹⁹代表氢、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基或式-M-R¹³的基团，

其中(C₁-C₄)-烷基可被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、环丙基和环丁基的取代基取代，

并且其中

M代表一个键，

R¹³代表-(C＝o)_r-oR¹⁴或-(C＝o)_r-NR¹⁴R¹⁵，

其中

r代表数字0，

U代表C(＝o)，

V代表NR²⁴，

其中

R²⁴代表(C₁-C₆)-烷基，

R²³代表氢。

环Q代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

R^1C代表氢或氟，

A²代表CH。

其中苯基被1至3个氟取代基取代，

并且

其中吡啶基和嘧啶基可被1个氟取代基取代，

R³代表下式的基团：

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表N，

M代表CR⁴，

其中

R⁴代表-R⁵、-oR⁶或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

其中(C₁-C₄)-烷基本身可被1或2个独立地选自三氟甲基、环丙基、环丁基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝o)_p-oR⁹和-C(＝o)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0，

或

R⁶代表(C₁-C₆)-烷基或吡唑基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个独立地选自三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、-(C＝o)-oR⁹和-(C＝o)-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

并且

其中吡唑基可被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、环丙基、环丁基和环戊基的取代基取代，

R⁷代表氢、甲基或乙基，

R⁸代表(C₁-C₆)-烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个独立地选自三氟甲基、环丙基、环丁基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基，四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基的取代基取代，

并且

其中氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、三氟甲氧基和氧代的取代基取代，

E¹代表NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢，

E²代表N，

E³代表N或CR¹⁹，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

并且

U代表C(＝O)，

V代表NR²⁴，

其中

并且

R²³代表氢。

R²为3，3，3-三氟丙-1-基、2，2，3，3-四氟丙-1-基、2，2，3，3，3-五氟丙-1-基、2-氟苯基或3-氟吡啶-2-基，

R³代表下式的基团：

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表N，

M代表CR⁴，

其中

R⁴代表-NR⁷R⁸，

其中

R⁷代表氢或甲基，

R⁸代表(C₁-C₆)-烷基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个独立地选自三氟甲基、环丙基、环丁基、三氟甲氧基和(C₁-C₄)-烷氧基的取代基取代，

E¹代表NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢，

E²代表N，

E³代表CR¹⁹，

其中

R¹⁹代表氢、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基或式-M-R¹³的基团，

并且其中

M代表一个键，

R¹³代表-(C＝O)_r-OR¹⁴或-(C＝O)_r-NR¹⁴R¹⁵，

其中

r代表数字0，

U代表C(＝O)，

V代表NR²⁴，

其中

R²⁴代表(C₁-C₆)-烷基，

R²³代表氢。

在基团的特定组合或优选组合中具体指出的各个基团的定义也可根据需要——独立于具体指出的基团的特定组合——被其他组合的基团定义代替。

特别优选以上所提及的优选范围中的两个或多个的组合。

本发明还提供了用于制备本发明式(I)化合物的方法，其特征在于，

[A]式(II)的化合物在合适的碱的存在下在惰性溶剂中与式(III-1)或(III-2)的化合物反应，得到式(I-A-1)或(I-A-2)的化合物，

其中R²具有上文给出的含义，并且

环Q^A代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

环Q₁与它所连接的原子一起形成5-至7-元饱和或部分不饱和的碳环或5-至7-元饱和或部分不饱和的杂环，

R¹代表氟、氯、甲基、羟基或氧代，

n代表数字0、1或2，

A¹、A²、A³和A⁴各自独立地代表N、CH或CR¹，

条件是A¹、A²、A³和A⁴基团中不超过两个基团代表N，

其中G¹、G²、G³、G⁴、E¹、E²和E³各自具有上文所给出的含义，

其中n、R¹、R²、G¹、G²、G³、G⁴、E¹、E²、E³和Q^A各自具有上文所给出的含义，

或

[B]式(I-B-1)或(I-B-2)的化合物在惰性溶剂中与合适的亚硝酸盐/酯(nitrites)反应，得到式(I-I-3)或(I-I-4)的化合物，

其中n、P¹、P²、R¹、R²和Q各自具有上文所给出的含义，

或者

[C]在惰性溶剂中，将式(I-B-1)或(I-B-2)的化合物转化为式(IV-1)或(IV-2)的化合物，

其中n、P¹、P²、R¹、R²和Q各自具有上文给出的含义，并且

X²代表溴、碘或氯，

然后该化合物在惰性溶剂中，任选在合适的碱的存在下，与式(V)的化合物反应，以获得式(I-C-1)或(I-C-2)的化合物，

R^4A-H (V)

其中

R⁴代表-OR⁶或-NR⁷R⁸，

其中R⁶、R⁷和R⁸各自具有上文所给出的含义，

其中n、P¹、P²、R¹、R²、R^4A和Q各自具有上文所给出的含义，

或

[D]式(VI)的化合物在合适的碱的存在下在惰性溶剂中与式(VII)的化合物反应，得到式(VIII)的化合物，

其中n、Q、R¹和R²如上文所定义，并且

T¹代表(C₁-C₄)-烷基

R^24A-X¹ (VII)

其中

R^24A代表三氘代甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-烯基、(C₃-C₇)-环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或苄基，其中(C₁-C₆)-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和苄基可在上文所定义的范围内被取代，

并且

X¹代表适宜的离去基，例如卤素，特别是氯或溴，甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，

其中n、Q、R¹、R²和R^24A各自具有上文所给出的含义，然后该化合物在惰性溶剂中在合适的碱的存在下，环化以获得式(I-D)的化合物，

其中n、Q、R¹、R²和R^24A各自具有上文所给出的含义，并将存在的任何保护基通过本领域技术人员已知的方法分离，并且所得的式(I)的化合物任选地用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱任选地转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。

用于方法步骤(II)+(III-1)→(I-A-1)或(II)+(III-2)→(I-A-2)的惰性溶剂是，例如，卤代烃和烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，或其他溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、环丁砜或吡啶。还可使用所提及的溶剂的混合物。优选使用DMF。

用于方法步骤(II)+(III-1)→(I-A-1)或(II)+(III-2)→(I-A-2)的合适的碱是常规无机或有机碱。其优选包括碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；或氨基化物(amides)，如氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂。优选使用叔丁醇钾。

方法步骤(II)+(III-1)→(I-A-1)或(II)+(III-2)→(I-A-2)通常在+100℃至+200℃、优选+140℃至+180℃的温度范围内进行，优选在微波中进行。所述转化反应可在常压、加压或减压下进行(例如从0.5巴到5巴)。

用于转化反应(I-B-1)或(I-B-2)→(I-B-3)或(I-B-4)的合适的亚硝酸盐/酯是，例如，亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯。

用于转化反应(I-B-1)或(I-B-2)→(I-B-3)或(I-B-4)的惰性溶剂是，例如醚，如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或者其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶或乙腈。还可使用上述溶剂的混合物。优选四氢呋喃和DMF。

反应(I-B-1)或(I-B-2)→(I-B-3)或(I-B-4)通常在0℃至+120℃、优选+40℃至+80℃的温度范围内进行。所述反应可在常压、加压或减压下进行(例如从0.5到5巴)。所述反应通常在常压下进行。

方法步骤(I-B-1)→(IV-1)或(I-B-2)→(IV-2)在有溶剂或没有溶剂的情况下进行。合适的溶剂是在反应条件下呈惰性的所有有机溶剂。优选的溶剂是二甲氧基乙烷。

反应(I-B-1)→(IV-1)或(I-B-2)→(IV-2)通常在+20℃至+100℃、优选+50℃至+100℃的温度范围内进行，任选在微波中进行。所述转化反应可在常压、加压或减压下进行(例如从0.5到5巴)。所述反应通常在常压下进行。

方法步骤(I-B-1)→(IV-1)或(I-B-2)→(IV-2)通常是以以下摩尔比进行：10至30mol亚硝酸异戊酯和10至30mol等当量的碘，基于1mol的式(I-B-1)或(I-B-2)的化合物计。

转化反应(I-B-1)→(IV-1)或(I-B-2)→(IV-2)中合适的卤素源是，例如，二碘甲烷，碘化铯、碘和碘化亚铜(I)或溴化铜(II)的混合物，还有三氯氧化磷。

用于方法步骤(I-B-1)→(I-B-3)或(I-B-2)→(I-B-4)的惰性溶剂是，醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或1，2-乙二醇；醚，如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；或者其他溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。还可使用以上提及的溶剂的混合物。优选DMF。

还原反应(I-B-1)→(I-B-3)或(I-B-2)→(I-B-4)是使用氢与过渡金属催化剂进行的，过渡金属催化剂例如钯(10％于活性炭上)、雷尼镍或氢氧化钯。

反应(I-B-1)→(I-B-3)或(I-B-2)→(I-B-4)通常在+20℃至+50℃的温度范围内进行。所述转化反应可在常压或加压下进行(例如从0.5到5巴)。所述反应通常在常压下进行。

用于方法步骤(IV-1)或(IV-2)+(V)→(I-C-1)或(I-C-2)的惰性溶剂是，例如醚，如乙醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，或其他溶剂诸如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或环丁砜。还可使用所提及的溶剂的混合物。优选NMP。

在R^4A＝-OR⁶的情况下，反应(IV-1)或(IV-2)+(V)→(I-C-1)或(I-C-2)优选在没有溶剂的情况下进行。

在R^4A＝-OR⁶的情况下，反应(IV-1)或(IV-2)+(V)→(I-C-1)或(I-C-2)是在合适的铜催化剂和合适的碱的存在下进行的，所述铜催化剂例如添加有3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉的碘化亚铜(I)，所述合适的碱例如碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，优选碳酸铯。

或者，在R^4A＝-OR⁶的情况下，式(I-C-1)或(I-C-2)的化合物的制备还可在Mitsunobu条件[参见：a)Hughes，D.L.“The MitsunobuReaction，”Organic Reactions；John Wiley & Sons，Ltd，1992，vol.42，p.335.b)Hughes，D.L.Org.Prep.Proceed.Int.1996，28，127.]下、从式(IX-1)或(IX-2)的化合物开始进行，

其中n、L、Q、P¹、P²、R¹和R²各自如上文所定义。

本文中，Mitsunobu反应使用如下物质进行：三苯基膦或三正丁基膦、1，2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、二苯基(2-吡啶基)膦(Ph2P-Py)、(对二甲基氨基苯基)二苯基膦(DAP-DP)、三(4-二甲基氨基苯基)膦(Tris-DAP)和合适的偶氮二羧酸二烷基酯，例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二叔丁酯、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)或4，7-二甲基-3，5，7-六氢-1，2，4，7-四氮杂辛因-3，8-二酮(DHTD)。优选使用三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，或合适的偶氮二甲酰胺，例如N，N，N′，N′-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺。

用于Mitsunobu反应(IV-1)或(IV-2)+(V)→(I-C-1)或(I-C-2)的惰性溶剂是，例如，醚，如四氢呋喃、乙醚；烃，如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷；或其他溶剂，如乙腈、DMF或NMP。还可以使用所提及的溶剂的混合物。优选使用THF。

Mitsunobu反应(IV-1)或(IV-2)+(V)→(I-C-1)或(I-C-2)通常在-78℃至+180℃、优选0℃至+50℃的温度范围内进行，任选地在微波中进行。所述转化反应可在常压、加压或减压下进行(例如0.5巴至5巴)。

在R^4A＝-NR⁷R⁸的情况下，如果R⁷和R⁸与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂芳基，所述5元或6元杂芳基可在上文给出的含义范围内被取代，则转化反应(IV-1)或(IV-2)+(V)→(I-C-1)或(I-C-2)是在合适的铜催化剂和合适的碱存在下进行的，所述铜催化剂例如添加有2-羟基苯甲醛肟的氧化亚铜(I)，所述合适的碱例如碱土金属的碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，优选碳酸铯。

反应(IV-1)或(IV-2)+(V)→(I-C-1)或(I-C-2)通常在+20℃至+200℃、优选+150℃至+200℃的温度范围内进行，优选在微波中进行。所述转化反应可在常压、加压或减压下进行(例如从0.5到5巴)。

用于环化反应(VIII)→(I-D)的合适的惰性溶剂是，醚，如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烃，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分；或其他溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或环丁砜。还可使用所提及的溶剂的混合物。优选四氢呋喃。

用于环化反应(VIII)→(I-D)的合适的碱是常规的无机或有机碱。其优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属或碱土金属的碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯；碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；氨基化物，如氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机胺，如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。优选使用双(三甲基甲硅烷基)氨基钠。

反应(VIII)→(I-D)通常在-10℃至+80℃、优选+10℃至+30℃的温度范围内进行。所述转化反应可在常压、加压或减压下进行(例如从0.5到5巴)。所述反应通常在常压下进行。

用于(VI)+(VII)→(VIII)的惰性溶剂是，醚，如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烃，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分；或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或环丁砜。还可使用所提及的溶剂的混合物。优选四氢呋喃。

用于反应(VI)+(VII)→(VIII)的合适的碱是常规的无机或有机碱。其优选包括碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属或碱土金属的碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯；碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；氨基化物，如氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机胺，如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。优选使用氢化钠。

反应(VI)+(VII)→(VIII)通常在-10℃至+80℃、优选+10℃至+30℃的范围内进行。所述转化反应可在常压、加压或减压下进行(例如从0.5到5巴)。所述反应通常在常压下进行。

用于转化反应(I-B-1)或(I-B-2)→(I-B-3)或(I-B-4)的合适的亚硝酸盐/酯是，例如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯。

用于转化反应(I-B-1)或(I-B-2)→(I-B-3)或(I-B-4)的惰性溶剂是，例如，醚，如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶或乙腈。还可使用所提及的溶剂的混合物。优选四氢呋喃或DMF。

反应(I-B-1)或(I-B-2)→(I-B-3)或(I-B-4)通常在0℃至+120℃、优选+40℃至+80℃的温度范围内进行。所述转化反应可在常压、加压或减压下进行(例如从0.5到5巴)。所述反应通常在常压下进行。

方法步骤(I-B-1)→(IV-1)或(I-B-2)→(IV-2)通常以以下摩尔比进行：10至30mol亚硝酸异戊酯和10至30mol等当量的碘，基于1mol式(I-B-1)或(I-B-2)的化合物计。

转化反应(I-B-1)→(IV-1)或(I-B-2)→(IV-2)中的合适的碘源的实例包括二碘甲烷，或碘化铯、碘和碘化亚铜(I)的混合物。

用于方法步骤(I-B-1)→(I-B-3)或(I-B-2)→(I-B-4)的惰性溶剂是，醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或1，2-乙二醇；醚，如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；或者其他溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。还可使用所提及的溶剂的混合物。优选DMF。

上述制备方法可以通过以下合成方案来举例说明(方案1和2)：

方案1：

[叔丁醇钾，DMF，微波，160℃]。

方案2：

[a)：3，3，3-三氟丙基-1-胺盐酸盐，N，N-二异丙基乙胺，NMP，微波，150℃]。

式(III-1)、(III-2)、(V)和(VII)的化合物是市售可得的、文献中已知的，或可以通过与文献方法类似的方法制备得到的。

式(II)、(I-B-1)、(I-B-2)、(IV-1)、(IV-2)和(VI)的化合物是文献中已知的、可以通过与文献中已知的方法类似的方法或者本发明实验部分描述的方法制备得到的。

本发明的化合物可用作可溶性鸟苷酸环化酶的有效刺激剂，具有有价值的药理学性质，并且，例如在其体内性质和/或其药物代谢动力学特征和/或代谢特点等方面，具有改进的治疗特性。因此，它们适合用于治疗和/或预防人类和动物的疾病。

本发明的化合物引起血管舒张并抑制血小板聚集，并导致血压降低和冠状血流增加。这些效果是通过直接激发可溶性鸟苷酸环化酶和细胞内cGMP的增加而介导的。此外，本发明的化合物增强了增加cGMP水平的物质的作用，所述物质例如EDRF(内皮源性舒张因子)、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物。

本发明的化合物适合用于治疗和/或预防心血管、肺、血栓栓塞和纤维化疾病。

因此，本发明的化合物可以用在用于以下用途的药物中：用于治疗和/或预防心血管疾病，例如高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、外周和心血管疾病、心律不齐、房性和室性心律失常和传导紊乱(例如I-III度房室传导阻滞(AB阻滞I-III))、室上性快速性心律失常、心房纤维颤动、心房扑动、心室纤颤、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期前收缩、房室交接区性期前收缩、病窦综合征、晕厥、房室结折返性心动过速、沃-帕-怀综合征、急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心瓣炎、主动脉炎、心肌疾病)、休克(例如心源性休克、感染性休克和过敏性休克)、动脉瘤、拳师犬心肌病(心室早发性收缩(PVC))；用于治疗和/或预防血栓栓塞病症和缺血，例如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂的缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成(例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或者心力衰竭导致的水肿)、受损的外周灌注、再灌注损伤、动脉和静脉形成血栓、微白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍；用于预防再狭窄，例如溶栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、冠状动脉经腔血管成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术后的再狭窄，以及微血管和大血管损伤(血管炎)、血纤蛋白原和低密度LDL水平升高、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)浓度升高；以及用于治疗和/或预防勃起功能障碍和雌性性功能障碍。

在本发明上下文中，术语心力衰竭还包括更具体的或相关的疾病，例如急性代偿失调性心力衰竭、右心室衰竭、左心室衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺陷、心瓣膜缺陷、心瓣膜缺陷相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣闭锁不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、混合性心瓣膜缺陷、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒性心肌病、心肌贮积(storage)病、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭。

此外，本发明的化合物还可用于治疗/或预防动脉硬化、受损的脂类代谢、血脂蛋白过少症、血脂障碍、高甘油三酸酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症、黄色瘤病、丹吉尔病、肥胖症(adiposity)、过胖(obesity)以及混合性高脂血症和代谢综合征。

此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环障碍、跛行、外周和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病视网膜病、糖尿病性四肢溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑狼疮(erythematosis)、甲癣、风湿病，以及用于促进伤口愈合。

此外，本发明的化合物适合用于治疗泌尿科疾病，例如良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺肥大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下泌尿道综合征(LUTS，包括猫泌尿综合征(FUS))、泌尿生殖系统疾病(包括神经原性膀胱过度活动症(OAB)和(IC))、尿失禁(UI)(例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或充溢性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI))、骨盆痛、雄性和雌性泌尿生殖系统器官的良性和恶性疾病。

此外，本发明的化合物适合用于治疗和/或预防肾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾衰竭。在本发明上下文中，术语肾功能不全包括肾功能不全的急性和慢性表现，并且还包括潜在的或相关的肾病，例如肾血流灌注不足；透析相关性低血压(intradialytichypotension)；梗阻性尿路病；肾小球病；肾小球肾炎；急性肾小球肾炎；肾小球硬化症；肾小管间质疾病；肾病疾病(nephropathic disease)(如原发性和先天性肾病)；肾炎；免疫性肾病(如肾移植排斥和免疫复合物诱导的肾病)；毒性物质诱导的肾病；造影剂诱导的肾病；糖尿病和非糖尿病性肾病；肾盂肾炎；肾囊肿；肾硬化；高血压性肾硬化以及肾病综合征，其可通过以下进行诊断性表征：例如肌酐和/或水排泄的异常减少；尿素、氮、钾和/或肌酐的血液浓度的异常升高；肾脏酶(例如谷氨酰基合成酶)的活性改变；尿液渗透压或尿量的改变；微量白蛋白尿、大量白蛋白尿(macroalbuminuria)的增加；肾小球和小动脉的损伤；肾小管扩张(tubular dilatation)；高磷酸盐血症和/或需要透析。本发明还包括本发明化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症的用途，所述肾功能不全后遗症例如肺气肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钙血症、低钠血症)以及骨代谢和碳水化合物代谢失调。

此外，本发明的化合物还适合用于治疗和/或预防喘息性疾病、肺动脉高血压(PAH)以及其他形式的肺高血压(PH)，其他形式的肺高血压包括左心室疾病、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化相关的肺高血压，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α1抗胰蛋白酶缺失(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如由吸烟诱导的肺气肿)以及囊性纤维化(CF)。

在本发明中描述的化合物还是用于控制以NO/cGMP系统紊乱为特征的中枢神经系统疾病的活性物质。具体而言，它们适于在认知障碍后提高感知、增强注意集中能力、改善学习能力或记忆力，所述认知障碍为例如具体与以下情形/疾病/综合征中伴随出现的认知障碍：例如轻度认知损害、年龄相关的学习和记忆力紊乱、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑损伤、中风、中风后痴呆(post-stroke dementia)、创伤后颅脑损伤、注意力集中的整体失调、具有学习和记忆问题的儿童的注意力集中失调、阿尔茨海默病、路维小体痴呆、伴随额叶退化的痴呆(包括皮克综合征、帕金森病、进行性核性麻痹)、伴随皮质基底退化的痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿舞蹈病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑退化、Creutzfeld-Jacob痴呆、HIV痴呆、伴随痴呆的精神分裂症或科尔萨科夫精神病。它们还适于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，例如焦虑状态、紧张和抑郁、CNS相关的性功能障碍和睡眠失调，以及适于控制食品、兴奋剂和成瘾性物质的病理性进食障碍。

此外，本发明的化合物还适于调节脑血流量并因此是用于控制偏头痛的有效试剂。它们还适于预防和控制脑梗死(脑卒中)后遗症，脑梗死例如中风、脑缺血和颅脑损伤。本发明的化合物还可用于控制疼痛状态和耳鸣。

此外，本发明的化合物具有抗炎作用并因此可用作治疗和/或预防下述疾病的抗炎药：败血症(SIRS)、多器官衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎性疾病、慢性肠炎症(IBD、克罗恩氏病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿性疾病、炎性皮肤疾病和炎性眼病。

此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病。

此外，本发明的化合物适于治疗和/或预防内脏器官——例如肺、心、肾、骨髓且特别是肝——的纤维化疾病，以及皮肤病学纤维化和眼的纤维化疾病。在本发明上下文中，术语纤维化疾病特别包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球性肾炎、间质性肾纤维化、由糖尿病导致的纤维化损伤、骨髓纤维化及类似纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕(还包括外科手术后的增生性瘢痕)、痣、糖尿病视网膜病、增生性玻璃体视网膜病及结缔组织疾病(例如结节病)。

此外，本发明的化合物适于控制术后瘢痕，例如由青光眼手术导致的瘢痕。

本发明的化合物还可在美容上用于老化和角质化的皮肤。

此外，本发明的化合物适于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。

本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，特别是用于治疗和/或预防上文提及的疾病的用途。

本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维性疾病和动脉硬化的用途。

本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维性疾病和动脉硬化的方法中。

本发明还涉及本发明的化合物用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，所述疾病特别是上文提及的疾病。

本发明还涉及本发明的化合物用于制备治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维性疾病和动脉硬化的药物的用途。

本发明还涉及治疗和/或预防疾病的方法，所述疾病特别是上文提及的疾病，其使用有效量的至少一种本发明的化合物。

本发明还涉及治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维性疾病和动脉硬化的方法，其使用有效量的至少一种本发明的化合物。

本发明的化合物可单独使用，或者，如果需要，可与其他活性物质组合使用。本发明还涉及药物，所述药物包含至少一种本发明化合物以及一种或多种其他活性物质，所述药物特别地用于治疗和/或预防上文提及的疾病。合适的活性物质结合物的优选的实例包括：

●有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨醇酯、二硝酸异山梨醇酯、吗多明(molsidomine)或SIN-1，以及吸入性NO；

●抑制环鸟苷一磷酸(cGMP)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2和/或5的抑制剂，特别是PDE-5抑制剂如西地那非、伐地那非和他达拉非；

●具有抗血栓形成活性的试剂，例如且优选血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶酶原物质(profibrinolytic substance)；

●降低血压的活性化合物，例如且优选钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂以及利尿剂；和/或

●改变脂类代谢的活性化合物，例如且优选甲状腺受体激动剂；胆固醇合成抑制剂，例如且优选HMG-CoA还原酶抑制剂或鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和/或PPAR-δ激动剂；胆固醇吸收抑制剂；脂肪酶抑制剂；聚合胆汁酸吸附剂；胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。

抗血栓形成试剂应优选理解为选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶酶原物质的化合物。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂联合给药，所述血小板聚集抑制剂例如且优选阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidin)或双嘧达莫(dipyridamole)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合给药，所述凝血酶抑制剂例如且优选希美加群(ximelagatran)、达比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐卢定(bivalirudin)或克赛(clexane)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选替罗非班(tirofiban)或阿昔单抗(abciximab)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合给药，所述因子Xa抑制剂例如且优选利伐沙班(rivaroxaban(BAY59-7939))、DU-176b、阿哌沙班(apixaban)、奥米沙班(otamixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺达肝癸钠(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物联合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂联合给药，所述维生素K拮抗剂例如且优选香豆素。

降低血压剂应优选理解为选自以下的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂联合给药，所述钙拮抗剂例如且优选硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、维拉帕米(verapamil)或地尔硫卓(diltiazem)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与α1-受体阻断剂联合给药，所述α1-受体阻断剂例如且优选哌唑嗪(prazosin)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-受体阻断剂联合给药，所述β-受体阻断剂例如且优选普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、布拉洛尔(bupranolol)、美替洛尔(metipranolol)、纳多洛尔(nadolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、卡拉洛尔(carazalol)、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、卡维地洛(carvedilol)、阿达洛尔(adaprolol)、兰地洛尔(landiolol)、奈比洛尔(nebivolol)、依泮洛尔(epanolol)或布新洛尔(bucindolol)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embursatan)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂联合给药，所述ACE抑制剂例如且优选依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、奎诺普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或泉多普利(trandopril)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂联合给药，所述内皮素拮抗剂例如且优选波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂联合给药，所述肾素抑制剂例如且优选阿利吉仑(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂联合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如且优选螺内酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与下述物质联合给药：袢利尿剂，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)和吡咯他尼(piretanide)；保钾利尿剂，例如阿米洛利(amiloride)和氨苯蝶啶(triamterene)；醛固酮拮抗剂，例如螺内酯(spironolactone)、坎利酸钾(potassium canrenoate)和依普利酮(eplerenone)；以及噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希帕胺(xipamide)和吲达帕胺(indapamide)。

脂类代谢调节剂应优选理解指选自以下的化合物：CETP抑制剂；甲状腺受体激动剂；胆固醇合成抑制剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂或鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和/或PPAR-δ激动剂；胆固醇吸收抑制剂；聚合胆汁酸吸附剂；胆汁酸再吸收抑制剂；脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂联合给药，所述CETP抑制剂例如且优选达塞曲匹(dalcetrapib)、BAY60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或CETP疫苗(CETi-1)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂联合给药，所述甲状腺受体激动剂例如且优选D-甲状腺素、3，5，3′-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(axitirome)(CGS26214)。

在本发明一个优选实施方案中，本发明的化合物与他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药，所述他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂例如且优选咯伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与鲨烯合成抑制剂联合给药，所述鲨烯合成抑制剂例如且优选BMS-188494或TAK-475。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂联合给药，所述ACAT抑制剂例如且优选阿伐麦布(avasimibe)、甲亚油酰胺(melinamide)、帕替麦布(pactimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)或SMP-797。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂联合给药，所述MTP抑制剂例如且优选英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂联合给药，所述PPAR-γ激动剂例如且优选吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂联合给药，所述PPAR-δ激动剂例如且优选GW 501516或BAY68-5042。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如且优选依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕马苷(pamaqueside)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂联合给药，所述脂肪酶抑制剂例如且优选奥利司他(orlistat)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂联合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如且优选消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来索文(colesolvam)、考来胶(CholestaGel)或考来替兰(colestimide)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂联合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如且优选ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂联合给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如且优选吉卡宾钙(gemcabenecalcium)(CI-1027)或烟酸。

本发明还涉及药物，所述药物包含至少一种本发明化合物，通常还包含一种或多种惰性、无毒的、药学上合适的赋形剂，并涉及所述药物用于上述目的的用途。

本发明的化合物可全身作用和/或局部作用。为此，其可以以适合的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、经皮、结膜或耳给药，或作为植入物或支架。

本发明的化合物可以适于这些给药途径的给药形式进行给药。

根据现有技术进行作用、快速和/或以修饰的方式释放本发明化合物以及含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物的给药形式适合于口服给药，例如片剂(未包衣或包衣片剂，如具有肠溶包衣或具有延缓溶解或不溶性的并且控制本发明化合物的释放的包衣的片剂)、在口腔中迅速崩解的片剂或膜剂/薄片剂(oblates)、膜剂/冻干剂或胶囊剂(例如硬明胶或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丹剂、粉剂、乳液剂、悬浮剂、气溶胶剂或溶液剂。

肠胃外给药可以绕过吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、椎内或腰椎内)或者包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适于肠胃外给药的给药形式包括以溶液剂、悬浮剂、乳液剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射制剂和输注制剂。

对于其他给药途径，合适的实例是吸入药物形式(包括粉末吸入剂、喷雾剂)；滴鼻剂；溶液剂或雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂、膜剂/薄片剂或胶囊剂；栓剂；耳部或眼部制剂；阴道胶囊剂；水性悬浮剂(洗剂、振荡混合剂(shaking mixture))；亲脂性悬浮剂；软膏剂；乳膏剂(cream)；经皮治疗系统(例如贴剂)；乳剂；糊剂；泡沫剂；洒粉剂(sprinkling powder)；植入物或支架。

优选口服或肠胃外施用，特别是口服施用。

本发明的化合物可转化为所提及的给药形式。这可以本身已知的方式，其通过与惰性、无毒的、药学上合适的赋形剂混合来进行。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液态聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨聚糖油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如铁氧化物)，以及味道和/或气味矫味剂。

一般而言，对于肠胃外给药，已发现有利的是，给药量为约0.001-1mg/kg体重、优选约0.01-0.5mg/kg体重以实现有效的结果。对于口服给药，所述剂量为约0.001-2mg/kg体重、优选约0.001-1mg/kg体重。

然而，如果合适，可能必须偏离所述用量，特别是随着体重、给药途径、个体对活性物质的响应、制剂性质以及给药的时间或间隔来变化。因此，在一些情况下，低于上述最小量可能是足够的，而在其他情况下，需超过所述上限。当给予较大用量时，可建议将这些用量在一天内分成若干个单独剂量。

下列工作实施例用于解释本发明。本发明不限于这些实施例。

除非另有说明，以下测试和实施例中的百分比均为重量百分比；份数为重量份。对于液/液型溶液的溶剂比例、稀释比和浓度均以体积计。

A.实施例

缩略语和缩略词：

aq. 水溶液

calc. 计算的

DCI 直接化学电离(在MS中)

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

eq. 当量

ESI 电喷雾电离(在MS中)

Et 乙基

h 小时

HPLC 高压高效液相色谱

HRMS 高分辨质谱

conc. 浓的

LC/MS 与液相色谱联用的质谱

LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂

Me 甲基

min 分钟

MS 质谱

NMR 核磁共振谱

Pd/C 活性炭上的钯(10％)

Ph 苯基

RT 室温

R_t 保留时间(在HPLC中)

t-Bu 叔丁基

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

UV 紫外光谱

v/v (溶液的)以体积计的比例

XPHOS 二环己基-(2’，4’，6’-三异丙基联苯-2-基)-膦

HPLC和LC/MS方法：

方法1(LC-MS)：

仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters ACQUITYUPLC HSS T31.8μ50x 1mm；流动相A：1l水+0.25ml 99％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A，炉温：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：210-400nm。

方法2(LC-MS)：

仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters ACQUITYUPLC HSS T31.8μ30x 2mm；流动相A：1l水+0.25ml 99％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A，炉温：50℃；流速：0.60ml/min；UV检测：208-400nm。

方法3(LC-MS)：

仪器：配有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ50mm x 1mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min 10％A；流速：0.33ml/min；炉温：50℃；UV检测：210nm。

一般性程序：

一般性程序1：

在带有磁力搅拌装置的微波容器中，将1.0当量的实施例2A(100mg，0.369mmol)与1.0当量的适宜氨基腈和1.0当量的叔丁醇钾一起溶解于二甲基甲酰胺(2.5ml)中，将容器密封并在160℃下在微波辐照下加热2h。随后进行反应分析。在不完全转化的情况下，再加入0.5当量的叔丁醇钾并将该混合物再次在160℃下在微波辐照下加热直至完全转化。将反应混合物通过制备HPLC纯化(流动相：乙腈/含0.05％甲酸的水，梯度)。

一般性程序2：

在带有磁力搅拌装置的微波容器中，将1.0当量的实施例2A(100mg，0.32mmol)与1.0当量的适宜氨基腈和1.0当量的叔丁醇钾一起溶解于二甲基甲酰胺(2ml)中，将容器密封并在160℃下在微波辐照下加热2h。

随后进行反应分析。如果需要(参见，实施例)，加入其他试剂并将混合物再次在微波辐照下加热。将反应混合物通过制备HPLC纯化(流动相：乙腈/含0.01％甲酸的水，梯度)。

起始原料和中间体：

实施例1A

5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

首先，将6.291g(23.921mmol)5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(记载于WO 2011/147809，实施例1，第42页)和8.573g(26.313mmol)碳酸铯加入到DMF(10ml)中，然后滴加溶解于DMF(20ml)的5.00g(26.313mmol)2-(溴甲基)-3-氟吡啶。将该混合物在RT搅拌过夜。然后，将该混合物冷却并倒入200ml水中。将沉淀物抽吸滤出，用水洗涤并真空干燥过夜。得到6.28g(理论值的70％)标题化合物。

LC-MS(方法3)：R_t＝2.17min

MS(ESIpos)：m/z＝373(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ＝5.88(s，2H)，7.42-7.46(m，1H)，7.77(dd，1H)，7.93(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.67(t，1H)。

实施例2A

5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈

首先，将6.280g(16.876mmol)实施例1A和1.663g(18.564mmol)氰化亚铜(I)加入到DMSO(100ml)中，并在150℃搅拌3h。冷却后，将反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液用饱和的氯化铵水溶液与浓氨水(3∶1v/v)萃取四次，分离出有机相。将有机相随后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。得到3.97g(理论值的86％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.92min

MS(ESIpos)：m/z＝272(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ＝6.04(s，2H)，7.44-7.48(m，1H)，7.61(t，1H)，8.26(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.83(dd，1H)。

实施例3A

{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶5-基}(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸甲酯

该化合物的合成方法记载于WO 2011/147809中，实施例3，第44页。

实施例4A

6-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-7-(2，2，2-三氟乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮

在氩气气氛中，将5.005g(6.458mmol)来自实施例3A的化合物溶解于355ml四氢呋喃中，并冷却至0℃，滴加16.145ml(16.145mmol)1N的双(三甲基甲硅烷基)氨基钠于四氢呋喃中的溶液。将该混合物在0℃搅拌2h，然后在RT搅拌16h。加入16.145ml(16.145mmol)1N盐酸，并将该混合物在旋转蒸发仪上浓缩。残余物用乙酸乙酯溶解，并将有机相用水洗涤两次，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。得到6.13g标题化合物(HPLC测定的纯度61％)。将500mg残余物通过制备HPLC纯化(流动相：甲醇/水，梯度30∶70→90∶10)。得到93mg标题化合物(理论值的36％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.01min；MS(EIpos)：m/z＝477[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.91(q，2H)，5.80(s，2H)，7.01(s br，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.34-7.40(m，1H)，8.70(dd，1H)，8.87(dd，1H)，11.96(s，1H)。

实施例5A

2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-6-碘-7-(2，2，2-三氟乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮

将4.650g(5.954mmol)来自实施例4A的化合物溶解于12ml二碘甲烷中并加入12.76ml(95.270mmol)亚硝酸异戊酯。将反应混合物在85℃加热16h，冷却后，在旋转蒸发仪上浓缩。得到5g粗产物(纯度54％)。将1.2g残余物通过制备HPLC纯化(流动相：乙腈/含0.05％甲酸的水，梯度40∶60→95∶5)。得到128mg标题化合物(理论值的15％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.23min；MS(EIpos)：m/z＝588[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.95(q，2H)，5.86(s，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.21-7.27(m，2H)，7.35-7.41(m，1H)，8.47(dd，1H)，8.76(dd，1H)，12.79(s，1H)。

实施例6A

6-氯-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-7-(2，2，2-三氟乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮

将262mg(0.446mmol)来自实施例5A的化合物在4ml三氯氧磷中在85℃加热2小时。然后将该反应混合物倒入温水中并搅拌1小时。将所形成的固体滤出并用少量水洗涤。真空干燥后，得到198mg标题化合物(理论值的89％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.29min；MS(EIpos)：m/z＝496[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.86(q，2H)，5.86(s，2H)，7.15-7.19(m，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.35-7.41(m，1H)，8.49(dd，1H)，8.77(dd，1H)，12.95(s，1H)。

实施例7A

2-(2-氟苯基)-N-[(6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)甲基]乙酰胺

首先，将200.00g(1.101mol)5-氨基-4-氧代戊酸甲酯盐酸盐加入到乙醇(3500ml)中，加入64.28ml(1.321mol)水合肼，然后将该混合物回流加热45min。冷却后，加入三乙胺(152ml)并将该混合物蒸发至干。向残余物中加入水(500ml)并将该混合物浓缩。然后加入乙醇(500ml)，将该混合物浓缩，然后加入两次甲苯(500ml)，每次加入甲苯之后均蒸发至干。将残余物(140g)溶解于乙腈(500ml)中，在0℃缓慢加入307.85g(1.784mol)(2-氟苯基)乙酰氯(制备：Journal of Organic Chemistry；22；1957；879)和304.86ml(2.202mol)三乙胺于乙腈(1500ml)中的溶液和分子筛。将该混合物在20℃搅拌3天。然后将该混合物过滤，并将沉淀物用叔丁基甲基醚洗涤然后干燥。得到458g目标化合物(理论值的90％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.57min；MS(EIpos)：m/z＝264[M+H]⁺。

实施例8A

2-(2-氟苯基)-N-[(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]乙酰胺

首先，将458g(1.740mol)实施例7A中获得的化合物加入到乙酸(2250ml)中，将该混合物加温至50℃。在该温度下，剧烈搅拌下滴加98.16ml(1.914mol)溴，然后在50℃持续搅拌3h。冷却后，将反应混合物浓缩至干。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(4800ml)搅拌。然后将该混合物过滤，并用少量水洗涤沉淀物。滤液用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并、干燥并浓缩。得到117g目标化合物(理论值的25％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.56min；MS(EIpos)：m/z＝262[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝3.54(s，2H)，4.16(d，2H)，6.86(d，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.27-7.35(m，3H)，8.62(t，1H)，12.88(s，1H)。

实施例9A

2-氯-7-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-b]哒嗪

首先，将65.00g(248.79mmol)实施例8A中获得的化合物加入到环丁砜(780ml)中，加入185.52ml(1.990mol)三氯氧磷，将该混合物加热至100℃保持3h。然后在高真空下，蒸馏出过量的三氯氧磷，残余物用乙酸乙酯溶解并加入到饱和碳酸氢钠水溶液中。将该混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、用水洗涤、经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶上纯化(流动相∶二氯甲烷/甲醇20∶1→5∶1(v/v))，然后用水洗涤并通过色谱法在硅胶上纯化(流动相∶二氯甲烷/甲醇100∶1v/v)。得到23.6g目标化合物(理论值的36％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.00min；MS(EIpos)：m/z＝262[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.40(s，2H)，6.84(d，1H)，7.10-7.33(m，4H)，7.55(s，1H)，8.19(d，1H)。

实施例10A

7-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-b]哒嗪

在氩气下，首先加入2.004g钯碳(5％)，然后加入于乙酸乙酯(750ml)中的20.04g(76.58mmol)实施例9A中获得的化合物。然后加入21.348ml(153.159mmol)三乙胺，将该反应混合物在标准氢压力和20℃下氢化16小时。然后加入与上文所标明的相同量的催化剂，然后将反应混合物在标准氢压力和20℃下氢化再次过夜。然后将该混合物通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇洗涤，将滤液浓缩并在高真空下干燥。得到22.79g目标化合物(理论值的约100％，被三乙胺污染)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.77min；MS(EIpos)：m/z＝228[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.44(s，2H)，6.70(dd，1H)，7.08-7.31(m，4H)，7.45(s，1H)，8.09(dd，1H)，8.28(dd，1H)。

实施例11A

5-溴-7-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-b]哒嗪

首先，将22.46g(98.837mmol)实施例10A中获得的化合物加入到二氯甲烷(400ml)中，加入17.591g(98.837mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。然后将该混合物在20℃搅拌10min。然后，向该反应混合物中加入水，分离各相，有机相用水洗涤。水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。得到22.78g目标化合物(理论值的75％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.05min；MS(EIpos)：m/z＝306，308[M+H，溴模式]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.45(s，2H)，6.81(dd，1H)，7.12-7.34(m，4H)，7.94(dd，1H)，8.28(dd，1H)。

实施例12A

7-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-5-甲腈

首先，将1.00g(3.266mmol)实施例11A中获得的化合物加入到干DMSO(25ml)中，加入1.170g(13.066mmol)氰化亚铜(I)，在搅拌下，将该混合物在170℃加热3.5h。将该混合物通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯和四氢呋喃洗涤。然后，滤液用饱和氯化铵水溶液/氨水(33％)(3∶1，v/v)的混合物萃取四次，并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。分离各相，有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残余物在超声浴中用乙醇处理，然后加入水。将所形成的沉淀物滤出，用乙醇洗涤，然后在高真空下干燥。得到586mg目标化合物(理论值的71％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.95min；MS(EIpos)：m/z＝253[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝4.49(s，2H)，7.13-7.35(m，5H)，8.40(d，1H)，8.61(d，1H)。

实施例13A

5-氟-3-碘-1-(3，3，4，4，4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

首先，将5.0g(19.010mmol)5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶加入到DMF(100ml)中，然后加入20.83g(76.042mmol)1，1，1，2，2-五氟-4-碘丁烷以及14.86g(45.65mmol)碳酸铯和0.63g(3.802mmol)碘化钾。将该混合物在140℃搅拌过夜。然后将该混合物冷却，并且与使用200mg的5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶以类似方法进行在先实验结合。抽滤滤出固体并用DMF洗涤，然后将滤液在高真空下浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化(甲醇∶水，梯度)。得到4.34g(理论值的52％)标题化合物。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.30min

MS(ESIpos)：m/z＝410(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ＝2.84-3.00(m，2H)，4.79(t，2H)，7.93(dd，1H)，8.71(dd，1H)。

实施例14A

5-氟-1-(3，3，4，4，4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈

首先，将4.34g(10.609mmol)实施例13A的悬浮液和1.045g(11.670mmol)氰化亚铜(I)加入到DMSO(30ml)中，并在150℃搅拌2h。冷却后，将该混合物通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯和THF洗涤，然后将滤液用饱和氯化铵水溶液与浓氨水(3∶1v/v)的溶液萃取四次。。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。

收率：3.19g(理论值的97％)

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ＝2.94-3.09(m，2H)，4.93(t，2H)，8.54(dd，1H)，8.88(dd，1H)。

工作实施例：

实施例1

6-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

按照一般性程序1，将100mg(0.369mmol)的实施例2A与5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈反应。

收率：14mg(理论值的10％)

LC-MS(方法1)：R_t＝0.71min；MS(EIpos)：m/z＝394[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝甲基，3H很可能在DMSO信号下，5.96(s，2H)，7.42-7.46(m，1H)，7.76(t，1H)，8.28(d，1H)，8.67(s br，1H)，8.90(dd，1H)，12.97(s br，1H)。

实施例2

N³，N³-二乙基-6-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3，4-二胺

按照一般性程序1，将100mg(0.369mmol)的实施例2A与5-氨基-3-(二乙基氨基)-1H-吡唑-4-甲腈反应。

收率：37mg(理论值的22％)

LC-MS(方法1)：R_t＝0.93min；MS(EIpos)：m/z＝451[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.04(t，6H)，3.22(q，4H)，5.96(s，2H)，7.42-7.46(m，1H)，7.75-7.80(m，1H)，8.27-8.29(m，1H)，8.66(dd，1H)，8.90(dd，1H)，12.55(s br，1H).

实施例3

2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-胺

按照一般性程序1，将100mg(0.369mmol)的实施例2A与2-氨基吡啶甲腈反应。

收率：19mg(理论值的13％)

LC-MS(方法1)：R_t＝0.71min；MS(EIpos)：m/z＝391[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝6.01(s，2H)，7.43-7.47(m，1H)，7.52(dd，1H)，(7.76-7.81(m，1H)，8.28-8.30(m，1H)，8.33(s br，2H)，8.67-8.70(m，2H)，8.90(dd，1H)，9.01(dd，1H)。

实施例4

6-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-3-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

按照一般性程序1，将100mg(0.369mmol)的实施例2A与5-氨基-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲腈反应。

收率：18mg(理论值的12％)

LC-MS(方法1)：R_t＝0.79min；MS(EIpos)：m/z＝410[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝3.98(s，3H)，5.96(s，2H)，7.42-7.46(m，1H)，7.75-7.80(m，1H)，8.27-8.29(m，1H)，8.66(dd，1H)，8.88(dd，1H)，12.41(s br，1H)。

实施例5

6-[(环丙基甲基)氨基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-7-(2，2，2-三氟乙基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮

在带有磁力搅拌装置的微波容器中，将90mg(0.182mmol)实施例6A溶解于2ml NMP中，加入氨基甲基环丙烷(0.5ml)，然后将该混合物在150℃下在微波辐照下加热3h。将该反应混合物通过制备HPLC纯化(流动相：乙腈/含0.05％甲酸的水，梯度)。

收率：18mg(理论值的18％)

LC-MS(方法1)：R_t＝1.26min；MS(EIpos)：m/z＝531[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝0.32-0.35(m，2H)，0.43-0.48(m，2H)，1.23-1.28(m，1H)，3.51(dd，2H)，4.96(q，2H)，5.82(s，2H)，6.91(t，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.35-7.40(m，1H)，8.57(dd，1H)，8.72(dd，1H)，11.99(s，1H)。

实施例6

2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-7-(2，2，2-三氟乙基)-6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮

在带有磁力搅拌装置的微波容器中，将90mg(0.182mmol)实施例6A溶解于2ml NMP中，加入122mg(0.817mmol)3，3，3-三氟丙基-1-胺盐酸盐和0.164ml(0.944mmol)N，N-二异丙基乙胺，然后将该混合物在150℃下在微波辐照下加热3h。将反应混合物通过制备HPLC纯化(流动相：乙腈/含0.05％甲酸的水，梯度)。分离出54mg仍然含有起始原料的物质。然后，在带有磁力搅拌装置的微波容器中，将44mg该混合物溶解于1ml NMP中，加入60mg(0.405mmol)3，3，3-三氟丙基-1-胺盐酸盐和81μl(0.468mmol)N，N-二异丙基乙胺，然后将该混合物在150℃下在微波辐照下加热6h。将该反应混合物通过制备HPLC纯化(流动相：乙腈/含0.05％甲酸的水，梯度)。

收率：34mg(理论值的33％)

LC-MS(方法1)：R_t＝1.22min；MS(EIpos)：m/z＝573[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.65-2.72(m，2H)，3.85-3.90(q，2H)，4.90-4.97(q，2H)，5.82(s，2H)，6.97(t，1H)，7.16(t，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.34-7.40(m，1H)，8.46(dd，1H)，8.72(dd，1H)，12.09(s，1H)。

实施例7

6-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-5-基]-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

按照一般性程序1，将100mg(0.369mmol)的实施例12A与5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈在200℃反应。

收率：19mg(理论值的13％)

LC-MS(方法1)：R_t＝0.77min；MS(EIpos)：m/z＝375[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝甲基，3H很可能在DMSO信号下，4.50(s，2H)，6.95(dd，1H)，7.12-7.23(m，2H)，7.29-7.34(m，2H)，8.41(dd，1H)，9.11(dd，1H)，12.80(s br，1H)。

实施例8

6-[5-氟-1-(3，3，4，4，4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

按照一般性程序2，将200mg(0.65mmol)的实施例14A、5-氟-1-(3，3，4，4，4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈与5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈反应。

收率：6.6mg(理论值的2％)

LC-MS(方法1)：R_t＝0.92min；MS(EIpos)：m/z＝431[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.57(s，3H)，2.90-3.12(m，2H)，4.88(t，2H)，7.50(br.s，2H)，8.68-8.74(m，1H)，8.94(dd，1H)，13.03(br.s，1H)。

实施例9

N3，N3-二乙基-6-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3，4-二胺

按照一般性程序2，将100mg(0.32mmol)的实施例14A、5-氟-1-(3，3，4，4，4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈与5-氨基-3-(二乙基氨基)-1H-吡唑-4-甲腈反应。然后，将该混合物在200℃再加热2h，最后在160℃下在微波辐照下加热10h。

收率：5.2mg(理论值的3％)

LC-MS(方法1)：R_t＝1.09min；MS(EIpos)：m/z＝488[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz；DMSO-d₆)：δ[ppm]＝1.05(t，6H)，2.86-3.13(m，3H)，3.22(q，4H)，4.88(t，2H)，7.22(br.s，2H)，8.70(dd，1H)，8.95(dd，1H)，12.61(s，1H)。

实施例10

2-[5-氟-1-(3，3，4，4，4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-胺

按照一般性程序2，将200mg(0.65mmol)的实施例14A、5-氟-1-(3，3，4，4，4-五氟丁基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈与2-氨基吡啶甲腈反应。然后，将该混合物在180℃下在微波辐照下再加热3h。最后，再加入80mg(0.67mmol)2-氨基吡啶甲腈和73mg(0.65mmol)叔丁醇钾，并将该混合物在180℃下在微波辐照下加热3h。

收率：6.6mg(理论值的2％)

LC-MS(方法1)：R_t＝0.89min；MS(EIpos)：m/z＝428[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]＝2.94-3.12(m，2H)，4.93(t，2H)，7.50-7.59(m，1H)，8.37(br.s.，1H)，8.70(d，1H)，8.75(br.s.，1H)，8.91(dd，1H)，9.04(br.s.，1H)

B.药理学效力评估

本发明的化合物的药理学作用可在以下测试法中示出：

B-1.体外血管舒张作用

将兔通过颈部重击打昏，并放血。将主动脉移出，剥离粘附组织，并分成1.5mm宽的环，将所述环在初始张力下单独地放置于5ml器官浴槽中，所述器官浴槽含有以卡波金(carbogen)气体充气的37℃Krebs-Henseleit溶液，所述溶液具有下述组成(在每种情况下均以mM计)：氯化钠：119；氯化钾：4.8；二水合氯化钙：1；七水合硫酸镁：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。用Statham UC2细胞测定收缩力，使用A/D转换器(DAS-1802HC，Keithley InstrumentsMunich)放大并数字化，然后平行记录在带状记录器(line recorder)中。为了产生收缩，将苯肾上腺素以不断增加的浓度累积地加入到浴槽中。在几个对照循环后，将待研究物质在各自随后的循环中以不断增加的剂量加入，并且将所达到的收缩高度与在紧邻的上一个循环中达到的收缩高度进行比较。这用于计算浓度，所述浓度是使对照值的水平减小50％所需的浓度(IC₅₀值)。标准给药体积为5μl；并且在浴槽溶液中的DMSO含量相当于0.1％。

B-2.对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用

本发明化合物的细胞活性是使用重组鸟苷酸环化酶报告细胞系测定的，如记载于F.Wunder et al.，Anal.Biochem.339，104-112(2005)。

本发明化合物的代表值(MEC＝最低有效浓度)在下表中示出(表2)：

表2：

实施例	MEC[μM]
		1	0.3
2	0.1
		3	10
4	0.3
		5	0.3
7	0.01

实施例	MEC[μM]
		8	0.1
9	0.03
		10	0.3

B-3.对有意识的、自发性高血压大鼠的血压的无线电遥测测量

使用来自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI，USA的市售遥测系统对下文描述的有意识大鼠进行血压测量。

所述系统由3个主要组件组成：

-可植入的发射器(遥测发射器)

-接收器(接收器)，其经由多路转接器(DSI DataExchange Matrix)连接至

-数据采集计算机。

所述遥测系统使得可以连续记录有意识的动物在其通常生存空间中的血压、心率和身体动作。

动物材料

研究在体重＞200g的成年雌性自发性高血压大鼠(SHR Okamoto)中进行。来自Okamoto Kyoto School of Medicine(1963)的SHR/NCrl是血压大大升高的雄性Wistar Kyoto大鼠与血压稍微升高的雌性大鼠的杂交种，并将其置于F13中运送至美国国立卫生研究院(U.S.NationalInstitutes of Health)。

在将发射器植入后，试验动物被单独圈养在3型Makrolon笼中。它们可自由摄取标准饲料和水。

在测试实验室内，昼/夜规律通过在早上6：00和晚上19：00进行室内照明而改变。

发射器植入

第一次实验性使用之前至少14天，将所用的TA11 PA-C40遥测发射器在无菌条件下手术植入试验动物中。以该方式装备仪器的动物可在伤口愈合以及植入物被纳入后被重复使用。

对于植入，将禁食的动物用戊巴比妥(耐波他(Nembutal)，Sanofi：50mg/kg腹膜内给药)麻醉，然后在其腹部的很大面积上剃毛并消毒。在沿着腹白线打开腹腔后，将该系统的装满液体的测量导管在分叉点上方沿颅骨方向插入到降主动脉中并用组织胶(VetBonD ^TM，3M)固定。将发射器外壳在腹腔内固定于腹壁肌肉上，且一层层地封闭伤口。

术后，给予抗生素(Tardomyocel COMP，Bayer，1ml/kg，皮下给予)以预防感染。

物质和溶液

除非另有说明，将待研究物质各自通过胃管口服给药于一组动物(n＝6)。将测试物质溶解于合适的溶剂混合物中或悬浮在浓度0.5％的Tylose中，适合用于5ml/kg体重的给药体积。

将一组用溶剂处理过的动物用作对照。

测试步骤

将本发明的遥测测量装置配置用于24只动物。每个实验以实验编号(V年月日)记录。

给在所述系统中生存的装备仪器的每只大鼠分配一个单独接收天线(1010Receiver，DSI)。

所述植入的发射器可通过内置式磁开关从外部激活，并在实验的开始时将其切换到传输状态。发射的信号可通过数据采集系统(Dataquest^TM A.R.T.for WINDOWS，DSI)在线检测并相应地处理。数据被各自储存在为此目的创建的文件夹中，其带有实验编号。

在标准步骤中，在每种情况下测量下述指标持续10秒：

-收缩压(SBP)

-舒张压(DBP)

-平均动脉压(MAP)

-心率(HR)

-活性(ACT)。

测量值的采集是在计算机控制下以5分钟间隔重复进行。作为绝对值获得的源数据在图表中用当前测量的气压校正(环境压力参考监视器；APR-1)并作为单独数据储存。其他技术细节记载于制造公司(DSI)的大量文件中。

除非另有说明，将测试物质在实验当天的上午9：00给药。给药后，在24小时内测量上述参数。

评价

在实验结束后，将所采集的单独数据使用分析软件(DATAQUESTTM A.R.T.TM ANALYSIS)分类。将给药前2小时时间设定为空白值，因此所选择的数据集包括从实验当天上午7：00时至随后一天上午9：00的时期。

通过平均值测定(15分钟平均)，在预设的时间内，使数据变得平滑，并将其作为文本文件夹转移至储存介质中。将以此方式预分类并压缩的测量值转移到Excel模板中并作为表格呈现。对于每个实验日，将所获得的数据储存在带有实验编号的专门文件夹中。将结果和测试方案以按编号分类的纸件形式归档。

文献

Klaus Witte，Kai Hu，Johanna Swiatek，Claudia Müssig，Georg ErtlandLemmer：Experimental heart failure in rats：effects oncardiovascular circadian rhythms and on myocardialβ-adrenergicsignaling.Cardiovasc Res 47(2)：203-405，2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats.Int Rev Exp Pathol 7：227-270，1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure，HeartRate，and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats asMeasured With Radio-Telemetry.Physiology&Behavior 55(4)：783-787，1994。

B-4.静脉和口服给药后药物代谢动力学参数的测定

本发明化合物的药物代谢动力学参数是在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和/或雌性比格犬中测定的。对于小鼠和大鼠，静脉给药是通过物种特异性的血浆/DMSO制剂实现的，对于犬是通过水/PEG400/乙醇制剂实现的。对于所有物种，已溶解的物质的口服给药是通过灌胃进行的，基于水/PEG400/乙醇制剂。通过在给予物质之前将硅酮导管插入右侧颈外静脉中，简化了从大鼠中的血的移除。手术是在使用异氟醚麻醉并给予止痛剂(阿托品/卡布洛芬(rimadyl)(3/1)0.1ml皮下给药)的实验之前至少一天时进行的。在包括端点时间点在内的给予物质后至少24至最长72小时的时间窗内采血(通常超过10个时间点)。将血液转移到肝素化的管中。然后通过离心获得血浆；如果需要，可将其储存在-20℃下直至进一步处理。

将内标(其也可以是化学上不相关的物质)加入到本发明化合物的样品、校准样品和合格品(qualifier)中，并使用过量的乙腈进行蛋白质沉淀。加入与LC条件匹配的缓冲溶液，随后涡旋，然后以1000g离心。通过使用C18反相柱和可变的流动相混合物的LC-MS/MS分析上清液。通过特定的所选择的离子监测实验的提取离子色谱图中的峰高或峰面积对所述物质进行量化。

采用经验证的药物代谢动力学计算程序，使用所确定的血浆浓度/时间曲线来计算药物代谢动力学参数例如AUC、C_max、t_1/2(终末半衰期)、MRT(平均滞留时间)和CL(清除率)。

由于物质量化是在血浆中进行，为了能够相应地调整药物代谢动力学参数，必须测定所述物质的血液/血浆分布。为此，在滚辊混合器(tumbling roller mixer)中，将限定量的物质在所述物种的肝素化的全血中孵育20分钟。在以1000g离心后，测量(通过LC-MS/MS；参见上文)并通过计算C_血液/C_血浆值的比例来确定血浆浓度。

B-5.代谢研究

为了确定本发明化合物的代谢特性，将它们用重组人细胞色素P450(CPY)酶、肝微粒体或来自多种动物物种(例如大鼠、狗)及人来源的原代新鲜肝细胞孵育，以获得并比较基本上较完整的I期和II期肝代谢的信息以及参与所述代谢的酶的信息。

将本发明化合物以约0.1-10μM的浓度孵育。为此，制备浓度为0.01-1mM的本发明化合物的乙腈储液，然后以1∶100的稀释度移液到所述孵育混合物中。在37℃下，将肝微粒体和重组酶在50mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中孵育，所述缓冲液具有或不具有由1mM NADP⁺、10mM葡萄糖-6-磷酸和1个单位的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶组成的NADPH生成系统。同样在37℃下，将原代肝细胞悬浮孵育在Williams E培养基中。在孵育0-4小时后，用乙腈(终浓度为约30％)终止孵育混合物，并且以约15000xg将所述蛋白质离心出来。直接分析由此终止的样品，或将其储存在-20℃下直至进行分析。

所述分析是通过配有紫外和质谱检测的高效液相色谱法(HPLC-UV-MS/MS)进行的。为此，将所述孵育样品的上清液用适宜的C18反相柱和可变的流动相混合物(乙腈和10mM甲酸铵水溶液或0.05％甲酸)进行色谱分析。UV色谱图和质谱数据一起用于代谢物的鉴别、结构解析和定量测定，以及用于孵育混合物中本发明化合物的定量代谢性减少的评估。

C.药物组合物的工作实施例

本发明的化合物可按如下转化成药物制剂：

片剂：

组成：

100mg的本发明化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸镁。

片重212mg、直径8mm、曲率半径12mm。

制备：

将本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％(w/w)的PVP水溶液制粒。将所述颗粒干燥并与硬脂酸镁混合5分钟。该混合物用常规压片机压片(片剂尺寸参见上文)。压片所用的指导值为15kN的压力。

可口服给药的悬浮剂：

组成：

1000mg的本发明化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg(购自FMC，Pennsylvania公司，USA的黄原胶)和99g水。

100mg本发明化合物的单一剂量对应于10ml口服悬浮剂。

制备：

将Rhodigel悬浮在乙醇中，并将本发明的化合物加入到悬浮液中。边搅拌边加入水。将混合物搅拌约6h直到Rhodigel溶胀完全。

可口服给药的溶液剂：

组成：

500mg的本发明化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。100mg本发明化合物的单一剂量对应于20g口服溶液剂。

制备：

在搅拌下，将本发明的化合物悬浮在聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。持续搅拌操作直至本发明的化合物完全溶解。

静脉注射溶液：

将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理学上可接受的溶剂(例如等渗盐水、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。将该溶液无菌过滤，并将其分配在无菌且无热原的注射容器中。

Claims

1.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物或盐的溶剂合物，

其中

环Q代表8-或9-元杂芳基，

n代表数字0、1或2，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个氟取代基取代，

其中(C₃-C₈)-环烷基可被1或2个各自独立地选自氟、甲基和甲氧基的取代基取代，

其中苯基被1至3个氟取代基取代，

其中苯基可被1或2个各自独立地选自甲基和甲氧基的取代基取代，

且

其中5-和6-元杂芳基可被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基和甲基的取代基取代，

R³代表下式的基团：

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表CH或N，

M代表CR⁴或N，

其中

R⁴代表-R⁵、-OR⁶或-NR⁷R⁸，

其中

其中(C₁-C₆)-烷基和(C₂-C₄)-炔基本身可被1或2个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₆)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)_p-OR⁹、-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-OR¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR⁹-SO₂-R¹⁰、-S(O)_q-R¹²和-SO₂-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、4-至7-元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基可被1至3个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₆)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)_p-OR⁹、-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-OR¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR⁹-SO₂-R¹⁰、-S(O)_q-R¹²和-SO₂-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

R⁷代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

其中(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、4-至7-元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基可被1至3个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)_p-OR⁹、-(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-OR¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR⁹-SO₂-R¹⁰、-S(O)_q-R¹²、-SO₂-NR⁹R¹⁰、苯基、4-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基的取代基取代，

其中在各种情况下，

p代表数字0或1，

q代表数字0、1或2，

其中(C₁-C₆)-烷基本身可被1或2个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、羟基、(C₁-C₆)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₆)-烷氧基羰基、氨基、单-(C₁-C₆)-烷基氨基、二-(C₁-C₆)-烷基氨基和4-至7-元杂环基的取代基取代，

或

R⁹和R¹⁰与它们各自所连接的原子一起形成4-至7-元杂环，

其中所述4-至7-元杂环本身可被1或2个各自独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、羟基、氧代、(C₁-C₆)-烷氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₆)-烷氧基羰基、氨基、单-(C₁-C₆)-烷基氨基和二-(C₁-C₆)-烷基氨基的取代基取代，

或

R¹⁰和R¹¹与它们各自所连接的原子一起形成4-至7-元杂环，

并且其中

R¹²代表(C₁-C₆)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基，或者其中

其中所述4-至7-元杂环和所述5-或6-元杂芳基可被1至3个各自独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、羟基、氧代、(C₁-C₆)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₆)-烷氧基羰基、氨基、单-(C₁-C₆)-烷基氨基和二-(C₁-C₆)-烷基氨基的取代基取代，

并且

其中上述所有(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₈)-环烷基和4-至7-元杂环基，除非另有说明，可各自独立地另外被1至3个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₃-C₇)-环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基、氨基、苯基、4-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基的取代基取代，

环P¹代表5-至7-元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基，

其中5-至7-元杂环基、苯基和5-或6-元杂芳基可被1至3个各自独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、三氘代甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-烯基、(C₃-C₇)-环烷基、氧代、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硫代和式-M-R¹³的基团的取代基取代，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C₃-C₇)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，

环P²代表5-元杂芳基，

并且其中在各种情况下，

M代表一个键或(C₁-C₄)-亚烷基，

其中

r代表数字0或1，

s代表数字0、1或2，

或

R¹⁴和R¹⁵与它们各自所连接的原子一起形成4-至7-元杂环，

其中所述4-至7-元杂环本身可被1或2个各自独立地选自氰基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、羟基、氧代、(C₁-C₆)-烷氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₆)-烷氧基羰基、氨基、单-(C₁-C₆)-烷基氨基和二-(C₁-C₆)-烷基氨基的取代基取代，

或

R¹⁴和R¹⁵与它们各自所连接的原子一起形成4-至7-元杂环，

R¹⁷代表(C₁-C₆)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基，

或

R¹⁴和R¹⁷与它们各自所连接的原子一起形成4-至7-元杂环，

并且

其中4-至7-元杂环基、苯基、苄基和5-或6-元杂芳基本身可被1至3个各自独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、羟基、氧代、硫代和(C₁-C₄)-烷氧基的取代基取代，

并且

其中上述(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₈)-环烷基和4-至7-元杂环基，除非另有说明，可各自独立地另外被1至3个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、羟基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基、氨基、苯基、4-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基的取代基取代，

下列化合物除外：

2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-8-甲基-9H-嘌呤，

2.权利要求1的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中环Q代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

R¹代表氟、氯、甲基、羟基或氧代，

R^1A代表氢或甲基，

n代表数字0、1或2，

A¹、A²、A³和A⁴各自独立地代表N、CH或CR¹，

条件是A¹、A²、A³和A⁴基团中不超过两个基团代表N，

其中苯基被1至3个氟取代基取代，

且

R³代表下式的基团：

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表CH或N，

M代表CR⁴或N，

其中

R⁴代表-R⁵、-OR⁶或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表氢、氯、氰基、(C₁-C₄)-烷基或(C₂-C₄)-炔基，

其中(C₁-C₄)-烷基和(C₂-C₄)-炔基本身可被1或2个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)_p-OR⁹和-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0，

或者

R⁹和R¹⁰与它们各自所连接的原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基的取代基取代，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)_p-OR⁹、-(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰和-NR⁹-(C＝O)-R¹⁰的取代基取代，

并且

其中环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基可被1至3个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)_p-OR⁹和-(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中在各种情况下，

p代表数字0或1，

或者

R⁷代表氢、甲基或乙基，

其中(C₁-C₆)-烷基、环丙基、环丁基和环戊基被1至3个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)_p-OR⁹、-(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-R¹⁰、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基的取代基取代，

其中

p代表数字0或1，

或者

其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基的取代基取代，

并且

其中氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基本身可被1或2个各自独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

并且

其中氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1至3个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)_p-OR⁹和-(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0或1，

或者

其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、咪唑基或三唑基环可被1或2个各自独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

E¹代表O、S或NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢、三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

E²代表N，

E³代表N或CR¹⁹，

其中

其中(C₁-C₄)-烷基可被1至3个各自独立地选自氟、氰基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

其中甲基、乙基和异丙基可另外被1或2个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基的取代基取代，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，

并且

其中噁二唑啉酮基、噁二唑啉硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基本身可被1或2个各自独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

E⁴和E⁶各自独立地代表N或CR²⁰，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

R¹⁴和R¹⁵各自独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基或吡啶基，其中甲基、乙基和异丙基可另外被1或2个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基的取代基取代，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，

并且其中噁二唑啉酮基、噁二唑啉硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基本身可被1或2个各自独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

E⁵代表NR²¹，

其中

R²¹代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

G¹、G²、G³和G⁴各自独立地代表N或CR²²，

其中

并且其中

其中

r代表数字0或1，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，

并且

条件是G¹、G²、G³和G⁴基团中不超过两个基团代表氮，

以及

条件是G¹、G²、G³和G⁴基团中至少一个代表CH，

U代表C＝O、C＝S或SO₂，

V代表O或NR²⁴，

其中

其中(C₁-C₆)-烷基本身可被1至3个各自独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基的取代基取代，

其中氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基本身可被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、甲基和乙基的取代基取代，

其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基本身可被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基和环丁基的取代基取代，

其中甲基和乙基本身可被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

并且

W代表N或CR²⁵，

其中

R²⁵代表氢或氧代，

R²³代表氢、三氘代甲基、(C₁-C₆)-烷基或(C₂-C₆)-烯基，

其中(C₁-C₄)-烷基可被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

R²⁵代表氢或氧代，

R²⁷代表氢、(C₁-C₃)-烷氧基羰基或氨基磺酰基，

其中(C₁-C₃)-烷氧基羰基可被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

其中苯基可被1或2个各自独立地选自氟、氯、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

其中苯基可被1或2个各自独立地选自氟、氯、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

R³⁰代表氢或(C₁-C₆)-烷基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

R³¹代表氢或(C₁-C₆)-烷基，

3.权利要求1或2的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

环Q代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

R^1A代表氢或甲基，

R^1B代表氢或氟，

R^1C代表氢或氯，

A¹代表N或CH，

其中苯基被1至3个氟取代基取代，

并且

其中吡啶基可被1个氟取代基取代，

R³代表下式的基团：

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表N，

M代表CR⁴，

其中

R⁴代表-R⁵、-OR⁶或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

其中(C₁-C₄)-烷基本身可被1或2个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、-(C＝O)_p-OR⁹和-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0，

R⁶代表(C₁-C₆)-烷基或吡唑基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个各自独立地选自氟、三氟甲基、-(C＝O)_p-OR⁹和-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0或1，

R⁹和R¹⁰各自独立地代表氢或甲基，

或者

并且

R⁷代表氢、甲基或乙基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、-(C＝O)_p-OR⁹、-(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基的取代基取代，

其中

p代表数字0或1，

并且

其中四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基本身可被1或2个各自独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、氧代、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，

并且

其中氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1至3个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基和三氟甲氧基的取代基取代，

E¹代表NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢，

E²代表N，

E³代表N或CR¹⁹，

其中

其中(C₁-C₄)-烷基可被1至3个各自独立地选自氟、三氟甲基、环丙基和环丁基的取代基取代，

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

其中甲基和乙基可另外被1或2个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、三氟甲氧基和甲氧基的取代基取代，

并且

U代表C(＝O)，

V代表NR²⁴，

其中

其中(C₁-C₆)-烷基本身可被1至3个各自独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、氧杂环丁烷基和吗啉-4-基的取代基取代，

并且

R²³代表氢。

4.权利要求1的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

环Q代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

R^1C代表氢或氟，

A²代表N或CH，

R³代表下式的基团：

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表CH或N，

M代表CR⁴或N，

其中

R⁴代表-R⁵、-OR⁶或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表氢、氯、氰基、(C₁-C₄)-烷基或(C₂-C₄)-炔基，

其中

p代表数字0，

或者

并且

其中环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基可被1至3个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)_p-OR⁹和(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0或1，

或

R⁷代表氢、甲基或乙基，

其中

p代表数字0或1，

或

并且

其中

p代表数字0或1，

或

R⁷和R⁸与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、咪唑基或三唑基环，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、咪唑基或三唑基环可被1或2个各自独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，

E¹代表O、S或NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢、三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

E²代表N，

E³代表N或CR¹⁹，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

E⁴和E⁶各自独立地代表N或CR²⁰，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

E⁵代表NR²¹，

其中

R²¹代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

G¹、G²、G³和G⁴各自独立地代表N或CR²²，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，

并且

条件是G¹、G²、G³和G⁴基团中不超过两个基团代表氮，

并且

条件是G¹、G²、G³和G⁴基团中至少一个代表CH，

U代表C＝O、C＝S或SO₂，

V代表O或NR²⁴，

其中

并且

W代表N或CR²⁵，

其中

R²⁵代表氢或氧代，

R²³代表氢、三氘代甲基、(C₁-C₆)-烷基或(C₂-C₆)-烯基，

R²⁵代表氢或氧代，

R²⁷代表氢、(C₁-C₃)-烷氧基羰基或氨基磺酰基，

R³⁰代表氢或(C₁-C₆)-烷基，

R³¹代表氢或(C₁-C₆)-烷基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代。

5.权利要求1或4的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

环Q代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

R^1C代表氢、氟或甲基，

A²代表CH，

R²代表吡啶基或嘧啶基，

其中吡啶基和嘧啶基可被1个氟取代基取代，

R³代表下式的基团

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表N，

M代表CR⁴，

其中

R⁴代表-R⁵、-OR⁶或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表氢、三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

其中

p代表数字0，

R⁶代表(C₁-C₆)-烷基或吡唑基，

其中

p代表数字0或1，

R⁹和R¹⁰各自独立地代表氢或甲基，

或

并且

其中吡唑基可被1或2个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、环丙基、环丁基和环戊基的取代基取代，

R⁷代表氢、甲基或乙基，

R⁸代表氢、(C₁-C₆)-烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、-(C＝O)_p-OR⁹、-(C＝O)_p-NR⁹R¹⁰、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基的取代基取代，

其中

p代表数字0或1，

并且

E¹代表NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢，

E²代表N，

E³代表N或CR¹⁹，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

R¹³代表-(C＝O)_r-OR¹⁴、-(C＝O)_r-NR¹⁴R¹⁵、苯基、噻唑基、

三唑基、噁二唑基、噻二唑基或嘧啶基，

其中

r代表数字0或1，

并且

其中苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和嘧啶基可各自转而被1或2个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基和环丁基甲基的取代基取代，

U代表C(＝O)，

V代表NR²⁴，

其中

并且

其中氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基和哌啶-4-基本身可被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、环丙基和环丁基的取代基取代，

R²³代表氢。

6.权利要求1、4或5的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

环Q代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

R^1C代表氢或氟，

A²代表CH，

R²代表3-氟吡啶-2-基，

R³代表下式的基团：

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表N，

M代表CR⁴，

其中

R⁴代表-R⁵或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表氢，

R⁷代表氢，

R⁸代表氢或(C₁-C₆)-烷基，

其中(C₁-C₆)-烷基被1至3个各自独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、-(C＝O)_p-OR⁹和-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0，

E¹代表NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢，

E²代表N，

E³代表CR¹⁹，

其中

R¹⁹代表氢、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基或式-M-R¹³的基团，

并且其中

M代表一个键，

R¹³代表-(C＝O)_r-OR¹⁴或-(C＝O)_r-NR¹⁴R¹⁵，

其中

r代表数字0，

U代表C(＝O)，

V代表NR²⁴，

其中

R²⁴代表(C₁-C₆)-烷基，

其中(C₁-C₆)-烷基本身可被1至3个各自独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基和羟基的取代基取代，

R²³代表氢。

7.权利要求1的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

环Q代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

R^1C代表氢或氟，

A²代表N或CH，

其中苯基被1至3个氟取代基取代，

并且

R³代表下式的基团：

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表CH或N，

M代表CR⁴或N，

其中

R⁴代表-R⁵、-OR⁶或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

其中(C₁-C₄)-烷基本身可被1或2个各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)_p-OR⁹和-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

p代表数字0，

或

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、-(C＝O)-OR⁹、-(C＝O)-NR⁹R¹⁰和-NR⁹-(C＝O)-R¹⁰的取代基取代，其中

或

并且

其中在各种情况下，

p代表数字0或1，

或

R⁷代表氢、甲基或乙基，

R⁸代表(C₁-C₆)-烷基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，

其中(C₁-C₆)-烷基、环丙基、环丁基和环戊基被1至3个独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、-(C＝O)-OR⁹、-(C＝O)-NR⁹R¹⁰、-NR⁹-(C＝O)-R¹⁰、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基的取代基取代，

其中

或

并且

其中

p代表数字0或1，

或

E¹代表O、S或NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢、三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

E²代表N，

E³代表N或CR¹⁹，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，R¹³代表-(C＝O)_r-OR¹⁴、-(C＝O)_r-NR¹⁴R¹⁵、-C(＝S)-NR¹⁴R¹⁵、

-NR¹⁴-(C＝O)-OR¹⁷、噁二唑啉酮基、噁二唑啉硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，

其中

r代表数字0或1，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，

并且

E⁴和E⁶各自独立地代表N或CR²⁰，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，

并且

E⁵代表NR²¹，

其中

R²¹代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

G¹、G²、G³和G⁴各自独立地代表N或CR²²，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

R¹³代表-(C＝O)_r-OR¹⁴、-(C＝O)_r-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝S)-NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁴-(C＝O)-OR¹⁷、噁二唑啉酮基、噁二唑啉硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，

其中

r代表数字0或1，

R¹⁷代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基，

并且

条件是G¹、G²、G³和G⁴基团中不超过两个基团代表氮，

并且

条件是G¹、G²、G³和G⁴基团中至少一个代表CH，

U代表C＝O、C＝S或SO₂，

V代表O或NR²⁴，

其中

并且

W代表N或CR²⁵，

其中

R²⁵代表氢或氧代，

R²³代表氢、三氘代甲基、(C₁-C₆)-烷基或(C₂-C₆)-烯基、

R²⁵代表氢或氧代，

R²⁷代表氢、(C₁-C₃)-烷氧基羰基或氨基磺酰基，

R³⁰代表氢或(C₁-C₆)-烷基，

R³¹代表氢或(C₁-C₆)-烷基，

下列化合物除外：

2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-8-甲基-9H-嘌呤，

8.权利要求1或7的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中

环Q代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

R^1C代表氢或氟，

A²代表CH，

其中苯基被1至3个氟取代基取代，

并且

其中吡啶基和嘧啶基可被1个氟取代基取代，

R³代表下式的基团：

其中

##代表连接至环Q的点，

L代表N，

M代表CR⁴，

其中

R⁴代表-R⁵、-OR⁶或-NR⁷R⁸，

其中

R⁵代表三氟甲基或(C₁-C₄)-烷基，

其中(C₁-C₄)-烷基本身可被1或2个各自独立地选自三氟甲基、环丙基、环丁基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)_p-OR⁹和-C(＝O)_p-NR⁹R¹⁰的取代基取代，其中

p代表数字0，

或

其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个各自独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基的取代基取代，

R⁶代表(C₁-C₆)-烷基或吡唑基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个独立地选自三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基，-(C＝O)-OR⁹和-(C＝O)-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

其中

并且

R⁷代表氢、甲基或乙基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1至3个各自独立地选自三氟甲基、环丙基、环丁基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基的取代基取代，

并且

其中氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1至3个各自独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、三氟甲氧基和氧代的取代基取代，

E¹代表NR¹⁸，

其中

R¹⁸代表氢，

E²代表N，

E³代表N或CR¹⁹，

其中

并且其中

M代表一个键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基，

其中

r代表数字0或1，

并且

U代表C(＝O)，

V代表NR²⁴，

其中

并且

R²³代表氢。

9.一种用于制备权利要求1至8中定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于，

其中R²具有权利要求1至8中给出的含义，并且

环Q^A代表下式的基团：

其中

＊代表连接至-CH₂-R²的点，

＊＊代表连接至R³的点，

R¹代表氟、氯、甲基、羟基或氧代，

n代表数字0、1或2，

A¹、A²、A³和A⁴各自独立地代表N、CH或CR¹，

条件是A¹、A²、A³和A⁴基团中不超过两个基团代表N，

其中G¹、G²、G³、G⁴、E¹、E²和E³各自具有权利要求1至8中给出的含义，

或

[B]式(I-B-1)或(I-B-2)的化合物在惰性溶剂中与合适的亚硝酸盐/酯反应，得到式(I-I-3)或(I-I-4)的化合物，

其中n、P¹、P²、R¹、R²和Q各自具有权利要求1至8中给出的含义，

其中n、P¹、P²、R¹、R²和Q各自具有权利要求1至8中给出的含义，，

或

其中n、P¹、P²、R¹、R²和Q各自具有权利要求1至8中给出的含义，并且

X²代表溴、碘或氯，

然后钙化合物在惰性溶剂中，任选在合适的碱的存在下，与式(V)的化合物反应，得到式(I-C-1)或(I-C-2)的化合物，

R^4A-H (V)

其中

R⁴代表-OR⁶或-NR⁷R⁸，

其中R⁶、R⁷和R⁸各自具有上文所给出的含义，

或

[D]式(VI)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱的存在下与式(VII)的化合物反应，得到式(VIII)的化合物，

其中n、Q、R¹和R²各自具有权利要求1至8中给出的含义，并且

T¹代表(C₁-C₄)-烷基，

R^24A-X¹ (VII)

其中

R^24A代表三氘代甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-烯基、(C₃-C₇)-环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或苄基，

其中(C₁-C₆)-烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和苄基可在上文给出的含义的范围内被取代，

并且

X¹代表适宜的离去基，例如卤素、特别是氯或溴、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，

其中n、Q、R¹、R²和R^24A各自具有上文所给出的含义，

然后该化合物在惰性溶剂中在合适的碱的存在下环化，以得到式(I-D)的化合物，

其中n、Q、R¹、R²和R^24A各自具有上文所给出的含义，

任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱将所得式(I)的化合物任选地转化成它们的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。

10.权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物用于治疗和/或预防疾病。

11.权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中。

12.一种药物，其包含权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物和惰性的、无毒的、药学上适合的赋形剂。

13.一种药物，其包含权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物和其他活性化合物，所述其他活性化合物选自有机硝酸酯、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、抗血栓剂、降血压剂和脂类代谢调节剂。

14.权利要求12或13的药物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化。