GR1010327B

GR1010327B - Παρατεταμενης αποδεσμευσης ενεσιμο φαρμακευτικο σκευασμα λεβοθυροξινης και μεθοδος παρασκευης αυτου

Info

Publication number: GR1010327B
Application number: GR20210100683A
Authority: GR
Inventors: Ευθυμιος Χρηστου Κουτρης; Ευαγγελος Ανδρεα Καραβας; Ληδα Ευαγγελου Καλαντζη; Σωτηρια Χαϊτιδου; Αικατερινη Κοττη; Νικος Λεμονακης; Αννα Παπαδακη; Vincent Brieudes; Αρτεμις Καλεζη; Αθανασιος Κατσενης
Original assignee: Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.,
Priority date: 2021-10-06
Filing date: 2021-10-06
Publication date: 2022-10-17
Also published as: CN118201604A

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό ενέσιμο σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης με βάση τα μικροσωματίδια πολυ(D,L-γαλακτικού-συν-γλυκολικού οξέος), το οποίο περιέχει Λεβοθυροξίνη. Επιπροσθέτως, αφορά μέθοδο για την παρασκευή μικροσωματιδίων και τη χρήση για τον έλεγχο του υποθυρεοειδισμού σε ενήλικες, του εκ γενετής υποθυρεοειδισμού σε βρέφη και του επίκτητου υποθυρεοειδισμού σε παιδιά.

Description

ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΕΝΕΣΙΜΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΛΕΒΟΘΥΡΟΞΙΝΗΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΑΥΤΟΥ

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση αφορά παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμο σταθερό σκεύασμα Λεβοθυροξίνης ή κάποιου φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος, παραγώγου ή μεταβολίτη αυτής, καθώς και τη μέθοδο για την παρασκευή του ως άνω σκευάσματος και τη χρήση αυτού του σκευάσματος για τον έλεγχο του υποθυρεοειδισμού.

ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η Λεβοθυροξίνη είναι ορμόνη, η οποία απομονώθηκε για πρώτη φορά στην κρυσταλλική της μορφή το 1915. Η δομή του μορίου της ανακαλύφθηκε το 1926, ενώ η ουσία συστάθηκε για πρώτη φορά το 1927. Ο θυρεοειδής αδένας εκκρίνει ορμόνες που ρυθμίζουν τον μεταβολισμό των έμβιων όντων. Υπάρχουν διάφορες διαταραχές, οι οποίες εν δυνάμει οδηγούν σε υπερλειτουργία (υπερθυρεοειδισμό) ή υπολειτουργία (υποθυρεοειδισμό), με τις πλέον συνήθεις εξ αυτών να είναι η νόσος του Hashimoto, η νόσος του Graves, η βρογχοκήλη (goitre) και οι όζοι του θυρεοειδούς. Τα συνήθη συμπτώματα της θυρεοειδίτιδας περιλαμβάνουν κόπωση, πρόσληψη βάρους, μη ανοχή στο κρύο, αργό καρδιακό ρυθμό, ξηρό δέρμα και δυσκοιλιότητα. Η Λεβοθυροξίνη σε μορφή για χορήγηση δια στόματος χρησιμοποιείται κατά κανόνα για την αντιμετώπιση της ανεπάρκειας της θυρεοτρόπου ορμόνης, όπως στον υποθυρεοειδισμό και τους όγκους του θυρεοειδούς καθώς και για την αντιμετώπιση ή πρόληψη της βρογχοκήλης (goitre), ενώ συνήθως η Λεβοθυροξίνη λαμβάνεται δια βίου ως θεραπευτικό μέσο. Για περιπτώσεις σοβαρής ανεπάρκειας, η οποία είναι γνωστή ως μυξοιδηματικό κώμα, μπορεί να χορηγηθεί λεβοθυροξίνη ενδοφλεβίως με αρχική δόση εφόδου έως ότου ελεγχθούν τα επίπεδα της λεβοθυροξίνης. Ενδοφλέβια σκευάσματα χρησιμοποιούνται ήδη από την δεκαετία του 1960.

Τα σκευάσματα λεβοθυροξίνης για ενέσιμη χορήγηση και χορήγηση δια στόματος που έχουν ήδη λάβει άδεια κυκλοφορίας απαιτείται να χορηγούνται σε καθημερινή βάση και δεν υπάρχει επί του παρόντος εγκεκριμένη φαρμακοτεχνική μορφή λεβοθυροξίνης για ενέσιμη χορήγηση ή χορήγηση δια στόματος, η οποία να παρατείνει τη φαρμακευτική δράση για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα ώστε να μην απαιτείται τόσο συχνή χορήγηση (φαρμακοτεχνική μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης). Δεδομένου ότι πρόκειται για φάρμακο, το οποίο λαμβάνεται δια βίου ως θεραπεία καθότι ο υποθυρεοειδισμός και οι άλλες διαταραχές του θυρεοειδούς είναι μόνιμες στους περισσότερους ασθενείς και λαμβάνοντας υπόψιν ότι το συγκεκριμένο φάρμακο απαιτείται να λαμβάνεται με άδειο στομάχι με χρονική απόσταση μισής τουλάχιστον ώρας από την λήψη άλλων φαρμακευτικών σκευασμάτων, συμπληρωμάτων διατροφής ή φαγητού, η μειωμένη συχνότητα χορήγησης θα ενίσχυε οπωσδήποτε τη συμμόρφωση των ασθενών και θα συνέβαλε στη βελτίωση της ποιότητας της ζωής τους. Η ύπαρξη κάποιου σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης θα εξάλειφε την ανάγκη χορήγησης σε καθημερινή βάση αλλά και την ανάγκη μη κατανάλωσης τροφής πριν την λήψη.

Στο παρελθόν έχουν γίνει απόπειρες παρασκευής ενέσιμων σκευασμάτων παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η ευρεσιτεχνία CN 1127634 για παράδειγμα, η οποία δημοσιεύτηκε το 1996, αφορά ελεγχόμενης αποδέσμευσης ενέσιμα (ενδομυϊκά) σκευάσματα οιστριόλης, οιστραδιόλης βαλερίτη, προπιονικής τεστοστερόνης και μικροσωματιδίων κόνεως θυρεοειδικών ορμονών -Τ3 και Τ4- που θεωρείτο ότι ήλεγχαν την αποδέσμευση του φαρμάκου για διάστημα 30 έως 90 ημερών. Χρησιμοποιήθηκε πολυγαλακτικό οξύ (PLA) για την παρασκευή μικροσωματιδίων λεβοθυροξίνης. Παρόλα αυτά, οι εφευρέτες δεν έχουν παρουσιάσει τα πραγματικά δεδομένα αποδέσμευσης, με εξαίρεση τα πρότυπα σκευάσματα, και έως και σήμερα δεν έχει εγκριθεί η κυκλοφορία κάποιου σκευάσματος.

Τα μικροσωματίδια της Λεβοθυροξίνης χρησιμοποιήθηκαν για τοπική και διαδερματική χρήση σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Biopharm. Drug Dispos.

32: 380-388, 2011. Παρασκευάστηκαν σε διάφορες μήτρες πολυμερών, όπως π.χ. πολυ-ϋ,Πγαλακτικό οξύ (PLA), πολυ(γαλακτικό-συν-γλυκολικό οξύ) (PLGA), πολυ(Ν-ισοπροπυλακρυλαμίδιο) (ΡΝΙΡΑΜ) και αιθυλοκυτταρίνη (EC). Οι ρυθμοί αποδέσμευσης (in vitro) κατέδειξαν ότι η λεβοθυροξίνη εμφάνισε ακαριαία αποδέσμευση, ανεξαρτήτως του τύπου του πολυμερούς και πάνω από το 60% του φαρμάκου αποδεσμεύτηκε εντός της πρώτης ώρας. Τα παραπάνω σκευάσματα προφανώς δεν είναι κατάλληλα για χρήση ως παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμα σκευάσματα που αποσκοπούν σε αποδέσμευση εντός δύο μηνών (στην περίπτωση αυτή θα απαιτούνταν τουλάχιστον μικρότερος ρυθμός ακαριαίας αποδέσμευσης). Αυτού του είδους η υψηλή αρχική ακαριαία αποδέσμευση ενδέχεται να προκαλέσει δυσάρεστες παρενέργειες, όπως διαρκή κινητικότητα, ευερεθιστότητα και νευρικότητα, ή και σοβαρές παρενέργειες, όπως στηθάγχη, ακανόνιστη ταχυκαρδία, αναπνευστικές διαταραχές και καρδιακή ανεπάρκεια.

Υφίσταται ανάγκη παρασκευής παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμου σκευάσματος λεβοθυροξίνης που έχει μειωμένη αρχική ακαριαία αποδέσμευση, ελεγχόμενη αποδέσμευση, μειωμένη τοξικότητα, αυξημένο χρόνο ημίσειας ζωής στον οργανισμό, μειωμένη ανάγκη λήψης δόσεων, βελτιωμένη συμμόρφωση των ασθενών, και παρέχει γενική μείωση του κόστους ιατρικής φροντίδας.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Βάσει της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται παρατεταμένης αποδέσμευσης φαρμακευτικό σκεύασμα περιέχον μικροσωματίδια λεβοθυροξίνης ή κάποιου φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος, παραγώγου ή μεταβολίτη αυτής, με κάποιο πολυ(D,L-γαλακτικό-συν-γλυκολικό) πολυμερές, όπου το σκεύασμα έχει θεωρητική συγκέντρωση λεβοθυροξίνης τουλάχιστον 1,5% β/κ.β. και το οποίο σκεύασμα επιλύει τα προβλήματα της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς και παρέχει σχετικά χαμηλό επίπεδο αρχικής ακαριαίας αποδέσμευσης λεβοθυροξίνης και παρατεταμένο ρυθμό αποδέσμευσης για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Η θεωρητική συγκέντρωση του φαρμάκου (TDL) υπολογίζεται βάσει του παρακάτω τύπου:

Mass of API

TDL (%) = x 100

Total Mass of Solids

Περαιτέρω στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή σταθερού παρεντερικού φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος ως δραστική ουσία λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη αυτής που να είναι τοξικολογικά ασφαλές.

Επιπλέον στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενέσιμου σκευάσματος ελεγχόμενης αποδέσμευσης, το οποίο να περιέχει λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη αυτής, το οποίο σκεύασμα να έχει καλά χαρακτηριστικά για χρήση μέσω σύριγγας και καλή ενεσιμότητα, να μην προκαλεί απόφραξη ή φραγή των βελονών των συριγγών, να έχει καλή παροχέτευση, στειρότητα και εκ νέου εναιωρησιμότητα.

Ένα ακόμα πλεονέκτημα της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί το γεγονός ότι το σκεύασμα της λεβοθυροξίνης μπορεί να ενισχύσει τη συμμόρφωση των ασθενών με τη φαρμακευτική αγωγή και να αντικαταστήσει τις υφιστάμενες θεραπείες, οι οποίες απαιτούν συχνή (ημερήσια) χορήγηση για στόματος ή ενέσιμα.

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει φαρμακευτικό σκεύασμα για ενδομυϊκή ή υποδόρια χορήγηση σε ένα ή περισσότερα σημεία έγχυσης, το οποίο περιέχει λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη αυτής ως δραστική ουσία, και το οποίο μπορεί να παρέχει φαρμακολογική δράση για διάστημα τουλάχιστον μίας εβδομάδας και έως δύο μήνες με τη χορήγηση μίας και μόνο δόσης. Το σκεύασμα μπορεί να χορηγηθεί από άπαξ μηνιαίως έως άπαξ διμηνιαίως, προτιμάται η χορήγηση μία φορά κάθε μήνα ή μία φορά κάθε δύο μήνες.

Η παρούσα εφεύρεση αφορά επίσης στείρα ενέσιμα σκευάσματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης αποτελούμενα από λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη αυτής, υπό την μορφή έτοιμων προς χρήση διαλυμάτων, έτοιμων προς χρήση εναιωρημάτων και έτοιμων προς χρήση εναιωρημάτων / διαλυμάτων που σχηματίζονται μέσω ανασύστασης με κατάλληλο διαλύτη ακριβώς πριν τη χορήγηση (ένεση).

Μια άλλη πτυχή της παρούσας εφεύρεσης παρέχει μια γρήγορη, απλή και οικονομικά αποδοτική μέθοδο για την παρασκευή σταθερού ενέσιμου φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη αυτής.

Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.

ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ

Στην παρούσα εφεύρεση οι παρακάτω όροι θα νοούνται ως εξής:

«Μικροσωματίδια» ή «μικροσφαιρίδια» είναι τα σωματίδια που αποτελούν κάποιο πολυμερές που λειτουργεί ως μήτρα ή συνδετικό μέσο του σωματιδίου. Το μικροσωματίδιο ενδέχεται να περιέχει δραστική ουσία που κατανέμεται ή διαλύεται στη μήτρα του πολυμερούς και είναι βιοδιασπώμενη και βιοσυμβατή.

Τα «βιοδιασπώμενα υλικά» είναι εκείνα που μέσω των λειτουργιών του οργανισμού διασπώνται σε προϊόντα που είναι επαρκώς διαθέσιμα στο σώμα και δεν πρέπει να συσσωρεύονται στον οργανισμό.

«Βιοσυμβατός» σημαίνει μη τοξικός για τον οργανισμό, φαρμακευτικώς αποδεκτός, μη καρκινογόνος και χωρίς να προκαλεί σημαντική φλεγμονή στους ιστούς του οργανισμού.

«% κατά βάρος» σημαίνει ποσοστό του βάρους σε συνάρτηση με το συνολικό βάρος του μικροσωματιδίου.

«Σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης»: φαρμακευτική μορφή, η οποία παρέχει συνεχή αποδέσμευση της δραστικής ουσίας για παρατεταμένο χρονικό διάστημα που κυμαίνεται από μερικές ημέρες έως και αρκετούς μήνες με μία και μόνη χορηγούμενη δόση.

«PLGA» σημαίνει συμπολυμερές πολυ(γαλακτικού-συν-γλυκολικού οξέος).

Το μοριακό βάρος του συνθετικού πολυμερούς δεν έχει μία μόνο τιμή, δεδομένου ότι οι διαφορετικές αλυσίδες ενδέχεται να έχουν διαφορετικό μήκος και διαφορετικούς αριθμούς πλευρικών διακλαδώσεων. Συνεπώς, εν προκειμένω υπάρχει κατανομή των μοριακών βαρών και είναι σύνηθες να υπολογίζεται το «μέσο μοριακό βάρος» του πολυμερούς.

Οι όροι «δραστική ουσία» και «ΑΡΙ», «δραστική», «φάρμακο» είναι εναλλάξιμοι μεταξύ τους και αναφέρονται στη φαρμακευτικώς δραστική ουσία της παρούσας εφεύρεσης, η οποία είναι η Λεβοθυροξίνη ή τα φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα, παράγωγα ή μεταβολίτες αυτής. Με την ίδια σημασία μπορεί να χρησιμοποιείται εναλλακτικά και ο όρος Λεβοθυροξίνη στο σύνολο του παρόντος εγγράφου προδιαγραφών.

Η «διάβρωση» ορίζεται ως φυσική διάλυση κάποιου πολυμερούς συνεπεία της αποδόμησης αυτού.

MeOH: μεθανόλη

DCM: διχλωρομεθάνιο

Ο «συντελεστής εξώθησης g» ορίζεται ως κάτωθι:

{Total water mass in the final suspension) * {solubility of DCM in water ) g = Total mass of DCM in the final suspension

Όπως αναφέρθηκε ήδη, αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμου σκευάσματος λεβοθυροξίνης ως φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη αυτής ώστε να επιλυθούν τα προβλήματα των υφιστάμενων θεραπειών του θυρεοειδούς, παρέχοντας ενιαίο και σταθερό ρυθμό αποδέσμευσης για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Το σκεύασμα περιέχει λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη της λεβοθυροξίνης και κατά προτίμηση περιέχει λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής ένυδρο ή άνυδρο. Όπου το σκεύασμα περιέχει κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, το οποίο επιλέγεται μεταξύ νατρίου, καλίου και συναφών αυτών, και κατά προτίμηση νάτριο.

Η λεβοθυροξίνη ή τα φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα, παράγωγα ή μεταβολίτες αυτής είναι σε γενικές γραμμές υδρόφοβα ή αμφίφιλα και αδιάλυτα στους διαλύτες που χρησιμοποιούνται συνήθως για τον σχηματισμό διαλυμάτων πολυμερών, συνεπώς αποτελεί πρόκληση η παρασκευή της λεβοθυροξίνης σε μήτρα πολυμερούς. Συνεπώς, ένας ακόμα στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας μεθόδου για την παρασκευή των μικροσωματιδίων της λεβοθυροξίνης του σκευάσματος της παρούσας εφεύρεσης.

Περαιτέρω στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμου σκευάσματος λεβοθυροξίνης ή φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος, παραγώγου ή μεταβολίτη αυτής με συγκέντρωση φαρμάκου επαρκή ώστε να πληρούνται οι μέγιστες απαιτήσεις ως προς τη δοσολογία.

Ωστόσο, ένας ακόμα στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμου σκευάσματος λεβοθυροξίνης ή κάποιου φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος, παραγώγου ή μεταβολίτη αυτής που να εμφανίζει αποδέσμευση σε παρατεταμένο χρονικό διάστημα, κατά προτίμηση αποδέσμευση σε διάστημα που κυμαίνεται μεταξύ 1 και 2 μηνών όταν χορηγηθεί υποδορίως ή ενδομυικώς, ενώ ταυτόχρονα είτε δεν έχει καθόλου παύσεις είτε οι παύσεις πριν την έναρξη της αποδέσμευσης είναι σύντομες (παύσεις υστέρησης) και εμφανίζει μικρή ακαριαία αποδέσμευση σε σχέση με τις συνήθεις τιμές. Οι φάσεις υστέρησης κατά κύριο λόγο είναι έως 10 ημέρες και η αρχική ακαριαία αποδέσμευση είναι μικρότερη από 40% της συνολικής λεβοθυροξίνης στα μικροσφαιρίδια.

Σε μία προσέγγιση, τα μικροσωματίδια της λεβοθυροξίνης του ενέσιμου σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης παρασκευάζονται με την τεχνική μονού γαλακτώματος. Βάσει αυτής της μεθόδου, το πολυμερές PLGA διαλύεται σε κατάλληλο διαλύτη, μεταξύ των οποίων συγκαταλέγονται ενδεικτικά, αλλά όχι αποκλειστικά, διχλωρομεθάνιο, αιθανικός αιθυλεστέρας, τετραϋδροφουράνιο, αιθανονιτρίλιο, εξαφθοροϊσοπροπανόλη, χλωροφόρμιο ή αιθυλική αλκοόλη ή συνδυασμός των παραπάνω, ώστε να σχηματιστεί διάλυμα πολυμερούς PLGA. Η λεβοθυροξίνη διαλύεται σε κατάλληλο διαλύτη, ενώ στους κατάλληλους διαλύτες συγκαταλέγεται και η μεθανόλη για τον τύπο του νατριούχου άλατος λεβοθυροξίνης ώστε να σχηματιστεί διάλυμα λεβοθυροξίνης. Δημιουργείται (ελαϊκή) φάση διασποράς μέσω ανάμειξης του διαλύματος του πολυμερούς PLGA και του διαλύματος της λεβοθυροξίνης που οδηγεί στον σχηματισμό συστήματος συνδιαλυτών, στο οποίο είναι διαλυτέα τόσο το PLGA όσο και η Λεβοθυροξίνη.

Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση παρέχεται επίσης και μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης για ενδομυϊκή ή υποδόρια χορήγηση, το οποίο αποτελείται από λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας, παράγωγο ή μεταβολίτη αυτής ως δραστική ουσία.

Ο τύπος της λεβοθυροξίνης στα σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης προτιμάται να είναι λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής και κατά προτίμηση νατριούχος λεβοθυροξίνη ένυδρη ή άνυδρη.

Το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης αποτελείται από τη δραστική ουσία, έναν φορέα, άλλα φαρμακευτικώς αποδεκτά έκδοχα και μέσα ρύθμισης του pH. Η σειρά ανάμειξης των συστατικών του σκευάσματος είναι εναλλάξιμη.

Μια γενικά προτιμώμενη μέθοδος παρασκευής μικροσωματιδίων αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:

- διάλυση PLGA (πολυ(D,L-γαλακτικού-συν-γλυκολικού) πολυμερούς σε DCM αναδεύοντας διαρκώς,

- διάλυση Λεβοθυροξίνης σε MeOH και ανάμειξη με το διάλυμα του πολυμερούς ώστε να σχηματιστεί φάση διασποράς (dispersed phase «DP»),

- διάλυση πολυ(βινυλικής αλκοοόλης) σε ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση στους 80°C. Το μείγμα ψύχεται στους 25°C ώστε να σχηματιστεί συνεχής φάση (CP).

- Η φάση διασποράς και η συνεχής φάση αναμειγνύονται και γαλακτωματοποιούνται με χρήση υψηλής απόδοσης αναμικτήρα στάτορα-ρότορα συνεχούς ροής (π.χ. ενσωματωμένου ομογενοποιητή) ή εργοστασιακού αναδευτήρα ώστε να σχηματιστεί εναιώρημα.

- Η φάση διασποράς (DP) γαλακτωματοποιείται στη συνεχή φάση (CP) με έντονη ανάμειξη.

- Το εναιώρημα υποβάλλεται σε εξαγωγή διαλύτη και εξάτμιση μέσω ανάδευσης σε ελεγχόμενη θερμοκρασία στους 5 - 25°C και ροή αέρα ώστε να διασφαλιστεί η απομάκρυνση των οργανικών διαλυτών και η στερεοποίηση των σωματιδίων.

- Μετά από 3 ώρες τα μικροσωματίδια συλλέγονται σε γυάλινο ξηραντήρα με φίλτρο, πλένονται με μεγάλη ποσότητα ύδατος σε θερμοκρασία δωματίου και αφήνονται σε συνθήκες κενού αέρος για 24 ώρες να στεγνώσουν.

Σε μια προτιμώμενη προσέγγιση, το PLGA διαλύεται σε διχλωρομεθάνιο αναδεύοντας διαρκώς. Η νατριούχος Λεβοθυροξίνη διαλύεται (αναδεύοντας διαρκώς) σε μεθανόλη και κατόπιν προστίθεται στο διάλυμα του πολυμερούς αναδεύοντας διαρκώς ώστε να σχηματιστεί η φάση διασποράς. Η φάση διασποράς διατηρείται σε ελεγχόμενη θερμοκρασία 5 °C έως 25 °C και κατά προτίμηση 5 έως 10 °C.

Το μείγμα της νατριούχου λεβοθυροξίνης και του πολυμερούς PLGA (ελαϊκή φάση ή φάση διασποράς) που προκύπτει κατόπιν γαλακτωματοποιείται σε υδατική ή συνεχή φάση σχηματίζοντας υδατικό διάλυμα επιφανειοδραστικού, όπου το επιφανειοδραστικό κατά προτίμηση είναι υδατικό διάλυμα πολυβινυλικής αλκοόλης (PVA). Σε μια προτιμώμενη εκδοχή, το μείγμα της νατριούχου λεβοθυροξίνης και του πολυμερούς PLGA γαλακτωματοποιείται σε υδατικό διάλυμα PVA.

Η γαλακτω ματοποίηση πραγματοποιείται κατά προτίμηση με χρήση υψηλής απόδοσης αναμικτήρα στάτορα-ρότορα συνεχούς ροής (όπως ενσωματωμένου ομογενοποιητή) ή εργοστασιακού αναδευτήρα. Κατόπιν τούτου, το γαλάκτωμα μεταφέρεται σε δεξαμενή υποδοχής με ελεγχόμενες συνθήκες θερμοκρασίας, ροής αέρα και ανάδευσης ώστε να αφαιρεθεί ο οργανικός διαλύτης. Η θερμοκρασία του εναιωρήματος ρυθμίζεται σε θερμοκρασία χαμηλότερη των 20 °C, κατά προτίμηση σε 5 με 10 °C για 3 με 4 ώρες. Αφού αφαιρεθεί ο οργανικός διαλύτης σχηματίζεται εναιώρημα μικροσωματιδίων, το οποίο διηθείται σε γυάλινο ξηραντήρα με φίλτρο ώστε να συλλεχθούν μικροσωματίδια με το επιθυμητό μέγεθος σωματιδίων. Κατόπιν τα μικροσωματίδια συλλέγονται σε γυάλινο ξηραντήρα με φίλτρο, πλένονται με μεγάλη ποσότητα ύδατος σε θερμοκρασία δωματίου και αφήνονται σε συνθήκες κενού αέρος για 24 ώρες να στεγνώσουν. Η μέθοδος της παρούσας εφεύρεσης παρέχει μικροσωματίδια με κατανομή μεγέθους σωματιδίων μεταξύ 10 και 200 micron, όπως μετρώνται με την τεχνική περίθλασης ακτινών laser.

Η διαλυτότητα στους 20 °C της δραστικής σε MeOH καθορίστηκε ως εξής: περίπου 50 mg νατριούχου Λεβοθυροξίνης ζυγίστηκαν σε ένα φιαλίδιο. Προστέθηκε σταδιακά μεθανόλη έως ότου το διάλυμα κατέστη διαυγές. Η διαλυτότητα προσδιορίστηκε στο 3,41% του βάρους της LVX/ προς το βάρος της MeOH.

Κατόπιν τούτου εξετάστηκε η διαλυτότητα στους 20 °C του PLGA στο μείγμα DCM / MeOH. Παρασκευάστηκε διάλυμα με 5% πολυμερές PLGA (PURASORB PDLG 5002Α) σε DCM. Προστέθηκε σταδιακά μεθανόλη έως ότου να παρατηρηθεί ιζηματοποίηση. Η ελάχιστη επιτρεπόμενη αναλογία DCM/MeOH για διάλυμα με 5% PLGA σε DCM υπολογίστηκε στα 10/3.

Μια ποσότητα περίπου 0,25 g του πολυμερούς και διάφορες ποσότητες της LVX που αντιστοιχούν σε θεωρητική συγκέντρωση φαρμάκου της τάξεως του 1%, 2%, 3% και 4% ζυγίστηκαν σε τέσσερα φιαλίδια. Σταδιακά προστέθηκε σε κάθε φιαλίδιο μείγμα DCM/MeOH σε αναλογία 10/3 (ώστε να διασφαλιστεί ότι το πολυμερές έχει διαλυθεί σε κάθε περίπτωση). Οι αντίστοιχες συγκεντρώσεις PLGA (PURASORB PDLG 5002Α), το ποσοστό επί τοις % της LVX και η διαλυτότητα της LVX αξιολογήθηκαν και παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.

Αξιολόγηση μέγιστης θεωρητικής τιμής συγκέντρωσης του φαρμάκου.

Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι:

• η λεβοθυροξίνη διαλύεται όταν η αναλογία LVX / (DCM MeOH) είναι κάτω από 0,1%.

• για θεωρητική συγκέντρωση φαρμάκου άνω του 3%, η συγκέντρωση του PLGA θα πρέπει να είναι μικρότερη του 3%, ποσότητα που είναι πολύ μικρή για τον σχηματισμό μικροσωματιδίων.

Τα αποτελέσματα της μελέτης διαλυτότητας κατεύθυναν την επιλογή της θεωρητικής συγκέντρωσης του φαρμάκου. Η συγκέντρωση του PLGA (PURASORB PDLG 5002Α) ορίστηκε σε 5% στο DCM (3,8% στο μείγμα DCM+ MeOH). Οι τιμές της θεωρητικής συγκέντρωσης του φαρμάκου στο σκεύασμα κυμαίνονται μεταξύ 1,5 και 3%. Βάσει της παρούσας εφεύρεσης, αυτή η θεωρητική συγκέντρωση του φαρμάκου σε τουλάχιστον 1,5%, κατά προτίμηση μεταξύ 1,5% και 3,0% και ιδανικότερα μεταξύ 2% και 3% και ο συντελεστής g μεταξύ 1 και 1,5 έχουν ως αποτέλεσμα μικροσωματίδια με αποδέσμευση για διάστημα ενός τουλάχιστον μηνός με χαμηλή αρχική φάση υστέρησης. Τα μικροσωματίδια λεβοθυροξίνης χαμηλότερης θεωρητικής συγκέντρωσης φαρμάκου δεν αποδεσμεύουν φάρμακο για επαρκή χρονικό διάστημα. Επίσης, τα πολυμερή PLGA με υψηλότερο μοριακό βάρος και υψηλότερη αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ καταλήγουν σε ένα προφίλ αποδέσμευσης, το οποίο θεωρείται πολύ αργό για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης.

Η λεβοθυροξίνη προτιμάται να διαλύεται σε μεθανόλη, ιδανικότερα όταν το βάρος της λεβοθυροξίνης σε σχέση με το βάρος της MeOH είναι περίπου 3,41%. Επιπλέον, το PLGA προτιμάται ιδιαιτέρως να διαλύεται σε DCM και η αναλογία της Λεβοθυροξίνης προς το συνδυαστικό βάρος του DCM και της MeOH είναι κάτω από 0,1%.

To PLGA είναι γραμμικό αλειφατικό συμπολυμερές που λαμβάνεται σε διαφορετικές αναλογίες μεταξύ των μονομερών από τα οποία αποτελείται, δηλαδή το γαλακτικό οξύ (LA) και το γλυκολικό οξύ (GA). Μπορεί να σχηματιστεί με οποιαδήποτε αναλογία γαλακτικού και γλυκολικού οξέος, τα μοριακά βάρη έχουν μεγάλο εύρος που κυμαίνεται από λιγότερο από 10.000 έως και άνω των 200.000 g/mol και μπορεί να είναι από τελείως άμορφο έως και σε υψηλά κρυσταλλική μορφή. Ο άμορφος τύπος διαπιστώθηκε ότι είναι κατάλληλος για την αποδέσμευση του φαρμάκου καθώς παρέχει πιο ομαλή κατανομή της ωφέλιμης συγκέντρωσης στη μήτρα του πολυμερούς. Ο ρυθμός αποδέσμευσης και αποδόμησης επηρεάζονται σημαντικά από το μοριακό βάρος και την αναλογία γαλακτικού και γλυκολικού οξέος. Σε γενικές γραμμές, τα πολυμερή με υψηλότερο μοριακό βάρος έχουν καλύτερη δομική ακεραιότητα λόγω της διασταύρωσης και εμφανίζουν προφίλ μεγαλύτερου χρόνου αποδέσμευσης. Τα PLGA με υψηλή περιεκτικότητα σε γλυκολικό οξύ είναι πιο υδρόφιλα και επιτρέπουν μεγαλύτερη διαπερατότητα του ύδατος, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα ταχύτερους ρυθμούς αποδόμησης, ενώ παράλληλα εμφανίζουν μεγαλύτερο βαθμό κρυσταλλικότητας.

Στις μέρες μας τα πολυμερή του PLGA διατίθενται στο εμπόριο από διάφορους προμηθευτές και μπορούν να εξατομικευθούν εύκολα στις ανάγκες κάθε μεμονωμένου πελάτη. Ενδεικτικά, κάποια πολυμερή του PLGA που είναι διαθέσιμα στο εμπόριο και μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση είναι τα εξής: Resomer®, Medisorb®, Expansorb® και Purasorb® PDLG. Τα παραπάνω πολυμερή κυκλοφορούν σε μεγάλο εύρος μοριακών βαρών και αναλογιών γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ καθώς και με διαφορετικές αλυσίδες και ομάδες πολυμερών.

Οι εφευρέτες της παρούσας εφεύρεσης διαπίστωσαν ότι το πολυγαλακτικό οξύ (PLA) που χρησιμοποιήθηκε στο παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμο σκεύασμα λεβοθυροξίνης της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς έχει αργό ρυθμό αποδόμησης που οδηγεί σε πολύ αργό ρυθμό αποδέσμευσης του φαρμάκου. Έκπληξη προκάλεσε η διαπίστωση ότι τα πολυμερή του PLGA που είναι κατάλληλα για τα παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμα σκευάσματα λεβοθυροξίνης που αξιώνονται δια της παρούσας έχουν αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ που κυμαίνεται από 80:20 έως 20:80, κατά προτίμηση από 75:25 έως 25:75 και ιδανικότερα από 75:25 έως 50:50. Ακόμα περισσότερο προτιμώνται τα πολυμερή του PLGA που έχουν αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ μεταξύ 50:50 και 75:25. Το μέσο μοριακό βάρος (Mw) του πολυμερούς του PLGA κυμαίνεται κατά προτίμηση μεταξύ 5 kDa και 200 kDa, και ιδανικότερα μεταξύ 15 και 120 kDa. Ιδιαιτέρως προτιμώνται τα πολυμερή του PLGA με μέσο μοριακό βάρος μεταξύ 18k Da και 115kDa.

Η παρούσα εφεύρεση αφορά παρατεταμένης αποδέσμευσης ενέσιμο σκεύασμα, το οποίο αποτελείται από μικροσωματίδια, τα οποία περιέχουν λεβοθυροξίνη ή κάποιο άλας λεβοθυροξίνης, κατά προτίμηση νατριούχο άλας καθώς και από ένα πολυμερές, το οποίο κατά προτίμηση είναι PLGA. Η λεβοθυροξίνη ή η νατριούχος λεβοθυροξίνη μπορεί να περιέχεται σε συγκέντρωση 1, 0-5,0 κ.β., κατά προτίμηση 1,5 έως 3,0 κ.β.%, ενώ η συγκέντρωση του PLGA μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 99,0 και 95,0 κ.β. %, κατά προτίμηση δε μεταξύ 97,0 και 98,5 κ.β. %. Ιδανικότερα, η λεβοθυροξίνη περιέχεται σε συγκέντρωση 2,5% και το PLGA σε συγκέντρωση 97,5%.

Το μοριακό βάρος του PLGA καθορίζεται από τη σύγκριση μέσω χρωματογραφίας πηκτώματος (GPC) των προτύπων βαθμονόμησης του πολυστυρενίου (PS) (εύρος Mw 3-200 KDa). Βάσει της μεθόδου, τα πρότυπα βαθμονόμησης και το δείγμα διαλύονται σε THF και αναλύονται με χρήση δύο στηλών χρωματογραφίας πηκτώματος (GPC) με τα ίδια χαρακτηριστικά να ενώνονται σε σειρά. Οι τιμές του χρόνου κατακράτησης των πρότυπων διαλυμάτων σε συνδυασμό με την τιμή του μοριακού βάρους βάσει των πιστοποιητικών ανάλυσης χρησιμοποιούνται για τη δημιουργία της καμπύλης βαθμονόμησης που απεικονίζει τον χρόνο κατακράτησης σε σχέση με το log(Mw). Ο χρόνος κατακράτησης του δείγματος μεταφράζεται σε μοριακό βάρος βάσει της καμπύλης βαθμονόμησης. Η καμπύλη βαθμονόμησης είναι η έκφραση της 3<ης>σειράς ταξινόμησης του χρόνου κατακράτησης σε σχέση με το log(Mw) που υπολογίζεται από το λογισμικό της χρωματογραφίας πηκτώματος.

Η in vitro αποδέσμευση του φαρμάκου από τα μικροσωματίδια της παρούσας εφεύρεσης μελετάται σε ρυθμιστικά αλατούχα φωσφορικά διαλύματα σε διάφορες τιμές pH. Τα μικροσωματίδια του σκευάσματος αιωρούνται σε φωσφορικό ρυθμιστικό αλατούχο μέσο αποδέσμευσης και επωάζονται σε υδατόλουτρο στους 37°C. Σε ορισμένα χρονικά διαστήματα λαμβάνονται δείγματα και μετράται η ποσότητα του φαρμάκου που αποδεσμεύεται με τη μέθοδο της χρωματογραφίας HPLC.

Τα μικροσωματίδια της παρούσας εφεύρεσης ανασυντίθενται πριν την ένεση ώστε να σχηματιστεί εναιώρημα. Το εναιώρημα αποτελείται από μικροσωματίδια και από ένα μέσο (αραιωτικό), το οποίο μπορεί να είναι υδατικό ή μη υδατικό. Το εναιώρημα μπορεί να περιέχει επίσης και έναν ή περισσότερους παράγοντες διαλυτοποίησης ή υγροποιητικούς παράγοντες, έναν ή περισσότερους κροκιδωτικούς παράγοντες ή παράγοντες εναιώρησης, ένα ή περισσότερα αντιμικροβιακά συντηρητικά, ένα ή περισσότερα αντιοξειδωτικά, έναν ή περισσότερους ρυθμιστικούς παράγοντες, έναν ή περισσότερους παράγοντες ρύθμισης του pH, έναν ή περισσότερους παράγοντες ρύθμισης της τονικότητας, μια ή περισσότερες χηλικές ουσίες.

Παραδείγματα κατάλληλων παραγόντων διαλυτοποίησης αποτελούν η μονοστεατική διαιθυλενογλυκόλη, η μονολαουρική διαιθυλενογλυκόλη, η μονοστεατική γλυκερόλη, ο κηρός μέλισσας πολυοξυαιθυλενίου σορβιτόλης, ο λαουρικός αιθέρας πολυαιθυλενίου, ο λαουρικός αιθέρας πολυοξυαιθυλενίου, το μονοστεατικό πολυοξυαιθυλένιο, το πολυοξυαιθυλένιο αλκυλικής φαινόλης, το πολυαιθυλένιο μονοελαϊκής σορβιτάνης, ο λαουρικός αιθέρας πολυοξυαιθυλενίου, το ελαϊκό κάλιο, η τριστεατική σορβιτάνη, η μονολαουρική σορβιτάνη, η μονοελαϊκή σορβιτάνη, το λαουρυλοθειικό νάτριο, το ελαϊκό νάτριο, η ελαϊκή τριαιθανολαμίνη κ.λπ. Το Poloxamer και το Lutrol® F108 προτιμώνται ιδιαιτέρως ως παράγοντας διαλυτοποίησης ή υγροποιητικός παράγοντας. Το καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο και η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη προτιμώνται ιδιαιτέρως ως κροκιδωτικός παράγοντας ή παράγοντας εναιώρησης.

Στα αντιοξειδωτικά που μπορούν να περιέχονται στο σκεύασμα συγκαταλέγονται ενδεικτικά διθειούχος νατριούχος αιθυλική αλκοόλη, ασκορβάτη, α-τοκοφερόλη, διθειούχο νάτριο, βουτυλιωμένη υδροξυανισόλη, βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο, κυστεΐνη, κυστεϊνικό HC1, διθειονώδες νάτριο, οξύ γενετισίνης, αιθανολαμίνη, όξινο γλουταμινικό νάτριο, σουλφοξυλικό νάτριο φορμαλδεΰδης, μεταδιθειώδες κάλιο, μεταδιθειώδες νάτριο, μονοθειογλυκερόλη, γαλλικός προπυλεστέρας, θειώδες νάτριο, α-τοκοφερόλη, θειογλυκολικό νάτριο κ.λπ. Η βουτυλιωμένη υδροξυανισόλη ή/και το διθειούχο προτιμώνται ιδιαιτέρως ως αντιοξειδωτικά.

Για την παρασκευή μη υδατικού, έτοιμου προς χρήση ενέσιμου σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης χρησιμοποιείται προαιρετικά και κάποιο ρυθμιστικό διάλυμα. Παραδείγματα κατάλληλων ρυθμιστικών διαλυμάτων αποτελούν τα εξής: φωσφορικό νάτριο, φωσφορικό κάλιο, υδροξείδιο του νατρίου, ηλεκτρικό νάτριο, θειικό οξύ, τρυγικό νάτριο, τρομεθαμίνη. Προτιμάται ιδιαιτέρως το φωσφορικό νάτριο ως ρυθμιστικός παράγοντας.

Το σκεύασμα πρέπει να περιέχει και έναν ή και περισσότερους παράγοντες ρύθμισης του pH του εναιωρήματος μεταξύ περίπου 6 και περίπου 8, κατά προτίμηση περίπου 7. Οι παράγοντες ρύθμισης του pH μπορεί να είναι είτε οξύ είτε βάση. Παραδείγματα παραγόντων ρύθμισης του pH κατάλληλων για χρήση στην παρούσα εφεύρεση είναι ενδεικτικά τα εξής: οξικό οξύ, ανθρακικό ασβέστιο, υδροχλωρικό οξύ, οξείδιο του μαγνησίου, υδροξείδιο του μαγνησίου, υδροξείδιο του καλίου, υδροξείδιο του νατρίου κ.λπ. Το υδροξείδιο του νατρίου και το υδροχλωρικό οξύ προτιμώνται ιδιαιτέρως ως ρυθμιστικοί παράγοντες του pH.

Για την παρασκευή του εναιωρήματος χρησιμοποιούνται ένας ή περισσότεροι παράγοντες ρύθμισης της τονικότητας. Παραδείγματα κατάλληλων παραγόντων ρύθμισης τονικότητας αποτελούν τα εξής: θειικό μαγνήσιο, μαλτόζη, μαννιτόλη, πολυαιθυλενογλυκόλη, πολυγαλακτικό οξύ, πολυσορβάτη, χλωριούχο κάλιο, ποβιδόνη, χλωριούχο νάτριο, θειικό νάτριο χοληστερόλης, ηλεκτρικό νάτριο, θειικό νάτριο, σορβιτόλη, σακχαρόζη, τρεχαλόζη. Προτιμάται ιδιαιτέρως το χλωριούχο νάτριο ως ρυθμιστικός παράγοντας τονικότητας.

Το εναιώρημα μπορεί προαιρετικά να περιλαμβάνει μία ή και περισσότερες χηλικές ουσίες. Παραδείγματα κατάλληλων χηλικών ουσιών αποτελούν ενδεικτικά τα εξής: αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό ασβεστιονάτριο (EDTA), δινάτριο EDTA, νάτριο EDTA και διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικό οξύ (DTPA), κιτρικό οξύ, τρυγικό οξύ αλλά και τα αμινοξέα, όπως η λυσίνη και η αργινίνη μπορούν να δράσουν ως χηλικές ουσίες. Το δινάτριο EDTA προτιμάται ιδιαιτέρως ως χηλική ουσία.

Τα σκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον έλεγχο του υποθυρεοειδισμού σε ενήλικες, του εκ γενετής υποθυρεοειδισμού σε βρέφη και του επίκτητου υποθυρεοειδισμού σε παιδιά. Το σκεύασμα μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία αντικατάστασης ή συμπληρωματική θεραπεία για εκ γενετής ή επίκτητο υποθυρεοειδισμό οποιασδήποτε αιτιολογίας, με εξαίρεση τον παροδικό υποθυρεοειδισμό κατά τη φάση ανάρρωσης από υποξεία θυρεοειδίτιδα. Ορισμένα συμπτώματα περιλαμβάνουν τον πρωτοπαθή (θυρεοειδικό), τον δευτεροπαθή (υποφυσιογενή) και τον τριτοπαθή (υποθαλάμιο) υποθυρεοειδισμό και τον υποκλινικό υποθυρεοειδισμό. Ο πρωτοπαθής υποθυρεοειδισμός ενδέχεται να προκύψει από λειτουργική ανεπάρκεια, πρωτογενή ατροφία, μερική ή πλήρη εκ γενετής απουσία θυρεοειδούς αδένα ή από επιπτώσεις χειρουργείων, ακτινοθεραπείας ή χρήσης ναρκωτικών, με ή άνευ παρουσίας βρογχοκήλης. Σε μια άλλη προσέγγιση, το σκεύασμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση ή πρόληψη διαφόρων ειδών ευθυρεοειδικής βρογχοκήλης, συμπεριλαμβανομένων των αδένων του θυρεοειδούς, της υποξείας ή χρόνιας λεμφοκυτταρικής θυρεοειδίτιδας (θυρεοειδίτιδα του Hashimoto), της πολυοζώδους βρογχοκήλης και -συμπληρωματικά στο χειρουργείο και την ραδιοϊωδιοθεραπεία για τη διαχείριση του σημαντικά διαφοροποιούμενου καρκίνου του θυρεοειδούς που εξαρτάται από τη θυρεοτροπίνη.

Τα σκευάσματα προτιμάται να χορηγούνται μέσω υποδόριας ή ενδομυϊκής ένεσης αφού ανασυσταθούν με κατάλληλο διαλύτη. Πιο συγκεκριμένα, τα σκευάσματα μπορούν να παρουσιάζονται ως σετ προϊόντων, στο οποίο το αραιωτικό μέσο είναι συσκευασμένο σε προγεμισμένη σύριγγα και τα μικροσωματίδια είναι σε φιαλίδιο. Ακριβώς πριν τη χρήση το περιεχόμενο της προγεμισμένης σύριγγας (αραιωτικό) και του φιαλιδίου (κόνις) αναμειγνύονται ώστε να σχηματιστεί το εναιώρημα που εγχέεται στον ασθενή. Εναλλακτικά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σύριγγα με δύο θαλάμους: τα μικροσωματίδια αποθηκεύονται στον έναν θάλαμο της σύριγγας και το αραιωτικό μέσο στον άλλο θάλαμο της προγεμισμένης σύριγγας. Ακριβώς πριν την ένεση αναμειγνύεται το περιεχόμενο των δύο θαλάμων για να σχηματιστεί το εναιώρημα που εγχέεται στον ασθενή.

Στα κατάλληλα αραιωτικά μέσα συγκαταλέγονται ενδεικτικά: καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, μαννιτόλη, χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου, πολυσορβάτη οξικό οξύ, μονοένυδρο δισόξινο φωσφορικό νάτριο, φωσφορικό επταένυδρο δινάτριο.

Τα σκευάσματα χορηγούνται κατά προτίμηση μία φορά κάθε μήνα ή κάθε δύο μήνες.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1 (συγκριτικό παράδειγμα)

Τα μικροσωματίδια παρασκευάστηκαν με τη μέθοδο που παρουσιάστηκε στην παραπάνω περιγραφή και χρησιμοποιήθηκαν τρεις τύποι πολυμερών PLGA: PURASORB PDLG 5002Α με μοριακό βάρος 18 kDa και RESOMER RG 504Η με μοριακό βάρος 60 kDa, και τα δύο εκ των οποίων έχουν αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ 50:50, καθώς και PURASORB PDLG 7510 με μοριακό βάρος 115 kDa και αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ 75:25.

Τα παραπάνω σκευάσματα κατηγοριοποιήθηκαν βάσει της συγκέντρωσης του φαρμάκου, της κατανομής του μεγέθους των σωματιδίων και της αποδέσμευσης in vitro. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.

Κατανομή μεγέθους σωματιδίων (PSD) και αποδέσμευση in vitro των σκευασμάτων LVX 1.2, LVX 1.3, LVX 1.4

Τα σκευάσματα LVX 1.2 και LVX 1.3 εμφανίζουν σιγμοειδή προφίλ με φάσεις υστέρησης των 10 ~ και 20 ημερών αντίστοιχα, των οποίων έπεται μια φάση κύριας αποδέσμευσης έως και την 25<η>ημέρα ή την 40<η>ημέρα αντίστοιχα.

Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν τη δράση του μοριακού βάρους (MW) του πολυμερούς στην κατανομή μεγέθους σωματιδίων (PSD) και στο προφίλ αποδέσμευσης των μικροσωματιδίων λεβοθυροξίνης. Το υψηλότερο μοριακό βάρος (σκεύασμα LVX 1.3) οδήγησε σε μεγαλύτερα μικροσωματίδια (μεγαλύτερο ιξώδες της φάσης διασποράς κατά τη γαλακτωματοποίηση) και συνεπώς σε πιο αργό προφίλ διάλυσης (μικρότερη επιφάνεια ανά μονάδα όγκου που οδηγεί σε μικρότερο ρυθμό διαπερατότητας ύδατος και αποδόμησης της μήτρας).

Στην περίπτωση του σκευάσματος LVX 1.4, εκτός από το υψηλό μοριακό βάρος η μεγαλύτερη αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ (75:25 σε αντίθεση με το 50:50 των άλλων δύο σκευασμάτων) είχε ως αποτέλεσμα ένα προφίλ διάλυσης που θεωρείται πολύ αργό για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης. Η αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ επηρεάζει τον ρυθμό αποδόμησης των μικροσωματιδίων και κατά συνέπεια τον ρυθμό αποδέσμευσης.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2:

Παρασκευάστηκαν δύο σκευάσματα (LVX 1.5 και LVX 1.6) βάσει του LVX 1.2 και ένα σκεύασμα (LVX 1.12) βάσει του LVX 1.3, στα οποία έγιναν αλλαγές ως προς τη θεωρητική συγκέντρωση του φαρμάκου και τον συντελεστή g. Και οι δύο παράμετροι αυξάνουν (θεωρητική συγκέντρωση φαρμάκου από το 1,5% στο 2,0 και το 3,0% και συντελεστής g από το 1 στο 1,5) με σκοπό την υψηλότερη περιεκτικότητα σε φάρμακο.

Θεωρητική συγκέντρωση φαρμάκου (TDL), κατανομή μεγέθους σωματιδίων (PSD) και ρυθμός αποδέσμευσης in vitro των σκευασμάτων LVX 1.5, LVX 1.6 και LVX 1.12

Η αύξηση στη θεωρητική συγκέντρωση του φαρμάκου και τις τιμές του συντελεστή g οδήγησε σε υψηλότερη πραγματική περιεκτικότητα φαρμάκου. Επιπλέον, το παράθυρο αποδέσμευσης και των δύο σκευασμάτων (LVX 1.5 και 1.6) επιμηκύνθηκε σε σύγκριση με το σκεύασμα LVX 1.2. Πιο συγκεκριμένα, το χρονικό σημείο αποδέσμευσης του 50% μετατοπίστηκε από τις 14 ημέρες (LVX 1.2) στις 20-22 ημέρες (LVX 1.5 και LVX 1.6) και το χρονικό σημείο της αποδέσμευσης του 100% από τις 25 ημέρες στις 35 ημέρες αντίστοιχα. Η παρατηρούμενη μετατόπιση σε μεγαλύτερα προφίλ αποδέσμευσης εξηγείται από την αύξηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στον πυρήνα. Λήφθηκαν αντίστοιχες τιμές αρχικής ακαριαίας αποδέσμευσης, γεγονός που δηλώνει ότι οι τιμές g που χρησιμοποιήθηκαν στο φάσμα 1,0 με 1,5 έχουν ως αποτέλεσμα παρόμοιες αναλογίες επιφανειακής και υποεπιφανειακής συγκέντρωσης φαρμάκου σε σχέση με τη συνολική συγκέντρωση του φαρμάκου.

Αντίστοιχα με ό,τι παρατηρήθηκε για το μικρού μοριακού βάρους πολυμερές PLGA, η αύξηση στη συγκέντρωση του φαρμάκου οδηγεί σε μεγαλύτερα προφίλ αποδέσμευσης για το υψηλό μοριακό βάρος. Η αύξηση στη συγκέντρωση του φαρμάκου δείχνει να σχετίζεται επίσης και με την αύξηση στην αρχική ακαριαία αποδέσμευση (σύγκριση LVX 1.3 με το LVX 1.12).

Τα δοκιμαστικά σκευάσματα που παρασκευάστηκαν με PLGA μικρότερου μοριακού βάρους (18 kDa) και PLGA μεγαλύτερου μοριακού βάρος γύρω στο 55 kDa εμφανίζουν παράθυρο αποδέσμευσης που κυμαίνεται από 25 έως 35 ημέρες ή έως 60 ημέρες αντίστοιχα. Τα σκευάσματα με πολυμερές μεγάλου μοριακού βάρους εμφανίζουν επίσης μικρότερη αρχική ακαριαία αποδέσμευση.

Claims

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Ένα φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης που περιέχει μικροσωματίδια λεβοθυροξίνης ή κάποιου φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος, παραγώγου ή μεταβολίτη αυτής μαζί με πολυμερές πολυ(D,L-γαλακτικούσυν-γλυκολικού οξέος), όπου το σκεύασμα έχει θεωρητική συγκέντρωση φαρμάκου κατ' ελάχιστον 1,5% β/κ.β.

2. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το σκεύασμα έχει θεωρητική συγκέντρωση λεβοθυροξίνης μεταξύ 1,5% β/κ.β. και 3% β/κ.β.

3. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1 ή 2, όπου το σκεύασμα έχει θεωρητική συγκέντρωση λεβοθυροξίνης μεταξύ 2% β/κ.β. και 3% β/κ.β.

4. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου το πολυ(D,L-γαλακτικό-συν-γλυκολικό) πολυμερές έχει αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ μεταξύ 80:20 και 20:80.

5. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου το πολυ(D,L-γαλακτικό-συν-γλυκολικό) πολυμερές έχει αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ μεταξύ 75:25 και 25:75.

6. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου το πολυ(D,L-γαλακτικό-συν-γλυκολικό) πολυμερές έχει αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ μεταξύ 75:25 και 50:50.

7. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου το πολυ(D,L-γαλακτικό-συν-γλυκολικό) πολυμερές έχει αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ 50:50.

8 Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου το πολυ(D,L-γαλακτικό-συν-γλυκολικό) πολυμερές έχει αναλογία γαλακτικού προς γλυκολικό οξύ 75:25.

9. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου το πολυμερές έχει μέσο μοριακό βάρος που κυμαίνεται μεταξύ 5 και 200 kDa.

10 Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου το πολυμερές έχει μέσο μοριακό βάρος που κυμαίνεται μεταξύ 15 και 120 kDa.

11 Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου το πολυμερές έχει μέσο μοριακό βάρος που κυμαίνεται μεταξύ 18 kDa και 115 kDa.

12 Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, όπου τα μικροσωματίδια έχουν μέγεθος σωματιδίων, όπως μετράται με την τεχνική περίθλασης ακτινών laser, μεταξύ 10 και 200 microns.

13. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, το οποίο πρόκειται να ανασυσταθεί με αραιωτικό μέσο πριν την ενδομυϊκή ή υποδόρια χορήγηση.

14. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 13, όπου το αραιωτικό αποτελείται από ένα εκ των κάτωθι: καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο, μαννιτόλη, χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου, πολυσορβάτη, οξικό οξύ, μονοένυδρο δισόξινο φωσφορικό νάτριο, φωσφορικό επταένυδρο δινάτριο.

15 Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, το οποίο χορηγείται ενέσιμα ενδομυικώς ή υποδορίως.

16. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, το οποίο χορηγείται από μία φορά κάθε μήνα έως δύο φορές κάθε μήνα.

17. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, το οποίο χορηγείται μία φορά κάθε μήνα ή μία φορά κάθε δύο μήνες.

18. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, το οποίο χορηγείται ενδομυικώς ή υποδορίως με σύριγγα δύο θαλάμων ή σετ σύριγγας προγεμισμένης με αραιωτικό μέσο και μικροσωματίδια σε ξεχωριστό φιαλίδιο.

19. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, το οποίο περιέχει λεβοθυροξίνη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής.

20. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, το οποίο περιέχει νατριούχο λεβοθυροξίνη ένυδρη ή άνυδρη.

21. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων για χρήση του ελέγχου του υποθυρεοειδισμού σε ενήλικες, του εκ γενετής υποθυρεοειδισμού σε βρέφη και του επίκτητου υποθυρεοειδισμού σε παιδιά.

22. Μια μέθοδος για την παρασκευή των μικροσωματιδίων των σκευασμάτων οποιασδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:

- διάλυση πολυμερούς PLGA σε DCM αναδεύοντας διαρκώς,

- διάλυση Λεβοθυροξίνης σε MeOH και ανάμειξη με το διάλυμα του πολυμερούς ώστε να σχηματιστεί φάση διασποράς (dispersed phase «DP»), - διάλυση πολυβινυλικής αλκοοόλης σε ύδωρ κατάλληλο προς έγχυση στους 80°C. Το μείγμα ψύχεται στους 25°C ώστε να σχηματιστεί συνεχής φάση (CP).

- Η φάση διασποράς και η συνεχής φάση αναμειγνύονται και γαλακτωματοποιούνται με χρήση υψηλής απόδοσης αναμικτήρα στάτοραρότορα συνεχούς ροής (π.χ. ενσωματωμένου ομογενοποιητή) ή εργοστασιακού αναδευτήρα ώστε να σχηματιστεί εναιώρημα.

23. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 22, όπου η φάση διασποράς διατηρείται σε θερμοκρασία μεταξύ 5°C και 25°C.

24. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 22, όπου η φάση διασποράς διατηρείται σε θερμοκρασία μεταξύ 5°C και 10°C.

25. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 22, όπου το βάρος της Λεβοθυροξίνης προς το βάρος της MeOH είναι μικρότερο από 3,41%.

26. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 22 ή 23, όπου η αναλογία Λεβοθυροξίνης προς το συνδυαστικό βάρος του DCM και της MeOH είναι μικρότερη από 0,1%.