GR1010068B - Pharmaceutical composition containing triiodothyronine - t3 for patients infected by coronavirus - Google Patents
Pharmaceutical composition containing triiodothyronine - t3 for patients infected by coronavirus Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010068B GR1010068B GR20200100200A GR20200100200A GR1010068B GR 1010068 B GR1010068 B GR 1010068B GR 20200100200 A GR20200100200 A GR 20200100200A GR 20200100200 A GR20200100200 A GR 20200100200A GR 1010068 B GR1010068 B GR 1010068B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- triiodothyronine
- pharmaceutical composition
- composition according
- patients
- administration
- Prior art date
Links
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 title abstract description 12
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 title 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims abstract description 17
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 12
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims description 12
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 8
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 claims description 7
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- XPPBBJCBDOEXDN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-1h-imidazol-5-yl]-3-(2,2-dimethylpropyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound N1=C2N(CC(C)(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C=1N=C(C(C)(C)C)NC=1C1=CC=C(F)C=C1 XPPBBJCBDOEXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KKYABQBFGDZVNQ-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[(cyclopropylamino)-oxomethyl]-3-fluoro-2-methylphenyl]-N-(2,2-dimethylpropyl)-3-pyridinecarboxamide Chemical compound CC1=C(F)C=C(C(=O)NC2CC2)C=C1C1=CC=C(C(=O)NCC(C)(C)C)C=N1 KKYABQBFGDZVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950003265 losmapimod Drugs 0.000 claims description 4
- 229950010994 ralimetinib Drugs 0.000 claims description 4
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 claims description 4
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 claims description 4
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims 1
- 230000010060 microvascular dysfunction Effects 0.000 abstract description 5
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 17
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 17
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 14
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 14
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 14
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 12
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 11
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 6
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- 102000017914 EDNRA Human genes 0.000 description 3
- 108010090549 Endothelin A Receptor Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229940126560 MAPK inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 3
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002018 liothyronine sodium Drugs 0.000 description 3
- SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M liothyronine sodium Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 241000736355 Euthyroides Species 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- 208000006117 ST-elevation myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000002802 cardiorespiratory effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036313 post-ischemic recovery Effects 0.000 description 2
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000533 adrenergic alpha-1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000036722 left ventricular developed pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010411 postconditioning Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006648 viral gene expression Effects 0.000 description 1
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000007419 viral reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη (Τ3) για χρήση στη θεραπεία ασθενών σε κρίσιμη κατάσταση με λοίμωξη από κορωνοϊό Pharmaceutical composition containing L-triiodothyronine (T3) for use in the treatment of critically ill patients with coronavirus infection
Περιγραφή της εφεύρεσης Description of the invention
Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με μία φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει L-τριιωδοθυρονίνη (Τ3) ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, για χρήση στην αντιμετώπιση της δυσλειτουργίας ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων και της μικροαγγειακής δυσλειτουργίας, λόγω μακροχρόνιας υποξίας σε ασθενείς με λοίμωξη από κορωνοϊό, όπως για παράδειγμα σε ασθενείς με COVID-19. The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising L-triiodothyronine (T3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of dysfunction of one or more vital organs and microvascular dysfunction due to long-term hypoxia in patients with coronavirus infection, such as for example in patients with COVID-19.
Η ασθένεια COVID-19 έχει προκαλέσει πανδημία με αυξημένη θνησιμότητα στον πληθυσμό, ιδιαίτερα ανάμεσα στους ηλικιωμένους και στους ασθενείς με χρόνιες παθήσεις. Ένας μεγάλος αριθμός ασθενών με COVID-19 χρειάζεται νοσοκομειακή περίθαλψη ενώ οι πιο σοβαρές περιπτώσεις καταλήγουν σε μονάδες εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) λόγω σοβαρής υποξίας, η οποία έχει ως συνέπεια πολυοργανική ανεπάρκεια. The disease COVID-19 has caused a pandemic with increased mortality in the population, especially among the elderly and patients with chronic diseases. A large number of patients with COVID-19 require hospital care while the most severe cases end up in intensive care units (ICUs) due to severe hypoxia, which results in multi-organ failure.
Οι μηχανισμοί που οδηγούν στην πολυοργανική ανεπάρκεια περιλαμβάνουν τόσο την ανεξέλεγκτη αναπαραγωγή του ιού όσο και την παρατεταμένη υποξία, η οποία προκαλεί βλάβη στους ιστούς ασθενών με COVID-19 σε κρίσιμη κατάσταση. Η παρατεταμένη υποξία οργάνων λαμβάνει χώρα λόγω συστηματικής ή τοπικής δυσαρμονίας μεταξύ προσφοράς και διαθεσιμότητας του οξυγόνου στους ιστούς του σώματος παρά τη φυσιολογική ροή αίματος σε αυτούς. Οι προσπάθειες για την αντιμετώπιση της υποξίας με μηχανική αναπνευστική υποστήριξη συχνά αποτυγχάνουν. Στην πραγματικότητα, το ποσοστό θνησιμότητας των ασθενών σε κρίσιμη κατάσταση που βρίσκονται σε μηχανική αναπνευστική υποστήριξη είναι πολύ υψηλό και κυμαίνεται μεταξύ 81% και 97% όπως αναφέρθηκε πρόσφατα σε ασθενείς με COVID-19 [Ρ. Weiss etai. Clinical course and mortality risk of severe COVID-19. Lancet(2020), 395, 1014]. Mechanisms leading to multiorgan failure include both uncontrolled viral replication and prolonged hypoxia, which causes tissue damage in critically ill COVID-19 patients. Prolonged organ hypoxia occurs due to systemic or local disharmony between supply and availability of oxygen to body tissues despite normal blood flow to them. Attempts to treat hypoxia with mechanical ventilatory support often fail. In fact, the mortality rate of critically ill patients on mechanical ventilatory support is very high, ranging between 81% and 97% as recently reported in patients with COVID-19 [P. Weiss et al. Clinical course and mortality risk of severe COVID-19. Lancet(2020), 395, 1014].
Στάθμη της τεχνικής - Διαθέσιμες Θεραπείες Level of Technique - Available Treatments
Μέχρι σήμερα δεν έχουν αναφερθεί ειδικά αντιιικά φάρμακα τα οποία να στοχεύουν συγκεκριμένα στην αναστολή του πολλαπλασιασμού του κορωνοϊού. Η δραστική ουσία Remdesivir βρίσκεται σήμερα υπό κλινική ανάπτυξη για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό Ebola και πρόσφατα αναγνωρίστηκε ως πιθανό αντι-ϊικό φάρμακο έναντι ενός ευρέος φάσματος ιών RNA (συμπεριλαμβανομένου του SARS-CoV) οι οποίοι έχουν προσβάλλει καλλιεργημένα κύτταρα, ποντίκια και μοντέλα με μη ανθρώπινα αιμοσφαίρια πρωτευόντων (nonhuman primate - ΝΗΡ) [Wang, Μ. et ai Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res ( 2020) 30, 269-271]. To date, no specific antiviral drugs have been reported that specifically target the inhibition of the proliferation of the coronavirus. The active substance Remdesivir is currently in clinical development for the treatment of Ebola virus infection and has recently been identified as a potential antiviral drug against a wide range of RNA viruses (including SARS-CoV) that have infected cultured cells, mice and models with nonhuman primate blood cells (NHP) [Wang, M. et ai Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res (2020) 30, 269-271].
Μια άλλη προσέγγιση που εξετάζεται για την αντιμετώπιση του κορωνοϊού είναι η χρήση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων με σκοπό την πρόληψη εκτεταμένων επιβλαβών φλεγμονωδών διαδικασιών κατά τη διάρκεια της λοίμωξης. Η ανοσοκαταστολή σε σοβαρή οξεία λοίμωξη του αναπνευστικού προερχόμενη από κορωνοϊό (severe acute respiratory syndrome - SARS-CoV) στοχεύει στη μείωση των επιβλαβών επιδράσεων της εκτεταμένης φλεγμονής είτε μεταβάλλοντας ή εξουδετερώνοντας τις επιδράσεις φλεγμονωδών μεσολαβητών, όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκων α (TNF-a) και η ιντερλευκίνη-6 (IL-6) ή εναλλακτικό χρησιμοποιώντας φαρμακευτικές ουσίες με ευρεία αντι-φλεγμονώδη δράση. Ωστόσο, οι περισσότερες κλινικές δοκιμές για τη χρήση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων σε ιογενείς λοιμώξεις έχουν αποτύχει έως τώρα [Russell CD et al. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet (2020) 395, 473-475]. Another approach being considered to treat the coronavirus is the use of immunosuppressive drugs to prevent widespread harmful inflammatory processes during infection. Immunosuppression in severe acute respiratory syndrome (SARS-CoV) aims to reduce the deleterious effects of widespread inflammation by either altering or neutralizing the effects of inflammatory mediators such as tumor necrosis factor α (TNF-a). and interleukin-6 (IL-6) or alternatively using drugs with broad anti-inflammatory effects. However, most clinical trials for the use of immunosuppressive drugs in viral infections have so far failed [Russell CD et al. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet (2020) 395, 473-475].
Η χλωροκίνη είναι μία πολύ γνωστή ένωση με δράση κατά της ελονοσίας αλλά και με ανοσοκατασταλτική δράση, η οποία έχει βρεθεί ότι μειώνει την βλάβη των ιστών, μέσω αναστολής της δραστικότητας της πρωτεϊνικής κινάσης ρ38 (p38 mitogen-activated protein kinase - ρ38 ΜΑΡΚ) που επάγεται από τον παράγοντα TNF-a. In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η χλωροκΐνη έχει ήπια δράση κατά του κορωνοϊού, η οποία επιτυγχάνεται μέσω αύξησης του ενδοσωμικού pH που απαιτείται για την διάχυση ταυ ιού, ενώ παράλληλα παρεμβαίνει και στη γλυκοζυλίωση των κυτταρικών υποδοχέων του κορωνοϊού [Keyaerts, Ε. et at. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2004) 323, 264-268], Με βάση αυτές τις μελέτες η χλωροκΐνη εγκρίθηκε πρόσφατα ως πιθανή θεραπεία σε ασθενείς με COVID-19. Chloroquine is a well-known compound with antimalarial and immunosuppressive activity, which has been found to reduce tissue damage by inhibiting p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK) activity that is induced by TNF-α. In vitro studies have shown that chloroquine has a mild effect against the coronavirus, which is achieved through an increase in the endosomal pH required for the diffusion of the virus, while also interfering with the glycosylation of the cellular receptors of the coronavirus [Keyaerts, E. et at. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2004) 323, 264-268], Based on these studies chloroquine was recently approved as a potential treatment in patients with COVID-19.
Η κολχικίνη είναι ένα άλλο πολύ γνωστό φάρμακο με αντιφλεγμονώδη δράση το οποίο χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση της ουρικής αρθρίτιδας, ενώ έχει χρησιμοποιηθεί και για τη θεραπεία του Οικογενή Μεσογειακού Πυρετού [Α. Slobodnick et al. Colchicine: Old and New. Am. J. Med. (2015) 128, 461], Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές έχουν πραγματοποιηθεί για την αξιολόγηση της κολχικίνης σε ένα ευρύ φάσμα καρδιακών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένων της περικαρδίτιδας, της στεφανιαίας νόσου και της δευτεροπαθούς κολπικής μαρμαρυγής. Λόγω του ευρέος φάσματος της αντκρλεγμονώδους δράσης της σε κύτταρα, του συστημικού αποτελέσματος και των σχετικά ήπιων παρενεργειών της στις συνιστώμενες δόσεις, η κολχικίνη αξιολογείται τώρα και σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με COVID-19. Colchicine is another well-known drug with an anti-inflammatory effect that is used to treat gout, while it has also been used to treat Familial Mediterranean Fever [A. Slobodnick et al. Colchicine: Old and New. Am. J. Med. (2015) 128, 461], Randomized controlled clinical trials have been performed to evaluate colchicine in a wide range of cardiac conditions, including pericarditis, coronary artery disease, and secondary atrial fibrillation. Because of its broad-spectrum anti-inflammatory activity in cells, systemic effect and relatively mild side effects at recommended doses, colchicine is now also being evaluated in clinical trials in patients with COVID-19.
Διάφορες ινότροπες και αγγειοδραστικές ενώσεις χρησιμοποιούνται συχνά ως θεραπείες για την υποστήριξη της αιμοδυναμικής σταθερότητας σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από κορωνοϊό και βρίσκονται σε ΜΕΘ. Ωστόσο, τα στοιχεία δείχνουν ότι ορισμένα αγγειοδραστικά και ινότροπα μπορεί να επιδεινώσουν την ιστική βλάβη υπό ισχαιμικές συνθήκες. Μελέτες σε πειραματικά μοντέλα ισχαιμίας του μυοκαρδίου και επαναιμάτωσης, έχουν δείξει ότι οι συμπαθομιμητικοί παράγοντες μπορούν να ασκήσουν επιβλαβείς επιδράσεις στο ισχαιμικό μυοκάρδιο μέσω του μονοπατιού της p38 ΜΑΡΚ κινάσης. Έτσι, η χορήγηση φαινυλεφρίνης (αΐ αδρενεργικός αγωνιστής) κατά την επαναιμάτωση έδειξε ότι επιδεινώνει την ιστική βλάβη αυξάνοντας τη δραστικότητα της p38 ΜΑΡΚ [Mourouzis I, et al. Phenylephrine postconditioning Increases myocardial injury: are alpha-1 sympathomimetic agonist cardioprotective? Ann. Card. Anaesth. (2014) 17, 200-209]. Αυτή η παρατήρηση συμβαδίζει με τα αναφερόμενα κλινικά δεδομένα. Σε μία αντίστοιχη μελέτη στο πειραματικό μοντέλο ιογενούς μυοκαρδίτιδας, η δραστική ουσία Bosentan, ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα ενδοθηλίνης-1 (ET1R), που χρησιμοποιείται για την υποστήριξη της αιμοδυναμικής σταθερότητας, αν και βελτίωσε την καρδιακή λειτουργία, την ίδια στιγμή ενίσχυσε το ιικό φορτίο και την πιθανότητα σοβαρής μυοκαρδίτιδας μέσω ενεργοποίησης της p38 ΜΑΡΚ κινάσης. Αντίθετα, η χορήγηση της δραστικής ουσίας SB203580, που αποτελεί έναν αναστολέα της p38 ΜΑΡΚ, μείωσε τόσο τον πολλαπλασιασμό του ιού στην καρδιά, όσο και τη βλάβη του μυοκαρδίου και επιπρόσθετα διατήρησε την ομαλή καρδιακή λειτουργία [Marchant D. et al. Bosentan enhances viral load via endothelin-1 receptor type-A-mediated p38 mitogen-activated protein kinase activation while improving cardiac function during coxsackie virus-induced myocarditis. Circ. Res. (2009) 104, 813-821]. Various inotropic and vasoactive compounds are frequently used as therapies to support hemodynamic stability in patients infected with coronavirus and in the ICU. However, evidence suggests that some vasoactive agents and inotropes may exacerbate tissue damage under ischemic conditions. Studies in experimental models of myocardial ischemia and reperfusion have shown that sympathomimetic agents can exert deleterious effects on ischemic myocardium through the p38 MAPK kinase pathway. Thus, administration of phenylephrine (α1 adrenergic agonist) during reperfusion has been shown to exacerbate tissue damage by increasing p38 MAPK activity [Mourouzis I, et al. Phenylephrine postconditioning increases myocardial injury: are alpha-1 sympathomimetic agonist cardioprotective? Ann. Card. Anaesth. (2014) 17, 200-209]. This observation is consistent with reported clinical data. In a corresponding study in the experimental model of viral myocarditis, the active substance Bosentan, an endothelin-1 receptor (ET1R) antagonist, used to support hemodynamic stability, although it improved cardiac function, at the same time enhanced viral load and the possibility of severe myocarditis through p38 MAPK kinase activation. In contrast, the administration of the active substance SB203580, which is a p38 MAPK inhibitor, reduced both viral replication in the heart and myocardial damage and additionally preserved normal cardiac function [Marchant D. et al. Bosentan enhances viral load via endothelin-1 receptor type-A-mediated p38 mitogen-activated protein kinase activation while improving cardiac function during coxsackie virus-induced myocarditis. Circ. Res. (2009) 104, 813-821].
Θυρεοειδής ορμόνη και βλάβες στο μυοκάρδιο μετά από οξεία ισχαιμία και επαναιμάτωση Thyroid hormone and myocardial damage after acute ischemia and reperfusion
Η πιθανή επίδραση της πρώιμης χορήγησης υψηλής δόσης θυρεοειδούς ορμόνης (οξεία θεραπεία) μετά από οξύ συμβάν έχει ήδη διερευνηθεΐ σε πειραματικά μοντέλα ισχαιμίας-επαναιμάτωσης χρησιμοποιώντας απομονωθείσες καρδιές επίμυων. Έτσι, η χορήγηση Τ3 σε υψηλές δόσεις μετά από επαναιμάτωση βελτιώνει τη μετα-ισχαιμική ανάκαμψη της καρδιακής λειτουργίας ενώ παράλληλα περιορίζει την απόπτωση [Pantos C, et al. Thyroid hormone improves postischaemic recovery of function while limiting apoptosis: a new therapeutic approach to support hemodynamics in the setting of ischaemia-reperfusion? Basic Res. Cardiol. (2009) 104, 69-77; doi:10.1007/s00395-008-0758-4]. Σε αυτή τη μελέτη, ερευνήθηκαν οι επιδράσεις της Τ3 στη βλάβη που προκαλεί η επαναιμάτωση σε μοντέλο απομονωθεΐσας καρδιάς επίμυος κατά Langendorf μετά από 30 λεπτά αιμάτωσης μηδενικής ροής (προσομοίωση οξείας ισχαιμίας) και 60 λεπτά επαναδιαπότισης με ή χωρίς Τ3 (40 μg / L). Επιπλέον, μετρήθηκαν τα επίπεδα των φωσφορυλιωμένων ενδοκυτταρικών κινασών σε χρονικά διαστήματα 5, 15 και 60 λεπτών μετά την επαναιμάτωση. Αποδείχθηκε ότι η Τ3 βελτίωσε αισθητά την μετα-ισχαιμική ανάκαμψη της καρδιακής λειτουργίας, ενώ ταυτόχρονα μειώθηκε σημαντικά η οξεία ενεργοποίηση της p38 MΑΡΚ κατά τη διάρκεια των πρώτων λεπτών επαναδιαπότισης. Ειδικότερα, τα επίπεδα της φωσφορυλιωμένης p38 ΜΑΡΚ βρέθηκαν να είναι 2.3-φορές χαμηλότερα σε καρδιές επίμυων που έχουν υποστεί αγωγή με Τ3 μετά από 5 λεπτά σε σύγκριση με τους αντίστοιχους αρουραίους μάρτυρες (Ομάδα ελέγχου - Control system) και 2.1 φορές χαμηλότερα μετά από 15 λεπτά, Ρ <0,05. Αυτό μπορεί να αποτελέσει ένα παράδειγμα ενός θετικού ινοτρόπου παράγοντα με αντιαποπτωτική δράση κατάλληλου για την υποστήριξη της αιμοδυναμικής σταθερότητας στο κλινικό περιβάλλον της ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. The potential effect of early administration of high-dose thyroid hormone (acute treatment) after an acute event has already been investigated in experimental models of ischemia-reperfusion using isolated rat hearts. Thus, high-dose T3 administration after reperfusion improves post-ischemic recovery of cardiac function while limiting apoptosis [Pantos C, et al. Thyroid hormone improves postischaemic recovery of function while limiting apoptosis: a new therapeutic approach to support hemodynamics in the setting of ischemia-reperfusion? Basic Res. Cardiol. (2009) 104, 69-77; doi:10.1007/s00395-008-0758-4]. In this study, the effects of T3 on reperfusion injury in a Langendorf isolated rat heart model were investigated after 30 min of zero-flow perfusion (a simulation of acute ischemia) and 60 min of reperfusion with or without T3 (40 μg/L). In addition, the levels of phosphorylated intracellular kinases were measured at time intervals of 5, 15 and 60 min after reperfusion. It was shown that T3 markedly improved the post-ischemic recovery of cardiac function, while at the same time significantly reducing the acute activation of p38 MARK during the first minutes of reperfusion. Specifically, the levels of phosphorylated p38 MAPK were found to be 2.3-fold lower in T3-treated rat hearts after 5 min compared to the corresponding control rats (Control system) and 2.1-fold lower after 15 min. , P < 0.05. This may provide an example of a positive fibronotropic factor with antiapoptotic activity suitable for supporting hemodynamic stability in the clinical setting of ischemia-reperfusion.
Μια μελέτη φάσης II (Thy-REPAIR-EudraCT: 2016-000631-40) σχεδιάστηκε για να μεταφράσει αυτά τα αποτελέσματα στην κλινική πράξη. Η διεθνής αίτηση διπλώματος ευρεσιτεχνίας PCT/EP2019/087056 αναφέρει τις επιδράσεις της θεραπείας με ενδοφλέβια χορήγηση υψηλών δόσεων Τ3 η οποία ξεκινά αμέσως μετά την επαναιμάτωση και συνεχίζεται επί 48 ώρες σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα με ανάσπαση του ST διαστήματος (STEMI) που υποβάλλονται σε πρωτογενή διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PPCI). Αυτή η μελέτη εξετάζει επίσης τις πιθανές επιδράσεις της θεραπείας με Τ3 στο μέγεθος του εμφράγματος και την καρδιακή αναδιαμόρφωση, αξιολογώντας τις μεταβολές στους όγκους και τη γεωμετρία της αριστερής κοιλίας. A phase II study (Thy-REPAIR-EudraCT: 2016-000631-40) was designed to translate these results into clinical practice. International patent application PCT/EP2019/087056 reports the effects of high-dose intravenous T3 therapy starting immediately after reperfusion and continuing for 48 hours in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) undergoing primary percutaneous coronary intervention (PPCI). This study also examines the potential effects of T3 treatment on infarct size and cardiac remodeling by evaluating changes in left ventricular volumes and geometry.
Λαμβάνοντας υπόψιν όλα τα παραπάνω, είναι σαφές ότι το πρόβλημα που πρέπει να επιλυθεί είναι η εύρεση αποτελεσματικών θεραπειών οι οποίες θα στοχεύουν στην προστασία ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων από την παρατεταμένη υποξΐα και ταυτόχρονα θα βοηθούν στην κάθαρση από τον ιό σε ασθενείς που βρίσκονται σε κρίσιμη κατάσταση με λοίμωξη από κορωνοϊό. Taking into account all the above, it is clear that the problem to be solved is to find effective treatments that will aim to protect one or more vital organs from prolonged hypoxia and at the same time help to clear the virus in critically ill patients. condition with coronavirus infection.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι αυτό το πρόβλημα λύθηκε με τη χρήση υψηλής δοσολογίας L-τριιωδοθυρονίνης (Τ3). It was surprisingly found that this problem was solved by using high dose L-triiodothyronine (T3).
Μέχρι σήμερα, δεν έχει αναφερθεί στη στάθμη της τεχνικής μια θεραπεία για την αντιμετώπιση οργανικής ανεπάρκειας ασθενών που βρίσκονται κάτω από συνθήκες συνεχιζόμενης και παρατεταμένης υποξίας, δηλαδή σε καταστάσεις υποξίας για περισσότερο από 30 λεπτά, κατά προτίμηση περισσότερο από 3 ώρες έως αρκετές ημέρες, ή κατά προτίμηση μέχρι την επιτυχή αποσύνδεση από το μηχάνημα υποστήριξης της αναπνοής ή το τέλος παρακολούθησης του ασθενούς και για χρονικό διάστημα 30 ημερών κατά ανώτατο όριο. To date, no treatment has been reported in the prior art to treat organ failure in patients who are under conditions of continued and prolonged hypoxia, i.e. in hypoxic states for more than 30 minutes, preferably more than 3 hours to several days, or preferably until successful weaning from the ventilator or end of patient monitoring and for a maximum period of 30 days.
Επιπρόσθετα δεν υπάρχει αναφορά στη στάθμη της τεχνικής η οποία να προτείνει θεραπεία χορήγησης υψηλής δοσολογίας Τ3 σε ασθενή που βρίσκεται σε μονάδα εντατικής θεραπείας με οργανική ανεπάρκεια (ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων) η οποία έχει προκληθεί μετά από προσβολή από κορωνοϊό. In addition, there is no prior art reference to recommend high-dose T3 therapy for a patient in an intensive care unit with organ failure (of one or more vital organs) that has occurred following a coronavirus infection.
Παρομοίως, δεν υπάρχει καμία αναφορά στη στάθμη της τεχνικής η οποία να υποδηλώνει θεραπεία χορήγησης υψηλής δοσολογίας Τ3 σε ασθενή που βρίσκεται σε μονάδα εντατικής θεραπείας με οργανική ανεπάρκεια (ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων) η οποία έχει προκληθεί από την ασθένεια COVID-19. Similarly, there is no reference in the prior art that suggests high-dose T3 therapy in a patient in an intensive care unit with organ failure (of one or more vital organs) caused by COVID-19 disease.
Απροσδόκητα, διαπιστώθηκε ότι η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση που έχουν προσβληθεί από κορωνοϊό, αποτελεί μια αποτελεσματική θεραπεία για τη μείωση της βλάβης του υποξικού ιστού και για τη διατήρηση της ομαλής λειτουργίας των ζωτικών οργάνων του ασθενούς. Unexpectedly, administration of high-dose T3 to critically ill patients infected with the coronavirus was found to be an effective treatment for reducing hypoxic tissue damage and maintaining the normal functioning of the patient's vital organs.
Συνολικά, η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με τα απροσδόκητα ευρήματα ότι η χορήγηση Τ3 σε υψηλή δοσολογία είναι ευεργετική σε ασθενείς των οποίων ζωτικά όργανα βρίσκονται σε συνθήκες παρατεταμένης υποξίας υπό φυσιολογική αιμάτωση. Taken together, the present invention relates to the unexpected findings that high-dose T3 administration is beneficial in patients whose vital organs are in conditions of prolonged hypoxia under normal perfusion.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μία προτιμώμενη ενσωμάτωση αφορά την καρδιά, όπου η χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 αποτρέπει τη διαστολική και μικροαγγειακή δυσλειτουργία και βελτιώνει τη δύναμη συστολής. Αυτά τα αποτελέσματα σχετίζονται επιπλέον και με την αναστολή της παρατεταμένης ενεργοποίησης της p38 ΜΑΡΚ, η οποία σχετίζεται με την αντι-αποπτωτική δράση και την προστασία του ιστού. According to the present invention a preferred embodiment concerns the heart, where administration of high dose T3 prevents diastolic and microvascular dysfunction and improves contractile force. These effects are also related to the inhibition of prolonged activation of p38 MAPK, which is associated with anti-apoptotic activity and tissue protection.
Τ3 και πρόληψη βλαβών λόγω παρατεταμένης υποξίας T3 and prevention of damage due to prolonged hypoxia
Το μοντέλο απομονωθείσας καρδιάς επίμυος χρησιμοποιήθηκε για την προσομοίωση μη ισχαιμικών συνθηκών μακροχρόνιας υποξίας ιστού ex vivo. Σε αυτή τη μελέτη, οι καρδιές αρουραίων διαποτίστηκαν μόνο με οξυγονωμένο ρυθμιστικό διάλυμα Krebs που περιέχει ηλεκτρολύτες και γλυκόζη υπό φυσιολογική θερμοκρασία. Παρά τη διαπότιση με φυσιολογική ροή, το όργανο αναπτύσσει βαθμιαία σε διάρκεια ωρών σημαντική δυσλειτουργία λόγω της απουσίας ερυθροκυττάρων και αιμοσφαιρίνης που δημιουργούν υποξικές συνθήκες. Έτσι, κατά τη διάρκεια μιας παρατεταμένης περιόδου υποξικής διαπότισης 4 ωρών, οι καρδιές με φυσιολογική λειτουργία (ομάδα ελέγχου) ανέπτυξαν βαθμιαία διαστολική δυσλειτουργία και η τελική διαστολική πίεση της αριστερής κοιλίας (LVEDP) αυξήθηκε σημαντικά πάνω από 20 mmHg (Σχήμα 1). Αξίζει να σημειωθεί ότι μια τέτοια αύξηση στην LVEDP μπορεί να οδηγήσει σε πνευμονικό οίδημα in vivo. Επιπλέον, η δύναμη της συστολής μειώθηκε όπως υποδεικνύει η μείωση κατά 25% της αναπτυσσόμενης πίεσης της αριστερής κοιλίας (LVDP) στις καρδιές ελέγχου (Σχήμα 2). The isolated rat heart model was used to simulate non-ischemic conditions of long-term tissue hypoxia ex vivo. In this study, rat hearts were perfused only with oxygenated Krebs buffer containing electrolytes and glucose under normal temperature. Despite perfusion with normal flow, the organ gradually develops over hours significant dysfunction due to the absence of erythrocytes and hemoglobin creating hypoxic conditions. Thus, during a prolonged period of 4 h hypoxic perfusion, normally functioning hearts (control group) gradually developed diastolic dysfunction and left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP) increased significantly above 20 mmHg (Figure 1). It is worth noting that such an increase in LVEDP can lead to pulmonary edema in vivo. In addition, the force of contraction was reduced as indicated by a 25% decrease in left ventricular developing pressure (LVDP) in control hearts (Figure 2).
Εϊναι εξαιρετικά ενδιαφέρον, ότι η χορήγηση L-τριιωδοθυρονΐνης (ομάδα Τ3) σε υψηλές δόσεις (40 μg / L) μετά τα πρώτα 30 λεπτά υποξικής διαπότισης μείωσε τη διαστολική δυσλειτουργία, διατήρησε την LVEDP σε φυσιολογικές τιμές και βελτίωσε τη δύναμη συστολής μετά από 4 ώρες. Επιπλέον, η υποξική διαπότιση είχε ως αποτέλεσμα τη μικροαγγειακή δυσλειτουργία της καρδιάς η οποία καταγράφηκε ως σημαντική αύξηση της πίεσης διαπότισης των στεφανιαίων αγγείων με την πάροδο του χρόνου στις καρδιές της ομάδας ελέγχου (Σχήμα 3). Ωστόσο, η θεραπεία με L-τριιωδοθυρονίνη μείωσε σημαντικά την μικροαγγειακή δυσλειτουργία και οδήγησε σε μείωση της πίεσης διαπότισης μετά από 4 ώρες (Σχήμα 3). Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι η μοριακή ανάλυση της ενεργοποίησης των ενδοκυτταρίων μονοπατιών σηματοδότησης αποκάλυψε ότι η προ-αποπτωτική p38 ΜΑΡΚ ενεργοποιήθηκε σημαντικά μετά από 4 ώρες παρατεταμένης υποξικής διαπότισης και ότι η χορήγηση Τ3 μείωσε αυτόν τον ρυθμό κατά 3 φορές, p <0,05 (Σχήμα 4). It is extremely interesting that administration of L-triiodothyronine (group T3) at high doses (40 μg/L) after the first 30 min of hypoxic perfusion reduced diastolic dysfunction, maintained LVEDP at normal values and improved contractile force after 4 h. . Furthermore, hypoxic perfusion resulted in cardiac microvascular dysfunction which was recorded as a significant increase in coronary perfusion pressure over time in control hearts (Figure 3). However, treatment with L-triiodothyronine significantly reduced microvascular dysfunction and led to a decrease in perfusion pressure after 4 h (Figure 3). It is also noteworthy that molecular analysis of the activation of intracellular signaling pathways revealed that pro-apoptotic p38 MAPK was significantly activated after 4 h of prolonged hypoxic perfusion and that T3 administration reduced this rate by 3-fold, p < 0.05 ( Figure 4).
Τα παραπάνω αποτελέσματα γίνονται καλύτερα κατανοητά με αναφορά στα συνημμένα Σχήματα 1 έως 4 όπου: The above results are best understood with reference to attached Figures 1 to 4 where:
• Στο Σχήμα 1 παρουσιάζεται η διαστολική πίεση αριστερής κοιλίας (Left Ventricular end-diastolic pressure - LVEDP) υποξικού οργάνου υπό συνθήκες φυσιολογικής αιμάτωσης σε καρδιές χωρίς Τ3 (Control) και σε καρδιές μετά από χορήγηση L-τριιωδοθυρονίνης (Τ3) για 4 ώρες. p<0.05 έναντι ομάδας ελέγχου (Control). • Figure 1 shows the left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP) of a hypoxic organ under normal perfusion conditions in hearts without T3 (Control) and in hearts after administration of L-triiodothyronine (T3) for 4 hours. p<0.05 versus control group (Control).
• Στο Σχήμα 2 παρουσιάζεται η μείωση της αναπτυσσόμενης πίεσης αριστερής κοιλίας (Left Ventricular developed pressure - LVDP) υποξικού οργάνου υπό συνθήκες φυσιολογικής αιμάτωσης σε καρδιές χωρίς Τ3 (Control) και σε καρδιές μετά από χορήγηση L-τριιωδοθυρονίνης (Τ3) για 4 ώρες. p<0.05 έναντι ομάδας ελέγχου (Control). • Figure 2 shows the reduction of left ventricular developed pressure (LVDP) of a hypoxic organ under normal perfusion conditions in hearts without T3 (Control) and in hearts after administration of L-triiodothyronine (T3) for 4 hours. p<0.05 versus control group (Control).
• Στο Σχήμα 3 παρουσιάζεται η πίεση διαπότισης (LVDP) υποξικού οργάνου υπό συνθήκες φυσιολογικής αιμάτωσης σε καρδιές χωρίς Τ3 (Control) και σε καρδιές μετά από χορήγηση L-τριιωδοθυρονίνης (Τ3) για 4 ώρες. p<0.05 έναντι ομάδας ελέγχου (Control). • Figure 3 shows hypoxic organ perfusion pressure (LVDP) under normal perfusion conditions in hearts without T3 (Control) and in hearts after administration of L-triiodothyronine (T3) for 4 hours. p<0.05 versus control group (Control).
• Στο Σχήμα 4 παρουσιάζεται η ενεργοποίηση της ρ38 ΜΑΡΚ υποξικού οργάνου υπό συνθήκες φυσιολογικής αιμάτωσης σε καρδιές χωρίς Τ3 (Control) και σε καρδιές μετά από χορήγηση L-τριιωδοθυρονίνης (Τ3) για 4 ώρες. p<0.05 έναντι ομάδας ελέγχου (Control). • Figure 4 shows the activation of hypoxic organ p38 MAPK under normal perfusion conditions in hearts without T3 (Control) and in hearts after administration of L-triiodothyronine (T3) for 4 hours. p<0.05 versus control group (Control).
Υπάρχουν ειδικοί αναστολείς της p38 ΜΑΡΚ οι οποίοι έχουν δοκιμαστεί για άλλες ενδείξεις ωστόσο δεν έχουν προταθεί για την αντιμετώπιση των βλαβών που προκολούνται σε ιστούς υπό παρατεταμένη υποξία. To Ralimetinib είναι ένα μικρό χημικό μόριο που δρα ως εκλεκτικός αναστολέας της p38 ΜΑΡΚ και για το οποίο προκλινικές μελέτες έχουν αναδείξει αντινεοπλασματική δράση σε μοντέλα ξενομοσχεύματος (μη μικροκυτταρικό πνεύμονα, πολλαπλό μυέλωμα, μαστό, γλοιοβλάστωμα και ωοθήκες) είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. [I. Vergote et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1b/2 study of ralimetinib, a p38 MAPK inhibitor, plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer, Gynecologic Oncology, https://doi.Org/10.1016/j.ygyno.2019.11.006]. To Losmapimod είναι ένας άλλος δυνητικός αναστολέας της p38 ΜΑΡΚ σε μακροφάγα, στο μυοκάρδιο και σε ενδοθηλιακά κύτταρα και παρουσίασε προστατευτική δράση του μυοκαρδίου σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα με ανάσπαση του ST διαστήματος [I. Κ. Newby et a!. Losmapimod, a novel p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor, in non-ST-segment elevation myocardial infarction: a randomised phase 2 trial, Lancet (2014) 384, 1187-95]. There are specific p38 MAPK inhibitors that have been tested for other indications but have not been recommended for the treatment of tissue damage caused by prolonged hypoxia. Ralimetinib is a small chemical molecule that acts as a selective p38 MAPK inhibitor and for which preclinical studies have shown antitumor activity in xenograft models (non-small cell lung, multiple myeloma, breast, glioblastoma and ovary) either as monotherapy or in combination with other chemotherapeutic agents. [I. Vergote et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1b/2 study of ralimetinib, a p38 MAPK inhibitor, plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer, Gynecologic Oncology, https ://doi.Org/10.1016/j.ygyno.2019.11.006]. Losmapimod is another potent inhibitor of p38 MAPK in macrophages, myocardium and endothelial cells and has shown myocardial protective effects in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction [I. K. Newby et al. Losmapimod, a novel p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor, in non-ST-segment elevation myocardial infarction: a randomized phase 2 trial, Lancet (2014) 384, 1187-95].
Χωρίς να συνδέεται με κάποια συγκεκριμένη θεωρία, η θεραπεία με χορήγηση υψηλής δοσολογίας Τ3 σε ασθενείς που βρίσκονται σε ΜΕΘ υπό συνθήκες παρατεταμένης υποξίας (περισσότερο από 3 ώρες) προστατεύει περαιτέρω τους προσβεβλημένους ιστούς από οποιοδήποτε πρόσθετο ιικό φορτίο επιτρέποντας έτσι στο ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς να ανταποκριθεί έγκαιρα και να καταπολεμήσει τη λοίμωξη από COVID19. Without being bound by any particular theory, high-dose T3 therapy in ICU patients under conditions of prolonged hypoxia (more than 3 hours) further protects the affected tissues from any additional viral load thereby allowing the patient's immune system to respond in time and to fight the infection by COVID19.
Θυρεοειδής Ορμόνη και ιικό φορτίο Thyroid Hormone and Viral Load
Περιορισμένα πειραματικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η θυρεοειδής ορμόνη μπορεί να ρυθμίσει την έκφραση των γονιδίων του ιού, όπως στον ιό του απλού έρπητα (HSV) και να ρυθμίσει την απενεργοποίηση / επανενεργοποίηση του ιού [Figliozzi RW, et al. New insights on thyroid hormone mediated regulation of herpes virus infections. Cell Biosci (2017) 7, 13]. Έτσι, χρησιμοποιώντας ως πειραματικό μοντέλο επίμυες μολυσμένους με τον ιό του έρπητα αποδείχτηκε ότι το ιικό φορτίο των υπερθυρεοειδικών ζώων είναι σημαντικά χαμηλότερο από αυτό των ευθυρεοειδικών. Παρομοίως, η in vitro παρουσία υπερ-φυσιολογικών επιπέδων θυροξίνης στο θρεπτικό υλικό καλλιέργειας της κυτταρικής σειράς Vero μείωσε τη μολυσματικότητα του ιού. Επιπλέον, τα υποθυρεοειδικά ζώα παρουσίασαν μια σημαντική αύξηση στο ιικό φορτίο του σπλήνα σε σύγκριση με εκείνη των αντίστοιχων ευθυρεοειδικών ζώων [Varedi Μ, et al Effects of hypo- and hyperthyroid states on herpes simplex virus infectivity in the rat. Endocr Res (2014) 39, 50-5]. Σε συμφωνία με τα παραπάνω, οι μεταβολές των συγκεντρώσεων της θυρεοειδικής ορμόνης μπορούν να επηρεάσουν την επανενεργοποίηση του ιού varicella zoster σε διαφορετικά ποσοστά στις διαφορετικές φυλές και ηλικιακές ομάδες [Hsia SV, et at. Receipt of thyroid hormone deficiency treatment and risk of herpes zoster. Int J Infect Dis (2017) 59, 90-95]. Ωστόσο, οι επιδράσεις της T3 στην αντιγραφή του ιού σε ασθενείς με σήψη που έχει προκληθεί από κορωνοϊό, όπως η ασθένεια COVID-19, δεν είναι γνωστές μέχρι σήμερα. Limited experimental evidence suggests that thyroid hormone can regulate viral gene expression, such as in herpes simplex virus (HSV), and regulate viral inactivation/reactivation [Figliozzi RW, et al. New insights on thyroid hormone mediated regulation of herpes virus infections. Cell Biosci (2017) 7, 13]. Thus, using herpes virus-infected rats as an experimental model, it was shown that the viral load of hyperthyroid animals is significantly lower than that of euthyroid ones. Similarly, the in vitro presence of supraphysiological levels of thyroxine in the culture medium of the Vero cell line reduced virus infectivity. In addition, the hypothyroid animals showed a significant increase in the viral load of the spleen compared to that of the corresponding euthyroid animals [Varedi M, et al Effects of hypo- and hyperthyroid states on herpes simplex virus infectivity in the rat. Endocr Res (2014) 39, 50-5]. Consistent with the above, changes in thyroid hormone concentrations can affect varicella zoster virus reactivation at different rates in different races and age groups [Hsia SV, et at. Receipt of thyroid hormone deficiency treatment and risk of herpes zoster. Int J Infect Dis (2017) 59, 90-95]. However, the effects of T3 on viral replication in patients with sepsis caused by a coronavirus, such as COVID-19 disease, are not known to date.
Θυρεοειδής ορμόνη και ανοσοποιητικό σύστημα Thyroid hormone and the immune system
Η θυροειδική ορμόνη είναι κρίσιμη για τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Ακόμη και διαφορές συγκεντρώσεων της Τ3 και Τ4 που κυμαίνονται μέσα στο φυσιολογικό εύρος σχετίζονται με αλλαγές στους δείκτες φλεγμονής και ανοσίας. Από μια μελέτη που διεξήχθη σε υγιή άτομα, φαίνεται ότι η υψηλότερη αναλογία Τ3/Τ4 σχετίζεται με αυξημένη φαγοκυτταρική δράση μονοκυττάρων, υψηλότερη συγκέντρωση υποδοχέων ιντερλευκίνης- 2 (IL-2) σε Τ-λεμφοκύτταρσ με δείκτη CD3+ και υψηλότερο απόλυτο αριθμό φυσικών φονέων Τ-λεμφοκυττάρων (Natural Killers T-cells - NKT). [Hodkinson CF, et al. Preliminary evidence of immune function modulation by thyroid hormones in healthy men and women aged 55-70 years. J Endocrinol (2009) 202, 55-63]. Επιπρόσθετα, η θεραπεία με θυρεοειδή ορμόνη ρυθμίζει την απάντηση των Τ-βοηθητικών λεμφοκυττάρων (ΤΗ)1/ΤΗ2 και έτσι ενισχύει την άμυνα του ξενιστή έναντι ιικών λοιμώξεων. Στο σημείο αυτό, πρέπει να ληφθεΐ υπόψιν ότι ο λόγος Τ3/Τ4 μειώνεται με την ηλικία [Strich D, et al TSH enhancement of FT4 to FT3 conversion is age dependent. Eur J Endocrinol (2016) 175, 49-54] και σε αυτό ίσως οφείλεται η ευαισθησία των ηλικιωμένων σε μολυσματικές ασθένειες. Πράγματι, φαίνεται ότι η χορήγηση θυρεοειδούς ορμόνης σε ηλικιωμένα ζώα μπορεί να τονώσει το ανοσοποιητικό τους σύστημα προσομοιάζοντας το με αυτό των νεότερων ζώων. Έτσι, οι ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις της θυροειδικής ορμόνης μπορεί να έχουν θεραπευτική σημασία. Ωστόσο, η δυναμική της L-τριιωδοθυρονϊνης ως ανοσοδιεγερτικού παράγοντα δεν έχει διερευνηθεϊ μέχρι στιγμής σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση λόγω παρατεταμένης υποξϊας που προκαλεΐται από κορωνοϊό. Thyroid hormone is critical for immune system function. Even differences in T3 and T4 concentrations within the normal range are associated with changes in markers of inflammation and immunity. From a study conducted in healthy subjects, it appears that a higher T3/T4 ratio is associated with increased phagocytic activity of monocytes, a higher concentration of interleukin-2 (IL-2) receptors on CD3+ T-lymphocytes, and a higher absolute number of natural killer T- lymphocytes (Natural Killers T-cells - NKT). [Hodkinson CF, et al. Preliminary evidence of immune function modulation by thyroid hormones in healthy men and women aged 55-70 years. J Endocrinol (2009) 202, 55-63]. Additionally, thyroid hormone treatment modulates the T-helper cell (TH)1/TH2 response and thus enhances host defense against viral infections. At this point, it should be taken into account that the T3/T4 ratio decreases with age [Strich D, et al TSH enhancement of FT4 to FT3 conversion is age dependent. Eur J Endocrinol (2016) 175, 49-54] and this may account for the susceptibility of the elderly to infectious diseases. Indeed, it appears that giving thyroid hormone to older animals can boost their immune systems to resemble those of younger animals. Thus, the immunomodulatory effects of thyroid hormone may have therapeutic significance. However, the potential of L-triiodothyronine as an immunostimulatory agent has not been investigated so far in critically ill patients due to prolonged hypoxia caused by coronavirus.
Η παρούσα εφεύρεση βασίζεται στην απροσδόκητη παρατήρηση ότι η χορήγηση ενός δοσολογικού σχήματος όπως περιγράφεται στην παρούσα εφεύρεση (υψηλή δοσολογία Τ3 πάνω από οποιαδήποτε κατάσταση υποκατάστασης της θυρεοειδικής λειτουργίας) σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση, που έχουν διαγνωσθεί με δυσλειτουργία ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων λόγω λοίμωξης από κορωνοϊό, όχι μόνο μειώνει το ποσοστό θνησιμότητας των ασθενών αυτών αλλά επιπρόσθετα διευκολύνει την ταχύτερη απεξάρτηση αυτών από την καρδιοαναπνευστική υποστήριξη. Ως επιτυχής απεξάρτηση ορίζεται η μη απαίτηση για υποστήριξη της αναπνοής από αναπνευστήρα ή από εξωσωματική συσκευή οξυγόνωσης μεμβράνης (extracorporeal membrane oxygenation - ECMO), για 48 ώρες και υπολογίζεται ως το ποσοστό των ασθενών που έχουν απεξαρτηθεί με επιτυχία από την υποστήριξη έως και μετά από 30 ημέρες παρακολούθησης. The present invention is based on the unexpected observation that administration of a dosage regimen as described in the present invention (high-dose T3 over any thyroid replacement condition) to critically ill patients diagnosed with dysfunction of one or more vital organs due to infection by coronavirus, not only reduces the mortality rate of these patients but additionally facilitates their faster weaning from cardiorespiratory support. Successful weaning is defined as not requiring ventilatory support or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) for 48 hours and is calculated as the percentage of patients successfully weaned from support up to and after 30 follow-up days.
Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται περαιτέρω με τη χορήγηση ενός σχήματος υψηλής δοσολογίας Τ3 σε ασθενείς που έχουν διαγνωσθεί με λοίμωξη από κορωνοίό, σε συνδυασμό με παράλληλη θεραπευτική αγωγή που περιλαμβάνει άλλους δραστικούς παράγοντες που επιλέγονται μεταξύ χλωροκίνης ή / και κολχικίνης ή / και Remdesivir ή / και Ralimetinib ή / και Losmapimod. The present invention further relates to the administration of a high-dose T3 regimen to patients diagnosed with a coronavirus infection, in combination with a parallel therapeutic regimen comprising other active agents selected from Chloroquine and/or Colchicine and/or Remdesivir and/or Ralimetinib and/or Losmapimod.
Η εφεύρεση αφορά ειδικότερα τη χρήση L-τριιωδοθυρονϊνης για θεραπεία όπως περιγράφεται στις συνημμένες αξιώσεις. Με την ευρύτερη έννοια, η παρούσα εφεύρεση αφορά φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη για χρήση στην αντιμετώπιση δυσλειτουργίας ενός ή περισσοτέρων ζωτικών οργάνων λόγω μακροχρόνιας υποξίας σε ασθενείς με λοίμωξη από κορωνοίό. The invention particularly relates to the use of L-triiodothyronine for treatment as described in the appended claims. In the broadest sense, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing L-triiodothyronine for use in the treatment of dysfunction of one or more vital organs due to long-term hypoxia in patients with coronavirus infection.
Ένα άλλο αντικείμενο της εφεύρεσης είναι η χορήγηση υψηλής δοσολογίας L-τριιωδοθυρονίνης για τη μείωση εκτεταμένης φλεγμονής σε ασθενείς που βρίσκονται σε κρίσιμη κατάσταση με λοίμωξη από κορωνοίό. Another object of the invention is the administration of high-dose L-triiodothyronine to reduce extensive inflammation in critically ill patients with coronavirus infection.
Ένα άλλο αντικείμενο της εφεύρεσης είναι η χορήγηση υψηλής δοσολογίας L-τριιωδοθυρονίνης για τη μείωση των βλαβών σε προσβεβλημένα από τον ιό κύτταρα, λόγω εξάπλωσης και αναπαραγωγής του ιού σε ασθενείς που βρίσκονται σε κρίσιμη κατάσταση με λοίμωξη από κορωνοίό. Another object of the invention is the administration of high-dose L-triiodothyronine to reduce damage to virus-infected cells, due to the spread and reproduction of the virus in critically ill patients with coronavirus infection.
Ένα άλλο αντικείμενο της εφεύρεσης είναι η χορήγηση υψηλής δοσολογίας L-τριιωδοθυρονίνης για τη μείωση του χρόνου αποσύνδεσης από την καρδιοαναπνευστική υποστήριξη σε ασθενείς που βρίσκονται σε κρίσιμη κατάσταση με λοίμωξη από κορωνοίό. Another object of the invention is the administration of high-dose L-triiodothyronine to reduce the time of disconnection from cardiorespiratory support in critically ill patients with coronavirus infection.
Ένα άλλο αντικείμενο της εφεύρεσης είναι η χορήγηση υψηλής δοσολογίας L-τριιωδοθυρονίνης για τη μείωση του ποσοστού θνησιμότητας σε ασθενείς που βρίσκονται σε κρίσιμη κατάσταση με λοίμωξη από κορωνοϊό. Another object of the invention is the administration of high-dose L-triiodothyronine to reduce the mortality rate in critically ill patients with coronavirus infection.
Πιο συγκεκριμένα, η παρούσα εφεύρεση αφορά ένα φαρμακευτικό σκεύασμα το οποίο περιέχει L-τριιωδοθυρονίνη και χορηγείται σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση με λοίμωξη από κορωνοϊό και για τους οποίους απαιτείται να βρίσκονται υπό μηχανική αναπνευστική υποστήριξη ή εξωσωματική συσκευή οξυγόνωσης μεμβράνης (extracorporeal membrane oxygenation - ECMO). More specifically, the present invention concerns a pharmaceutical preparation which contains L-triiodothyronine and is administered to patients in a critical condition with a coronavirus infection and for whom it is required to be under mechanical respiratory support or an extracorporeal membrane oxygenation device (ECMO) .
Πιο συγκεκριμένα, η παρούσα εφεύρεση αφορά τη χρήση ενός διαλύματος Τ3 το οποίο χορηγείται ενδοφλεβίως ως διάλυμα και έχει συγκέντρωση σε Τ3 που κυμαίνεται από 5 έως 20 pg / mL, ιδιαίτερα είναι 10 μg / mL. More specifically, the present invention relates to the use of a T3 solution which is administered intravenously as a solution and has a T3 concentration ranging from 5 to 20 pg/mL, particularly 10 μg/mL.
Τυπικά, η θεραπεία ξεκινά με τη χορήγηση μιας σχετικά υψηλής δόσης αμέσως μετά τη διασωλήνωση του ασθενούς. Αυτή η εφάπαξ δόση (Bolus) μπορεί να κυμαίνεται από 0,6 μg / kg έως 1,0 μg / kg, κατά προτίμηση είναι 0,8 μg / kg. Έτσι, ένα διάλυμα Τ3 που περιέχει 10 μg L-τρϊίωδοθυρονίνης ανά 1 mL, οι ασθενείς μπορούν να λάβουν μία δόση σε χρονική περίοδο 2-3 λεπτών μεταξύ 4.0 και 8.0 mL. Αυτή η δόση (bolus) μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλεβίως. Typically, treatment is initiated by administering a relatively high dose immediately after the patient is intubated. This single dose (Bolus) can range from 0.6 µg/kg to 1.0 µg/kg, preferably 0.8 µg/kg. Thus, a T3 solution containing 10 µg of L-triiodothyronine per 1 mL, patients can receive a single dose over a 2-3 minute period of between 4.0 and 8.0 mL. This dose (bolus) can be given intravenously.
Ακολούθως της υψηλής εφάπαξ δόσης, οι ασθενείς λαμβάνουν μια συνεχή έγχυση για 24-72 ώρες, κατά προτίμηση για 48 ώρες. Τυπικά, οι ασθενείς λαμβάνουν Τ3 υπό συνεχή έγχυση σε ποσοστό που κυμαίνεται από 0.1 έως 0.2 μg / kg / h, κατά προτίμηση από 0.1 έως 0.12 μg / kg / h και κατά ιδιαίτερη προτίμηση 0.122 μg / kg / h για 48 ώρες. Following the high single dose, patients receive a continuous infusion for 24-72 hours, preferably for 48 hours. Typically, patients receive T3 under continuous infusion at a rate ranging from 0.1 to 0.2 µg/kg/h, preferably from 0.1 to 0.12 µg/kg/h and particularly preferably 0.122 µg/kg/h for 48 hours.
Μετά την πρώτη συνεχή έγχυση, οι ασθενείς λαμβάνουν μια δεύτερη συνεχιζόμενη έγχυση Τ3 σε ποσοστό που κυμαίνεται από 0.025 έως 0.08 μg / kg / h, κατά προτίμηση είναι 0,056 μg / kg / h, έως την επιτυχή αποσύνδεση από την μηχανική αναπνευστική υποστήριξη ή το τέλος της παρακολούθησης και για χρονικό διάστημα 30 ημερών κατ' ανώτατο όριο. After the first continuous infusion, patients receive a second continuous infusion of T3 at a rate ranging from 0.025 to 0.08 µg/kg/h, preferably 0.056 µg/kg/h, until successful weaning from mechanical ventilatory support or the end of monitoring and for a maximum period of 30 days.
Οι δόσεις αυτές θεωρούνται πολύ υψηλότερες από τις αντίστοιχες δόσεις που χρησιμοποιούνται στην κανονική θεραπεία υποκατάστασης ασθενών με ανεπαρκή λειτουργία του θυρεοειδούς (π.χ. ασθενείς με υποθυρεοειδισμό ή μυξοίδημα). These doses are considered much higher than the corresponding doses used in the normal replacement therapy of patients with insufficient thyroid function (eg patients with hypothyroidism or myxedema).
Ένας επαγγελματίας υγείας μπορεί να συμβουλευθεί την ακόλουθη εξήγηση στον Πίνακα 1, ο οποίος παρουσιάζει ένα παράδειγμα του δοσολογικού χρονοδιαγράμματος της χορήγησης Τ3 ανάλογα με το βάρος του ασθενούς. A healthcare practitioner may consult the following explanation in Table 1, which presents an example of the dosing schedule of T3 administration depending on the patient's weight.
Πίνακας 1: Δοσολογικό χρονοδιάγραμμα διαλύματος Τ3 περιεκτικότητας 10 μg/mL για ενδοφλέβια χορήγηση σύμφωνα με το βάρος του ασθενούς. Table 1: Dosing schedule of 10 μg/mL T3 solution for intravenous administration according to patient weight.
Σε ένα επιπλέον πιο ειδικό παράδειγμα, ο επαγγελματίας υγείας μπορεί να ακολουθήσει τα επόμενα. In an additional more specific example, the healthcare professional may follow the following.
Για έναν ασθενή βάρους 77 Kg, μία δόση του φαρμακευτικού διαλύματος Τ3 της τάξης των 6 ml (60 μg) θα χορηγηθεί μία φορά ενδοφλεβίως, σε διάστημα 2-3 λεπτών, εντός 60 λεπτών από την έναρξη της αναπνευστικής υποστήριξης. Στη συνέχεια, ο ασθενής για τις επόμενες 24 ώρες θα λάβει 21 ml του διαλύματος Τ3 (συνολικά 210 μg Τ3) που θα αραιωθεί σε NaCI 0,9% και θα χορηγηθεί με αντλία με σταθερό ρυθμό ροής 10,4 ml / h για συνολική διάρκεια 48 ωρών. Από την 3η ημέρα έως την αποσύνδεση από τη μηχανική υποστήριξη ή το τέλος της παρακολούθησης ο ασθενής θα λάβει το 50% αυτής της δόσης ήτοι 10,5 mL του διαλύματος Τ3 (σύνολο 105 μg Τ3) που θα αραιωθεί σε NaCI 0,9% και θα χορηγηθεί με αντλία σε σταθερό ρυθμό ροής 5.2 mL / h. For a patient weighing 77 Kg, a dose of 6 ml (60 µg) of the medicinal T3 solution will be administered once intravenously, over a period of 2-3 minutes, within 60 minutes of starting respiratory support. Then, for the next 24 hours, the patient will receive 21 ml of the T3 solution (total 210 µg of T3) diluted in 0.9% NaCl and administered by pump at a constant flow rate of 10.4 ml/h for a total duration 48 hours. From day 3 until weaning from mechanical support or end of follow-up the patient will receive 50% of this dose i.e. 10.5 mL of T3 solution (total 105 µg T3) diluted in 0.9% NaCl and will be administered by pump at a constant flow rate of 5.2 mL/h.
H L-τριιωδοθυρονίνη στη μελέτη χρησιμοποιείται με τη μορφή ενέσιμου διαλύματος Τ3 περιεκτικότητας 10 μg / mL σε φιαλίδιο που περιέχει 150 μg L-τριιωδοθυρονίνης σε συνολικό όγκο 15 ml. Το φάρμακο είναι ένα διαυγές, άχρωμο διάλυμα που περιέχει τη δραστική ουσία νατριούχος λιοθυρονίνη και άλλα συστατικά, όπως δεξτράνη 70, διάλυμα καυστικού νατρίου 1 Ν και ύδωρ για ενέσιμα. Η νατριούχος λιοθυρονίνη μπορεί επίσης να μορφοποιηθεί ως στερεή σκόνη σε λυοφιλοποιημένη μορφή και να ανασυσταθεί με νερό για ενέσιμα ή αλατούχο διάλυμα αμέσως πριν τη χρήση του L-triiodothyronine in the study is used in the form of an injectable T3 solution of 10 μg/mL in a vial containing 150 μg of L-triiodothyronine in a total volume of 15 ml. The medicine is a clear, colorless solution containing the active substance liothyronine sodium and other ingredients, such as dextran 70, sodium caustic solution 1 N and water for injections. Liothyronine sodium may also be formulated as a solid powder in a lyophilized form and reconstituted with water for injection or saline immediately prior to use.
Παράδειγμα σύστασης διαλύματος νατριούχου λιοθυρονίνης για ενδοφλέβια χορήγηση. Example of formulation of liothyronine sodium solution for intravenous administration.
Το χορηγούμενο δοσολογικό σχήμα αφορά μία εφάπαξ υψηλή δόση (bolus) ποσότητας Τ3 0,8 μg / kg η οποία χορηγείται ενδοφλεβίως αμέσως μετά την έναρξη της αναπνευστικής υποστήριξης και ακολουθείται από έγχυση 0.112 μg / kg / h ενδοφλεβίως για 48 ώρες. Από την ημέρα 3 μέχρι την επιτυχή αποσύνδεση από τη μηχανική αναπνευστική υποστήριξη ή το τέλος της παρακολούθησης, ο ασθενής θα λαμβάνει 0,056 μg / kg / ώρα ενδοφλεβίως. The administered dosage regimen concerns a single high dose (bolus) of T3 amount of 0.8 μg/kg which is administered intravenously immediately after the start of respiratory support and is followed by an infusion of 0.112 μg/kg/h intravenously for 48 hours. From day 3 until successful weaning from mechanical ventilatory support or end of follow-up, the patient will receive 0.056 μg/kg/hour intravenously.
Claims (10)
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100200A GR1010068B (en) | 2020-04-21 | 2020-04-21 | Pharmaceutical composition containing triiodothyronine - t3 for patients infected by coronavirus |
| CN202180029865.9A CN115996710B (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Pharmaceutical composition comprising L-triiodothyronine (T3) for the treatment of hypoxia and sepsis |
| CA3176106A CA3176106A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxia and sepsis |
| EP21728969.3A EP4138810A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxemia and sepsis |
| AU2021258544A AU2021258544A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Pharmaceutical composition comprising L-triiodothyronine (T3) for use in the treatment of tissue hypoxia and sepsis |
| GEAP202116094A GEP20247706B (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxemia and sepsis |
| PCT/GR2021/000019 WO2021214497A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxemia and sepsis |
| BR112022021250A BR112022021250A2 (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING L-TRI-IODOTHYRONINE (T3) FOR USE IN THE TREATMENT OF TISSUE HYPOXIA AND SEPTICEMIA |
| US17/920,171 US20230157982A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxia and sepsis |
| KR1020227039203A KR20230022839A (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING L-TRIIODOTHYRONINE (T3) FOR USE IN THE TREATMENT OF TISSUE HYPOXIA AND SEPSIS FOR USE IN THE TREATMENT OF TISSUE HYPOXIA AND SEPSIS |
| IL297398A IL297398A (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxia and sepsis |
| MX2022013228A MX2022013228A (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxemia and sepsis. |
| JP2022563957A JP2023538984A (en) | 2020-04-21 | 2021-04-15 | Pharmaceutical compositions comprising L-triiodothyronine (T3) for use in the treatment of tissue hypoxia and sepsis |
| ZA2022/12502A ZA202212502B (en) | 2020-04-21 | 2022-11-16 | Pharmaceutical composition comprising l-triiodothyronine (t3) for use in the treatment of tissue hypoxia and sepsis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100200A GR1010068B (en) | 2020-04-21 | 2020-04-21 | Pharmaceutical composition containing triiodothyronine - t3 for patients infected by coronavirus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010068B true GR1010068B (en) | 2021-09-01 |
Family
ID=78464114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20200100200A GR1010068B (en) | 2020-04-21 | 2020-04-21 | Pharmaceutical composition containing triiodothyronine - t3 for patients infected by coronavirus |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010068B (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995000135A1 (en) * | 1993-06-22 | 1995-01-05 | The Regents Of The University Of Michigan | Medical treatment using thyroid hormones |
| CN103705497A (en) * | 2013-12-11 | 2014-04-09 | 武汉威立得生物医药有限公司 | Application of liothyronine in preparation of medicine for treatment or prevention of influenza virus infection |
| WO2017075607A1 (en) * | 2015-10-31 | 2017-05-04 | Io Therapeutics, Inc. | Treatment of nervous system disorders using combinations of pxr agonists and thyroid hormones |
-
2020
- 2020-04-21 GR GR20200100200A patent/GR1010068B/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995000135A1 (en) * | 1993-06-22 | 1995-01-05 | The Regents Of The University Of Michigan | Medical treatment using thyroid hormones |
| CN103705497A (en) * | 2013-12-11 | 2014-04-09 | 武汉威立得生物医药有限公司 | Application of liothyronine in preparation of medicine for treatment or prevention of influenza virus infection |
| WO2017075607A1 (en) * | 2015-10-31 | 2017-05-04 | Io Therapeutics, Inc. | Treatment of nervous system disorders using combinations of pxr agonists and thyroid hormones |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jelkmann et al. | Biology of erythropoietin | |
| JP5366551B2 (en) | Stabilized formulation containing γ- and α-interferon at a rate that exhibits a synergistic effect | |
| BRPI0610873A2 (en) | treatment of liver disease in which iron plays a role in pathogenesis | |
| Frenken et al. | Identification of the component part in an epoetin alfa preparation that causes pain after subcutaneous injection | |
| EP1536839B1 (en) | Combination therapy comprising omega-interferon for treating infection with hepatitis c virus or yellow fever virus | |
| US20230130925A1 (en) | Methods to prevent, ameliorate and treat complications from viral infections | |
| Tamareille et al. | Myocardial reperfusion injury management: erythropoietin compared with postconditioning | |
| Mita et al. | Prophylactic Effect of Amiodarone Infusion on Reperfusion Ventricular Fibrillation After Release of Aortic Cross-Clamp in Patients with Left Ventricular Hypertrophy Undergoing Aortic Valve Replacement: ARandomized Controlled Trial | |
| US20240181010A1 (en) | Uses of il-12 as a replacement immunotherapeutic | |
| Maron et al. | PKA delivery to the distal lung air spaces increases alveolar liquid clearance after isoproterenol-induced alveolar epithelial PKA desensitization | |
| GR1010068B (en) | Pharmaceutical composition containing triiodothyronine - t3 for patients infected by coronavirus | |
| Leesar et al. | Noncardiogenic pulmonary edema complicating massive verapamil overdose | |
| Humbert et al. | MK-5475, an inhaled soluble guanylate cyclase stimulator, for treatment of pulmonary arterial hypertension: the INSIGNIA-PAH study | |
| Cai et al. | Anti-inflammatory adjuvant in resuscitation fluids improves survival in hemorrhage | |
| US20230338475A1 (en) | USE OF INHALED INTERFERON-BETA TO IMPROVE OUTCOME IN SARS-CoV-2 INFECTED PATIENTS | |
| US5215744A (en) | Methods for the treatment of tumors | |
| US20220062331A1 (en) | Treating iron deficiency in subjects at risk of cardiovascular adverse events and iron for the management of atrial fibrillation | |
| US6884411B1 (en) | Method of treating viral hepatitis by administration of liquid human α-interferon | |
| Jerebtsova et al. | Angiopoietin-1 prevents severe bleeding complications induced by heparin-like drugs and fibroblast growth factor-2 in mice | |
| CN108355133A (en) | Target the pharmaceutical composition and method of CXCR7 | |
| Badre et al. | Use of Hydroxycobolamin in the Prevention of Vasoplegic Syndrome in Adult Patients undergoing Cardiopulmonary Bypass; a controlled prospective trial | |
| EP4046639A1 (en) | Prevention of pulmonary vascular leak in covid-19 | |
| CN116531395B (en) | Composition containing artemisinin derivatives and application of composition in preparation of medicines for treating leukemia | |
| US20230293640A1 (en) | Compounds for the treatment of endotheliitis in context of virally caused diseases | |
| EP4104825A1 (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting inflammatory response comprising hydroxyurea |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20211013 |