FR3132522A1 - Granules de mannitol directement comprimable - Google Patents
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Abstract
L’invention se rapporte à des granules de mannitol comprimables, ainsi qu’à un procédé pour leur préparation. L’invention se rapporte également à leur utilisation pour la préparation de comprimés, en particulier par compression directe.
Description
L’invention se rapporte à des granules de mannitol comprimables, ainsi qu’à un procédé pour leur préparation. L’invention se rapporte également à leur utilisation pour la préparation de comprimés, en particulier par compression directe.
Les techniques de compression directe permettent la fabrication de comprimés contenant des quantités précises d’ingrédients actifs, à vitesse rapide, et à coût relativement faible. Cette technologie consiste à compresser fortement une composition pulvérulente dans une matrice à l’aide de deux poinçons, de façon à lui donner la forme d'un comprimé. La forte pression appliquée provoque une agrégation des particules de la poudre et produit un comprimé solide.
Ces compositions pulvérulentes comprennent typiquement des excipients et des ingrédients actifs d’intérêt, par exemple pharmaceutique, vétérinaire, cosmétique, alimentaire, nutraceutique, chimique ou agrochimique.
Les excipients les plus couramment rencontrés en compression directe sont les diluants, également appelés « excipients de compression directe » dans ce cas, les lubrifiants, les (super-)désintégrants, les agents d’écoulement, les agents stabilisateurs de pH, les colorants, les arômes, les surfactants.
Afin d’être apte à former des comprimés, la composition pulvérulente à comprimer comprend toujours au minimum, un excipient de compression directe et un lubrifiant. Les excipients de compression directe sont les composés majoritaires des comprimés et sont responsables des propriétés de comprimabilité et d’écoulement de la poudre. Les plus couramment utilisés sont la cellulose microcristalline et le lactose. Le lubrifiant lui, permet l’éjection des matrices des comprimés néoformés. Sur certaines presses à comprimer, le lubrifiant n’est pas mélangé aux autres poudres mais pulvérisé directement sur les parois à lubrifier. Il limite le stress induit par l’éjection et permet donc de préserver l’intégrité des comprimés. Le plus utilisé est le stéarate de magnésium, suivi du stéarate de calcium et du stéarylfumarate de sodium.
L’excipient de compression directe devrait permettre l’obtention de comprimés de dureté suffisante, notamment afin de garantir leur intégrité au cours du temps, et notamment lors des diverses manipulations, stockages et transports. Cette dureté peut être augmentée en augmentant la force de compression appliquée à la poudre à comprimer. Plus la force de compression (Fc) est élevée, plus le comprimé obtenu sera dense et dur. Lors de l’emploi d’une poudre de mannitol comme excipient de compression directe, l’utilisation de hautes forces de compression dans le but d’obtenir des comprimés de dureté élevée a cependant ses limites : il existe en effet une Fc limite à partir de laquelle on voit apparaître des phénomènes de clivage des comprimés. Le clivage (comprenant le décalottage et le laminage) se présente sous la forme d’une fracturation horizontale des comprimés, soit en leur milieu soit au début d’une des deux parties bombées.
Sur le marché des mannitols pour compression directe, c’est aujourd’hui le PARTECK® M200 (MERCK) qui permet d’obtenir les duretés les plus élevées. Cependant, comme expliqué ci-dessus, des phénomènes de clivage apparaissent en augmentant les Fc appliquées au PARTECK® M200, si bien que certaines duretés ne peuvent être atteintes. Il serait avantageux de bénéficier d’une poudre de mannitol qui permette d’obtenir des comprimés de dureté encore plus élevée. Cela permettrait par exemple de pouvoir augmenter la quantité de matières non comprimables dans la formulation du comprimé. Il serait également avantageux de bénéficier d’une poudre de mannitol qui ne clive pas facilement, afin de donner davantage de liberté quant aux paramètres de compression employés, et notamment d’éviter l’étape de pré-compression, impossible à réaliser lorsque la presse à comprimer n’en est pas équipée. La non-sensibilité au clivage permet aussi de s’affranchir de la forme cylindrique et de développer des comprimés bombés plus faciles à avaler – notamment pour les patients qui ont des traitements à long terme – ou des comprimés avec des formes attractives (telles que soleil, étoile) dans les domaines de la pédiatrie et du nutraceutique. Ceci permet également d’accélérer la cadence des presses à comprimés et donc la productivité.
La présente invention a ainsi pour objectif de fournir une poudre de mannitol ayant un comportement à la compression amélioré, notamment dans des conditions de compression compatibles avec une production industrielle de comprimés.
La présente invention en particulier pour objectif de fournir une poudre de mannitol permettant de fabriquer des comprimés de dureté élevée, et/ou qui ne clive pas facilement.
La présente invention a pour objectif de répondre aux problèmes susmentionnés en proposant un excipient de mannitol qui possède par ailleurs les autres propriétés requises pour un excipient de compression directe, par exemple en termes de granulométrie, d’écoulement ou de dissolution.
Les inventeurs ont réussi à développer des granules de mannitol qui présentent un comportement à la compression tout à fait unique.
Ces granules de mannitol microcristallin, sont caractérisés en ce que :
- le mannitol présente une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 90% ;
- ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm ;
- ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ;
- ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g.
- le mannitol présente une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 90% ;
- ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm ;
- ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ;
- ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g.
Comme il apparait des exemples ci-après, à des vitesses de compression compatibles avec une production industrielle de comprimés, ces granules de mannitol ne clivent pas, même en appliquant des forces de compression (Fc) extrêmes, de 25 kN. A l’inverse, le PARTECK® M200 et le PEARLITOL® SD clivent après 10 kN.
Ainsi, il a été possible d’obtenir des comprimés ayant une dureté d’environ 250 N avec les granules de mannitol de la présente description, alors qu’avec le PARTECK® M200 la dureté maximale était de 168 N (cf. ). En effet, même si le PARTECK® M200 présente une comprimabilité supérieure jusqu’à environ 10 kN de Fc, ce dernier clive néanmoins à des Fc supérieures. Ce sont donc finalement les granules de mannitol de la présente description qui permettent d’obtenir les duretés les plus élevées, grâce à sa résistance aux hautes Fc.
Les granules de mannitol selon la présente description présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) adapté à une utilisation en compression directe de 60 à 400 µm. Les inventeurs ont même réussi à obtenir des granules dans la gamme de 100-200 µm, ce qui les rend particulièrement adaptés à la plupart des usages pharmaceutiques. En effet, pour garantir le mélange homogène du mannitol avec les actifs éventuellement présents, on recommande que le mannitol et l’actif aient la même granulométrie. Or, la plupart des actifs pharmaceutiques présentent une granulométrie de 100-200 µm.
Ces granules de mannitol peuvent être obtenus par un procédé continu de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé d’une solution de mannitol, dans lequel :
- la température du lit du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et,
- une fraction du mannitol est recyclée.
- la température du lit du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et,
- une fraction du mannitol est recyclée.
Ce procédé permet d’obtenir une très bonne résistance mécanique des particules. Sa productivité est bonne, et l’on observe peu de variabilité pour les propriétés finales par rapport à d’autres procédés, notamment par rapport à ceux effectués en mode batch.
En plus de permettre d’obtenir des granules de mannitol ayant une comprimabilité améliorée, le procédé de l’invention peut permettre l’obtention de poudres pauvres en fines (cf. ). Une hypothèse est que cela permet d’obtenir un avantage supplémentaire qui est que les granules de mannitol présentent un comportement homogène d’un lot à l’autre. Un pourcentage de fines exprimé en poids sera perçu comme faible, mais la réalité de la quantité de fines en nombre est totalement différente. Or ces fines peuvent générer de nombreux problèmes en compression : absence d’écoulement, non homogénéité, difficulté de lubrification, encrassement de la presse, électricité statique. Une mauvaise maitrise du taux de fines ou une variation de celle-ci peut donc exercer une influence négative sur le comportement en compression de la poudre de mannitol.
Un avantage additionnel du procédé de l’invention est donc d’offrir la possibilité de réduire ces fines. En effet, un simple tamisage ne permet pas de remédier à ce problème : le mannitol possède des propriétés d’auto-adhésion, notamment par électricité statique et colmate très rapidement les tamis. De plus, puisqu’une large quantité de fines reste collée sur les plus grosses particules lors du tamisage, ces fines ne sont pas efficacement éliminées. Ainsi, au lieu de les éliminer, on peut éviter leur formation dans le procédé de l’invention ; et ce, tout en garantissant une taille moyenne satisfaisante pour le produit fini.
L’invention a ainsi pour premier objet des granules de mannitol microcristallin, caractérisés en ce que :
- ledit mannitol présente une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 90% ; et,
- ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm ; et,
- ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ; et,
- ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g.
- ledit mannitol présente une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 90% ; et,
- ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm ; et,
- ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ; et,
- ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g.
De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 95%.
De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une densité aérée supérieure ou égale à 610 g/L.
De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une densité tassée supérieure ou égale à 650 g/L.
De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,60 m2/g.
L’invention a aussi pour objet une composition pulvérulente comprenant les granules de mannitol selon la présente description, et au moins un autre ingrédient.
L’invention a aussi pour objet un procédé de préparation de comprimés, comprenant la compression directe d’une composition pulvérulente selon la présente description.
L’invention a aussi pour objet un comprimé composé de la composition pulvérulente selon la présente description, ou susceptible d’être obtenu par, ou obtenu par le procédé de préparation de comprimés selon l’invention.
L’invention a aussi pour objet l’utilisation des granules de mannitol selon la présente description, à titre d’excipient de compression directe.
L’invention a aussi pour objet un procédé de granulation de mannitol caractérisé en ce qu’il s’agit d’un procédé continu de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé d’une solution de mannitol, dans lequel :
- la température du lit fluidisé du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et,
- une fraction du mannitol est recyclée.
- la température du lit fluidisé du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et,
- une fraction du mannitol est recyclée.
De préférence dans ledit procédé, le taux de recyclage est de 30 à 70% en poids du produit qui est extrait du granulateur. Il est de préférence encore supérieur ou égal à 35% en poids du produit qui est extrait du granulateur.
De préférence dans ledit procédé, le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées est supérieur ou égal à 20 µm et inférieur ou égal à 150 µm. Il est de préférence encore supérieur à 25 µm.
De préférence dans ledit procédé, la solution de mannitol pulvérisée a une matière sèche en poids supérieure ou égale à 20%, et inférieure ou égale à 50%.
D’autres caractéristiques, détails et avantages de l’invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après, et à l’analyse des dessins annexés, sur lesquels :
Granules de mannitol
L’invention porte premièrement sur des granules de mannitol microcristallin, caractérisés en ce que :
- ledit mannitol présente une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 90% ; et,
- ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm ; et,
- ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ; et,
- ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g.
- ledit mannitol présente une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 90% ; et,
- ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm ; et,
- ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ; et,
- ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g.
L’expression « granules de mannitol », se réfère classiquement à des particules de mannitol, qui, observées au microscope électronique, à un grossissement par exemple de X100, apparaissent de formes variables, en particulier non sphériques, et de surface irrégulière.
À un grossissement de X3000, de fines particules de fins cristaux agglomérés sont généralement visibles à la surface des granules de mannitol conformes à la description.
De préférence, les granules de mannitol selon la présente description présentent un aspect en framboise (voir pour exemple les Figures 3A, 3B et 3C, en particulier au grossissement x200). Par opposition, on constate que les particules du PEARLITOL® 200 SD présenté à la , bien que pouvant également être qualifié de granules de mannitol, ne présentent pas cette forme en framboise, et a une surface plus lisse que les granules de mannitol selon la présente description.
De préférence, les granules de mannitol selon la présente description présentent peu de porosité, à un grossissement par exemple de X3000.
L’expression « microcristallin » se réfère typiquement à une structure qui, observée au microscope électronique à un grossissement par exemple de X3000, présente en surface essentiellement des microcristaux et très rarement des cristaux de taille supérieure. Selon la présente description, un microcristal peut être défini comme un cristal dont la somme de la longueur, de la largeur et de l’épaisseur est inférieure à 25 µm. Les microcristaux peuvent présenter des formes très différentes, de formes arrondies à des formes allongées. Les granules selon la présente description présentent une microstructure qui est de préférence « non-filamenteuse ». En d’autres termes, le ratio longueur sur largeur des microcristaux présents à la surface des granules de la présente description est de préférence inférieur à ce qui est observé pour des filaments. En effet, même si des cristaux de formes aiguilles peuvent être présents, ceux-ci sont très largement minoritaires à la surface des granules conformes à la description. En comparaison, le brevet US 6,998,481 B2 présente une photo de granule de texture dite filamenteuse car seuls des microcristaux de forme aiguille sont visibles. Enfin, généralement, les microcristaux des granules de mannitol selon la présente description ne sont pas orientés.
Au microscope électronique et à un grossissement de X3000, les granules de mannitol selon la présente description se différencient aisément des poudres de mannitol cristallines classiques, composées de macrocristaux bien individualisés, typiquement polyédriques, de surface régulière, d'épaisseur sensiblement constante mais de longueur et de largeur variables, généralement obtenues par simple cristallisation dans l'eau, à partir d’une solution sursaturée en mannitol. Ils se différencient encore des poudres de mannitol obtenues par agglomération d’une poudre composée de macrocristaux de mannitol. Ces granules ne sont pas de structure microcristalline : les cristaux, bien que ne se présentant plus sous forme individualisée, sont encore bien visibles et apparaissent sous la forme d’arêtes vives dans ces granules (des exemples de tels granules sont les GRANUTOL™ F et S, dont les photographies sont visibles dans l’article Atsushi Kosufi et al. “Characterization of Powder- and Tablet Properties of Different Direct Compaction Grades of Mannitol Using a Kohonen Self-organizing Map and a Lasso Regression Model”.Journal of Pharmaceutical Sciences xxx(2020) 1-9). A noter que le procédé décrit par exemple dans la section Exemple ci-après utilise une poudre de mannitol (PEARLITOL® 160C) composée de macrocristaux. Cependant cette poudre n’est utilisée que comme amorce initiale, en très faibles quantités, et en tout début de procédé. Ainsi, cette structure macrocristalline n’est pas visible dans les granules de mannitol selon la présente description.
Les granules de mannitol selon la présente description se différencient également des poudres de mannitol obtenues par séchage par atomisation simple-effet (n’employant pas de lit fluidisé) d’une solution de mannitol, dont les particules, bien que composées de mannitol microcristallin, ont une surface très lisse, sont sphériques ou sous la forme de « sphère déformées » et de faible diamètre, généralement compris entre 10 et 50 µm (voir pour exemple Eva M. Littringer et al. “The morphology and various densities of spray dried mannitol”. Powder Technology 246 (2013) 193-200, et en particulier, la p. 196). Ils se différencient encore des poudres de mannitol obtenues par fusion / extrusion, lesquelles sont formées de particules plus compactes et plus régulières, se présentant sous forme de pavés plus ou moins anguleux, et qui sont constituées de microcristaux généralement orientés.
Les granules de mannitol conformes à la description peuvent typiquement être obtenus par un procédé de granulation par pulvérisation, un procédé dans lequel on forme des granules de mannitol à partir d’une solution de mannitol. Ainsi, alternativement, ou de façon complémentaire, les granules de mannitol microcristallin selon la présente description peuvent être définis par le fait qu’ils sont granulés, ou qu’ils sont obtenus, ou susceptibles d’être obtenus, par granulation par pulvérisation, en particulier par un procédé de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé (« fluidized bed spray-granulation » en anglais). Aussi, alternativement ou de façon complémentaire, les granules de mannitol selon la présente description peuvent être définis par le fait qu’ils ne sont pas obtenus par atomisation simple-effet, et/ou par fusion / extrusion, et/ou par agglomération d’une poudre, en particulier composée de macrocristaux, et/ou par granulation sèche.
Les granules de mannitol selon la présente description sont aussi caractérisés par le fait que le mannitol comprend au moins 90% de forme cristalline β. Le polymorphisme cristallin du mannitol (formes cristallines et proportions) peut être déterminé par l’homme du métier par spectrométrie infrarouge ou par diffraction des rayons X sur poudre, préférentiellement par diffraction des rayons X sur poudre. On peut par exemple procéder selon la méthode telle que décrite dans la section Exemples ci-après. De préférence, les granules de mannitol selon la présente description comprennent au moins 95% de forme cristalline β, de préférence encore au moins 97%, de préférence encore au moins 98%, de préférence encore au moins 99%, de préférence encore 100%. À noter que ces pourcentages en forme crystalline β sont typiquement exprimés en fonction du total représenté par les formes cristallines α, β, et δ.
Les granules de mannitol selon la présente description sont aussi caractérisés par le fait qu’ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 et inférieur ou égal à 400 µm. Ce diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) est de préférence supérieur ou égal à 100 µm, de préférence supérieur ou égal à 120 µm, de préférence supérieur ou égal à 140 µm, de préférence supérieur ou égal à 150 µm, de préférence supérieur ou égal à 160 µm, de préférence supérieur ou égal à 170 µm, de préférence supérieur ou égal à 180 µm, voire supérieur ou égal à 190 µm. Il est de préférence inférieur ou égal à 350 µm, de préférence inférieur ou égal à 300 µm, de préférence inférieur ou égal à 250 µm, de préférence inférieur ou égal à 240 µm, de préférence inférieur ou égal à 230 µm, de préférence inférieur ou égal à 220 µm, de préférence inférieur ou égal à 210 µm, voire inférieur ou égal à 200 µm. Il est par exemple égal à environ 190 µm, ou égal à environ 200 µm. Ce diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) peut en particulier être déterminé par l’homme du métier au moyen d’un granulomètre à diffraction laser en voie sèche, par exemple selon la méthode telle que décrite dans la section Exemples ci-après.
De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D10 en nombre supérieure ou égale à 20 µm, de préférence supérieure ou égale 30 µm, de préférence supérieure ou égale à 40 µm, de préférence supérieure ou égale à 50 µm, de préférence supérieure ou égale à 60 µm. Elle est généralement inférieure ou égale à 150 µm, voire inférieure ou égale à 120 µm, voire inférieure ou égale à 100 µm, voire inférieure ou égale à 80 µm, voire inférieure ou égale à 70 µm.
De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D50 en nombre supérieure ou égale à 30 µm, de préférence supérieure ou égale à 50 µm, de préférence supérieure ou égale à 70 µm, de préférence supérieure ou égale à 80 µm, de préférence supérieure ou égale à 90 µm. Elle est généralement inférieure ou égale à 200 µm, voire inférieure ou égale à 150 µm, voire inférieure ou égale à 140 µm, voire inférieure ou égale à 130 µm, voire inférieure ou égale à 120 µm, voire inférieure ou égale à 110 µm, voire inférieure ou égale à 100 µm.
De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D90 en nombre supérieure ou égale à 80 µm, de préférence supérieure ou égale à 100 µm, de préférence supérieure ou égale à 110 µm, de préférence supérieure ou égale à 120 µm, de préférence supérieure ou égale à 130 µm, de préférence supérieure ou égale à 140 µm, de préférence supérieure ou égale à 150 µm. Elle est généralement inférieure ou égale à 300 µm, voire inférieure ou égale à 250 µm, voire inférieure ou égale à 200 µm, voire inférieure ou égale à 190 µm, voire inférieure ou égale à 180 µm, voire inférieure ou égale à 170 µm, voire inférieure ou égale à 160 µm.
De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D10 en volume supérieure ou égale à 50 µm, de préférence supérieure ou égale 60 µm, de préférence supérieure ou égale à 70 µm, de préférence supérieure ou égale à 80 µm. Elle est généralement inférieure ou égale à 200 µm, voire inférieure ou égale à 150 µm, voire inférieure ou égale à 120 µm, voire inférieure ou égale à 110 µm, voire inférieure ou égale à 100 µm.
De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D50 en volume supérieure ou égale à 100 µm, de préférence supérieure ou égale à 120 µm, de préférence supérieure ou égale à 140 µm, de préférence supérieure ou égale à 150 µm. Elle est généralement inférieure ou égale à 250 µm, voire inférieure ou égale à 200 µm, voire inférieure ou égale à 180 µm, voire inférieure ou égale à 170 µm.
De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D90 en volume supérieure ou égale à 200 µm, de préférence supérieure ou égale à 250 µm, de préférence supérieure ou égale à 260 µm, de préférence supérieure ou égale à 280 µm, de préférence supérieure ou égale à 300 µm, de préférence supérieure ou égale à 310 µm, de préférence supérieure ou égale à 320 µm, de préférence supérieure ou égale à 330 µm. Elle est généralement inférieure ou égale à 450 µm, voire inférieure ou égale à 400 µm, voire inférieure ou égale à 380 µm, voire inférieure ou égale à 370 µm, voire inférieure ou égale à 360 µm.
On rappelle que les valeurs de D10, D50 et D90 en nombre sont les tailles pour lesquelles 10%, 50% et 90% respectivement en nombre des particules possède une granulométrie inférieure. Les valeurs de D10, D50 et D90 en volume sont les tailles pour lesquelles 10%, 50% et 90% respectivement en volume des particules possède une granulométrie inférieure.
Les valeurs de D10, D50 et D90 en nombre ou en volume peuvent en particulier être déterminés par l’homme du métier au moyen d’un granulomètre à diffraction laser en voie sèche, par exemple selon la méthode telle que décrite dans la section Exemples ci-après.
Les granules de mannitol conformes à la description sont aussi caractérisés par le fait qu’ils ont une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L. De préférence, cette densité aérée est supérieure ou égale à 610 g/L, de préférence supérieure ou égale à 620 g/L. Elle est généralement inférieure ou égale à 750 g/L, voire inférieure ou égale à 700 g/L, voire inférieure ou égale à 650 g/L, voire inférieure ou égale à 640 g/L. Elle est par exemple égale à environ 630 g/L, ou égale à environ 620 g/L.
Préférentiellement, les granules de mannitol selon la présente description ont par ailleurs une densité tassée supérieure ou égale à 650 g/L, de préférence supérieure ou égale à 700 g/L, de préférence supérieure ou égale à 720 g/L, de préférence supérieure ou égale à 730 g/L, de préférence supérieure ou égale à 740 g/L. Elle est généralement inférieure ou égale à 850 g/L, voire inférieure ou égale à 800 g/L, voire inférieure ou égale à 790 g/L, voire inférieure ou égale à 780 g/L, voire inférieure ou égale à 770 g/L, voire inférieure ou égale à 760 g/L. Elle est par exemple égale à environ 750 g/L, ou égale à environ 760 g/L.
Cette densité aérée et cette densité tassée peuvent être déterminées par l’homme du métier selon la méthode préconisée par la Pharmacopée Européenne, en particulier conformément à la Méthode 1 : « mesure dans une éprouvette graduée » décrite dans la Pharmacopée Européenne 10.0, 2.9.34.
Les granules de mannitol conformes à la description ont une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 0,60 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 0,70 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 0,75 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 0,80 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 0,90 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 1,00 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 1,10 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 1,20 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 1,30 m2/g. Cette surface spécifique est généralement inférieure ou égale à 3,00 m2/g, voire inférieure ou égale à 2,50 m2/g, voire inférieure ou égale à 2,00 m2/g. elle est par exemple égale à environ 1,30 m2/g, ou égale à environ 1,40 m2/g, ou égale à environ 1,50 m2/g. Cette surface spécifique peut être déterminée par l’homme du métier par la méthode BET, par exemple selon la méthode telle que décrite dans la section Exemple ci-après.
Les granules de mannitol conformes à la description peuvent aussi être caractérisés en ce qu’il s’agit de mannitol pour compression directe ou de mannitol « directement compressible ». On parle également classiquement d’ « excipient de compression directe ». Les granules de mannitol conformes à la description peuvent ainsi être comprimés directement, c’est-à-dire sans aucun traitement préalable de texturation ou de transformation physique, comme par exemple une étape préalable de granulation par voie sèche ou humide. Il est entendu que cela signifie que les granules de mannitol sont aptes à former des comprimés de dureté suffisante, par compression directe, en la seule présence d’une quantité efficace de lubrifiant. Cette « quantité efficace » est telle qu’elle permet effectivement la formation de comprimés, c'est-à-dire typiquement, qu’il y a absence de collage, de grippage, et que la force d’éjection du comprimé de la presse est inférieure à 1000 Newtons, sur une production par exemple de 10 comprimés. Cette quantité efficace de lubrifiant n’excède généralement pas 3 % en poids, par rapport au poids total de la poudre à comprimer. Il est rappelé que le « grippage » correspond au collage d’une partie de la matière sur la matrice, collage qui perdure après éjection du comprimé. Le grippage est visible sur le comprimé : des raies verticales sont présentes et correspondent aux emplacements où le produit est resté collé sur la matrice.
Cette aptitude à former des comprimés satisfaisants peut être déterminée par exemple par compression directe d’une composition pulvérulente constituée de l’excipient à tester et de lubrifiant, par exemple du stéarate de magnésium, de manière à former des comprimés convexes de 10 mm de diamètre d’un rayon de courbure de 9 mm, et d’un poids de 400 mg. Les comprimés peuvent en être formés au moyen d’une presse rotative, ou au moyen d’une presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle, par exemple telle que celle utilisée dans la section Exemples ci-après. La vitesse de la presse peut être réglée à 25 comprimés par minute ou à 40 comprimés par minute. Sur le simulateur de compression STYLCAM de MedelPharm ces vitesses correspondent approximativement à des cadences de production de 150 000 et 250 000 comprimés par heure sur presse rotative industrielle respectivement.
Sur les comprimés ainsi obtenus, on procède à des mesures de dureté au moyen d’un duromètre, par exemple tel que celui utilisé dans la section Exemples ci-après. La dureté des comprimés préparés à partir de l’excipient à tester en la seule présence du lubrifiant, exprimée en Newtons (N), désigne ce que l’on appelle couramment « comprimabilité » (« tableting capacity » en anglais) de l’excipient.
Selon un test désigné « test A » dans la présente description, la comprimabilité de l’excipient à tester est déterminée de la façon suivante : des comprimés de 400 mg, convexes, de 10 mm de diamètre et d’un rayon de courbure de 9 mm, sont préparés sur une presse de développement mono-poinçon simulant une compression sur presse rotative industrielle ; la dureté des comprimés est ensuite mesurée.
Selon ce test A, en utilisant une cadence de 25 comprimés par minute, les granules de mannitol de la présente description ont de préférence une comprimabilité maximale (lorsqu’on fait varier la Fc, typiquement jusqu’à 25 kN) supérieure ou égale à 50 N, de préférence supérieure ou égale à 100 N, de préférence supérieure ou égale à 150 N, de préférence supérieure ou égale à 200 N, de préférence supérieure ou égale à 210 N, de préférence supérieure ou égale à 220 N, de préférence supérieure ou égale à 230 N, voire supérieure ou égale à 240 N. Cette comprimabilité maximale est généralement inférieure ou égale à 350 N, voire inférieure ou égale à 300 N, voire inférieure ou égale à 280 N, voire inférieure ou égale à 270 N, voire inférieure ou égale à 260 N, voire inférieure ou égale à 250 N.
Toujours selon ce test A, à une cadence de 40 comprimés par minute, cette comprimabilité maximale est de préférence supérieure ou égale à 50 N, de préférence supérieure ou égale à 100 N, de préférence supérieure ou égale à 150 N, de préférence supérieure ou égale à 160 N, de préférence supérieure ou égale à 170 N, de préférence supérieure ou égale à 180 N, voire supérieure ou égale à 190 N. Cette comprimabilité maximale est généralement inférieure ou égale à 350 N, voire inférieure ou égale à 300 N, voire inférieure ou égale à 250 N, voire inférieure ou égale à 230 N, voire inférieure ou égale à 210 N, voire inférieure ou égale à 200 N.
Les granules de mannitol conformes à la description peuvent aussi être caractérisés par le fait qu’ils ne clivent pas à une Fc supérieure à 11 kN, de préférence supérieure ou égale à 15 kN, de préférence supérieure ou égale à 16 kN, de préférence supérieure ou égale à 20 kN, de préférence supérieure ou égale à 24 kN, de préférence supérieure ou égale à 25 kN; les comprimés pour cette évaluation du clivage étant réalisés selon la méthode mentionnée ci-dessus pour la comprimabilité (comprimés de 400 mg, convexes, de 10 mm de diamètre et d’un rayon de courbure de 9 mm, obtenus sur presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle, en utilisant une cadence de 25 ou 40 comprimés par minute). De préférence, les granules de mannitol de la présente description ne clivent pas du tout selon ce test. A noter que selon ce test toujours, on ne peut pas comprimer à des forces supérieures à 25 kN, car on risquerait d’endommager le poinçon. En effet, les poinçons de forme concave sont plus fragiles et supportent des Fc maximales plus faibles, car leur bord est aminci.
De préférence, les granules de mannitol selon la présente description ont une note d’écoulement de 3 à 15 secondes, de préférence inférieure ou égale à 10 secondes, de préférence inférieure ou égale à 8 secondes. Elle est généralement supérieure ou égale à 5 secondes, voire supérieure ou égale à 6 secondes. Cette note d’écoulement peut être déterminée par l’homme du métier selon la méthode préconisée par la Pharmacopée Européenne, par exemple la méthode de référence décrite dans la « Pharmacopée Européenne 7.0, 2.9.16, « Ecoulement » ; avec un équipement selon la .9.16.-2 ».
Les granules de mannitol de la présente description sont du mannitol, mais ces granules peuvent cependant comprendre d’autres ingrédients, en faibles quantités, et tant que cela ne contrevient pas aux propriétés recherchées dans la présente invention. Des exemples d’autres ingrédients sont : des liants tels que la polyvinylpyrrolidone (PVP), la carboxyméthylcellulose (CMC), l’hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), les dérives cellulosiques, la gomme acacia, la gélatine, les dérivés d’amidons tels que les maltodextrines, la gomme tragacanthe ; des minéraux ; des carbohydrates tels que des sucres et des alcools de sucre autres que du mannitol ; des additifs alimentaires, des colorants ; des ingrédients actifs nutraceutiques, pharmaceutiques, vétérinaires ou cosmétiques ; des conservateurs ; des agents stabilisants. Préférentiellement, la teneur en autres ingrédients dans les granules, en particulier la teneur en carbohydrates autres que le mannitol, est inférieure à 15,0 %, préférentiellement inférieure à 10,0 %, préférentiellement inférieure à 5,0 %, préférentiellement inférieure à 2,0 %, préférentiellement inférieure à 1,0 %, préférentiellement encore inférieure à 0,5 % ; ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de granules.
Tout préférentiellement, les granules de mannitol selon la présente description sont exempts d’autres ingrédients. Dans ce dernier cas, cela signifie que les granules ne sont constitués que de mannitol et d’impuretés résiduelles. Notons à cet égard que le mannitol selon la présente description a préférentiellement une richesse en mannitol, en particulier en D-mannitol, supérieure à 95,0 % en poids sec, préférentiellement supérieure à 96,0 %, préférentiellement supérieure à 97,0 %, préférentiellement supérieure à 97,5 %, préférentiellement supérieure à 98,0 %, préférentiellement supérieure à 98,5 %, tout préférentiellement supérieure à 99,0 %, le reste étant des impuretés résiduelles provenant typiquement de la fabrication du mannitol. Les impuretés comprennent typiquement les substances liées au mannitol, en particulier le sorbitol, le maltitol et l’isomalt, les sucres réducteurs, le nickel, les métaux lourds. Leurs teneurs peuvent être déterminées par l’homme du métier par exemple selon les méthodes préconisées par la Pharmacopée Européenne (par exemple la méthode décrite dans le document de référence « Mannitol, 01/2014:0559 »).
De préférence, les granules de mannitol selon la présente description ont une perte de masse à la dessiccation de 0,00 à 0,50 % en poids. Cette perte de masse à la dessiccation est préférentiellement inférieure ou égale à 0,40 % en poids, de préférence inférieure ou égale à 0,30 %. Elle est généralement supérieure ou égale à 0,05%, voire supérieure ou égale à 0,10%, voire supérieure ou égale à 0,15%, voire supérieure ou égale à 0,20%. Cette perte de masse à la dessiccation peut être déterminée par l’homme du métier par exemple selon la méthode dite de « Karl Fischer », bien connue de l’homme du métier.
Procédé de granulation
par pulvérisation en lit
d’air
fluidisé
La présente invention a également pour objet un procédé de granulation de mannitol, particulièrement utile pour la fabrication des granules de mannitol décrits avant, caractérisé en ce qu’il s’agit d’un procédé continu de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé d’une solution de mannitol, dans lequel :
- la température du lit fluidisé du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et,
- une fraction du mannitol est recyclée.
- la température du lit fluidisé du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et,
- une fraction du mannitol est recyclée.
Le procédé de granulation est un procédé de granulation par pulvérisation. Contrairement aux procédés dit « d’agglomération », en granulation par pulvérisation, la matière à granuler est sous forme liquide (et non sous forme de poudre), en l’occurrence sous la forme d’une solution de mannitol. Les particules granulées proviennent du séchage de cette solution sur une amorce obtenue par recyclage d’une fraction des particules granulées précédemment obtenues.
C’est par ailleurs un procédé continu. Cela signifie classiquement que le produit final est collecté en continu, tant que le système est alimenté en solution de mannitol.
De préférence, le procédé conforme à la description ne fait pas intervenir de poudre de mannitol « exogène », c’est-à-dire autre que celle générée par la solution de mannitol ; à l’exception des quantités négligeables de poudre de mannitol qui peuvent être employées au démarrage du procédé pour l’amorçage initial.
La température du lit fluidisé est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C. Elle est de préférence supérieure ou égale à 40°C, de préférence encore supérieure ou égale à 45°C. Elle est de préférence inférieure ou égale à 60°C, de préférence encore inférieure ou égale à 55°C. Elle est par exemple environ égale à 47°C ou environ égale à 51°C.
Le débit d’air de fluidisation est typiquement choisi de manière à avoir une vitesse linéaire dans le lit comprise entre 1,0 et 2,0 m/s de préférence autour de 1,5 m/s.
La température d’air de fluidisation est typiquement réglée de manière à contrôler la température du lit fluidisé. Elle est par exemple supérieure ou égale à 100°C, et inférieure ou égale à 150°C. Elle est par exemple supérieure ou égale à 110°C, voire supérieure ou égale à 120°C. Elle est par exemple inférieure ou égale à 140°C. Elle est par exemple environ égale à 130°C.
De préférence, le lit fluidisé employé est un lit fluidisé circulaire.
De préférence, la solution de mannitol pulvérisée a une matière sèche en poids supérieure ou égale à 20%, de préférence supérieure ou égale à 30%, de préférence supérieure ou égale à 35%. Elle est de préférence inférieure ou égale à 50%, de préférence inférieure ou égale à 45%, de préférence inférieure ou égale à 40°C. Elle est par exemple choisie dans une gamme d’environ 38 à environ 40%.
De préférence, la solution de mannitol pulvérisée est maintenue à une température (« température d’alimentation ») permettant de maintenir le mannitol en solution. De préférence, cette température d’alimentation est supérieure ou égale à 70°C, de préférence supérieure ou égale à 75°C, de préférence supérieure ou égale à 80°C, de préférence supérieure ou égale à 85°C. Elle est de préférence inférieure ou égale à 100°C, de préférence inférieure ou égale à 95°C, de préférence inférieure ou égale à 90°C. Elle est par exemple environ égale à 88°C.
De préférence, la pulvérisation est assurée au moyen de buse(s) de pulvérisation bi-fluide. Leur nombre sera classiquement adapté à la taille du lit fluidisé. Ces buses peuvent être indifféremment placées en haut (« top spray ») ou en bas (« bottom spray ») du lit fluidisé.
De préférence, le débit d’alimentation de la solution est supérieur ou égal à 300 kg/h/m2de lit fluidisé, et inférieur ou égal à 400 kg/h/m2de lit fluidisé. Il est de préférence supérieur ou égal à 310 kg/h/m2de lit fluidisé, de préférence supérieur ou égal à 320 kg/h/m2de lit fluidisé. Il est de préférence inférieur ou égal à 380 kg/h/m2de lit fluidisé, de préférence inférieur ou égal à 350 kg/h/m2de lit fluidisé, de préférence inférieur ou égal à 340 kg/h/m2de lit fluidisé. Il est par exemple environ égal à 330 kg/h/m2de lit fluidisé.
De préférence, la pression de pulvérisation est supérieure ou égale à 1,0 bar et inférieure ou égale à 4,0 bars. Elle est de préférence supérieure ou égale à 1,5 bars, de préférence supérieure ou égale à 2,0 bars, de préférence supérieure ou égale à 2,5 bars. Elle est de préférence inférieure ou égale à 3,5 bars, de préférence inférieure ou égale à 3,0 bars.
De préférence, la température d’air de pulvérisation est supérieure ou égale à 20°C et inférieure ou égale à 100°C. Elle est de préférence inférieure ou égale à 80°C, de préférence inférieure ou égale à 60°C, de préférence inférieure ou égale à 50°C, de préférence inférieure ou égale à 40°C, de préférence inférieure ou égale à 30°C. Elle est par exemple environ égale à 25°C.
Le procédé étant un procédé continu impliquant un recyclage, une fraction de granules de mannitol est extraite en continu du granulateur.
De préférence, les particules ayant une taille supérieure ou égale à 50 µm, de préférence supérieure ou égale à 80 µm, de préférence supérieure ou égale à environ 100 µm sont extraites. Il est entendu que des particules de taille inférieure sont tout de même extraites, dans la mesure où les moyens mis en œuvre pour cette extraction (par exemple un classificateur) ne permettent généralement pas d’obtenir une coupe franche.
De préférence, cette extraction est assurée au moyen d’un tube de déchargement classificateur à air. Le seuil de la taille des particules pour la classification est réglé par le débit d’air de classification. De préférence, le débit d’air de classification choisi de manière à avoir une vitesse linéaire dans le tube comprise entre 2,0 et 5,0 m/s de préférence comprise entre 3,0 et 4,5 m/s et de préférence comprise entre 3,3 et 3,8 m/s.
De préférence, le procédé conforme à la description comprend une étape de refroidissement des granules de mannitol, après extraction du granulateur. Cette étape est de préférence assurée au moyen d’un lit d’air fluidisé vibré.
Le procédé conforme à la description comprend le recyclage de particules granulées de mannitol, en particulier de fines. Il est entendu que la fraction recyclée est réintroduite sous forme sèche, c’est-à-dire que les particules granulées de mannitol ne sont pas resolubilisées en solution mais directement réinjectées dans le lit du granulateur. Les particules recyclées proviennent typiquement du mannitol extrait du granulateur. Elles sont recyclées telles quelles, ou après broyage. Les quelques fines particules transportées avec le flux d’air sortant peuvent également être réintroduites dans le système de recyclage, et sont généralement en quantité très faibles comparativement aux particules provenant du mannitol extrait, par exemple à l’aide du classificateur.
De préférence, le mannitol extrait du granulateur subit une étape de séparation des particules considérées comme trop fines, et/ou une étape de séparation des particules considérées comme trop grosses, de préférence les deux. Ainsi typiquement, les particules considérées comme trop fines alimenteront le système de recyclage sans qu’un broyage ne soit nécessaire. Les particules considérées comme trop grosses alimenteront le système de recyclage après broyage. De préférence, cette séparation est réalisée après une étape de refroidissement, notamment telle que décrite avant.
De préférence, lorsque le système fonctionne en continu et est en régime permanent, le taux de recyclage est de 30 à 70% en poids du produit extrait du granulateur. De préférence, ce taux de recyclage est supérieur ou égal à 35%, de préférence supérieur ou égal à 40%. Il est de préférence inférieur ou égal à 65%, de préférence inférieur ou égal à 60%, de préférence inférieur ou égal à 55%.
De préférence, le diamètre moyen des particules de mannitol recyclées est inférieur au diamètre moyen des particules finalement désirée. Ainsi, le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées est de préférence supérieur ou égal à 20 µm et inférieur ou égal à 150 µm. Il est de préférence, supérieur à 25 µm, de préférence supérieur à 50 µm, de préférence supérieur à 75 µm, de préférence supérieur ou égal à 80 µm. Il est de préférence inférieur ou égal à 150 µm, de préférence inférieur ou égal à 140 µm, de préférence inférieur ou égal à 130 µm, de préférence inférieur ou égal à 120 µm.
De préférence, cette séparation est assurée au moyen d’un ou plusieurs tamisage(s). De préférence, le seuil de coupure utilisé pour les particules considérées comme trop fines est supérieur ou égal à 50 µm et inférieur ou égal à 150 µm. Il est de préférence supérieur ou égal à 80 µm, de préférence supérieur ou égal à 90 µm. Il est de préférence inférieur ou égal à 130 µm, de préférence inférieur ou égal à 110 µm. Ce seuil de coupure est par exemple égal à environ 100 µm. La fraction qui passe est typiquement et de préférence introduite telle quelle (sans subir de broyage) dans le système de recyclage. De préférence, le seuil de coupure utilisé pour les particules considérées comme trop grosses est supérieur ou égal à 400 µm et inférieur ou égal à 800 µm. Il est de préférence supérieur ou égal à 450 µm. Il est de préférence inférieur ou égal à 700 µm, de préférence inférieur ou égal à 600 µm, de préférence inférieur ou égal à 550 µm. Ce seuil de coupure est par exemple égal à environ 500 µm. La fraction retenue est typiquement et de préférence introduite dans le système de recyclage après broyage.
De préférence, ces tamisages sont effectués en séries. De préférence, les tamis sont organisés du seuil de coupure le plus élevé au plus faible. Ainsi de préférence, le tamisage visant à séparer les particules considérées comme trop grosses est effectué avant le tamisage visant à séparer les particules considérées comme trop fines.
Le mannitol restant après la séparation des particules considérées comme trop grosses et trop fines est collecté, et peut être conditionné.
De préférence pour le broyage, on utilise un broyeur à air à classificateur intégré dont les réglages (débit d’air, vitesse plateau, vitesse classificateur/sélecteur) permettent d’obtenir une taille de fines permettant d’assurer l’équilibre du système. La taille des particules broyées est typiquement inférieure à la taille de particules finale désirée. De préférence, le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules broyées est tel que défini avant pour la fraction recyclée.
De préférence, le procédé comprend une étape d’amorçage initial, afin de permettre le démarrage de la granulation. Pour cette étape, du mannitol pulvérulent est introduit dans le lit fluidisé. On remplira typiquement entre la moitié et la totalité du lit avec cette poudre de mannitol. De préférence, cette quantité de mannitol est inférieure ou égale à 300 kg/m2de lit fluidisé. On rappelle que ce mannitol « exogène » représente une très faible quantité de mannitol par rapport à la quantité total de mannitol mis en œuvre. A titre d’exemple, on utilisera 200 à 600 kg de poudre pour produire 7 tonnes de granules de mannitol sur 24h. Ainsi typiquement, la quantité de mannitol employée pour l’amorçage initial est de préférence inférieure ou égale 10% par rapport au poids granules de mannitol produits, et tendra vers 0% après plusieurs jours de production en continu. Dans les exemples ci-après, une poudre de mannitol cristallisé (composée de macrocristaux de mannitol) est employée pour l’amorçage initial. Mais il est aussi possible d’utiliser du mannitol texturé, par exemple atomisé ou granulé.
Dans le cas où les granules de mannitol conformes à la description comprendraient d’autres ingrédients que le mannitol, le procédé de granulation conforme à la description inclut la mise en œuvre de ces autres ingrédients, qui peuvent être introduits sous forme sèche dans la chambre du granulateur, par exempleviale système de recyclage ou d’une entrée additionnelle, et/ou sous forme de suspension et/ou de solution, par exempleviala solution de mannitol pulvérisée.
Dans un mode de réalisation préféré, le procédé de granulation comprend :
i1) la préparation d’une solution de mannitol ;
i2) la pulvérisation de la solution de mannitol dans un granulateur à lit d’air fluidisé, la température du lit fluidisé étant supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C jusqu’à obtention de particules de mannitol ;
i3) optionnellement, le refroidissement des particules de mannitol de l’étape i2) de préférence en lit d’air fluidisé ;
i4) le tamisage des particules de mannitol de l'étape i2) ou de l’étape i3) de sorte à obtenir :
- des granules de mannitol ayant un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm, et, optionnellement :
- des particules de mannitol ayant un diamètre inférieur à 130 µm, de préférence inférieur à 110 µm, de préférence inférieur à 100 µm, (particules que l’on peut aussi désigner sous le terme de « fines »), et/ou
- des particules de mannitol ayant un diamètre supérieur à 400 µm, de préférence supérieur à 450 µm, de préférence supérieur à 500 µm, (particules que l’on peut aussi désigner sous le terme de « refus ») ;
i5) le recyclage des fines de l’étape i4) vers le granulateur à lit d’air fluidisé de l’étape i2) ;
i6) le broyage du refus de l’étape i4) puis son recyclage dans le granulateur de l’étape i2).
i1) la préparation d’une solution de mannitol ;
i2) la pulvérisation de la solution de mannitol dans un granulateur à lit d’air fluidisé, la température du lit fluidisé étant supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C jusqu’à obtention de particules de mannitol ;
i3) optionnellement, le refroidissement des particules de mannitol de l’étape i2) de préférence en lit d’air fluidisé ;
i4) le tamisage des particules de mannitol de l'étape i2) ou de l’étape i3) de sorte à obtenir :
- des granules de mannitol ayant un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm, et, optionnellement :
- des particules de mannitol ayant un diamètre inférieur à 130 µm, de préférence inférieur à 110 µm, de préférence inférieur à 100 µm, (particules que l’on peut aussi désigner sous le terme de « fines »), et/ou
- des particules de mannitol ayant un diamètre supérieur à 400 µm, de préférence supérieur à 450 µm, de préférence supérieur à 500 µm, (particules que l’on peut aussi désigner sous le terme de « refus ») ;
i5) le recyclage des fines de l’étape i4) vers le granulateur à lit d’air fluidisé de l’étape i2) ;
i6) le broyage du refus de l’étape i4) puis son recyclage dans le granulateur de l’étape i2).
De préférence, les granules de mannitol de l’étape i4) sont conformes aux granules de mannitol de la présente description.
De préférence, le taux de recyclage est comme défini ci-dessus. En particulier, 30 à 70% en poids des particules de mannitol issues de l’étape i2) sont recyclées selon l’étape i5) et l’étape i6).
De préférence, au moins 35% en poids des particules de mannitol obtenues à l’issue de l’étape i2) sont recyclées selon l’étape i5) et l’étape i6).
De préférence, le procédé comprend également une étape i0) d’amorçage initial, dans laquelle le lit du granulateur à lit d’air fluidisé est alimenté au démarrage du procédé avec une poudre de mannitol. On remplira typiquement entre la moitié et la totalité du lit avec cette poudre de mannitol.
De préférence, le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées (comprenant les fines et le refus broyé) est tel que défini avant, en particulier est supérieur à 25 µm.
Composition pulvérulente
La présente invention a également pour objet une composition pulvérulente, en particulier une composition pulvérulente pour compression directe, comprenant les granules de mannitol conformes à la description et au moins un autre ingrédient. La présente invention a également pour objet une composition pulvérulente, en particulier une composition pulvérulente pour compression directe, comprenant les granules de mannitol obtenus ou susceptibles d’être obtenus selon le procédé de granulation conforme à la description, et au moins un autre ingrédient.
Cette composition pulvérulente est préférentiellement constituée de :
- 30,0 à 99,9 % de granules de mannitol selon la présente description ;
- 0,1 à 70,0 % d’ingrédients autres que les granules de mannitol conformes à la description ;
les pourcentages étant exprimés en poids, et leur somme étant égale à 100 %.
- 30,0 à 99,9 % de granules de mannitol selon la présente description ;
- 0,1 à 70,0 % d’ingrédients autres que les granules de mannitol conformes à la description ;
les pourcentages étant exprimés en poids, et leur somme étant égale à 100 %.
Des exemples d’ingrédients autres sont typiquement :
- des excipients de compression directe ou des diluants autres que le mannitol de l’invention, par exemple (i) des alcools de sucre directement compressibles tels que les formes directement compressibles du sorbitol, maltitol, xylitol, isomalt, lactitol, erythritol, ou du mannitol autre que celui de l’invention (ii) des sucres directement compressibles tels que les formes directement compressibles du saccharose, dextrose, dextrates, lactose, allulose (iii) de la cellulose microcristalline, (iv) des minéraux directement compressibles ;
- des lubrifiants ;
- des dispersants ou des désintégrants, tels que le glycolate d’amidon sodique, la carboxymethylcellulose réticulée, la polyvinylpyrrolidone réticulée, les amidons ;
- des agents de granulation tels que la polyvinylpyrrolidone, les dérivés cellulosiques, la gomme acacia, le dextrose, la gélatine, les maltodextrines, les amidons, les dérivés d’amidons, la gomme tragacanthe ;
- des additifs alimentaires, tels que les arômes, les acidifiants ;
- des colorants tels que les colorants minéraux, les pigments ou les colorants solubles ;
- des agents d’écoulement (par exemple le dioxyde de silice), ou des agents anti-adhérents (par exemple le talc) ;
- des ingrédients actifs, notamment pharmaceutiques, vétérinaires, nutraceutiques, ou cosmétiques.
- des excipients de compression directe ou des diluants autres que le mannitol de l’invention, par exemple (i) des alcools de sucre directement compressibles tels que les formes directement compressibles du sorbitol, maltitol, xylitol, isomalt, lactitol, erythritol, ou du mannitol autre que celui de l’invention (ii) des sucres directement compressibles tels que les formes directement compressibles du saccharose, dextrose, dextrates, lactose, allulose (iii) de la cellulose microcristalline, (iv) des minéraux directement compressibles ;
- des lubrifiants ;
- des dispersants ou des désintégrants, tels que le glycolate d’amidon sodique, la carboxymethylcellulose réticulée, la polyvinylpyrrolidone réticulée, les amidons ;
- des agents de granulation tels que la polyvinylpyrrolidone, les dérivés cellulosiques, la gomme acacia, le dextrose, la gélatine, les maltodextrines, les amidons, les dérivés d’amidons, la gomme tragacanthe ;
- des additifs alimentaires, tels que les arômes, les acidifiants ;
- des colorants tels que les colorants minéraux, les pigments ou les colorants solubles ;
- des agents d’écoulement (par exemple le dioxyde de silice), ou des agents anti-adhérents (par exemple le talc) ;
- des ingrédients actifs, notamment pharmaceutiques, vétérinaires, nutraceutiques, ou cosmétiques.
Préférentiellement, la composition pulvérulente conforme à la description a une teneur en granules de mannitol conformes à la description supérieure ou égale à 20%, de préférence supérieure ou égale à 30%, de préférence supérieure ou égale à 40% ; ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition pulvérulente. Cette teneur en granules de mannitol est généralement inférieure ou égale à 99%, voire inférieure ou égale à 90%, voire inférieure ou égale à 80%, voire inférieure ou égale à 70%.
Généralement, la composition pulvérulente conforme à la description a une teneur en lubrifiants de 0,1 à 3,0 %, de préférence de 0,2 à 3,0 %, de préférence de 0,5 à 3,0 %, de préférence de de 1,0 à 3,0 %, de préférence de 1,0 à 2,0 % ; ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition pulvérulente.
Préparation de comprimés
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de comprimés, comprenant la compression directe d’une composition pulvérulente selon la présente description, préférentiellement au moyen d’une presse rotative.
Comprimés
La présente invention a également pour objet un comprimé composé de la composition pulvérulente conforme à la description, ou susceptible d’être obtenu par, ou obtenu par le procédé de préparation de comprimés par compression directe conforme à la description.
On entend classiquement par « comprimé » au sens de la présente description, une préparation solide obtenue par compression directe d’une composition pulvérulente. Le comprimé peut être par exemple à destination alimentaire, pharmaceutique, cosmétique, nutraceutique. Il peut s’agir de comprimés à sucer, à croquer, à avaler, de comprimés orodispersibles, de comprimés effervescents. Ces comprimés peuvent être destinés à l’humain, adulte ou enfant, ou à l’animal. Il peut également s’agir de comprimés à destination chimique ou agrochimique. Ces comprimés peuvent être simple-couche ou multicouches. Dans la présente description, les comprimés sont préférentiellement de forme bombée ou autrement dit convexe.
De préférence, le comprimé conforme à la description a une dureté supérieure ou égale à 50 N, de préférence supérieure ou égale à 75 N, de préférence supérieure ou égale à 100 N, de préférence supérieure ou égale à 150 N, de préférence supérieure ou égale à 200 N, de préférence supérieure ou égale à 210 N, de préférence supérieure ou égale à 220 N, de préférence supérieure ou égale à 230 N, voire supérieure ou égale à 240 N, voire supérieure ou égale à 250 N, voire supérieure ou égale à 300 N, voire supérieure ou égale à 350 N. Cette dureté est généralement inférieure ou égale à 450 N, voire inférieure ou égale à 400 N.
Utilisation
comme excipient de compression directe
La présente invention a également pour objet l’utilisation des granules de mannitol conformes à la description comme excipient de compression directe. La présente invention a également pour objet l’utilisation de granules de mannitol obtenus ou susceptibles d’être obtenus selon le procédé de granulation conforme à la description, comme excipient de compression directe.
Dans la présente description, les quantités d'ingrédients sont généralement exprimées en pourcentages en poids. Sauf indication contraire, ces poids sont des quantités d'ingrédients tels quels dans leur forme pulvérulente ou huileuse. Les ingrédients pulvérulents contiennent généralement de petites quantités d'eau (également appelées % d'humidité ou « perte de masse à la dessication ») et quelques impuretés.
Par opposition, dans la présente description, lorsqu'on se réfère à un poids sec, cela se réfère bien à des poids anhydres.
L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent, lesquels se veulent illustratifs et non limitatifs.
A. Préparation de
poudres de
mannitol
Plusieurs poudres de granules de mannitol ont été préparées par granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé.
Le procédé a été réalisé selon le schéma présenté à la . Le granulateur pourvu d’un lit fluidisé (Granulateur de type AGT diamètre 1700 mm) a été alimenté avec une solution de mannitol à 38% de matière sèche. En début de procédé, le lit fluidisé du granulateur a été rempli avec 600 kg de mannitol poudre (cristaux de mannitol d’un diamètre moyen égal à environ 120 µm (PEARLITOL® 160C). La solution pulvérisée a été granulée dans un lit fluidisé circulaire. Le tamisage a été opéré en continu sur tamis à nutation ALLGAIER TSM 2000/3 à trois étages équipé d’une toile 100 µm avec têtes ultrason et d’une toile 500 µm. Les particules de taille inférieure à 100 µm (considérées comme trop fines) ont été recyclées directement, tandis que les particules de taille supérieure à 500 µm (considérées comme trop grosses) ont été broyées sur un broyeur de Type PAS 500 POITTEMILL puis réintroduites dans la chambre du granulateur,viale système de recyclage. La coupe à 100-500 µm a été collectée en continu afin d’obtenir le produit fini.
Les conditions de procédé sont présentées dans le Tableau 1.
| Essai 1 – MG1 Essai 2– MG2 |
Essai 3 – MG3 | |
| Nombre de Buses | 3 | 3 |
| Position des buses | Top Spray | Top Spray |
| Débit d'alimentation | 750 kg/h (c’est à dire 330 kg/h/m2de lit) | 750 kg/h (c’est à dire 330 kg/h/m2de lit) |
| Matière sèche d’alimentation | 38 % | 38 % |
| Température Alimentation | 88°C | 88°C |
| Pression Pulvérisation | 2,5 bars | 2,8 bars |
| Température Air pulvérisation | 25°C | 25°C |
| Débit d'air de fluidisation | 11500 Nm3/h | 11500 Nm3/h |
| Température d'air de fluidisation | 130°C | 130°C |
| Perte de charge lit fluidisé | 150-250 mmCE | 200-300 mmCE |
| Température lit fluidisé | 47°C | 51°C |
| Débit d'air classification | 400 - 450 Nm3/h | 400 - 450 Nm3/h |
| Débit d'air broyeur | 3500 Nm3/h | 3500 Nm3/h |
| Vitesse Plateau | 1600 tr/min | 2200 tr/min |
| Vitesse Classificateur | 600 tr/min | 700 tr/min |
| Taux de recyclage en poids de produit extrait | 50-55 % | 40-45 % |
| Diamètre moyen D(4;3) des particules de la fractions recyclée | 117 µm | 86 µm |
Les granules de mannitol ainsi obtenus après 48 h de fonctionnement en continu ont été caractérisés et comparés à des mannitols du commerce et/ou de l’art antérieur.
B. Caractérisations
des poudres de mannitol
1. Détermination des densités .Les densités aérées et tassées des excipients à tester ont été mesurée selon la méthode conforme à la Pharmacopée Européenne (Pharmacopée Européenne 10.0, 2.9.34, Méthode 1 : mesure dans une éprouvette graduée).
2. Détermination de la surface spécifique.Les surfaces spécifiques des excipients à tester ont été déterminées grâce à un analyseur de surface spécifique (BECKMAN-COULTER, de type SA3100), basé sur un test d’absorption de l’azote sur la surface du produit soumis à l’analyse, en suivant la technique décrite dans l’article BET Surface Area by Nitrogen Absorption de S. BRUNAUER et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 309, 1938). L’analyse BET a été réalisée en 3 points.
3. Détermination des formes cristallines .Le rapport en formes cristallines a été déterminé par diffraction des rayons X sur poudre : la détermination des formes cristallines du mannitol (alpha, bêta et delta) ainsi que leurs quantifications ont été réalisées à l’aide d’un spectromètre de diffraction des rayons X sur poudre possédant un tube à anode de cuivre (longueur d'onde : 1,54Å). L’analyse a été effectuée en continu, de 5 à 60°, en réflexion, avec un porte-échantillon tournant. L’échantillon a été compacté manuellement et déposé en couche plane sur le porte-échantillon. Les formes cristallines du mannitol ont été déterminées par comparaison des positions des raies de diffraction de l’échantillon par rapport aux bases de données du mannitol (Alpha ref CSD1142501 ; Beta ref CSD1142500 ; Delta ref CSD 662815), correspondant aux références des formes alpha, bêta et delta du mannitol. L’analyse quantitative a été réalisée à l’aide de la méthode Rietveld avec le logiciel Topas V6 (dans le cas d’un spectromètre Bruker), utilisant l’approche des paramètres fondamentaux à partir des fichiers structures disponibles sur les bases de données COD (Crystallography Open Database) et CSD (Cambridge Structural Database). Ainsi, la détermination des proportions des polymorphes de types alpha, bêta et delta a été réalisée en simulant un diffractogramme à partir des fichiers cif des produits de référence et après affinement des différents paramètres cristallographiques.
4. Granulométrie : diamètre moyen D( 4;3) et distribution de tailles de particules (en nombre ou en volume). Le diamètre moyen D(4;3), le D10, D50 et le D90 (en nombre ou en volume) des poudres de mannitol a été mesuré par diffraction laser en voie sèche, en appliquant la théorie de Fraunhofer. La mesure a été effectuée avec l’équipement MASTERSIZER 3000 (MALVERN) en voie sèche (l’accessoire de dispersion était l’Aero S), en suivant le manuel technique et les spécifications du constructeur. L’accessoire de dispersion disposait d’une trémie modulaire avec une ouverture de 0 à 4 mm. On a travaillé à pression nulle, vibration de 75% et une ouverture de trémie de 1,5 mm. La gamme de mesure était de de 0,1µm à 3500µm. L’obscuration était ciblée entre 8% et 10%. 2 mesures ont été effectuées pour chaque échantillon. Le résultat est la moyenne des deux mesures. Les données relevées en volume étaient : le D(4;3) = diamètre moyen arithmétique ; les D10, D50 et D90. Les données relevées en mode nombre étaient les mêmes diamètres (excepté le D(4;3) qui est toujours en volume).
5 . Détermination de la note d’écoulement.La note d’écoulement des excipients à tester a été mesurée selon la méthode préconisée par la Pharmacopée Européenne (Pharmacopée Européenne 7.0, 2.9.16, Ecoulement ; équipement selon la .9.16.-2).
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau présenté à la , ainsi que dans la Figure 3 (microscopie) et la Figure 4 (granulométrie en nombre).
C. Essais de compression directe
Les granules de mannitol MG1, MG2 et MG3 ont d’abord été testés pour leur comportement à la compression sur presse mono-poinçon KORSCH XP1. Des conditions extrêmes ont été choisies pour la compression, de façon à tester la résistance des granules de mannitol au clivage (comprimés convexes, vitesse de compression de 60 comprimés par minute).
Les composition pulvérulentes suivantes ont été préparées : 98,8% en poids de mannitol et 1,2% en poids de stéarate de magnésium (Vegetal magnesium stearate, WIGA PHARMA GMBH) ont été mélangés 10 minutes dans un mélangeur épicycloïdal (TURBULA T2C, Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, CH-4005 Basel), réglé à environ 49 rotations par minute.
Les poudres ont été comprimées en utilisant des forces de compression croissante, de manière à former des comprimés convexes de 10 mm de diamètre d’un rayon de courbure de 9 mm, et d’un poids de 400 mg.
La dureté des comprimés a été mesurée à l’aide d’un duromètre (PHARMATRON DT 50 503.0064).
Les résultats sont présentés à la .
Malgré des conditions de compression extrêmes, aucun clivage n’a été observé. Des duretés élevées ont pu être obtenues, supérieures à 300 N, voire supérieures à 350 N. On note par ailleurs que les 3 lots ont un comportement à la compression similaire : le procédé conforme à l’invention est robuste et reproductible, et produit des poudres comparables d’un lot à l’autre.
Les granules de mannitol ont ensuite été testés pour leur comportement à la compression en utilisant une presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle, et comparées à des poudres de mannitol du commerce et/ou de l’art antérieur.
Les comprimés ont été préparés de la même manière que dans l’essai précédent, sauf en ce qui concerne la presse utilisée.
La presse employée était une presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle (STYLCAM® 200R, MEDEL’PHARM), pilotée à l’aide du logiciel ANALIS, en utilisant le profil standard de la STYLCAM®. Cette presse permet avantageusement de simuler le fonctionnement des presses rotatives industrielles. Deux séries d’essais ont été réalisés : dans un premier essai, la presse a été réglée à une vitesse de 25 comprimés par minute. Dans un second essai, la presse a été réglée à une vitesse de 40 comprimés par minute. Cette dernière vitesse correspond à une production industrielle de 250 000 comprimés à l'heure.
La dureté des comprimés a été mesurée à l’aide d’un duromètre (PHARMATRON DT 50 503.0064).
Les résultats obtenus sont présentés aux Figures 6 et 7.
Aux deux vitesses testées, on constate que les granules de mannitol conformes à la description ne clivent pas, tandis que le PARTECK® M200 et le PEARLITOL® 200 SD clivent après 10-11 kN. Ainsi, ce sont les granules de mannitol conformes à la description qui permettent d’obtenir les duretés les plus élevées, allant jusqu’à environ 250 N (à 16 kN de Fc).
Des essais de compression complémentaires ont été réalisés sur des comprimés comprenant un principe actif pharmaceutique (résultats non présentés ici) : les mêmes tendances ont été observées, c’est-à-dire que les granules de mannitol conformes à la description ne clivaient pas.
Ainsi, les granules de mannitol conformes à la description permettent la production de comprimé de dureté élevée, à grande vitesse de production, compatible avec une production industrielle de comprimés.
Les granules de mannitol conformes à la description possèdent les qualités requises pour un excipient de compression destiné à une production industrielle de comprimés. Ils permettent un remplissage correct des matrices, i.e. un remplissage uniforme et reproductible d’une quantité précise de poudre, et s’écoulent correctement dans les équipements utilisés en compression directe. Ils sont stables chimiquement et physiquement. Ils sont suffisamment cohésifs pour permettre leur transport ou la réalisation de mélanges. Ils ne gênent pas la biodisponibilité des autres ingrédients de la poudre et permettent l’obtention de comprimés qui se dissolvent correctement, en particulier au contact de l’eau. Ils permettent le mélange homogène des ingrédients de la composition, et possèdent une bonne capacité d’absorption. Ils permettent la formulation de comprimés de texture et de goût acceptables, ce qui est nécessaire lorsque le comprimé est destiné à être ingéré. Ils engendrent des coûts de conditionnement et de transport qui respectent les standards du commerce, c'est-à-dire qu’il y a un bon rapport entre la masse de poudre transportée et le volume nécessaire pour conditionner cette masse.
Claims (15)
- Granules de mannitol microcristallin, caractérisés en ce que :
- ledit mannitol présente une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 90% ; et,
- ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm ; et,
- ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ; et,
- ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g. - Granules de mannitol microcristallin selon la revendication 1, caractérisés en ce qu’ils présentent une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 95%.
- Granules de mannitol microcristallin selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu’ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 610 g/L.
- Granules de mannitol microcristallin selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu’ils présentent une densité tassée supérieure ou égale à 650 g/L.
- Granules de mannitol microcristallin selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu’ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,60 m2/g.
- Composition pulvérulente comprenant les granules de mannitol microcristallin selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, et au moins un autre ingrédient.
- Procédé de préparation de comprimés, comprenant la compression directe d’une composition pulvérulente selon la revendication 6.
- Comprimé composé de la composition pulvérulente selon la revendication 6, ou susceptible d’être obtenu par, ou obtenu par le procédé de préparation de comprimés selon la revendication 7.
- Utilisation des granules de mannitol microcristallin selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, à titre d’excipient de compression directe.
- Procédé de granulation de mannitol caractérisé en ce qu’il s’agit d’un procédé continu de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé d’une solution de mannitol, dans lequel :
- la température du lit fluidisé du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et,
- une fraction du mannitol est recyclée. - Procédé de granulation de mannitol selon la revendication 10, caractérisé en ce que le taux de recyclage est de 30 à 70% en poids du produit qui est extrait du granulateur.
- Procédé de granulation de mannitol selon la revendication 11, caractérisé en ce que le taux de recyclage est supérieur ou égal à 35% en poids du produit qui est extrait du granulateur.
- Procédé de granulation de mannitol selon l’une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées est supérieur ou égal à 20 µm et inférieur ou égal à 150 µm.
- Procédé de granulation de mannitol selon la revendication 13, caractérisé en ce que le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées est supérieur à 25 µm.
- Procédé de granulation de mannitol selon l’une quelconque des revendications 10 à 14, caractérisé en ce que la solution de mannitol pulvérisée a une matière sèche en poids supérieure ou égale à 20%, et inférieure ou égale à 50%.
Priority Applications (7)
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2022
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