FR3056107A1 - Utilisations de pidolate de calcium et/ou de magnesium. - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne des utilisations de pidolate de calcium et/ou de magnésium, notamment en apport de macroéléments pour un animal non-humain d'élevage pour : stimuler la production de lait chez un animal non-humain femelle d'élevage, post-partum ; stimuler, autour d'une mise-bas, une mobilisation des ions de calcium endogènes chez un animal mammifère non-humain femelle d'élevage ; stimuler, autour d'une mise-bas, une mobilisation du phosphore organique endogène chez un animal mammifère non-humain femelle d'élevage ; prévenir la fièvre vitulaire et/ou l'hypocalcémie chez la vache ; augmenter la prise du poids d'un porcelet élevé sous la mère ; et accélérer le temps de la mise-bas, chez un animal mammifère non-humain femelle d'élevage, de préférence de la truie.

Description

Titulaire(s) : VETALIS.

Mandataire(s) : ALEXANDER THURGOOD IP GALORE.

FR 3 056 107 - A1 [54; UTILISATIONS DE PIDOLATE DE CALCIUM ET/OU DE MAGNESIUM.

©) La présente invention concerne des utilisations de pidolate de calcium et/ou de magnésium, notamment en apport de macroéléments pour un animal non-humain d'élevage pour: stimuler la production de lait chez un animal non-humain femelle d'élevage, post-partum; stimuler, autour d'une mise-bas, une mobilisation des ions de calcium endogènes chez un animal mammifère non-humain femelle d'élevage ; stimuler, autour d'une mise-bas, une mobilisation du phosphore organique endogène chez un animal mammifère non-humain femelle d'élevage; prévenir la fièvre vitulaire et/ou l'hypocalcémie chez la vache; augmenter la prise du poids d'un porcelet élevé sous la mère; et accélérer le temps de la mise-bas, chez un animal mammifère non-humain femelle d'élevage, de préférence de la truie.

COMPOSITION GALÉNIQUE ADAPTÉE À L'ADMINISTRATION À UN ANIMAL NONHUMAIN, UTILISATIONS DE CELLE-CI ET MÉTHODES ASSOCIÉES.

La présente invention concerne des compositions galéniques adaptées à l'administration à un animal non-humain, aussi bien des animaux monogastriques que des ruminants.

De manière générale, des compositions galéniques adaptées à l'administration à des animaux existent déjà sous différentes formes galéniques, dont on peut notamment citer les comprimés, les boli, les pellets, les granules, les injections, ou même l'apport de compositions destinées à être dispersées dans leur eau de boisson, etc. Chez les ruminants tels que les vaches ou taureaux, par exemple, les compositions galéniques sont souvent administrées sous forme de bolus, introduit dans le rumen de l'animal où la composition peut se déliter sous l'effet du frottement mécanique avec les parois du rumen et des aliments, des sucs digestifs et de la flore microbienne native. Lorsque l'animal est monogastrique, par exemple avec les porcins, on peut leur faire ingérer les compositions galéniques en ajoutant la composition, sous forme de comprimés par exemple, à leur nourriture ou ajoutés à leur eau de boisson ou encore donnés directement.

L'un des problèmes majeurs de toutes ces différentes formes galéniques reste la difficulté de contrôler, ou de prédire avec un degré de certitude, la durée de décomposition, relargage ou délitescence de la composition galénique une fois ingérée. Jusqu'alors, et compte tenu de la variabilité des composants et principes actifs entrant dans ces compositions galéniques, cela n'a pas été satisfaisant ou bien uniquement dans un domaine très spécifique ou qu'avec un certain type d'animal. En outre, il n'a pas été jusqu'alors possible de déterminer à l'avance, la durée de vie de la composition une fois dans l'estomac ou le rumen de l'animal. Or, ceci est important d'un point de vue économique et de santé générale de l'animal, car avec les solutions existantes, les animaux reçoivent soit trop, soit pas assez de principes actifs, du fait que l'on est incapable de savoir avec certitude quand l'administration précédente aura cessé de produire ses effets.

Le déposant de la présente demande a toutefois réussi à élaborer une composition galénique qui permet de satisfaire à ces différents problèmes et ce faisant, a découvert d'autres propriétés et utilisations intéressantes des compositions ainsi que certains principes actifs qui y sont intégrés. Ces différents objets seront identifiés dans la description détaillée de l'invention qui sera donnée ci-après.

Dans un premier temps, le déposant a pu élaborer une composition galénique adaptée à l'administration à un animal, de préférence d'élevage, comprenant au moins les trois composants suivants :

- un ou plusieurs principes actifs ;

- un agent accélérateur de délitescence ;

- un agent retardateur de délitescence ;

composition dans laquelle l'agent de contrôle de la délitescence est différent dans sa fonction de l'agent retardateur de la délitescence et les deux sont intégrés dans la composition de manière à former une matrice à libération contrôlée du ou des principes actifs.

Par « un ou plusieurs principes actifs », on entend une ou plusieurs substances capables d'avoir un effet bénéfique sur la physiologie ou l'état biologique de l'animal d'élevage. Ainsi, et selon la présente invention différents principes actifs peuvent y être intégrés. Une discussion de ceux-ci sera faite ci-après.

Par exemple, et de manière préférée, on choisira des oligo-éléments, sous forme de sels hydrosolubles ou hydrodispersibles, voire très faiblement solubles, ou quasiment insolubles, de nature organique ou minérale à base de cuivre, zinc, iode, cobalt, manganèse, fer, sélénium et molybdène.

Ainsi, on préférera ceux choisis dans le groupe consistant en le carbonate ferreux, le chlorure ferreux tétrahydraté, le chlorure ferrique hexahydraté, le citrate ferreux hexahydraté, le fumarate ferreux, le lactate ferreux tétrahydraté, l’oxyde ferrique, le sulfate ferreux monohydraté, le sulfate ferreux heptahydraté, le chélate ferreux d’acides aminés, hydraté, le chélate de fer de glycine, hydraté, le pidolate de fer, l'iodate de calcium hexahydraté, l'iodate de calcium anhydre, l'iodure de sodium, l'iodure de potassium, l'acétate de cobalt tétrahydraté, le carbonate basique de cobalt monohydraté, le carbonate de cobalt hexahydraté, le chlorure de cobalt hexahydraté, le sulfate de cobalt heptahydraté, le sulfate de cobalt monohydraté, le nitrate de cobalt hexahydraté, le pidolate de cobalt, l'acétate cuivrique monohydraté, le carbonate basique de cuivre monohydraté, le chlorure cuivrique dihydraté, le méthionate de cuivre, l’oxyde cuivrique, le sulfate cuivrique pentahydraté, le chélate cuivreux d’acides aminés, hydraté, le chélate cuivreux de glycine, hydraté, le chélate de cuivre de l’hydroxy-analogue de méthionine, le pidolate de cuivre, le carbonate manganeux, le chlorure manganeux tétrahydraté, le phosphate acide de manganèse trihydraté, l’oxyde manganeux, l’oxyde manganique, le sulfate manganeux tétrahydraté, le sulfate manganeux monohydraté, le chélate de manganèse d’acides aminés, hydraté, le chélate de manganèse de glycine, hydraté, le chélate de manganèse de l’hydroxyanalogue de méthionine, le pidolate de manganèse, le lactate de zinc trihydraté, l'acétate de zinc dihydraté, le carbonate de zinc, le chlorure de zinc monohydraté, l’oxyde de zinc, le sulfate de zinc heptahydraté, le sulfate de zinc monohydraté, le chélate de zinc d’acides aminés, hydraté, le chélate de zinc de glycine, hydraté, le chélate de zinc de l’hydroxy-analogue de méthionine, le pidolate de zinc, le molybdate d’ammonium, le molybdate de sodium, le sélénite de sodium, le sélénate de sodium, la forme organique du sélénium produite par saccharomyces cerevisiae, la sélénométhionine (levure séléniée inactivée), et la sélénométhionine produite par Saccharomyces cerevisiae (levure séléniée inactivée).

En outre, il peut être avantageux d'inclure dans les compositions galéniques selon l'invention une composition ou un mélange à base d’une ou plusieurs vitamines, provitamines, ou de leurs sels, parfaitement hydro-solubles, hydrodispersbiles, ou très faiblement solubles voire insolubles, par exemple des vitamines liposolubles normalement insolubles dans l’eau mais rendues hydrodispersibles après adsorption et/ou encapsulation sur un support préalablement à leur intégration dans la forme galénique, mais aussi des vitamines hydrosolubles, protégées par encapsulation dans une matrice de nature hydrophobe, afin de retarder leur fuite dans le milieu extérieur. S'agissant des vitamines, celles-ci se présentent préférentiellement sous forme de poudres pouvant être aisément mélangées entre elles : que les vitamines soient de nature hydrosoluble ou liposoluble, après par exemple encapsulation et/ou adsorption, soit dans une matrice ou bien sur un support pulvérulent approprié.

Ainsi on préférera, comme vitamine, la vitamine A, la vitamine D2 (ergocalciférol), le 25hydroxycalciférol, la vitamine D3 (cholécaliférol), le béta-carotène (pro-vitamine A), la vitamine E, la vitamine K, par exemple sous forme de ménadione bisulphitique, la vitamine Bl, par exemple sous forme du chlorhydrate de thiamine et/ou mononitrate de thiamine, la vitamine B2, par exemple sous la forme de riboflavine et/ou phosphate de riboflavine (sel monosodique ester), la vitamine B6, par exemple sous la forme de chlorhydrate de pyridoxine, la vitamine B12 sous la forme de cyanocobalamine, la vitamine C sous la forme d'acide L-ascorbique , de L ascorbate de sodium, de L ascorbate de calcium, d'acide palmityl-6-L-ascorbique, de sels de calcium, de sodium ascorbylmonophosphate, d'acide pantothénique par exemple sous la forme de calcium Dpantothénate, ou D-pantothénol, la vitamine PP, par exemple sous forme d'acide nicotinique, niacine, et/ou nicotinamide-niacinamide, la vitamine B9, par exemple sous forme d'acide folique, la vitamine H2, B7 ou BW, sous forme de biotine, la choline, par exemple sous forme de chlorure de choline, de choline dihydrogène citrate, de bitartrate de choline, l'inositol, la camitine, par exemple sous forme de L-camitine, L-camitine-L-tartrate, la bétaine, par exemple sous forme de bétaine anhydre, de monohydrate de bétaine, de chlorhydrate de bétaine, la taurine, et semblables.

Parmi d'autres principes actifs souhaitables, on peut également citer les macro-éléments qui sont généralement à base d'un ou plusieurs minéraux renfermant du calcium, du magnésium, du sodium et/ou du phosphore, du potassium ou encore du soufre. Ces derniers se présentent de préférence sous forme de poudre et correspondent à des sels minéraux soit de nature organique soit de nature totalement minérale, c'est-à-dire des sels inorganiques, et présentent une solubilité dans l’eau supérieure à 0,25 g dans 100 g d’eau. De préférence, la densité apparente de ces poudres est supérieure à 0,45 et elles présentent une granulométrie inférieure à 800 microns. On privilégiera alors des sels solubles et hautement bio- disponibles, les macro-éléments devant être apportés en grande quantité généralement sous forme d’apport immédiat sur des périodes relativement courtes, de l'ordre de quelques jours au maximum. De préférence, le macroélément est choisi dans le groupe consistant en les L-pidolates de calcium et de magnésium, les chélates d’acides aminés de calcium et de magnésium, les glycinates de calcium ou de magnésium, ou tout autre complexe ou chélate de calcium ou de magnésium renfermant dans sa structure un ligand de nature organique, les lactates de calcium et de magnésium, les gluconates de calcium et de magnésium, les formiates de calcium et de magnésium, les citrates de calcium et de magnésium, le sulfate de magnésium et le sulfate de calcium.

Les compositions galéniques selon la présente invention peuvent également contenir d'autres principes actifs, notamment un ou plusieurs pré-biotiques se présentant sous forme poudre. De façon générale l'expression « pré-biotique », lorsqu'elle est utilisée dans le cadre de la présente invention, doit être comprise comme signifiant un oligosaccharide ou un polysaccharide, qui joue le rôle de substrat pour favoriser la croissance de certaines bactéries du côlon, et notamment les lactobacilles et bifidobactéries. Absorbés par voie orale en tant que supplément nutritionnel ou compléments alimentaires, les pré-biotiques ne sont pas digérés dans le système digestif et par l'intestin des animaux de rente, mais ils passent directement dans le côlon où ils exercent un rôle ciblé, afin de ne favoriser que les bactéries bénéfiques de la flore intestinale.

Ainsi, et selon la présente invention, l'on préfère que le ou les pré-biotiques soient choisis dans le groupe consistant en les fructo-oligosaccharides (FOS), l’inuline et /ou des dérivés d’inuline, les manno-oligosacharides (MOS) et / ou des combinaisons de MOS et de glucose (β-glucans), par exemple le MOS 500, qui est une combinaison spécifique de manno-oligosaccharides et de βglucans, obtenus par extraction naturelle de la paroi de cellules de levures Saccharomyces cerevisiae.

Une autre possibilité de principe actif préféré est constituée par les pro-biotiques. L'expression « pro-biotique », lorsqu'elle est utilisée dans le cadre de la présente invention, signifie des microorganismes vivants, bactéries ou levures, naturellement présents dans l'organisme, notamment dans la flore intestinale. Leur absorption par voie orale, sous forme de compléments alimentaires ou directement dans les aliments, stimulent la croissance de bactéries utiles pour exercer un effet bénéfique sur la santé. Ils contribuent à la digestion des fibres, renforcent le système immunitaire, agissent contre la diarrhée, l'eczéma atopique, l'ulcère stomacal, etc. Ces souches de pro-biotiques lorsqu’elles sont utilisées dans le cadre de la présente invention sont généralement encapsulées, dispersées et/ou adsorbées sur un support solide de type poudre, par exemple le carbonate de calcium, le dextrose ou le sorbitol, pour des raisons de praticité et de commodité d’emploi. Ainsi, les probiotiques utilisables selon la présente invention sont de préférence choisi dans le groupe consistant en le Saccharomyces cerevisiae, l'Enterococcus faecium, le Bacillus cereus var. toyoi, le Bacillus subtibs, le Bacillus lichreniformis, le Bacillus amyloliquefaciens, le Clostridium butyricum, le Pediococcus acidilacti, le Lactobacillus rhamnosus, le Lactobacillus farciminis, et le Kluyveromyces marxianus-fragilis.

Selon un mode d'exécution préféré de la présente invention, la composition galénique comporte également un ou plusieurs principes actifs en poudre sous forme de protéines, de peptides, d'enzymes et/ou d'acides aminés libres, pouvant être soit d’origine végétale, soit d’origine animale, ou bien issus de la biofermentation de micro-organismes, ou encore d’origine synthétique, et en particulier des protéines et/ou concentrats hydrosolubles de protéines laitières en poudre, issus du cracking du lait tels que le colostrum poudre lyophilisé ou atomisé, le lactosérum sous forme de poudre, les immunogobulines telles que les fractions purifiées ou enrichies en IgG, la lactoferrine, la lactopéroxydase, les enzymes animales ou végétales, et plus particulièrement, lapromutase (SOD), la 3-phytase, la 6-phytase, les endo-l,4-bétaglucanases, les endo-l,4-bétaxylanases, ou encore d'autres enzymes améliorant ou favorisant la digestion de l'animal. Lorsque des acides aminés sont intégrés en tant que principe actif dans la présente composition, l'on préfère utiliser les acides aminés libres ou sous formes de sels, ou des peptides, notamment la L-carnitine, plus particulièrement sous sa forme dipéptidique, ou tout autre peptide hydrosoluble de poids moléculaire supérieur à un dipeptide.

Avantageusement, les compositions selon la présente invention comportent également un ou plusieurs principes actifs d’origine végétale, par exemple, un ou plusieurs extraits végétaux, de préférence sous forme d'extrait secs, de principes actifs végétaux, par exemple la fraction ou les molécules purifiées, telles que saponines, polyphénols, flavonoïdes, alcaloïdes, etc, hydrosolubles ou hydrodispersibles, obtenus à l’aide d'un solvant d’extraction approprié de forte ou moyenne polarité, tels que l'eau, alcool, ou encore un mélange hydroalcoolqiue ou hydroacétonique de faible titre ; dans ce même groupe de principes actifs, on peut trouver aussi un ou plusieurs extraits végétaux de type liquide, par exemple une ou plusieurs teintures mère, dispersées préalablement sur un support poudre approprié.

Dans le cas où ces extraits végétaux seraient plutôt liposolubles ou de nature hydrophobe, il est préféré de les rendre hydrodispersibles par encapsulation ou adsorption sur un support poudre tel que les cyclodextrines, la gomme arabique, les silices, les maltodextrines, l'inuline, etc, avant intégration. Par ailleurs, on peut également intégrer une ou plusieurs huiles essentielles, renfermant des monoterpènes et de sesquiterpènes, et/ou criune ou plusieurs molécules aromatiques purifiées d'origine naturelle ou de synthèse, de préférence adsorbées - enrobées ou encapsulées sur un support poudre, de façon à être rendues hydrosolubles ou hydrodispersibles. Dans ce même groupe de principes actifs, on peut inclure également les extraits « secs » de plantes de nature lipophiles, tels que les extraits acétoniques ou de polarité inférieure, ou bien des extraits obtenus par extraction au CO2 supercritique, ou par un autre solvant apolaire, mais rendus dispersibles dans l’eau après adsorption ou encapsulation sur un support de type poudre.

Enfin, peut également rentrer, en tant que principe actif dans les compositions selon la présente invention, des principes actifs utilisés dans le cas de traitement curatifs, tels que l'antibiothérapie notamment une ou plusieurs molécules à visée thérapeutique, telles que les antibactériens, les antiparasitaires, antihelminthiques, dont les cestocides, nematocides, fasciolicides; les ténicides, les anti-coccidiens et les anti-cryptosporidiens, les antiparamphistomes, les anti-protozoaires, les anti-mycosiques, notamment contre des actynomycoses et les candidoses ; les antiinflammatoires, anti-allergiques et immunomodulateurs, tels que les analgésiques centraux, antiinflammatoires oraux, et anti-histaminiques ; dans le domaine du digestif et de l’hépatologie, les anti-ulcéreux et anti-émétiques, anti-diarrhéiques et antispasmodiques, enzymes et flores digestives, laxatifs, purgatifs, météorifuges et excitants de la motricité ruminale, modificateurs et régulateurs de la fonction hépatique, régulateurs digestifs de la rumination ; dans le domaine de la cardiologie, l'angiologie, vasodilatateurs, principes actifs à visée vasculaire ; dans le système immunitaire, des principes actifs utilisés en immunothérapie, apport d’immunoglobuline, interféron, les immunomodulateurs ; dans le domaine du métabolisme, ou la nutrition, les anabolisants, antianémiques, anti-cétosiques, réhydratants oraux, métabolisme du calcium , magnésium, et phosphore, facteurs lipotropes et maladie du foie et des reins, vitaminothérapie et oligothérapie ; les principes actifs utilisés en hormonologie , endocrinologie reproduction, les hormones de fécondité, anti-hyperthyrroidiens, antigalactogènes, abortifs, inhibiteurs d’hormones ; dans le domaine des muscles / système locomoteur, les anti-rhumatismaux, antiarthrosiques, stimulants des muscles et de l’appareil locomoteur, anti-myopathie ; dans le domaine du système respiratoire, les analeptiques respiratoires, bronchodilatateurs, mucorégulateurs et expectorants, antitussifs, anti-infectieux; dans le système urinaire, les diurétiques, acidifiants urinaires, antispasmodiques urinaires ; dans le système neurologique, les anesthésiques généraux, les antalgiques, anticonvulsants, sédatifs et tranquilisants, etc.

De manière préférée, les principes actifs sont présents dans les compositions de la présente invention dans des quantités comprises entre 0,5% à 90% en poids par rapport au poids total de la composition.

Les compositions selon la présente invention comprennent aussi un agent accélérateur de délitescence. Par « agent accélérateur de délitescence », on entend une ou plusieurs substances qui fonctionnent pour faciliter l'entrée d'eau dans la composition selon l'invention, une fois que celle-ci se trouve dans un milieu aqueux, par exemple dans l'estomac ou le rumen d'un animal ; le déposant a par ailleurs découvert en outre qu'en choisissant un certain type d'accélérateur de la délitescence, il est possible d'accélérer la délitescence en fonction du résultat désiré ; des exemples d'agents accélérateur de délitescence appropriés seront donnés ci-après. En effet, le déposant a arrêté son choix préférentiel sur les lignosulfites ou lignosulphonates comme agent accélérateur préféré de la délitescence. Les lignosulfonates sont des polymères anioniques mono ou poly-électrolytiques hydrosolubles issus de l’industrie de la pâte à papier et du traitement du bois, obtenus par traitement de la lignine sous l’action d’une solution d’acide bisulphitique. Les lignines sulphonées ainsi obtenues sont neutralisées sous l’action d’une base, puis concentrées à sec pour conduire à l’obtention de lignosulphonates sous forme de poudre. Les lignosulphonates se présentent généralement sous forme de poudres fines fortement solubles dans l’eau et sont fortement hygroscopique, démontrant une tendance au mottage et à la reprise d’humidité. Les lignosulfite ou lignosulphonates présentent une très large gamme de masse moléculaire, étant très polydisperses, et pouvant même se repolymériser sous certaines conditions, avec des poids moléculaires compris entre 10000 à 200000 Daltons. Les cations qui se fixent sur les groupements sulfoniques sont, de manière générale, un mélange de NH₄ ⁺et Ca 2¹ - ou encore des ions simples tels que le Na⁺, Ca2⁺, K⁺, et NH4⁺. Les lignosulphonates sont connus de manière générale pour leur utilisation en tant qu'agent colloïdal dans des compositions de nutrition animale, voire même en tant que retardateur pour les compositions de mortier, mais a priori pas en tant qu'accélérateur de la délitescence comme dans les compositions selon la présente invention.

De manière préférée, le déposant a choisi les lignosulphonates à base de calcium et d'ammonium, ou un mélange de ceux-ci, ou encore à base de sodium, ou de potassium. Ils présentent avantageusement un taux d’ions métalliques compris entre 3 et 15%, et un taux de soufre total compris entre 7% à 7,5%, avec un taux d’humidité résiduel inférieur ou égal à 7%. De manière encore plus préférée, les lignosulphonates utilisés dans la présente invention sont :

- les lignosulphonates mixtes acides, disponibles par exemple auprès de la société Tembec, par exemple le lignosulphonate ARBO 02 NH4/Ca ;

- les lignosulphonates simples acides, disponible auprès de la société Borregaard, sous le nom de Borresperse AM 320 (NH4), le Lignobond DD (Ca), disponible également auprès de la société Borregaard, ou encore le Arbo Tll N5 (NH4), disponible auprès de la société Tembec;

- les lignosulphonates simples neutres, tels que le Ultrazine Ca disponible auprès de la société Borregaard ;

- les lignosulfonates simples basiques, tels que le Arbo NI 8 (Na) de chez Tembec, le Borresperse (Na) de chez Borregaard, le Ultrazine Na de chez Borregaard et le Arbo Kl 8 (K) de chez Tembec.

De manière préférée, l'agent accélérateur de délitescence est présent dans les compositions selon la présente invention dans des quantités comprises entre 3% à 25% en poids par rapport au poids total de la composition, selon une variante préférée entre 3% à 16%, et selon une autre variante entre 3% à 8% en poids par rapport au poids total de la composition.

De manière accessoire, le déposant a constaté qu'il peut y avoir, dans certains cas, un effet dose assez significatif en ce qui concerne la quantité d'agent accélérateur, notamment lorsque les principes actifs sont, de par leur nature, moyennement hydrosolubles ou très peu hydrosolubles, c'est-à-dire que le délitement est accéléré de manière significative lors de l'augmentation de la quantité d'agent accélérateur dans la composition. Bien qu'il est sans doute également présent dans les compositions à base de principes actifs très hydrosolubles, la mise en évidence de ce phénomène dans ce type de composition est bien plus difficile à cause de la dissolution trop rapide des principes actifs très hydrosolubles.

Comme cela a été mentionné plus haut, les compositions selon l'invention comporte également un retardateur de délitescence. Par « retardateur de délitescence », on entend une ou plusieurs substances qui fonctionnent pour empêcher l'eau de rentrer dans la composition, et ainsi retarde la délitescence ; il est à noter que la fonction de l'agent retardateur est bien différente de celle de l'agent accélérateur de la délitescence. Le déposant à découvert que l'utilisation d'un corps gras convient bien à remplir ce rôle d'agent retardateur de délitescence. Ainsi, il est préféré que l'agent retardateur de délitescence soit un corps gras solide à température ambiante, se présentant de préférence sous forme de poudres fines de granulométrie inférieure ou égale à 800 microns.

On préférera des corps gras d’origine végétale et / ou issus de la synthèse chimique, par exemple de l’hydrogénation catalytique des huiles végétales. Ainsi, les corps gras préférés sous forme solide particulaire sont choisis dans le groupe consistant en l'huile de soja hydrogénée, l'huile de coton hydrogénée, l'huile de palme hydrogénée, l'huile de palmiste hydrogénée, l’huile de ricin hydrogénée, les cires végétales, les esters d’acides et d’alcool gras, les cérides, le palmitate de cétyle, par exemple issu du blanc de baleine, la cire de camauba, la cire d’abeille blanche, la cire de Candellila, la stéarine, l’acide stéarique, le trihydroxystéarate de glycérol, la cire microcristalline, la paraffine solide, et la cire mélaminée blanche.

De préférence, l'agent retardateur de la délitescence est présent dans les compositions selon la présente invention dans des quantités comprises entre 1% et 12%, de préférence 1% à 8%, de manière plus préférée entre 2% à 10%, et encore plus préférée entre 3% à 12% en poids par rapport au poids total de la composition.

Par ailleurs, la composition peut avantageusement, mais pas obligatoirement, et en fonction de la destination de la composition galénique, comporter un agent de lestage. Par « agent de lestage », on entend une ou plusieurs substances ou mélanges de celles-ci qui n'ont qu'une fonction densificatrice au niveau de la composition, dont l'objectif est de maintenir la composition dans l'estomac ou le rumen de l'animal. Les lestes utilisables dans le cadre de la présente invention se présentent essentiellement sous forme de poudres fines insolubles dans l’eau, de préférence avec une taille de particules inférieure à 500 microns. Les poudres de leste utilisées doivent préférentiellement présenter une densité apparente supérieure ou égale à 2,40 g/cm³, remplissant ainsi pleinement leur rôle d’agent densificateur, ce qui permet d'éviter une régurgitation et une remontée, lorsque la composition galénique est sous forme de bolus, depuis le rumen.

En effet, il est préférable que lorsque la composition se présente sous forme de bolus, ce dernier ait une densité, une fois la compression des composants réalisée, supérieure à 1,5 g/cm³, plus préférentiellement supérieure à 1,8 g/cm³ou voisine de 2,0 g/cm ³, voire encore plus préférentiellement supérieure à 2,0 g/cm³.

Ainsi, les lestes utilisables dans le cadre de la présente invention sont donc choisis préférentiellement parmi les métaux ou bien parmi les alliages métalliques présentant de telles caractéristiques. C’est notamment et de manière préférée, le cas du fer, de l’acier, de la fonte, du bronze, du cuivre, du laiton, du nickel, du tungstène, du zinc, du constantan, qui est un alliage de cuivre et de nickel, du chrome, du manganèse, du ferro-nickel. On préférera également que les lestes soient exempts de tous métaux toxiques, tels que le plomb, l'arsenic, le cadmium, et le mercure, afin d’être compatibles avec une utilisation dans le contexte de la santé ou de la nutrition animale.

Parmi les différents lestes préférés indiqués ci-dessus, l’exemple le plus préféré est celui de la poudre de fer. Parmi les différentes poudres de fer utilisables dans le cadre de la présente, on peut citer les spécialités commerciales suivantes : la Nutrafine RS de la société HOGANAS, la MH4024 proposé par cette même société, les Carbonyl Iron powders de la société BASF, le 42 DR ELTRO 400/30 ou le ATOMET 110 commercialisés par ECKA GRANULES, etc.....

Encore un autre exemple testé dans le cadre de la présente invention est celui d’une poudre atomisée de zinc, commercialisée par la société CASTOLIN sous la référence commerciale ROTOTEC 29230.

La quantité de leste présente dans les compositions selon la présente invention peut varier assez largement, et ainsi son pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition est de préférence comprise entre 0% à 50%. De préférence, l'agent de lestage est sous forme de fer particulaire dans des quantités comprises entre 7% et 25% en poids par rapport au poids total de la composition. De manière encore plus préférée l'agent de lestage est sous forme de fer particulaire dans des quantités comprises entre 9% et 25% en poids par rapport au poids total de la composition.

Lorsqu'il est souhaitable, par exemple, pour augmenter la dureté de la composition selon l'invention sous forme de comprimé ou de bolus, il peut être avantageux qu'un agent de compression soit présent dans ladite composition selon l'invention. Ainsi, par « agent de compression », on entend un support de compression de nature minérale, inerte, qui n'apporte pas de principe actif. Dans le cadre de la présente invention, le déposant a découvert de façon tout à fait surprenante, que contrairement à différents excipients galéniques et/ou supports de compression classiquement utilisés dans l’industrie pharmaceutique, qui se désintègrent très rapidement dans l’eau au bout de quelques heures, certaines matières premières d’origine minérale pouvaient être utilisés de façon judicieuse à des fins galéniques en tant que support de compression, afin de mieux contrôler la délitescence d’une part et/ou rallonger dans certains cas de façon significative le temps de délitement de la composition lorsqu'elle se présentait sous forme de bolus, dont la délitescence était autrement de courte durée. C'est ainsi que l'ajout d'un support de compression a pu faire passer la durée de délitescence de quelques heures à plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Comme mentionné précédemment, ces agents de charge ne sont pas ceux utilisés classiquement dans l’industrie pharmaceutique en matière de compression : comme par exemple les amidons modifiés, les dextrates de type EMDEX, le lactose de compresion du type Flowlac, Pharmatose , ou encore des sorbitols de compression du type NEOSORB.

En effet, ces derniers se sont avérés bien trop solubles, ou facilitant trop la dispersion dans l'eau, ou encore présentant un effet désintégrant, pour être utiles comme agent de compression dans la présente invention.

Dans le même ordre d’idées, des agents de coating ou enrobants tels que :

l’hydroxypropylcellulose (HPC dans sa version hautement substituée) ou l’hydroxypropylmethylcellulose (HPMC dans sa version hautement substituée), réputés pour leurs propriétés filmogènes, ont été testés, conduisant à des résultats médiocres avec au plus des durées de délitescence de quelques heures.

Ainsi, le déposant a préféré retenir des matières premières minérales en tant qu'agent de compression, et plus préférentiellement encore ceux à base de calcium, de magnésium, et/ou de phosphore se présentant sous la forme d'un sel inorganique d'origine minérale. L'agent de compression préféré selon la présente invention est donc choisi parmi les oxydes, les hydroxydes, les carbonates et les phosphates, dont la teneur ou l’apport dans les compositions selon la présente invention ne présentent pas de maximum journalier réglementés, contrairement aux sels minéraux classiques à base d’oligo-éléments dont les doses journalières maximales sont fixées par la réglementation. Préférentiellement, les sels choisis se présentent sous forme de poudre fines avec une granulométrie inférieure ou égale à 800 microns, les rendant compatibles avec des opérations de mélange homogènes avec les autres ingrédients de la composition. Les agents de compression retenus ont également, et de préférence, une solubilité dans l’eau très faible, voire quasi-nulle, c'est-à-dire inférieure à 0,25 g dans 100 g d’eau, et de préférence inférieure à 0,15 g dans 100 g d'eau. En ce qui concerne les autres caractéristiques préférées des agents de compression selon la présente invention, on peut également citer une densité de poudre apparente supérieure à 0,45, permettant la réalisation d’un bolus suffisamment dense tout en réduisant la quantité d'agent lestant, ce qui a pour avantage supplémentaire de laisser de la place dans la formule pour les autres ingrédients, dont les principes actifs et les autres excipients éventuels. Il est particulièrement avantageux que l'agent de compression présente une aptitude à la granulation par voie humide, ainsi qu’à la compression, c'est-à-dire l'aptitude à la formation de grains suffisamment résistants à l’écrasement une fois séché. De tous les agents de compression possibles, les déposants préfèrent que ceux utilisés dans l'invention soient choisis dans le groupe consistant en l'oxyde de magnésie, la chaux vive, la chaux dolomitique, la chaux éteinte, l'hydroxyde de magnésie, le phosphate bicalcique anhydre, le phosphate tricalcique, le carbonate de calcium naturel ou précipité, le carbonate de calcium haute densité, le litothamne, le carbonate de magnésium, le carbonate de magnésium lourd basique, ou un mélange de ceux-ci, et de préférence est l'oxyde de magnésie. De manière encore plus préférée, ces agents de compression sont tous utilisés à l'état de poudre.

Selon un aspect particulièrement avantageux, l'agent de compression est présent dans la composition selon l'invention dans des quantités comprises entre 0% à 70%, de préférence entre 0% à 60%, de manière plus préférée entre 0% à 40% en poids par rapport au poids total de la composition.

Pendant l'élaboration des compositions selon la présente invention, le déposant a également découvert qu'un certain nombre d'autres paramètres que ceux déjà évoqués, pouvaient avoir une influence sur le temps de délitescence à des degrés variables. Ainsi, la détermination de ces paramètres lui a permis de mettre au point une autre définition des compositions selon la présente invention en fonction de la délitescence souhaitée ou réelle in vitro ou in vivo de la composition, également valable, et vérifiée par modélisation statistique. Un de ces paramètres est l'index de solubilité, qui est une valeur absolue obtenue en additionnant les contributions relatives en solubilité d'un composant donné dans la composition, calculées en multipliant la solubilité connue en grammes dans 100 g d'eau dudit composant avec le pourcentage en poids dudit composant dans la composition :

Index de solubilité = SOMME 1 à N(Solubibté Composant X * % d'incorporation Composant X).

Les valeurs de solubilité des composants sont celles :

- soit disponibles dans la documentation officielle du fournisseur du composant ou ses fiches techniques ;

- soit obtenues auprès d'ouvrages de référence, tels que :

- le « Nuffield Book of Data » - Rev. ed. : section 5.3 (inorganic compounds : Physical and thermochemical data), pages 61 à 101;

- le « CRC Handbook of Chemistry and Physics », 88th Edition (2007-2008) by David R. Lide;

- la référence « Solubilities : inorganic and metal-organic compounds : a compilation of solubility data from the periodical literature », Linke, William, Seidell, Atherton,

ACS 1958-1965;

- le « Perry's Chemical Engineers Handbook », 7^thEd, Robert H. Perry, 1977;

- le « Usuel de Chimie Générale et Minérale », 1920-aujourd'hui, Bernard, M, et Busnot, F.

- soit encore calculé au laboratoire, en ce qui concerne les principes actifs solubles, dont les données de solubilité ne sont pas indiquées par les fournisseurs et/ou disponibles dans la littérature.

Le protocole de détermination de solubilité pour ces composants a été le suivant :

Un bêcher comprenant 200 g d’eau froide à température comprise entre 18 à 25°C est placé sur une plaque magnétique agitatrice. On incorpore sous agitation et en très large excès, jusqu'à saturation, une quantité donnée de substance dont on souhaite mesurer la solubilité. Après une heure d’agitation, la solution saturée est filtré sur entonnoir muni d’un papier filtre (le non dissous étant retenu sur le filtre). On recueille le filtrat. Ce dernier est analysé à l’aide d’un dessicateur / humidimètre de type Sartorius MA 150 : prise d’essai = 2 à 3 g de filtrat, étalé et réparti uniformément sur une coupelle métallique, et porté à une température de 105°C, afin de mesurer le résidu sec à poids constant, après évaporation de l'eau. La valeur du résidu sec est donnée par l’appareil en grammes dans 100 g de solution. Par différence, on détermine ainsi la teneur en eau. Puis, par le calcul, on en déduit la solubilité de la substance à analyser, exprimée en grammes dans 100 g d’eau.

En effet, les déposants ont découvert qu'une valeur d'index de solubilité élevée conduit à des compositions qui se délitent généralement assez rapidement, alors qu'une valeur d'index de solubilité basse a plutôt tendance à conduire à des compositions se délitant très lentement. Cette détermination a pu être confirmée par une analyse et modélisation statistique faite sur les différentes compositions préparées par le déposant lors de l'élaboration de l'invention.

Ainsi, selon un premier aspect, il est proposé une composition galénique selon l'invention, laquelle comprend :

- un ou plusieurs principes actifs ;

- un index de solubilité dans l'eau à température ambiante compris entre 4,5 à 38 ;

- un composant à base de lignosulfonate dans des quantités comprises entre 3% à 25% en poids par rapport au poids total de la composition ;

- un composant à base de corps gras dans des quantités comprises entre 1% à 8% en poids par rapport au poids total de la composition, laquelle composition présente une délitescence comprise entre une heure et inférieure ou égale à 30 jours.

Selon un deuxième aspect, il est proposé une composition galénique, laquelle comprend :

- un ou plusieurs principes actifs ;

- un index de solubilité dans l'eau à température ambiante compris entre 2,5 à 11,5 ;

- un composant à base de lignosulfonate dans des quantités comprises entre 3% à 16% en poids par rapport au poids total de la composition ;

- un composant à base de corps gras dans des quantités comprises entre 2% à 10% en poids par rapport au poids total de la composition ;

laquelle composition présente une délitescence supérieure à 30 jours et inférieure ou égale à 90 20 jours.

Selon un troisième aspect, il est proposé une composition galénique, laquelle comprend :

- un ou plusieurs principes actifs ;

- un index de solubilité dans compris entre 2 à 4 ;

- un composant à base de lignosulfonate, dans des quantités comprises entre 3% à 8% en poids par rapport au poids total de la composition ;

- un composant à base de corps gras, dans des quantités comprises entre 3% à 12% en poids par rapport au poids total de la composition ;

laquelle composition présente une délitescence in vivo supérieure à 90 jours et inférieure ou égale à 180 jours.

Avantageusement, les compositions ainsi définies peuvent également comporter en outre un agent de compression dans des quantités comprises entre 0% à 70% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0% à 60%, et de manière plus préférée entre 0% à 40% en poids par rapport au poids total de la composition.

Selon un quatrième aspect, il est proposé une composition galénique, laquelle comprend :

- un ou plusieurs principes actifs ;

- un index de solubilité dans l'eau à température ambiante compris entre 2 à 4 ;

- un composant à base de lignosulfonate dans des quantités comprises entre 3% à 6% en poids par rapport au poids total de la composition ;

- un composant à base de corps gras dans des quantités comprises entre 3% à 12% en poids par rapport au poids total de la composition ;

- un agent de compression, dans des quantités comprises entre 4% à 30% en poids par rapport au poids total de la composition ;

laquelle composition présente une délitescence supérieure à 180 jours.

Le déposant a également constaté un autre phénomène, lorsque les compositions selon l'invention comportent l'oxyde de zinc seul en tant que principe actif, à savoir qu'il faut inclure dans la composition un agent de compression, de préférence l'oxyde de magnésie, à défaut de quoi la composition ne se comportait pas de façon prévue et avait tendance à se désagréger, voire se désintégrer, de manière erratique, plutôt que de se déliter.

En dehors des composants donnés ci-dessus, la composition peut bien entendu comporter des adjuvants et excipients, par exemple, des liants, des arômes, des édulcorants, des exhausteurs de goût, des lubrifiants servants d'aide à la compression lorsque la composition se présente sous forme de bolus ou de comprimé, et semblables. Des exemples de ces adjuvants sont donnés ciaprès à titre indicatif :

- liants : éthers de cellulose hydrosolubles, povidones, gommes arabiques, etc, dans des quantités comprises entre 3% et 7% en poids par rapport au poids total de la composition ;

- lubrifiants d'aide à la compression : stéarate de magnésium, dans des quantités comprises entre 1% à 6% en poids du poids total de la composition ;

- des édulcorants, arômes, exhausteurs de goûts, dans des quantités comprises entre 0,05% à 2%.

De manière générale, la quantité totale d'adjuvants et d'excipients est comprise entre 1% à 10%.

Pendant l'élaboration des compositions décrites ci-dessus, le déposant a fait des découvertes étonnantes, car il a été trouvé que l'un des principes actifs, à savoir le pidolate de calcium et /ou de magnésium présentait des effets remarquables sur les animaux l'ayant ingéré. En particulier, le pidolate de calcium, ainsi que le pidolate de magnésium, éventuellement en mélange avec le pidolate de calcium avait un effet remarquable sur les animaux non-humains femelles, qui venaient de mettre bas, et producteurs de lait, ainsi que de leur progéniture qui se nourrissaient au lait produit. En effet, le déposant a trouvé notamment chez la vache post-partum, par exemple, que celle-ci commençait à produire des quantités de lait significative beaucoup plus tôt et dans des quantités plus importantes que d'autres vaches dans la même situation, mais ne recevant qu'un apport en calcium classique. Un effet semblable a été constaté chez la truie, notamment en ce que les porcelets nourris sous la mère, et dont la mère avait reçu peri-partum du pidolate de calcium et / ou de magnésium, présentait une prise de poids plus importante qu'un lot de porcelets correspondants dont la truie nourricière n'avait pas reçu un apport de ces sels. On a dû constater une accélération de la mise-bas, avec la conséquence que la truie peut produire plus de portées par an, et qu'en outre nécessitent moins de temps de surveillance du fait du temps de mise-bas réduite.

Au delà, donc de l'effet de l'apport de calcium, le déposant a découvert que l'ion pidolate, sous forme de sel avec le calcium et / ou le magnésium, pouvait non seulement apporter du calcium à l'animal non-humain, mais également induire la mobilisation d'ions de calcium endogènes chez l'animal en question. Cet effet n'avait a priori jamais été révélé ni démontré auparavant. Lorsque l'animal est une vache productrice de lait, cet effet a pour conséquence de stimuler la reprise de la production beaucoup plus tôt que chez une vache n'ayant pas reçu un tel apport, ce qui a son tour pour conséquence de rendre la vache plus productive sur le long terme en termes de quantité de lait produit. Ainsi, le déposant a découvert une utilisation du pidolate de calcium et / ou de magnésium surprenante et, d'un point de vue physiologique et économique, très intéressante, pour l'éleveur de ces animaux. Ceci a conduit a l'élaboration d'autres utilisations du pidolate de calcium et / ou de magnésium, comme indiqué ci-après.

Selon un aspect, l'invention concerne préférentiellement l'utilisation du pidolate de calcium et/ou de magnésium en apport de calcium et / ou de magnésium, pour un animal non-humain, de préférence d'élevage. De préférence, l'utilisation du pidolate de calcium et / ou de magnésium est faite pour stimuler la production de lait chez un animal non-humain femelle, de préférence, postpartum. De manière encore plus préférée, l'animal non-humain est un ruminant, et plus préférentiellement encore l'animal non-humain est choisi dans le groupe consistant en les bovins, les ovins, les caprins, les cervidés, les camélidés, et de préférence est un bovin. Selon une autre utilisation préférée, l'animal non-humain est monogastrique, de préférence choisi dans le groupe consistant en les porcins, les léporidés, les équidés, les animaux de compagnie, de préférence les chiens et les chats, et plus préférentiellement encore est un porcin.

L'on remarquera ici que rutilisation du pidolate de calcium et /ou de magnésium peut se faire dans n'importe quelle composition ou véhicule appropriée, par exemple, simplement en ajoutant le principe actif ou un mélange de deux principes actifs en question à l'alimentation de l'animal en question. Il est toutefois préféré que le pidolate de calcium et / ou de magnésium, soit utilisé dans sa forme L-pidolate, et de préférence intégré en tant que principe actif dans une composition galénique selon l'invention.

Selon un autre aspect de la présente invention, il est prévu une utilisation de pidolate de calcium et/ ou de magnésium en tant qu'apport de macroéléments pour animaux non-humains, de préférence d'élevage. Dans ce cas, il est préféré que cet apport se fasse par le biais d'une composition selon l'invention, de préférence sous forme de bolus, et que l'animal non-humain est un ruminant. Comme précédemment, il est préférable alors que l'animal non-humain soit choisi dans le groupe consistant en les bovins, les ovins, les caprins, les cervidés, les camélidés, et de préférence est un bovin, lorsque l'animal en question est un ruminant. Toutefois, cette utilisation peut également se faire pour d'autres animaux, et sous d'autres formes de présentation, par exemple sous forme de comprimés, par exemple, des comprimés à croquer. Dans ce cas, on préférera que l'animal non-humain soit choisi dans le groupe consistant en les porcins, les léporidés, les équidés, les animaux de compagnie, de préférence les chats et les chiens, et de préférence est un animal porcin.

Selon un autre aspect de l'invention, il est prévu une utilisation de pidolate de calcium et / ou de magnésium, pour stimuler la production de lait chez les animaux mammifères non-humains postpartum, de préférence d'élevage. Préférentiellement, cet animal est une vache, bien que d'autres animaux non-humains pourraient rentrer en ligne de compte. Dans ce cas, il est préféré que le pidolate en question soit intégré dans une composition selon l'invention, et plus préférentiellement sous forme de comprimé et que l'animal soit une truie. Le pidolate de calcium et / ou de magnésium peut alors être administré tel quel, mais de préférence prendra la forme d'un comprimé, qui se dissoudra dans l'alimentation de l'animal, ou encore un comprimé à croquer par ce dernier.

Selon encore un autre aspect de l'invention, il est prévu une utilisation d'une composition selon l'invention contenant un principe actif à base de pidolate de calcium et / ou de magnésium, pour stimuler, autour d'une mise-bas, une mobilisation générale des ions de calcium chez un animal mammifère non-humain femelle, de préférence d'élevage. De préférence encore, l'animal mammifère non-humain femelle d'élevage est une vache et la composition se présente sous forme de bolus. Selon une variante préférée de cette utilisation, l'animal non-humain mammifère femelle d'élevage est une truie et la composition se présente sous forme de comprimé.

Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est prévu une utilisation d'une composition selon l'invention, contenant un principe actif à base de pidolate de calcium et / ou de magnésium, pour augmenter la prise de poids d'un porcelet élevé sous la mère. Selon encore un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention, contenant un principe actif à base de pidolate de calcium et / ou de magnésium, pour accélérer le temps de mise-bas de l'animal, et de préférence, la truie.

Selon encore deux autres aspects de la présente invention, il est prévu :

- l'utilisation de pidolate de calcium et / ou de magnésium pour le maintien d'une calcémie sanguine peri-partum chez la vache supérieure à 85 mg/1 par apport d'au moins l'équivalent de 3,78g, de préférence d'au moins l'équivalent de 7,56g, de calcium sous forme de sel pidolate ;

- l'utilisation de pidolate de calcium et / ou de magnésium pour l'augmentation de la phosphorémie sanguine peri-partum chez la vache au-delà de 55 mg/1 par apport d'au moins l'équivalent de 30,24g de pidolate de calcium et / ou 7,5g de pidolate de magnésium.

Ainsi, comme on peut le voir de ce qui précède, le déposant a mis au point plusieurs utilisations du pidolate de calcium et / ou de magnésium dans le domaine de la nutrition animale et de la santé animale. Il a été déterminé, lorsque les deux pidolates étaient utilisés ensemble, qu'il était préférable d'utiliser un ratio 4:1 de pidolate de calcium par rapport au pidolate de magnésium.

Afin d'appuyer la position du déposant, il semble important de décrire, sur le plan biochimique, les mécanismes de régulation des concentrations sanguines des macro-éléments tels, le Ca, le P, le Mg portent le nom d’homéostasie. Les fonctions vitales de l’organisme sont aussi dépendantes de l’homéostasie de ces éléments. Lorsque celle-ci est déréglée, des évènements pathologiques surviennent.

Par exemple, 99% du Ca organique constitue le squelette sous forme de sels complexes (hydroyapatite), sous forme ionisée, en étroite relation avec le P, le Ca a des fonctions multiples :

- transmission de l’influx nerveux

- intervention dans la contraction musculaire (lisse ou striée)

- régulation de la perméabilité des membranes cellulaires

- régulation des mécanismes de transduction des messages hormonaux

- participation à la coagulation sanguine

- activation enzymatique

- contrôle de l’utilisation de l’ATP (relation étroite avec les 3 groupements phosphates de la structure de l’ATP).

La régulation du calcium sanguin, sans causer de préjudice à la vache, notamment en ce qui concerne l’ostéoporose, est sous la dépendance de plusieurs facteurs : la Parathormone (PTH), le calcitriol (1,25 dihydroxyvitamine D) et secondairement la calcitonine thyroïdienne. Grâce aux récepteurs sensibles transmembranaires, quand la calcémie diminue, la sécrétion de la PTH et la synthèse du calcitriol croissent significativement. La PTH permet la résorption osseuse du Ca et la réabsorption tubulaire du Ca par le rein. Elle a une action sur la synthèse du calcitriol. Le calcitriol, produit par le rein, stimule l’absorption intestinale (duodénum-jéjunum) du Ca alimentaire, et régule la résorption osseuse du Ca. L’hypocalcémie et la fièvre de lait, ou fièvre vitulaire, surviennent lorsque le Ca d’origine osseuse ne peut être déplacé et que le régime alimentaire ne supplée pas la perte du Ca lacté. Lorsque la calcémie augmente, la sécrétion de PTH diminue, il y a une baisse de la résorption osseuse et de la réabsorption tubulaire, et ainsi la synthèse du calcitriol diminue, du fait de son absorption intestinale freinée. Il y a alors la mise en production de la calcitonine thyroïdienne.

Il y a plusieurs facteurs affectant la régulation par la PTH :

- l'hypomagnésiémie entrave la réponse de la parathyroïde. Le statut en Mg décroît lorsque l’absorption en K croit, par exemple lors de la mise au pâturage, ce qui entraîne une hypocalcémie ;

- les régimes trop pourvus en Ca (luzerne, excès de CMV riche en Ca), durant la fin de gestation, inhibent la sécrétion de la PTH. A l’inverse les régimes pauvres en Ca, par exemple, moins de 20g d’apports journaliers en Ca, stimule la sécrétion de PTH permettant une bonne ostéoclasie et la production de calcitriol, ce qui améliore l’absorption du Ca alimentaire par les entérocytes;

- l'alcalose métabolique, qui se définit par un pH urinaire supérieur à 7,8, à BACA positive, par excès de K et déficit en chlorures, prédispose à l’hypocalcémie et à la fièvre vitulaire ;

- l'acidification ruminale contrôlée et Baca négative (0,15 Ca + à 0 15 Mg = Na + K) - (Cl + à 0,25 S + 0,5 P) = - 200 mEQ/kg. Les sulfates sont moins acidifiants que les chlorures (de Mg, d’ammonium), permet une prévention efficace de la FV ;

- l'insuffisance hépatique (stéatose) diminue la synthèse de la 25 hydroxyvitamine D qui sera déficitaire au niveau rénal pour la production de la 1,25 dihydroxyvitamine D ou calcitriol ;

- les corticoïdes sont des facteurs aggravants de l’hypocalcémie, notamment en cas de troubles musculaires ou d'inflammation des troncs nerveux.

Il y a également les facteurs affectant l'absorption du Ca alimentaire

- avec l'augmentation de l’âge de l'animal, il y a une diminution du nombre de récepteurs de la PTH diminue ce qui se traduit par une diminution de l’animal à maintenir son homéostasie ;

- les estrogènes qui augmentent au moment du part, ont une action frénatrice sur la réponse homéostasique ;

- la calcitonine secrétée par la thyroïde, diminue l’ostéoclasie et augmente l’excrétion urinaire du Ca ;

- si l’acidose est trop importante, le pH sanguin diminuant, l’ostéoclasie va être augmentée pour un meilleur équilibre acide-base du sang, par l’ion Ca.

Il y a également les facteurs affectant la production rénale de calcitriol, car celle-ci est pratiquement semblable entre un animal sain et une vache en névrose vitulaire, où le taux est un peu plus élevé :

- une BACA+ réduit la synthèse du calcitriol, car les alcaloses réduisent sa production et la sensibilité du tissu rénal face à la PTH ;

- les concentrations sanguines fortes en P inhibent son activité et augmentent les hypocalcémies.

Il est connu que le magnésium participe au métabolisme des acides nucléiques, à l’organisation de la chromatine, à la synthèse protéique et à la production d’énergie au niveau du cytoplasme et des mitochondries. Il est un cofacteur essentiel à l’activité de nombreuses enzymes présentes dans le noyau cellulaire, les mitochondries, le réticulum endoplasmique et le cytoplasme. Il est aussi impliqué dans la régulation directe ou indirecte de plus de 300 enzymes (ATPases, protéine-kinase C etc). Il participe à la stabilisation de la structure des protéines, des ac nucléiques et des membranes cellulaires. Il contrôle l’utilisation de l’ATP qui sert de substrat ou de donneur de phosphate (l’ATP pourvu de 3 groupements phosphate chargés négativement est stabilisé par l’ion Mg). En tant que cation divalent, il est indispensable à la stabilité électrochimique de nombreuses molécules chargées de la cellule et à la cohésion membranaire. Les réserves osseuses du Mg sont importantes, environ 70% du Mg corporel, mais les mobilisations à court terme sont faibles. Si les apports alimentaires en Mg sont insuffisants, si l’absorption ruminale du Mg est entravée par des antagonistes, le statut sanguin de la vache sera bas. En dessous de 18 mg/1, l’hypomagnésiémie engendrera de l’hypocalcémie.

L’hypomagnésiémie interfère également sur la capacité des cellules cibles du Ca à solliciter la production supplémentaire de PTH, ce qui provoque une diminution de la PTH. Lors d’hypocalcémie, cette PTH augmente néanmoins la réabsorption du Mg par le rein, car l’excrétion rénale est ralentie.

En résumé, la PTH est hypercalcémiante et hypophoaphatémiante, le calcitriol est hypercalcémiant et hyperphosphatémiant, la calcitonine est hypocalcémiante et hypophosphatémiante (inhibition de la résorption osseuse) et la phosphatonine est hypophosphatémiante.

Pour réguler la calcémie, la phosphorémie et la magnésiémie pendant le péripartum, il est indispensable :

- d'éviter toute alcalose, toute stéatose hépatique ou atteinte rénale durant la fin de gestation;

- de respecter les mécanismes de production ou de synthèse de la parathormone et du calcitriol, chez la vache laitière en fin de gestation et plus, en optimisant les apports ni trop ni trop peu de Ca, de P et de Mg.

Comme il a été précisé plus haut, les compositions selon l'invention peuvent intégrer du pidolate de calcium et / ou de magnésium en tant que principes actifs, pouvant par la suite être utilisés dans des utilisations selon l'invention. Les pidolates de calcium et / ou de magnésium utilisés selon l'invention ont une biodisponibilité digestive maximale, permettant d’apporter 13,5% de Ca et 8,5 % de Mg, par exemple par le biais de 2 boli de 75g, directement métabolisables par les entérocytes, et de capter, ou chélater, le Ca, le Mg et le P présents dans le tube digestif, par l’intermédiaire du complexe protéique des pidolates. Ils permettent également de mobiliser le Ca osseux par l’intermédiaire de l'acide carboxyglutamique et de réguler les calcémies et phosphatémies, autour de la mise-bas (peri-partum), comme cela a été démontré par des essais zootechniques menés par le déposant et décrits ci-après. En outre, les compositions de l'invention contenant du pidolate de calcium et / ou de magnésium sous forme de bolus permettent une libération contrôlée, pour une seule prise, ce qui évite l'effet de burst et la chute des taux sanguins correspondants. En second lieu, ils provoquent un accroissement significatif de l'hormone de croissance, précurseur de l’IGFl (insulin growth factor) intervenant dans la formation des cellules osseuses et musculaires.

Essais chez la vache

Des essais d'administration d'une composition selon l'invention sous forme de bolus contenant du L-pidolate de calcium et de magnésium dans un mélange de 4:1 ont été menés sur des vaches autour de la mise-bas. Ces essais ont été menés en parallèle avec des essais de comparaison de l'efficacité de deux produits déjà commercialisés et disponibles sur le marché, à savoir le Bovicalc et le Calform-phosphore.

Les essais ont concerné 5 groupes de 6 vaches laitières multipares, en péripartum, hautes productrices, ayant vêlé au moins lfois, issues de la même exploitation et ne recevant aucun produit à base de Ca ou de Mg autres que ceux dénommés ci-après. Un groupe parmi les 5 groupes du test n'a reçu aucun produit et est considéré comme le groupe témoin.

Chaque groupe étant identifié par une lettre, en l'occurrence N, O, P, Q et R. Le début des opérations s'est situé environ 2 à 3 heures avant la mise-bas. Le moment de la mise-bas a été noté, indiqué en HO, et des analyses sanguines pratiquées autour de la mise-bas et jusqu'à 25 heures après. Ces périodes de prise de sang sont indiquées par référence à la mise-bas, donc la référence H, et sont donc :

- H-4 à 5 : 4 à 5 heures avant la mise-bas ;

- HO : moment de la mise-bas ;

- H+3 à 4 : 3 à 4 heures après la mise-bas ;

- H+12 à 13 : 12 à 13 heures après la mise-bas ;

- H+22 à 25 : 22 à 25 heures après la mise-bas.

L'administration des différents produits s'est faite de la manière suivante :

- groupe N : deux boli selon l'invention en une prise unique dès les premiers signes de mise-bas, aussitôt après les prélèvements de sang, la référence du bolus selon l'invention étant 7040-2-13 (13003), soit 7,56g de Ca, et 1,19g de Mg ;

- groupe O : trois boli selon l'invention en une prise unique dès les premiers signes de mise-bas, aussitôt après prélèvements de sang, la référence du bolus selon l'invention étant 7040-2-13 (13003), soit 11,34g de Ca, et 1,78g deMg ;

- groupe P : groupe témoin, aucun produit administré ;

- groupe Q : un bolus Bovicalc, dès les premiers signes de mise-bas, aussitôt après prélèvements de sang, puis un deuxième bolus Bovicalc 4 à 5 heures après le vêlage, puis enfin un troisième bolus Bovicalc 12 heures après le vêlage, aussitôt après les prélèvements de sang, selon les recommandations du fournisseur ;

- groupe R : un flacon de 350ml de Calform, dès les premiers signes de mise-bas, et après les prélèvements de sang, un deuxième flacon de 350ml de Calform 4 à 5 heures après le vêlage, puis un troisième flacon de 350ml de Calform 12 heures après le vêlage, aussitôt après les prélèvements de sang, en suivant les recommandations du fournisseur.

Les trois administrations de Bovicalc ont apporté au total 129 g de Ca contenus dans les trois bob, et les trois flacons de Calform-phosphore ont apporté 156 g de Ca. En termes d'apport de Mg, les 3 flacons de Calform-phosphore ont apporté 2,4g. Les bob selon l'invention n'apportaient pas de phosphore, comparé aux 135g de P des 3 flacons de Calform-phosphore.

Le bolus selon l'invention, portant la référence 7040-2-13 (13003), présentait la composition suivante :

Nom	Valeur
Référence	7040-2-13 (13003)
Principe actif - Pidolate de Ca / Mg (mélange 4:1)	50,00%
Accélérateur - Lignosulphonate Arbo 02	12,00%
Retardateur - Huile de soja hydrogénée	8,00%
Leste - particules de fer	29,00%
Excipients	1,00%
TOTAL	100,00%
Index de Solubilité	27,32
Durée de délitescence	33 heures

Table 1: Bolus 7040-2-13 (13003)

Identité	Date Part	H-4 à H-1	HO	H + 3à4	H + 12à 13	H + 22 à 25
8595	20-mai	85	85	86	83	83
8662	28-août	88	79	80	79	76
5282	02-sept	82	82	83	84	74
9467	06-oct	84	76	80	75	69
8855	16-o et	83	82	89	75	80
9576	07-janv	82	81	78	84	85
Lot N		84,0	80,8	82,7	80,0	77,8

Table 2: Résultats Calcémies Lot N

Identité	Date Part	H-4 à H-1	HO	H + 3à4	H + 12à 13	H + 22 à 25
8664	19-mai		72	66	69	62
9559	12-sept	99	90,0	93,0	101,0	88,0
9462	0 3-o et	98	92,0	95,0	94,0	90,0
7820	11-oct	92	85,0	93,0	89,0	90,0
9454	16-o et	83	84,0	82,0	81,0	78,0
8849 J	17-oct	92	93,0	93,0	89,0	79,0
LotO		92,8	86,0	87,0	87,2	81,2

Table 3: Résultats Calcémies Lot O

Identité	Date Part	H-4 à H-1	HO	H + 3à4	H + 12à 13	H + 22 à 25
9320	26-août	91	90	85	86	81
9413	2 8-o et	81	76	74	73	71
8476	15-nov	84	85	82	86	80
8489	21-nov	84	81	74	74	85
9552	22-nov	84	90	88	84	77
9315	08-févr	57	53	46	41	56
lot P		80,2	79,2	74,8	74,0	75,0

Table 4: Résultats Calcémies Lot P

Identité	Date Part	H-4 à H-1	HO	H + 3à4	H + 12 à 13	H + 22 à 25
8849 S	31-août	87	87	87	91	90
8846	29-oct	93	96	85	93	86
9439	05-nov	64	65	72	75	77
9538	20-févr	89	93	96	86	91
8670	25/04	85	86	86	90	91
9406	27/04	75	83	85	88	92
Lot Q		82,2	85	85,2	87,2	87,8

Table 5: Résultats Calcémies Lot Q

Identité	Date Part	H-4 à H-1	H0	H + 3à4	H + 12à 13	H + 22 à 25
9556	10-oct	92	93	106	93	84
8851	10-nov	83	81	74	81	73
8590	23-nov	86	90	88	95	87
9433	25-déc	80	83	81	90	108
9480	25-janv	84	85	86	82	83
8531	26-janv	86	87	92	93	90
Lot R		85,2	86,5	87,8	89,0	87,5

Table 6: Résultats Calcémies Lot R

Comparaison des calcémies du lot N versus lot P, Lot O, Lot R

Les calcémies du lot N sont légèrement supérieures à celles du lot témoin P, mais bien qu’étant en zone à risque de hypocalcémie, c'est-à-dire à un taux sanguin de calcium inférieur à 85 mg/1, les statuts sanguins en Ca ont été maintenus à un bon niveau et aucune manifestation morbide n’est apparue, contrairement au lot témoin dont une vache sur six a souffert de fièvre vitulaire. Les calcémies des lots Q et R sont légèrement supérieures (7 à 11%) à celles du lot N, dont les sujets n’ont eu qu’une seule administration de bolus selon l'invention. Il est étonnant, compte tenu des apports massifs en Ca des Bovicalc (17 fois plus) et du Calform-phosphore (20 fois plus), que les taux sanguins du Ca ne dépassent guère les 92 mg/1 pour ces deux produits.

Comparaison des Calcémies des lots N et O versus lots P, Q, R

Les calcémies du lot O sont à des niveaux supérieurs à celles du lot N et du lot P, car les statuts sanguins des vaches prélevées à H-4 à H-l sont supérieurs à 90mg/l, manifestant de ce fait un moindre risque pour les sujets de ce lot, mais les valeurs montrent que le profil sanguin est sensiblement parallèle à celui du lot N. Il est donc certain que le bolus selon l'invention à base de pidolates de Ca et de Mg, dont la délitescence s'effectue sur environ 30 heures, intervient directement sur l’homéostasie du Ca et du P.

Comparaison des calcémies basses dans chaque lot:

Identité	Date Part	H-4 à H-1	HO	H + 3à4	H + 12 à 13	H + 22 à 25
5282	02-sept	82	82	83	84	74
9467	06-oct	84	76	80	75	69
8855	16-oct	83	82	89	75	80
9576	07-janv	82	81	78	84	85
Lot N		82,8	80,3	82,5	79,5	77,0

Table 7: Calcémies Basses - Lot N

Identité	Date Part	H-4 à H-1	H0	H + 3à4	H + 12 à 13	H + 22 à 25
9454	16-oct	83	84,0	82,0	81,0	78,0
LotO		83,0	78,0	74,0	75,0	70,0

Table 8: Calcémies Basses - Lot O

Identité	Date Part	H-4 à H-1	H0	H + 3à4	H + 12à13	H + 22 à 25
9413	28-oct	81	76	74	73	71
8476	15-nov	84	85	82	86	80
8489	21-nov	84	81	74	74	85
9552	22-nov	84	90	88	84	77
9315	08-févr	57	53	46	41	56
lot P		78,0	77,0	72,8	71,6	73,8

Table 9: Calcémies Basses - Lot P

Identité	Date Part	H-4 à H-1	HO	H + 3à4	H + 12 à 13	H + 22 à 25
9439	05-nov	64	65	72	75	77
9406	27/04	75	83	85	87,7	92
Lot Q		69,5	74	78,5	81,5	84,5

Table 10: Calcémies Basses - Lot Q

Identité	Date Part	H-4 à H-1	H0	H + 3à4	H + 12 à 13	H + 22 à 25
8851	10-nov	83	81	74	81	73
9433	25-déc	80	83	81	90	108
9480	25-janv	84	85	86	82	83
Lot R		82,3	83,0	80,3	84,3	88,0

Table 11: Calcémies Basses - Lot R

Les 4 calcémies du lot N sont supérieures de 5 à 12% par rapport aux 5 du lot P, dans les 4 à 12h qui suivent le vêlage. Celles des lots Q et R marquent une belle ascendance surtout à partir de la douzième heure, les calcémies des vaches du lot Q étant très faibles avant mise-bas. En outre, celles de la vache N° 9315 du lot P sont représentatives du déroulement d’une fièvre vitulaire, qui a été constatée et traitée une douzaine d’heures après vêlage.

Comparaison des phosphorémies des lots N et O versus lots P, Q, R:

Identité	Date Part	H-4 à H-1	HO	H + 3à4	H + 12à 13	H + 22 à 25
8595	20-mai	41,9	38,6	57,2	55,8	48,8
8662	28-août	50,9	41,3	48,9	57,7	58,4
5282	02-sept	82,1	69,3	82,2	76,8	72,4
9467	06-oct	43,3	38,5	58,8	52,5	49,3
8855	16-oct	42,3	42,2	51,0	57,4	51,4
9576	07-janv	83,4	78,9	81,2	61,9	53,5
Lot N		57,3	51,5	63,2	60,3	55,6

Table 12: Phosphorémie - Lot N

Identité	Date Part	H-4 à H-1	HO	H + 3à4	H + 12à 13	H + 22 à 25
8664	19-mai	67		53,5	69,9	56,6
9559	12-sept	69,9	75,4	82,6	106,4	82,8
9462	03-oct	65,1	60,8	69,4	97,0	53,6
7820	11-oct	64,6	47,6	69,7	61,7	56,1
9454	16-oct	48,5	40,2	47,3	64,2	46,1
8849 J	17-oct	71,4	53,7	84,5	76,1	54,7
LotO		64,4	55,6	67,8	79,2	58,3

Table 13: Phosphorémie - Lot O

Identité	Date Part	H-4 à H-1	HO	H + 3à4	H + 12à 13	H + 22 à 25
9320	26-août	41,7	43,5	44,1	43,3	45,9
9413	28-oct	51,2	54,3	43,8	47,6	50,6
8476	15-nov	54,9	58,1	62,0	66,1	67,8
8489	21-nov	58,2	55,8	61,3	79,3	68,2
9552	22-nov	46,4	54,5	68,2	50,6	45,9
9315	08-févr	37,7	51,3	29,3	17,6	33,5
Lot P		48,4	52,9	51,4	50,7	52,0

Table 14: Phosphorémie - Lot P

Identité	Date Part	H-4 à H-1	HO	H + 3à4	H + 12à 13	H + 22 à 25
8849 S	31-août	53,5	50,5	52,9	39,1	42,0
8846	29-oct	67,2	57,4	50,3	59,1	44,6
9439	05-nov	22,5	15,3	17,9	24,1	36,3
9538	20-févr	36,9	43,5	42,5	47,6	43,8
8670	25/04	33,45	53,86	58,27	57,37	39,22
9406	27/04	50,6	63,4	79,58	89,97	92,57
Lot Q		44	47,3	50,1	52,94	49,7

Table 15: Phosphorémie - Lot Q

Identité	Date Part	H-4 à H-1	H0	H + 3à4	H + 12à 13	H + 22 à 25
9556	10-oct	74,1	71,7	92,9	78,6	51,4
8851	10-nov	39,5	43,4	50,8	45,1	41,0
8590	23-nov	49,9	52,3	45,3	61,8	52,3
9433	25-déc	77,6	71,9	77,3	70,7	71,7
8531	25-janv	45,1	58,5	66,4	64,6	56,6
9480	26-janv	25,2	25,3	37,7	38,6	28,2
lot R		51,9	53,8	61,7	59,9	50,2

Table 16: Phosphorémie - Lot R

Les phosphorémies du lot N, qui n'ont reçu aucun apport en phosphore, sont comparables, voire quelque peu supérieures à celles du lot R, qui ont pourtant reçu une administration en 3 fois de 135g de phosphore. Elles sont nettement supérieures au lot P témoin et surtout au lot Q qui, n'en plus, n'a reçu aucun apport en phosphore. Les phosphorémies du lot N et celles du Lot O sont comparables à des niveaux différents. L’effet dose apparaît nettement au niveau du lot O. Il est donc évident que les pidolates mobilisent le phosphore organique endogène ou induisent sa production.

Excepté le lot O qui n’a qu’un animal à risque, la comparaisons des phosphorémies à risque, c'est-à-dire inférieures à 55 mg/1, ou à grand risque, c'est-à-dire inférieures à 40mg/l, de chaque lot est intéressante à examiner. Les valeurs du lot N, après une baisse des statuts sanguins au moment du vêlage, c'est-à-dire 1 à 2 heures après une seule administration des deux boli, se redresse fièrement et dépasse celle du lot R qui apporte 135g de phosphore en trois administrations. Le lot O avec un seul sujet n’a pas été pris en compte, mais est néanmoins très représentatif. La mobilisation du phosphore organique endogène par les pidolates est confirmée.

Résultats du comportement des vaches après vêlage:

Les vaches ont été étudiées au niveau de leur comportement physique au moment de, et après, la mise-bas. Les résultats de cette étude ont été exprimés en pourcent par rapport à 100% représentant le comportement d'une vache en forme physique idéale. Les valeurs des lots N et O ont montré une nette positivité par rapport aux trois autres lots. En effet, les comportements physiques des vaches des lots N et O étaient de 75% et 72% par rapport à une forme physique idéale, à comparer aux 38,9%, du lot P, aux 33,3% du lot Q, celui-ci ayant montré des mammites métrites après le vêlage, et aux 55,6% du lot R.

Ces bons résultats sont à mettre au compte des pidolates de Ca et de Mg, dont l’action sur l’homéostasie du Ca, du P et du Mg est très bon. Comme le montre les excellents résultats biochimiques des phosphorémies des lots N et O (Figures IA, IB), le phosphore métabolique exacerbé par les pidolates, stimule la mastication, la rumination et la digestion par multiplication de la flore digestive et que d’autre part la 5-oxo-l-proline a, par l’intermédiaire du glutathion, une action évidente sur le stress oxydatif inhérent à la mise-bas.

Production laitière comparée selon méthode INRA:

A l’instigation du contrôle laitier français, un mode de calcul reposant sur la lactation des 4e, 5e, et 6e jours après vêlage a été développé et proposé par l’INRA (Institut National de la Recherche Agronomique), pour connaître « le pic de lactation » et mieux cerner la production laitière future.

Prod J4	12	Lot N 30,4	LotO 29,4	Lot P 26,1	Lot Q 23	Lot R 29,1
Prod J5	15	31,1	29,6	25,5	24,8	29,4
Prod J6	16	33,6	32,9	28,7	25,7	33
	14,33	31,70	30,63	26,77	24,50	30,50
Prod Lait max pot	25,04	39,63	38,73	35,48	33,58	38,62
Prod Lait pot	11,72	41,49	40,55	37,15	35,16	40,44
Lactation Réelle	5609	8877	8676	7948	7522	8651
Prod Lait N-l		6827	7082	7326	7449	7895
TOTAL		8877	8676	8074	7999	8651

Table 17: Production de lait, jours 4,5,6post-partum

Ainsi, on a constaté d’une part que la moyenne (des 4e, 5e, et 6e jours) de chaque lot à NO est quasiment équivalente pour les lots N (31,7), O et R, à comparer au lot P (26,7), et au lot Q (24,5), soit un écart quotidien de 5 à 71 de lait en plus, et que d’autre part les prévisions de lactation sont favorables au lot N, avec +226 litres par rapport au lot R, et 800-870 litres par rapport au lot P et Q. Une comparaison des productions de chaque lot durant les 8 premiers jours a permis de constater le même phénomène. Il en ressort que l'utilisation des pidolates selon l'invention permet de stimuler la production du lait en des quantités plus importantes très tôt après le vêlage, aux jours 4 et 5 en particulier, ce qui a une incidence non-négligeable sur la production globale et la rentabilité de l'animale, ainsi que la qualité du lait produit.

Une comparaison entre la production réelle de l'année précédente (année N-l) et les prévisions des vaches de l'essai a été fait et les résultats présentés ci-après :

Lot	N-1 en kg	Prévision	Différence	%
N	6827	8877	2050	30
0	7082	8676	1594	23
P	7326	7948	622	8
Q	7449	7522	73	1
R	7895	8651	756	10

Table 18: Comparaison Production N-1

Comme on peut le voir, l'administration de pidolates de calcium et / ou de magnésium selon la présente invention sous forme de deux ou trois boli permettent d'augmenter significativement la quantité de lait, par rapport aux produits du commerce, qui n'amènent que du calcium.

Conclusions:

Les pidolates de l'invention utilisés en apport sont tout aussi performants, sinon plus performants que des produits existants, notamment le Calform et le Bovicalc, aussi bien en apport de calcium et le contrôle des calcémies, que pour la gestion de la phosphorémie, notamment lors de la mise10 bas. Ceci est important lorsqu'on sait que la fièvre de lait ou la fièvre vitulaire, ainsi que les hypophosphorémies, et le syndrome de la « vache couchée », viennent compliquer les hypocalcémies dans 55% des cas constatés. Les 3 comparaisons zootechniques mettent en évidence une nette supériorité des lots N et O par rapport au lot témoin P et au Lot Q, mais également des résultats supérieurs par rapport au lot R. Sans vouloir être lié par une hypothèse quelconque, le déposant pense que cette supériorité est à mettre au compte non-seulement de l'induction, ou de la mobilisation, de la production du calcium endogène, mais aussi celle de la mobilisation du phosphore organique endogène. Il n'est pas non plus à exclure que par la même voie, la résorption osseuse du calcium par l’hydroxyproline, et l’action anti-stress de la 5-oxo-lproline permettent une redynamisation rapide de l'animal. En outre, en dehors de leurs effets indéniables sur le comportement laitier des vaches, les pidolates selon l'invention, lorsqu'ils sont administrés sous forme de boli, le sont facilement, sans danger, et en une seule fois, au moment où l’animal est le plus disponible, contrairement aux trois ou quatre administrations recommandées ou usuelles des produits du commerce.

Essais sur les truies / porcelets

Des essais d'une composition selon l'invention ont également été menés sur des truies à l'entrée en maternité, environ sept jours avant la mise-bas des porcelets qui se sont ensuite nourris par la truie. La composition a été administrée sous forme de comprimés, qui ont soit fondu dans l'alimentation des animaux, soit ont été croqués directement par ceux-ci.

Essai Truie 1001

L’essai 1001 consistait à enregistrer la productivité et le comportement à la mise-bas d'un groupe de 24 truies traitées, désigné groupe A, par rapport à celui de 23 truies témoin, désigné groupe B. Les porcelets du groupe A ont montré un poids moyen par porcelet au sevrage supérieur à celui du groupe non-traité de plus de 5%.

Essai Truie 1003

Deux porcelages (lots de porcelets) ont été choisis pour constituer 2 populations de test, avec 2 groupes par population. Pour la première population de test, on a retenu 12 truies, séparées en 2 groupes distincts de 6 truies, chaque truie étant bien identifiée. Le premier groupe, appelé le lot 1 A, était constitué de 6 truies. Le groupe 1A a reçu les comprimés selon l'invention par voie orale pendant 14 jours, ajoutés dans l’eau de boisson ou sur les granulés d'alimentation, à raison de 1 comprimé par jour en commençant 7 jours avant la mise-bas, soit à l'entrée en maternité des animaux, et en terminant 7 jours après mise-bas. L'identification et la pesée individuelle des porcelets ont été faites le premier jour et au sevrage, à 28 jours environ. Le deuxième groupe, appelé lot IB, était également constitué de 6 truies. Le groupe IB a reçu un comprimé placébo, administré par voie orale pendant 14 jours, ajouté dans l’eau de boisson ou sur les granulés d'alimentation, à raison de 1 comprimé par jour en commençant 7 jours avant mise bas et en terminant 7 jours après mise-bas. L'identification et la pesée individuelle des porcelets ont été faites le premier jour et au sevrage à 28 jours.

Pour la deuxième population, le premier groupe, appelé lot 2A, était constitué de 6 truies. Ce groupe 2A a reçu les comprimés selon l'invention administrés par voie orale pendant 14 jours, ajoutés dans l’eau de boisson ou sur les granulés d'alimentation, à raison de 1 comprimé par jour en commençant 7 jours avant la mise bas et en terminant 7 jours après mise-bas. Les porcelets n'ont pas été identifiés, mais par contre chaque lot a été pesée le premier jour et au sevrage à 28 jours. Le deuxième groupe, appelé lot 2B, était constitué de 6 truies. Ce groupe 2B a reçu un comprimé placébo, administré par voie orale pendant 14 jours, ajouté dans l’eau de boisson ou sur les granulés d'alimentation, à raison de 1 comprimé par jour en commençant 7 jours avant mise bas et en terminant 7 jours après mise-bas. Les porcelets n'ont pas été identifiés, mais chaque lot de porcelets par truie a été pesé le premier jour et au sevrage à 28 jours.

Les truies ont été étudiées et jugées lors de la mise bas selon les critères suivants :

- Date de mise-bas

- Durée de la mise bas

- Facilité du relevé

- Enregistrement des traitements effectués ou des interventions obstétricales

- Reprise de l’appétit

- Etat de la mamelle

- Contrôle de la température rectale à la suite de la mise bas et 12 heures plus tard

- Traitement des truies dont la température est supérieure à 39,3°C

- Cannibalisme

Et par la suite, les évaluation suivantes ont été effectuées :

- Lors de la dernière mise bas

- Porcelets nés totaux

- Porcelets morts nés

- Porcelets sevrés

- A la naissance

- Rang de portée

- Nombre de nés

- Nombre de morts nés

- Identification de chaque porcelet du LOT N° 1

- Pesée de chaque porcelet du lot N° 1

- Pesée de la portée du Lot N°2

- Homogénéité

- à 3 jours et 7 jours : manifestations morbides (diarrhée, omphalite, arthrite)

- à 28 jours:

- date de sevrage

- nombre de porcelets présents

- Pesée de chaque porcelet du lot N° 1

- Pesée de la portée du lot N° 2

- homogénéité

- à l’abattage : dans la mesure du possible, le poids de carcasse des individus du lot N°l, A et B, identifiés au premier jour, ont été contrôlés

La composition selon l'invention qui a été administrée était la suivante :

Nom	Valeur
Référence	VST 212
Principe actif - Pidolate de Ca (12,5% Ca)	60,00%
Accélérateur - Lignosulphonate Arbo 02	4,00%
Retardateur - Huile de soja hydrogénée	4,50%
Agent de compression - phosphate bicalcique anhydre	12,13%
Excipients	19,37%
TOTAL	100,00%
Index de Solubilité	27,32

Table 19: Formulation VST 212

Les résultats de cet essai sont présentés ci-après :

Population 1, Groupe A (entrée en maternité le 21/10) - 72 porcelets sevrés

N° Truie	Nb Jours av Mise Bas	Poids J1	Poids sevrage	Prise de poids	GMQ
7362	6	1,18	8,48	7,23	0,249
8600	8	1,2	7,66	6,59	0,244
9756	6	1,76	7,91	6,15	0,212
9841	8	1,98	9,29	7,33	0,272
8595	7	1,24	8,62	7,31	0,261
9942	4	1,34	7,68	6,31	0,204
Moyenne	6,5	1,45	8,67	6,82	0,240

Table 20: Population 1 - Groupe A - Poids

Population 1, Groupe B (entrée en maternité le 21/10) - 66 porcelets sevrés

N° Truie	Nb Jours av Mise Bas	Poids J1	Poids sevrage	Prise de poids	GMQ
9943
7390	8	1,59	8,15	6,49	0,241
8690	10	1,41	6,03	4,59	0,184
9758	8	1,23	7,63	6,39	0,237
9837	8	1,34	7,33	5,97	0,221
9836	8	1,24	7,68	6,41	0,237
Moyenne	8,4	1,36	7,36	5,97	0,224

Table 21: Population 1 - Groupe B - Poids

Comparaison Groupe lAet Groupe IB

Pop. Totale : 138	Nb. J avant Mise Bas	Poids J1	Poids sevrage	Prise Poids	GMQ
Diff Jours	-1,900	0,087	0,912	0,852	0,016
Différence %	-22,62%	6,42%	12,39%	14,27%	7,37%

Table 22: Comparaison Récapitulative - Population 1

Comme on peut le voir, les truies du groupe 1 A, ayant reçu une composition à base de pidolate de calcium et /ou de magnésium selon l'invention ont eu un temps de mise-bas plus court que celles n'ayant eu que le placébo. En outre, la prise de poids chez les porcelets nourris sous les truies ayant reçu le pidolate de calcium et / ou de magnésium était significativement plus importante, de l'ordre de 14% de poids en plus, comparé à leurs homologues dont les truies nourricières n'avaient reçu que le placébo.

Population 2, Groupes A et B (entrée en maternité le 21/10) - 144 porcelets sevrés au total

Nombre Porcelets Sevrés	Nb Jours av Mise Bas	Poids J1	Poids sevrage	Prise de poids	GMQ
Groupe A : 74	7,000	1,270	7,230	5,960	0,213
Groupe B : 70	8,000	1,440	6,910	5,470	0,201
Diff Jours	-0,830	-0,173	0,315	0,489	0,012
Diff%	-10,640	-12,030	4,560	8,940	5,970

Table 23: Population 2 - Comparaison Groupe A - Poids

Comme on peut le voir, dans le groupe 2A, dont les truies avaient reçu les pidolates de calcium et / ou de magnésium selon l'invention, la mise bas a duré moins longtemps que le groupe placébo. Par ailleurs, les porcelets du groupe A ont également montré une prise de poids plus important que leurs homologues du groupe 2B.

Ces résultats montrent clairement que les pidolates de calcium et/ou de magnésium tels qu'ils sont utilisés selon l'invention ont un impact non-négligeable sur la croissance des porcelets, notamment sur le poids de carcasse plus élevé du porc fini pour un même temps d'engraissement, ou sur le temps d'engraissement plus court pour un même poids de carcasse. Cela a également une incidence positive sur la santé générale de la truie, puisque les durées de mise-bas plus réduites témoignent d'une meilleure reprise de l'animal suite au stress induit par l'entrée en maternité et la mise-bas. Cette reprise de santé a des conséquences importantes pour l'éleveur, à la fois en termes d'investissement de surveillance de l'animal, mais aussi en termes de productivité globale de son exploitation.

Enfin, pendant l'élaboration des compositions selon la présente invention, le déposant a également trouvé la possibilité de mesurer la délitescence in vitro de la composition de manière reproductible et ainsi pouvoir prédire avec un degré de certitude assez important la durée de délitescence in vivo, une fois la composition ingérée par l'animal. A la connaissance du déposant, il s'agit là de la première fois qu'un tel exploit ait pu être réalisé. En effet, il semblerait que l'art antérieur en la matière se limite à reproduire un tampon salivaire de synthèse proposée dans un article publié en 1948, par McDougall, E.I., intitulé « Studies on ruminant saliva. The composition and output of sheeps saliva » publié dans Biochem. J., 43: 99-1 09. Cet article décrit un ensemble de composants représentant un tampon de synthèse « salivaire » qui est supposé constituer le milieu de dissolution du mouton et qui présente un pH autour de 8. Paradoxalement, le modèle qui y est proposé et qui a été utilisé depuis des années pour des tests de dissolution et d'études de principes actifs destinés aux animaux ruminants in vitro est, à la base, un tampon salivaire. Depuis lors, ce tampon a été pris comme base de départ, par d'autres, pour le modifier, en le ramenant à un pH plus proche du pH du rumen. Or, le déposant a remarqué que le tampon initialement proposé par McDougall, et modifié depuis par d'autres par ajout d'acide acétique, présente un décalage ou shift de pH important avec le temps, de sorte qu'il ne remplisse même pas son rôle de tampon. En effet, le rôle principal d'un tampon est de présenter un comportement sensiblement constant sur une gamme de pH relativement restreint et bien déterminé. En ce qui concerne les animaux ruminants, la température et le pH du rumen se situe généralement entre environ 38 degrés Celsius et environ 41 degrés Celsius, pour un pH compris entre 5,8 et 6,4.

Ainsi, un autre objet de la présente invention est une méthode de mesure de la délitescence in vitro d'une composition selon l'invention, comprenant les étapes consistant à :

- préparer une solution aqueuse tampon ;

- introduire une composition selon l'invention dans la solution tampon ;

- maintenir l'ensemble tampon et composition à température et agitation constante ;

- déterminer la délitescence de la composition à intervalles réguliers jusqu'à délitescence complète de celle-ci.

Plusieurs étapes complémentaires et préférées peuvent être ajoutées à la méthode décrite cidessus. Selon une première alternative préférée, la méthode selon l'invention comprend en outre une étape consistant à remplacer la solution tampon par une quantité de solution tampon équivalente en volume toutes les heures après introduction initiale de la composition dans la solution tampon.

Selon une autre variante préférée, la méthode comprend en outre une étape consistant à remplacer la solution tampon par une quantité de solution tampon équivalente en volume toutes les douze heures après introduction initiale de la composition dans la solution tampon.

Selon encore une autre variante préférée, la méthode comprend en outre une étape consistant à remplacer la solution tampon par une quantité de solution tampon équivalente en volume toutes les quarante-huit heures après introduction initiale de la composition dans la solution tampon.

Selon encore une autre variante préférée, la méthode comprend en outre une étape consistant à remplacer la solution tampon par une quantité de solution tampon équivalente en volume toutes les soixante-douze heures après introduction initiale de la composition dans la solution tampon.

Quelque soient les variantes utilisées, il est également préféré que la méthode comprend en outre une étape consistant à enlever la matière solide restante de la composition lors du remplacement de la solution tampon, de frotter ladite matière solide restante pour éliminer une pellicule de surface, et de ré-introduire ladite matière restante dans la solution tampon.

Dans le rumen en effet, des compositions de type bolus sont soumises à des phénomènes de frottement importants, en dehors de mouvements perpétuels de brassage et d’agitation.

La méthode est avantageusement et de maniéré préférée effectuée en maintenant la température de la solution à 39 degrés Celsius.

En outre, l'agitation de la méthode est préférentiellement effectuée par une barre aimantée rotative tournant entre 200 à 300 tours la minute.

Selon d'autres caractéristiques avantageuses et préférées, la détermination de la délitescence est effectuée par pesage de la composition avant son introduction dans la solution tampon, puis à nouveau lors de chaque remplacement de solution tampon, la composition se présente sous forme de bolus, et la composition est introduite dans un filet avant l'introduction dans la solution tampon. Avantageusement, la composition est suspendue dans la solution tampon.

De préférence, la solution tampon utilisée dans la méthode selon l'invention est composée de NaoHPChUffC) 0,2M, d'acide citrique 0,lM et de NaCl 0,5 g/L. Ce tampon peut être préparé de deux manières comme décrit ci-après :

- par mélange direct : pour préparer 1 litre de tampon, peser 22,25 g de di-sodium hydrogen phosphate dihydrate (Na2HPO4.2H20), 7,2 g d’acide citrique anhydre, 0,5 g de NaCl anhydre, et compléter à 1 litre par ajout de l’eau distillée ou désionisée. Ensuite, mélanger sous agitation jusqu’à dissolution complète et obtention d’une solution translucide. La valeur de pH obtenue est de 5,80 / 5,85 ;

- par ajustement : préparer séparément une solution de base et une solution d’acide. La solution acide contient 0,lM acide citrique NaCl 0,5 g / litre dans de l'eau distillée ou désionisée qsp 1 litre, donnant une solution de pH = 2,30 environ. La solution basique contient 0,2 M di sodium hydrogen phosphate dihydrate NaCl 0,5 g / litre dans de l'eau distillée ou désionisée qsp 1 litre, donnant une solution de pH = 8,88 environ.

Après préparation des solutions, verser progressivement et sous agitation la solution acide sur la solution basique. Suivre progressivement l’évolution du pH jusqu’à atteindre la valeur désirée : 5.80 / 5.85, le pH chutant au fur et à mesure par adjonction d’acide. Il faut environ 1,2 litres de solution acide pour 2 litres de solution basique.

Pour les besoins de la méthode de mesure, la composition est présentée sous forme de bolus. De préférence, le bolus est emprisonné et suspendu dans un filet, par exemple filet à oranges. Il est mis sous agitation dans des erlenmeyers avec le tampon décrit ci-dessus, pour un volume de 3 litres. Le système est mis sous agitation, par exemple avec un barreau aimanté, de préférence avec rotation sur plaque agitante / chauffante, de manière à avoir une agitation avec un vortex relativement faible. La vitesse d'agitation est de préférence 200 à 300 tours/minute, et la température de mesure est maintenue à 39°C +/- 0,1 degré Celsius. De préférence, pour les boli à délitescence courte durée, la solution de dissolution / tampon est changé toute les heures par du tampon neuf. Selon une autre variante préférée de l'invention pour les boli de moyenne durée, la solution tampon est changé une fois tous les 24 heures avec du tampon neuf. Selon une autre variante préférée de l'invention, pour les bolus longue durée, la solution tampon est changée toutes les 48 heures par du solvant neuf. Les boli sont en général pesés à T=0 pour évaluation leur poids sec. A chaque vidange : T+l, T+2,.....T+ n, etc, ils sont retirés de la solution, passés légèrement sous le robinet et/ou frottés délicatement entre les doigts, pour éliminer une pellicule de surface, puis pesés de façon « humide », avec l’eau de constitution qui a pénétré à l’intérieur de la matrice. Les profils de dissolution sont établis et exprimés en : % de pertes en poids des boli en fonction du temps / versus poids sec initial des boli.

En outre, et afin de démontrer l'incapacité du tampon proposé par McDougall à remplir son rôle de tampon, des essais ont été menés avec des compositions selon l'invention, sous forme de bolus et le tampon et la méthode selon la présente l'invention. Les détails de ces essais sont donnés ciaprès :

Préparation de 10L de solution tampon Mc Dougall modifié par ajustement du pH à 6,5 par ajout d'acide acétique

1. Prendre 10L d’eau desionisée

2. Peser les ingrédients :

- NaHCCf: 98g

- NaJfPCL, 12H₂O : 93g

- NaCl : 4,7g

- KC1 : 5,7g

CaCLanhydre : 0,4g

MgCLanhydre : 0,6g

3. Dissoudre les ingrédients

4. Mesure du pH : 8,24 à 20,8°C

5. Ajuster le pH à 6,50 avec de l’acide acétique

6. Homogénéiser

7. Chauffer le tampon à 39°C : (température atteinte en lh) : pH 6,75

8. Mise en délitescence de 2 boli dont la composition est conforme à celle selon l'invention : références RI2208 et RI2210.

N° du bolus	Durée de délitescence	Tampon Mc Dougall pH mesuré	Tampon Mc Dougall T° mesurée	Tampon Vétalis pH mesuré	Tampon Vétalis T° mesurée
RI 2208	T0 (13h40)	6,75	39,0°C	5,84	39,0°C
RI 2210	6,75	39,0°C	5,84	39,0°C
RI 2208	T+3 0min (14hl0)	6,76	39,0°C	5,85	39,0°C
RI 2210	6,78	39,0°C	5,85	39,0°C
RI 2208	T+lh (15h40)	6,79	39,0°C	5,86	39,0°C
RI 2210	6,81	39,0°C	5,87	39,0°C
RI 2208	T+2h (16h40)	6,82	39,0°C	5,86	39,0°C
RI 2210	6,82	39,0°C	5,85	39,0°C
RI 2208	T+3h (16h40)	6,90	39,1°C	5,87	39,1°C
RI 2210	6,93	38,9°C	5,86	38,9°C
RI 2208	T+4h (17h40)	6,98	38,9°C	5,90	38,9°C
RI 2210	6,98	38,9°C	5,89	39,1°C
RI 2208	T+8h (21h40)	7,34 (22h08)	38,9°C	5,97 (22hl2)	39,0°C
RI 2210	7,36 (22h05)	39,0°C	6,02 (21h50)	39,0°C
RI 2208	T+ljour (13h40)	7,86	38,9°C	6,10	38,9°C
RI 2210	8,17	39,1°C	6,03	38,9°C
RI 2208	T+2jours (13h40)	8,32	39,1°C	6,23	39,1°C
RI 2210	8,50	39,0°C	6,11	38,9°C
RI 2208	T+3 jours (13h40)	8,60 (14hl8)	39,0°C	6,39 (14hl0)	38,9°C
RI 2210	8,72 (14h30)	39,1°C	6,20 (14hl5)	38,9°C

Table 24: Comparatif Tampons

Comme on peut le constater, la solution « tampon », modifiée proposée initialement par McDougall et ajustée par ajout d'acide acétique, présente un décalage de pH très important avec le temps, passant 6,75 à TO, à 8,72 à T+3 J, ce qui enlève tout l'intérêt de ce tampon comme un tampon représentatif pour l'étude de la délitescence in vitro de compositions selon l'invention, telles que des boli, à destination d'animaux ruminants. En outre, il est à remarquer que le tampon McDougall montre un décalage de pH déjà après la mise à température, passant de pH 6,5 après ajustement avec de l'acide acétique à pH 6,75 après avoir été porté à 39 degrés Celsius. A contrario, le tampon élaboré par le déposant, dont le pH à T0 était de 5,84 n'évolue guère pendant toute la durée de la délitescence des compositions testées, la mesure du pH après trois jours de délitescence indiquant une valeur de pH 6,20. Ainsi, le tampon élaboré par le déposant est tout à fait adapté à un protocole de mesure de la délitescence in vitro imitant celle des animaux ruminants pour des compositions selon l'invention qui se présentent sous forme de bolus.

Des exemples de boli correspondant à la composition selon l'invention ont été réalisés et leurs détails donnés ci-après. Ces exemples ont été divisés en catégories de bolus, selon la durée de délitescence, c'est à dire, selon la classification suivante :

- bolus à délitement compris entre 1 heure et 30 jours, appelé bolus à courte durée;

- bolus à délitement compris entre 31 jours et 90 jours, appelé bolus à moyenne durée ;

- bolus à délitement compris entre 91 jours et 180 jours, appelé bolus à longue durée ;

- bolus à délitement supérieur à 180 jours, appelé bolus à ultra-longue durée.

Toutes les compositions décrites peuvent être obtenues selon un procédé général de préparation qui sera détaillé ci-après :

1. Mélange de poudres comprenant : les principe(s) actif(s), l'agent de compression éventuel, éventuellement l'accélérateur de délitescence, ainsi qu'un liant, dans un appareil de type mélangeur / granulateur.

2. Granulation du mélange ainsi obtenu à l’eau (ou éventuellement eau alcool de faible titre), puis séchage en étuve réglée sur environ 50°C.

3. Broyage éventuellement et/ou calibrage du granulat, pour obtenir un grain passant sur un tamis de dimension inférieure ou égal à 4 mm.

4. Mélange final : à partir du grain obtenu à la fin de l'étape 3, ajout d’agent lubrifiant d'aide à la compression, d’agent retardateur de délitescence et éventuellement d’agent de lestage au cas où ce dernier serait introduit lors du mélange final.

5. Optionnellement, pour le cas des comprimés et boli, compression du mélange préparé à l'étape 4 dans une matrice appropriée.

D’autres alternatives au procédé décrit ci-dessus peuvent être envisagées :

• Introduction de l’agent de lestage au moment de l’étape 1 avant la granulation humide ;

• Introduction du liant et/ou de l’agent accélérateur de délitescence après mise en solution puis pulvérisation d’une solution aqueuse (ou hydro-alcoolique) sur le mélange à granuler, au moment de l’étape 2 ;

• Introduction de l'agent retardateur selon la technique du « hotmelt » (sous forme de corps gras fondu), lors de l’étape 4, c'est-à-dire lors du mélange final.

Bolus Courte Durée (1 heure à 30 jours)

Quelques exemples de formulations courte durée selon l'invention, sous forme de bolus, sont donnés ci-après.

Produit	Principe Actif	Accélérateur	Retardateur	Leste
Rl-01-02	Glycinate de cuivre	Arbo 02 (Na/NH4)	Cire de camauba	Fer poudre
Rl-01-03	Glycinate de cuivre	Arbo 02 (Na/NH4)	Huile de palme hydrogénée	Fer poudre
Rl-01-06	Glycinate de cuivre	Arbo 02 (Na/NH4)	Stéarine 06/08 micronisée	Fer poudre
Rl-01-07	Glycinate de cuivre	Arbo 02 (Na/NH4)	Paraffine	Fer poudre
Rl-01-04	Glycinate de cuivre	Arbo 02 (Na/NH4)	Palmitate de cétyle	Fer poudre
Rl-01-05	Glycinate de cuivre	Arbo 02 (Na/NH4)	Trihydroxystéarate de glycérol	Fer poudre
Rl-07-03	Glycinate de cuivre	Arbo 02 (Na/NH4)	Huile de ricin hydrogénée	Fer poudre
Rl-07-04	Glycinate de cuivre	Arbo 02 (Na/NH4)	Acide stéarique 92%	Fer poudre

Produit	Principe Actif	Accélérateur	Retardateur	Leste
Rl-07-01	Glycinate de cuivre	Arbo 02 (Na/NH4)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
7040-2-13 (13003)	Pidolate de Ca/Mg	Arbo 02 (Na/NH4)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
7040-2-13-6 (13003)	Pidolate de Ca/Mg	Arbo 02 (Na/NH4)	Huile de coton hydrogénée	Fer poudre
RI-47-02 bis (A)	Glycinate de cuivre	Arbo 02 (Na/NH4)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
R1-47-02-B (3.2)	Glycinate de cuivre	Arbo 02 (Na/NH4)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
RI-06-06 (b)	Glycinate de cuivre	Arbo 02 (Na/NH4)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
Rl-06-01	Glycinate de cuivre	Ultrazine (Na)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
Rl-06-02	Glycinate de cuivre	Ultrazine (Ca)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
Rl-06-03	Glycinate de cuivre	Lignobond DD (Ca)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
Rl-06-04	Glycinate de cuivre	Borresperse (Na)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
Rl-06-05	Glycinate de cuivre	Borresperse AM320 (NH4)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
Rl-07-05	Glycinate de cuivre	Arbo Tl 1 N5 (NH4)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
Rl-07-06	Glycinate de cuivre	Arbo NI 8 Na	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
Rl-07-07	Glycinate de cuivre	Arbo Kl 8 K	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre

Produit	Principe Actif	Accélérateur	Retardateur	Leste
Rl-07-08	Glycinate de cuivre	Arbo 02 (Na/NLL)	Huile de soja hydrogénée	Zinc poudre
Rl-02-01	Glycinate de cuivre	Arbo 02 (Na/NLL)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
Rl-09-10	Sulphate de Mg anhydre	Arbo 02 (Na/NLL)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
Rl-47-01 (bis)	Vitamine C	Arbo 02 (Na/NLL)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
Rl-47-03 A (3.2)	Sulphate de Cuivre	Arbo 02 (Na/NLL)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
RI-42-02	Carbonate de Cuivre	Arbo 02 (Na/NLL)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre
Rl-37-10 (A)	Carbonate de Cobalt	Arbo 02 (Na/NLL)	Huile de soja hydrogénée	Fer poudre

Table 25: Composants Bolus Courte Durée

Les pourcentages des différents composants, leur index de solubilité, ainsi que leurs durées de délitescence sont donnés ci-après :

Produit	P.A%	Ag. Accél. %	Ag. Retard. %	Ag. Comp. %	Leste %	Excip. %	Index Sol.	Durée (houj)
Rl-01-02	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	36h
Rl-01-03	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	57h
Rl-01-06	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	57h
Rl-01-07	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	38h
Rl-01-04	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48h
Rl-01-05	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48h

Produit	P.A%	Ag. Accél. %	Ag. Retard. %	Ag. Comp. %	Leste %	Excip. %	Index Sol.	Durée (houj)
Rl-07-03	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	35h
Rl-07-04	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	33h
Rl-07-01	50	12	12	0	21,2	4,8	28,560	63,5h
7040-2-13 (13003)	50	12	8	0	29	1	27,315	33h
7040-2-13-6 (13003)	50	12	8	0	29	1	27,315	3 Oh
RI-47-02 bis (A)	50	12	5	0	28,2	4,8	28,560	72h
R1-47-02-B (3.2)	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	93h
RI-06-06 (b)	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48h
Rl-06-01	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	39h
Rl-06-02	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48h
Rl-06-03	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48h
Rl-06-04	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48h
Rl-06-05	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48h
Rl-07-05	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	40h
Rl-07-06	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	39h
Rl-07-07	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	48h
Rl-07-08	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	54h
Rl-02-01	50	12	8	0	25,2	4,8	28,560	57h
Rl-09-10	57	5	8	0	25,2	4,8	26,718	36,75h
RI-47-01 (bis)	50	12	12	0	22	4	38,040	llh

Produit	P.A%	Ag. Accél. %	Ag. Retard. %	Ag. Comp. %	Leste %	Excip. %	Index Sol.	Durée (houj)
Rl-47-03 A (3.2)	50	12	8	0	25,2	4,8	21,095	llh
RI-42-02	50	12	8	0	25,2	4,8	6,845	17j
Rl-37-10 (A)	50	8	8	0	29,2	4,8	4,703	Hj

Table 26: Quantités Composants Bolus Courte Durée

Bolus Moyenne Durée (31 jours à 90 jours)

Quelques exemples de formulations moyenne durée selon l'invention, sous forme de bolus, sont donnés ci-après.

Produit	Principe Actif	Accélérateur	Retardateur	Ag. Compression	Leste
Rl-37-09 (A)	Carbonate de Cobalt	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée		Fer poudre
Rl-42-01	Oxyde de Cuivre	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée		Fer poudre
R2-47-02 - A(1.5)	Mélange de PA : Glycinates / Vitamines / Carbonates / Oxydes	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Oxyde de Magnésie	Fer poudre
R2-47-01 - A (2.4)	Mélange Oligoéléments / Macroéléments	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Oxyde de Magnésie	Fer poudre
Bolus Mg / Cu/Se (Essai 3)	Mélange Oligoéléments / Macroéléments	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Oxyde de Magnésie	Fer poudre

Produit	Principe Actif	Accélérateur	Retardateur	Ag. Compression	Leste
R2-47-03 A(3.1)	Mélange Oligo / Macroéléments / Vitamines	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Oxyde de Magnésie	Fer poudre
Rl-18-01	Carbonate de Cuivre	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Phosphate tricalcique	Fer poudre
Rl-16-09	Carbonate de Cuivre	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Chaux éteinte	Fer poudre
Rl-32-04	Carbonate de Cuivre	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Chaux vive	Fer poudre
RI-22-02	Carbonate de Cuivre	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	CaC03 production	Fer poudre
Rl-22-08	Carbonate de Cuivre	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Carbonate de Mg lourd	Fer poudre
Rl-22-01	Carbonate de Cuivre	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Phosphate Bicalcique anhydre N°1	Fer poudre
Rl-16-05	Carbonate de Cuivre	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Phosphate dicalcique anhydre N°2	Fer poudre
Rl-16-06	Carbonate de Cuivre	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Lithotamne Poudre	Fer poudre
Rl-16-07	Carbonate de Cuivre	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Carbonate de Calcium Lourd Haute densité	Fer poudre
Rl-22-07	Carbonate de Cuivre	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Hydroxyde de Magnésie	Fer poudre

Produit	Principe Actif	Accélérateur	Retardateur	Ag. Compression	Leste
Rl-12-02	Carbonate de Cuivre	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Oxyde de Magnésie	Fer poudre
Rl-51-04	Carbonate de Cuivre	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Oxyde de Magnésie	Fer poudre
Rl-12-01	Carbonate de Cuivre	Arbo 02	Huile de soja hydrogénée	Oxyde de Magnésie	Fer poudre

Table 27: Composants Bolus Moyenne Durée

Les pourcentages des différents composants, leur index de solubilité, ains que leurs durées de délitescence sont donnés ci-après :

Produit	P.A%	Ag. Accél. %	Ag. Retard. %	Ag. Comp. %	Feste %	Excip. %	Index Sol.	Durée (jours)
Rl-37-09 (A)	50	4	8	0	33,2	4,8	2,562	32
Rl-42-01	50	12	8	0	25,2	4,8	2,562	70
R2-47-02 - A (1.5)	37,53	8	5	19,03	25	5,44	11,107	40
R2-47-01 - A (2.4)	19,5	7	2	61	7	3,5	11,455	44
Bolus Mg / Cu / Se (Essai 3)	19,13	7	1	62,37	7	3,5	10,974	45
R2-47-03 A (3.1)	64,55	7	5	8,65	10	4,8	4,734	61
Rl-18-01	50	4	8	15	18,2	4,8	2,562	68
Rl-16-09	50	4	8	15	18,2	4,8	2,583	79
Rl-32-04	50	4	8	15	18,2	4,8	2,580	81

Produit	P.A%	Ag. Accél. %	Ag. Retard. %	Ag. Comp. %	Leste %	Excip. %	Index Sol.	Durée (jours)
RI-22-02	50	4	8	15	18,2	4,8	2,562	47
Rl-22-08	50	4	8	15	18,2	4,8	2,568	46
Rl-22-01	50	4	8	15	18,2	4,8	2,565	60
Rl-16-05	50	4	8	15	18,2	4,8	2,565	58
Rl-16-06	50	4	8	15	18,2	4,8	2,562	56
Rl-16-07	50	4	8	15	18,2	4,8	2,562	56
Rl-22-07	50	4	8	15	18,2	4,8	2,562	72
Rl-12-02	50	8	8	15	14,2	4,8	4,703	70
Rl-51-04	50	6	8	15	16,2	4,8	3,633	74
Rl-12-01	50	4	8	15	18,2	4,8	2,562	77

Table 28: Quantités Composants Bolus Moyenne Durée

Bolus Longue Durée (91 jours à 180 jours)

Quelques exemples de formulations longue durée selon l'invention, sous forme de bolus, sont 5 donnés ci-après.

Produit	P.A %	Ag. Accél. %	Ag. Retard . %	Ag. Comp. %	Leste %	Excip. %	Index Sol.	Durée (jours)
Rl-51-03	50 Oxyde de cuivre	6 Arbo 02	8 Huile de soja hydrog énée	15 Oxyde de Mg	16,2 Fer poudre	4,8	3,633	98

Produit	P.A %	Ag. Accél. %	Ag. Retard . %	Ag. Comp. %	Leste %	Excip. %	Index Sol.	Durée (jours)
R2-07-01	66,5 Mélange de carbonates de Co, Mn, oxydes de Cu et Zn, vitamines A et E, Sélénite de sodium, et iodate de Ca	3 Arbo 02	5 Huile de soja hydrog énée	10,7 Oxyde de Magnésie	10 Fer poudre	4,8	2,592	100
Rl-16-14	62,57 Mélange carbonates de Co, Mn, oxydes de Cu et Zn, vitamines A et E, Sélénite de sodium, et iodate de Ca	4 Arbo 02	5 Huile de soja hydrog énée	13,63 Oxyde de Magnésie	10 fer poudre	4,8	3,128	101
Rl-22-09	Oxyde de Cuivre : 41,6 Oxyde de Zinc : 25, Sélénite de sodium : 0,445	4 Arbo 02	5 Huile de soja hydrog énée	6,8 Oxyde de Magnésie	12,3 fer poudre	4,875	3,009	160

Produit	P.A %	Ag. Accél. %	Ag. Retard . %	Ag. Comp. %	Leste %	Excip. %	Index Sol.	Durée (jours)
Rl-13-01	50 Carbonate de Manganèse	6 Arbo 02	8 Huile de soja hydrog énée	15 Oxyde de Magnésie	16,2 fer poudre	4,8	3,633	131
Rl-16-15	61,8 Oxyde de zinc, carbonates de cuivre, de cobalte, et de manganèse, CaIO3, Sélénite de sodium	4 Arbo 02	5 Huile de soja hydrog énée	15 Oxyde de Magnésie	9,285 fer poudre	4,875	2,797	176
RI-22-12	Oxyde de cuivre : 11,6 Oxyde de Zinc : 55, Sélénite de sodium : 0,445	4 Arbo 02	5 Huile de soja hydrog énée	6,78 Oxyde de Magnésie	12,3 fer poudre	4,875	3,009	138

Table 29: Compositions Bolus Longue Durée

Bolus Ultra-longue Durée (Supérieure à 180 jours)

Quelques exemples de formulations ultra-longue durée selon l'invention, sous forme de bolus, sont donnés ci-après.

Produit	P.A %	Ag. Accél. %	Ag. Retard . %	Ag. Comp. %	Leste %	Excip. %	Index Sol.	Durée (jours)
Rl-26-04	50 Oxyde de Zinc	4 Arbo 02	8 Huile de soja hydrog énée	15 Chaux éteinte	18,2 Fer poudre	4,8	2,583	215
RI-22-10	Oxyde de Cuivre : 31,6 Oxyde de Zinc : 35, Sélénite de sodium : 0,445	4 Arbo 02	5 Huile de soja hydrog énée	6,78 Oxyde de Magnésie	12,3 Fer poudre	4,875	3,009	200
RI-22-11	Oxyde de Cuivre :21,6 Oxyde de Zinc:45, Sélénite de sodium : 0,445	4 Arbo 02	5 Huile de soja hydrog énée	6,78 Oxyde de Magnésie	12,3 Fer poudre	4,875	3,009	200
Rl-12-05	Oxyde de Zinc : 50	6 Arbo 02	8 Huile de soja hydrog énée	15 Oxyde de Magnésie	16,2 Fer poudre	4,8	3,633	265

Table 30: Compositions Bolus Ultra-Longue Durée

Selon un objet de l’invention, il est prévu un pidolate de calcium et/ou de magnésium destiné à être utilisé en apport de macroéléments pour un animal non-humain d'élevage, pour stimuler la production de lait chez un animal non-humain femelle d’élevage, post-partum.

Selon un autre objet de l’invention, il est prévu un pidolate de calcium et/ou de magnésium destiné à être utilisé en apport de macroéléménts pour stimuler, autour d'une mise-bas, une mobilisation des ions de calcium endogènes chez un animal mammifère non-humain femelle d'élevage.

Selon un autre objet de l’invention, il est prévu un pidolate de calcium et / ou de magnésium destiné à être utilisé en apport de macroéléménts pour stimuler, autour d'une mise-bas, une mobilisation du phosphore organique endogène chez un animal mammifère non-humain femelle d'élevage.

Selon un autre objet de l’invention, il est prévu un pidolate de calcium et / ou de magnésium destiné à être utilisé en apport de macroéléments pour prévenir la fièvre vitulaire et/ou l’hypocalcémie chez la vache.

Selon un autre objet de l’invention, il est prévu un pidolate de calcium et / ou de magnésium destiné à être utilisé en apport de macroéléments pour augmenter la prise du poids d'un porcelet élevé sous la mère.

Selon un autre objet de l’invention, il est prévu un pidolate de calcium et / ou de magnésium destiné à être utilisé en apport de macroéléments pour accélérer le temps de la mise-bas, chez un animal mammifère non-humain femelle d'élevage, de préférence de la truie.

Selon un autre objet de l’invention, il est prévu un pidolate de calcium et/ou de magnésium tel qu’indiqué, selon lequel le pidolate de calcium et/ou de magnésium est un L-pidolate de calcium et/ou de magnésium.

Selon un autre objet de l’invention, il est prévu un pidolate de calcium et/ou de magnésium tel qu’indiqué, selon lequel le pidolate de calcium et/ou de magnésium est un L-pidolate de calcium et un L-pidolate de magnésium utilisés dans un ratio de 4:1.

Selon un autre objet de l’invention, il est prévu un pidolate de calcium et/ou de magnésium tel qu’indiqué, selon lequel l'animal non-humain est un ruminant, choisi dans le groupe consistant en les bovins, les ovins, les caprins, les cervidés, les camélidés, et de préférence est un bovin.

Selon un autre objet de l’invention, il est prévu un pidolate de calcium et/ou de magnésium tel qu’indiqué, selon lequel l'animal non-humain est monogastrique, choisi dans le groupe consistant en les porcins, les léporidés, les équidés, les animaux de compagnie, et de préférence est un porcin.

Claims (10)

1. REVENDICATIONS

   1) Pidolate de calcium et/ou de magnésium destiné à être utilisé en apport de macroéléments pour un animal non-humain d'élevage, pour stimuler la production de lait chez un animal non-humain femelle d’élevage, post-partum.

   5
2. 2) Pidolate de calcium et / ou de magnésium destiné à être utilisé en apport de macroéléménts pour stimuler, autour d'une mise-bas, une mobilisation des ions de calcium endogènes chez un animal mammifère non-humain femelle d'élevage.
3. 3) Pidolate de calcium et / ou de magnésium destiné à être utilisé en apport de macroéléménts pour stimuler, autour d'une mise-bas, une mobilisation du phosphore

   10 organique endogène chez un animal mammifère non-humain femelle d'élevage.
4. 4) Pidolate de calcium et / ou de magnésium destiné à être utilisé en apport de macroéléments pour prévenir la fièvre vitulaire et/ou l’hypocalcémie chez la vache.
5. 5) Pidolate de calcium et / ou de magnésium destiné à être utilisé en apport de macroéléments pour augmenter la prise du poids d'un porcelet élevé sous la mère.

   15
6. 6) Pidolate de calcium et / ou de magnésium destiné à être utilisé en apport de macroéléments pour accélérer le temps de la mise-bas, chez un animal mammifère non-humain femelle d'élevage, de préférence de la truie.
7. 7) Pidolate de calcium et/ou de magnésium selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, selon lequel le pidolate de calcium et/ou de magnésium est un L-pidolate de calcium

   20 et/ou de magnésium.
8. 8) Pidolate de calcium et/ou de magnésium selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, selon lequel le pidolate de calcium et/ou de magnésium est un L-pidolate de calcium et un L-pidolate de magnésium utilisés dans un ratio de 4:1.
9. 9) Pidolate de calcium et/ou de magnésium selon l’une quelconque des revendications 1

   25 à 6, selon lequel l'animal non-humain est un ruminant, choisi dans le groupe consistant en les bovins, les ovins, les caprins, les cervidés, les camélidés, et de préférence est un bovin.
10. 10) Pidolate de calcium et/ou de magnésium selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, selon lequel l'animal non-humain est monogastrique, choisi dans le groupe consistant en les porcins, les léporidés, les équidés, les animaux de compagnie, et de préférence est un porcin.