FR2981156A1 - DEVICE FOR STUDIING THE PERMEABILITY OF BIOLOGICAL, ARTIFICIAL OR SYNTHETIC MEMBRANES - Google Patents
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Abstract
Cellule de diffusion monocompartimentale ou pluricompartimentale comprenant, séparés par une membrane biologique, artificielle ou synthétique, un compartiment donneur comprenant une solution de composé chimique à doser et un compartiment receveur destiné à collecter la quantité de composé chimique ayant traversé la membrane biologique, artificielle ou synthétique, caractérisée en ce que le compartiment receveur contient un milieu receveur sous forme semi solide.A monocompartmental or multicompartmental diffusion cell comprising, separated by a biological, artificial or synthetic membrane, a donor compartment comprising a chemical compound solution to be assayed and a recipient compartment intended to collect the quantity of chemical compound that has passed through the biological, artificial or synthetic membrane , characterized in that the recipient compartment contains a receiving medium in semi-solid form.
Description
DISPOSITIF D'ETUDE DE LA PERMEABILITE DE MEMBRANES BIOLOGIQUES, ARTIFICIELLES OU SYNTHETIQUES L'invention relève des domaines pharmaceutiques, médicaux, vétérinaires et cosmétiques. The invention relates to the pharmaceutical, medical, veterinary and cosmetic fields.
Elle a pour objet un dispositif d'étude de la perméabilité de membranes biologiques, artificielles ou synthétiques à des composés chimiques, désigné par la suite « cellule de diffusion ». It relates to a device for studying the permeability of biological, artificial or synthetic membranes to chemical compounds, hereinafter referred to as "diffusion cell".
Dans la suite de la description et dans les revendications, on entend par : - membranes biologiques : des tissus isolés (e.g., épithélium ; endothélium, tissu conjonctif) ou des échantillons d'organes (e.g., peau ; estomac ; intestin ; vessie ; poumons) humains, animaux ou végétaux ; - membrane artificielle : une couche mince de matière naturelle modifiée chimiquement ou physiquement (e.g., éthers de cellulose) ; - membrane synthétique : une couche mince de matière obtenue par synthèse chimique (e. g. , polysilo xanes ; po lytétrafluoro éthylène) . Chacune de ces membranes présente une perméabilité et une sélectivité différentes à des composés chimiques. L'étude de la perméabilité membranaire à des composés chimiques est une étape clef pour l'élaboration de produits de santé humains ou vétérinaires, et de cosmétiques. En effet, ces études de perméabilité permettent d'estimer, en partie, la pharmacocinétique (i.e., absorption ; distribution ; élimination) tissulaire d'un composé chimique. Dans ces études, un ou plusieurs composés chimiques d'intérêt sont dispersés dans des formulations ou véhicules liquides, semi solides ou solides, puis sont mis en contact avec la surface membranaire. Ils subissent alors une pénétration (i.e., transport dans la membrane) et une perméation (i.e., transport à travers la membrane). La détermination de la pénétration et de la perméation caractérise la perméabilité d'une membrane biologique, artificielle ou synthétique à un composé chimique. In the remainder of the description and in the claims, the following are understood to mean: biological membranes: isolated tissues (eg, epithelium, endothelium, connective tissue) or organ samples (eg, skin, stomach, intestine, bladder, lungs) ) humans, animals or plants; - artificial membrane: a thin layer of chemically or physically modified natural material (e.g., cellulose ethers); synthetic membrane: a thin layer of material obtained by chemical synthesis (e.g., polysiloxane, polytetrafluoroethylene). Each of these membranes has a different permeability and selectivity to chemical compounds. The study of membrane permeability to chemical compounds is a key step in the development of human or veterinary health products and cosmetics. In fact, these permeability studies make it possible to estimate, in part, the tissue pharmacokinetics (i.e., absorption, distribution, elimination) of a chemical compound. In these studies, one or more chemical compounds of interest are dispersed in liquid, semi-solid or solid formulations or vehicles and then contacted with the membrane surface. They then undergo penetration (i.e., transport in the membrane) and permeation (i.e., transport through the membrane). The determination of penetration and permeation characterizes the permeability of a biological, artificial or synthetic membrane to a chemical compound.
Comme déjà mentionné, les dispositifs utilisés pour l'étude in vitro ou ex vivo de la perméabilité membranaire sont dénommés cellule de diffusion (CDD). Différents types de CDD sont actuellement décrits en fonction de leur géométrie. Les CDD comportent un compartiment donneur et un compartiment receveur séparés par une membrane biologique, artificielle ou synthétique. L'ensemble du dispositif peut être positionné verticalement (CDD dite de Franz) ou horizontalement (e.g., CDD dite chambre de Ussing). Les compartiments receveurs sont remplis d'un liquide (e.g., solution d'électrolytes ou colloïdale) dont la composition est adaptée en fonction des propriétés du composé chimique (ou perméant) à étudier. Ainsi, l'étude de la perméabilité d'un composé chimique présentant une hydrophobie marquée nécessite l'ajout dans le liquide récepteur d'adjuvants tels que : (i) des co-solvants (e. g. , éthanol ; méthanol ; po lyéthylèneglyco ls), (ii) des surfactants (e.g., polysorbates ; poloxamers), (iii) des macromolécules (e.g., serum albumine ; hydroxyethylamidon). As already mentioned, the devices used for the in vitro or ex vivo study of the membrane permeability are called diffusion cell (CDD). Different types of CDD are currently described according to their geometry. DDCs have a donor compartment and a recipient compartment separated by a biological, artificial or synthetic membrane. The entire device can be positioned vertically (Franz CDD) or horizontally (e.g., CDD called Ussing chamber). The recipient compartments are filled with a liquid (e.g., electrolyte solution or colloidal) whose composition is adapted according to the properties of the chemical compound (or permeant) to be studied. Thus, the study of the permeability of a chemical compound exhibiting marked hydrophobicity requires the addition to the receiving liquid of adjuvants such as: (i) co-solvents (eg, ethanol, methanol, po lyethyleneglyco ls), (ii) surfactants (eg, polysorbates, poloxamers), (iii) macromolecules (eg, serum albumin, hydroxyethylstarch).
Afin d'assurer l'étanchéité du dispositif, une pince est placée entre les compartiments donneur et receveur. La membrane placée entre les deux compartiments maintenus par la pince assure le rôle de joint torique pour l'ensemble du dispositif. Un exemple de CDD de Franz est représenté sur la Figure 1. In order to seal the device, a clamp is placed between the donor and recipient compartments. The membrane placed between the two compartments held by the clamp acts as an O-ring for the entire device. An example of Franz's CDD is shown in Figure 1.
Par ailleurs, afin de se rapprocher des conditions physiologiques, le compartiment receveur des CDD est maintenu à une température constante de 37°C. La température à la surface de la membrane face au compartiment donneur est alors voisine de 33°C. Selon les applications visées, le compartiment donneur peut être maintenu à une température constante. La géométrie du compartiment donneur est adaptée au dépôt de formulations liquides, semi solides et solides. La fin de la procédure de dépôt coïncide avec le début de l'étude de perméabilité. A intervalle de temps régulier, un aliquote de la solution réceptrice est prélevé au moyen d'une seringue, puis est remplacé par un volume équivalent de solution réceptrice, afin de maintenir un volume constant dans le compartiment receveur. A la fin de la période de traitement, les compartiments donneur et récepteur sont vidés. Le perméat est extrait de la membrane par un traitement mécanique ou chimique adapté. In addition, in order to approach the physiological conditions, the CDD recipient compartment is maintained at a constant temperature of 37 ° C. The temperature on the surface of the membrane facing the donor compartment is then close to 33 ° C. Depending on the intended applications, the donor compartment can be kept at a constant temperature. The geometry of the donor compartment is suitable for depositing liquid, semi-solid and solid formulations. The end of the filing procedure coincides with the start of the permeability study. At a regular time interval, an aliquot of the receptor solution is removed by means of a syringe, and then replaced with an equivalent volume of the receiving solution, in order to maintain a constant volume in the recipient compartment. At the end of the treatment period, the donor and receiver compartments are emptied. The permeate is extracted from the membrane by a suitable mechanical or chemical treatment.
Les dosages de perméat dans les aliquotes de phase réceptrice et dans les extraits de membrane permettent de déterminer les paramètres de perméabilité du perméat (i.e., coefficient de perméabilité ; masse de composé chimique diffusant à travers la membrane par unité de temps et de surface ou flux transmembranaire) et la distribution membranaire (e.g., distribution tissulaire dans un épithélium) du perméat.35 Les CDD disponibles actuellement présentent un certain nombre d'inconvénients déjà connus et rapportés dans la littérature en particulier dans le document Levintova, Y., F.M. Plakogiannis, and R.A. Bellantone, «An improved in vitro method for measuring skin permeability that controls excess hydration of skin using modified Franz diffusion cells ». Permeate assays in the receiver phase aliquots and in the membrane extracts are used to determine permeate permeability parameters (ie, permeability coefficient, mass of chemical compound diffusing across the membrane per unit of time and surface or flux transmembrane) and the membrane distribution (eg, tissue distribution in an epithelium) of the permeate. The currently available CDDs have a number of disadvantages already known and reported in the literature particularly in the document Levintova, Y., FM Plakogiannis, and RA Bellantone, "An improved method for measuring skin permeability.
Int J Pharm, 2011. Ainsi, l'utilisation d'une solution aqueuse dans le compartiment receveur est susceptible d'induire : (i) une hyperhydratation des membranes biologiques, (ii) une extraction de composés endogènes aux membranes biologiques, (iii) une prolifération microbienne au cours de l'étude, (iv) la migration d'électrolytes, de co-solvants, de surfactants dans les membranes biologiques susceptibles de modifier la perméabilité initiale des membranes, (v) la formation de bulles d'air contre la membrane lors de l'échauffement de la solution aqueuse. Int J Pharm, 2011. Thus, the use of an aqueous solution in the recipient compartment is likely to induce: (i) hyperhydration of biological membranes, (ii) extraction of endogenous compounds from biological membranes, (iii) microbial growth during the study, (iv) the migration of electrolytes, co-solvents, surfactants into biological membranes that may alter the initial permeability of the membranes, (v) the formation of air bubbles against the membrane during heating of the aqueous solution.
Par ailleurs, la production de CDD comportant des éléments en verre soufflé présente un coût économique important. En d'autres termes, le problème que se propose de résoudre l'invention est de mettre au point une cellule de diffusion ne présentant pas les inconvénients ci-dessus évoqués. Pour ce faire, le Demandeur a mis au point un nouveau milieu récepteur, qui se présente non plus sous forme liquide mais sous forme semi-solide. Un milieu semi-solide est un milieu dont les propriétés mécaniques (élasticité, plasticité, déformation) et rhéologiques (viscosité, écoulement) sont intermédiaires entre celles d'un liquide et d'un solide. Le milieu semi-solide n'entraîne pas d'hyperhydratation de la membrane et n'altère donc pas sa perméabilité. L'échauffement à 37°C du milieu semi-solide ne donne pas naissance à la formation de bulles gazeuse entre le milieu et la membrane. L'utilisation d'un milieu semi-solide simplifie la conception des CDD en éliminant les dispositifs de prélèvement et la nécessité d'agitation mécanique du fluide receveur, de plus il n'est plus nécessaire d'utiliser des pinces de serrage. Par ailleurs, la migration des adjuvants vers la membrane est avantageusement diminuée de part les propriétés rhéologiques du milieu receveur et les interactions moléculaires adjuvants-gélifiants. In addition, the production of CDD comprising blown glass elements has a significant economic cost. In other words, the problem to be solved by the invention is to develop a diffusion cell does not have the disadvantages mentioned above. To do this, the Applicant has developed a new receiving medium, which is no longer in liquid form but in semi-solid form. A semi-solid medium is a medium whose mechanical properties (elasticity, plasticity, deformation) and rheology (viscosity, flow) are intermediate between those of a liquid and a solid. The semi-solid medium does not cause hyperhydration of the membrane and therefore does not alter its permeability. The heating at 37 ° C of the semi-solid medium does not give rise to the formation of gas bubbles between the medium and the membrane. The use of a semi-solid medium simplifies the design of the CDD by eliminating the sampling devices and the need for mechanical agitation of the receiving fluid, furthermore it is no longer necessary to use clamps. Furthermore, the migration of adjuvants to the membrane is advantageously reduced by the rheological properties of the receiving medium and the adjuvant-gelling molecular interactions.
En d'autres termes, l'invention a pour objet une cellule de diffusion comprenant, séparés par une membrane biologique, artificielle ou synthétique, un compartiment donneur comprenant une solution de composés chimiques à doser et un compartiment receveur destiné à collecter la quantité de composés chimiques ayant traversé la membrane biologique, artificielle ou synthétique. L'invention se caractérise en ce que le compartiment receveur contient un milieu receveur sous forme semi solide. In other words, the subject of the invention is a diffusion cell comprising, separated by a biological, artificial or synthetic membrane, a donor compartment comprising a solution of chemical compounds to be assayed and a recipient compartment intended to collect the quantity of compounds. chemicals that have passed through the biological, artificial or synthetic membrane. The invention is characterized in that the recipient compartment contains a receiving medium in semi-solid form.
Le milieu receveur semi-solide selon l'invention est défini au sens de la 7' Edition de la Pharmacopée européenne comme une crème, un gel, une pommade ou encore une pâte. Dans un mode de réalisation préférée de l'invention, le milieu semi-solide est un gel, c'est-à-dire une matrice polymérique formant un réseau tridimensionnel dans un milieu liquide. Il s'agit plus précisément d'un mélange de solvant et de polymère gélifiant. Le polymère ou la combinaison de polymères utilisés (aussi appelés gélifiants) représentent entre 1% et 30% du poids total du gel. Ce gel, de nature hydrophile (i.e., hydrogel) ou lipophile (i.e., oléogel), a une composition adaptée aux caractéristiques physicochimiques du perméant, notamment par l'ajout d'adjuvants. The semi-solid recipient medium according to the invention is defined within the meaning of the 7th Edition of the European Pharmacopoeia as a cream, a gel, an ointment or a paste. In a preferred embodiment of the invention, the semi-solid medium is a gel, that is to say a polymeric matrix forming a three-dimensional network in a liquid medium. It is more specifically a mixture of solvent and gelling polymer. The polymer or the combination of polymers used (also called gelling agents) represent between 1% and 30% of the total weight of the gel. This gel, of hydrophilic (i.e., hydrogel) or lipophilic (i.e., oleogel) nature, has a composition adapted to the physicochemical characteristics of the permeant, in particular by the addition of adjuvants.
Les hydrogels comprennent avantageusement : - en tant que solvant : de l'eau, un mélange eau/cosolvants polaires ou encore eau/surfactants, - en tant qu'agent gélifiant, seuls ou en combinaison : o des gélifiants naturels : e.g., collagène, hyaluronane, chondroitine sulfate, agarose, gélatine o des gélifiants artificiels : e.g., chitosane, ethers de cellulose (e.g., méthylcellulose), des dérivés cellulosiques (e.g., carboxyméthylcellulose), o des gélifiant synthétiques : e.g., carbopol ; polyethylène glycols ; alcool polyvinylique Les oléogels comprennent avantageusement : - en tant que solvant : des huiles minérales (e.g., huile de paraffine), ou végétales (e.g., huile d'amande douce), - en tant qu'agent gélifiant, seuls ou en combinaison : o des gélifiants naturels : e.g., ester de cholesterol, o des gélifiant synthétiques : e.g., ester de sorbitan. Comme déjà dit, la migration des adjuvants vers la membrane est avantageusement diminuée de part les propriétés rhéologiques du milieu receveur et les interactions moléculaires adjuvants-gélifiants. Aussi, la viscosité du milieu receveur devra être telle que l'on n'observe pas d'écoulement pendant la durée de l'expérimentation, i.e. 24h, et ce même après conservation à +4°C ou -18°C. The hydrogels advantageously comprise: as a solvent: water, a mixture of water / polar cosolvents or even water / surfactants, as gelling agent, alone or in combination: natural gelling agents: eg, collagen, hyaluronan, chondroitin sulfate, agarose, gelatin o artificial gelling agents: eg, chitosan, cellulose ethers (eg, methylcellulose), cellulose derivatives (eg, carboxymethylcellulose), synthetic gelling agents: eg, carbopol; polyethylene glycols; polyvinyl alcohol The oleogels advantageously comprise: as a solvent: mineral oils (eg, paraffin oil), or vegetable oils (eg, sweet almond oil), as gelling agent, alone or in combination: natural gelling agents: eg, cholesterol ester, synthetic gelling agents: eg, sorbitan ester. As already stated, the migration of adjuvants to the membrane is advantageously reduced by the rheological properties of the receiving medium and the adjuvant-gelling molecular interactions. Also, the viscosity of the receiving medium should be such that no flow is observed during the duration of the experiment, i.e. 24h, even after storage at + 4 ° C or -18 ° C.
Dans un premier mode de réalisation, la cellule de l'invention se présente sous la forme d'un dispositif unitaire. Une telle cellule peut être qualifiée de « monocompartimentale » en ce sens qu'elle ne comprend qu'un compartiment receveur associé à un seul compartiment donneur. In a first embodiment, the cell of the invention is in the form of a unitary device. Such a cell can be described as "monocompartmental" in that it comprises only a recipient compartment associated with a single donor compartment.
Selon l'invention, les compartiments donneur et receveur sont tubulaires et associés par des moyens de solidarisation. Dans un premier mode de réalisation, les moyens de solidarisation se présentent sous la forme d'un filetage mâle agencé à la base du compartiment donneur destiné à coopérer avec un filetage femelle correspondant, agencé à l'extrémité supérieure du compartiment receveur. Avantageusement, chaque compartiment présente, au niveau du filetage, un orifice d'évacuation d'air. En pratique, la membrane est maintenue entre les deux compartiments par le filetage, ce qui permet d'assurer l'étanchéité du dispositif lors de l'assemblage. Dans un mode de réalisation alternatif, les moyens de solidarisation se présentent sous la forme d'une bague de serrage dite également « d'étanchéité » qui s'ajuste aux compartiments donneur et receveur soit par coulissement, soit au moyen de filetages. Avantageusement, la bague présente au moins un orifice pour permettre l'évacuation de l'air au moment de l'assemblage. According to the invention, the donor and recipient compartments are tubular and associated by securing means. In a first embodiment, the securing means are in the form of a male thread arranged at the base of the donor compartment intended to cooperate with a corresponding female thread, arranged at the upper end of the receiving compartment. Advantageously, each compartment has, at the thread, an air outlet orifice. In practice, the membrane is held between the two compartments by the thread, which ensures the sealing of the device during assembly. In an alternative embodiment, the securing means are in the form of a so-called "sealing" clamping ring which adjusts to the donor and recipient compartments either by sliding or by means of threads. Advantageously, the ring has at least one orifice to allow the evacuation of air at the time of assembly.
De manière générale, une surface de membrane de moins de 2.5 cm est suffisante. Le milieu semi solide est quant à lui inséré directement dans le compartiment receveur à l'état semi solide. Dans tous les cas, le milieu semi solide est en contact avec toute la surface de la 35 membrane. In general, a membrane surface of less than 2.5 cm is sufficient. The semi-solid medium is inserted directly into the recipient compartment in the semi-solid state. In all cases, the semi-solid medium is in contact with the entire surface of the membrane.
Dans un second mode de réalisation, la cellule de diffusion est multi compartimentale en ce sens qu'elle contient plusieurs compartiments donneurs et autant de compartiments receveurs, chaque fois séparés par une membrane. In a second embodiment, the diffusion cell is multi-compartmental in that it contains several donor compartments and as many recipient compartments, each time separated by a membrane.
Dans ce cas, le compartiment receveur se présente sous la forme d'une plaque multi puits, chacun des puits étant rempli d'un milieu semi solide précoulé prêts à l'emploi. Chaque puit est destiné recevoir une bague d'étanchéité sur toute sa périphérie, avantageusement par coulissement, dont l'extrémité supérieure coopère avec l'extrémité inférieure du compartiment donneur au moyen d'un filetage ou par coulissement. La membrane est maintenue entre la bague et le compartiment donneur par le filetage ou par recouvrement à l'issue du coulissement. De même que précédemment, la bague présente au moins un orifice agencé au niveau de son filetage ou de la zone de recouvrement pour permettre l'évacuation de l'air au moment de l'assemblage. In this case, the recipient compartment is in the form of a multi-well plate, each of the wells being filled with a precooled semi-solid medium ready for use. Each well is intended to receive a sealing ring over its entire periphery, advantageously by sliding, whose upper end cooperates with the lower end of the donor compartment by means of a thread or by sliding. The membrane is held between the ring and the donor compartment by the thread or overlay after the sliding. As before, the ring has at least one orifice arranged at its thread or the covering area to allow the evacuation of air at the time of assembly.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront bien des exemples de réalisation suivants, à l'appui des figures annexées. La figure 1 est une représentation schématique d'une cellule de Franz La figure 2 est une représentation schématique d'une cellule de diffusion de l'invention selon un premier mode de réalisation où l'étanchéité du dispositif est assurée par un système de filetage. La figure 3 est une représentation schématique d'une cellule de diffusion de l'invention selon un second mode de réalisation où l'étanchéité du dispositif est assurée par un système de filetage. The invention and the advantages resulting therefrom will emerge from the following exemplary embodiments, in support of the appended figures. FIG. 1 is a diagrammatic representation of a cell of Franz. FIG. 2 is a schematic representation of a diffusion cell of the invention according to a first embodiment in which the sealing of the device is ensured by a threading system. Figure 3 is a schematic representation of a diffusion cell of the invention according to a second embodiment wherein the sealing of the device is provided by a threading system.
La figure 3bis est une représentation schématique d'une cellule de diffusion de l'invention selon le même mode de réalisation que celui de la figure 3 où l'étanchéité du dispositif est assurée par un système de coulissement. La figure 4 est une représentation schématique d'une cellule de diffusion de l'invention selon un troisième mode de réalisation. Figure 3bis is a schematic representation of a diffusion cell of the invention according to the same embodiment as that of Figure 3 where the sealing of the device is provided by a sliding system. Figure 4 is a schematic representation of a diffusion cell of the invention according to a third embodiment.
La figure 5 est une courbe de dosage de lidocaine effectuée par 3 cellules différentes respectivement cellule de Franz, système Quixsep® et cellule de l'invention. La figure 6 est une courbe de dosage de méthylprédnisolone effectuée par 3 cellules différentes respectivement cellule de Franz, système Quixsep® et cellule de l'invention. La figure 7 est une courbe de dosage de mitomicyne C effectuée par 3 cellules différentes respectivement cellule de Franz, système Quixsep® et cellule de l'invention. FIG. 5 is a lidocaine dosage curve made by 3 different cells, respectively Franz cell, Quixsep® system and cell of the invention. FIG. 6 is a methylprednisolone assay curve made by 3 different cells, respectively Franz cell, Quixsep® system and cell of the invention. FIG. 7 is a mitomycin C assay curve made by 3 different cells, respectively Franz cell, Quixsep® system and cell of the invention.
Exemple 1 : Cellule de Franz Sur la figure 1, on a représenté schématiquement une cellule verticale statique dite cellule de Franz. Cette cellule se compose d'un compartiment receveur (1) contenant un fluide receveur maintenu à 37°C agité au moyen d'un agitateur magnétique (2) et un compartiment donneur (3), surmonté le cas échant, pour le dosage des substances volatiles, par un filtre au charbon actif (4). Les deux compartiments sont séparés par une membrane biologique, artificielle ou synthétique (5) reposant sur une grille (6). Le compartiment receveur présente en outre un col (7) destiné à permettre la prise d'échantillon au cours du temps, soit manuellement, soit de manière automatisée. La procédure mise en oeuvre pour ces dosages est notamment décrite dans les deux références suivantes : OECD/OCDE, OECD Guideline for the testing of chemicals. Skin Absorption :in vitro method, in 428, O.f.E.C.-o.a. Development, Editor. 2004: Paris. OECD/OCDE, OECD Guidance Notes on Dermal Absorption, in Draft 22 october 2010, O.f.E.C.-o.a. Development, Editor. 2010. Exemple 2: cellule de diffusion monocompartimentale de l'invention selon un premier mode de réalisation Comme représenté sur la figure 2, la cellule comprend un compartiment donneur (8) se présentant sous la forme d'un cylindre creux destiné à recevoir le ou les composés chimiques à tester. Le cylindre (8) présente à son extrémité inférieure un filetage mâle (9) destiné à coopérer avec le filetage intérieur femelle (non apparent sur la figure) du compartiment receveur (10). La membrane (11) est maintenue entre le compartiment donneur (8) et le compartiment receveur (10). Le compartiment receveur (10) contient un milieu semi solide (12) destiné à venir en contact avec la face inférieure de la membrane (11).30 Exemple 3 et 3bis : cellule de diffusion monocompartimentale de l'invention selon un second mode de réalisation Comme représenté sur la figure 3, la cellule comprend une bague d'étanchéité (13) munie d'un filetage femelle et d'un ou plusieurs orifices (14) au niveau de ce filetage pour permettre l'évacuation de l'air lors de l'assemblage de la CDD. Le compartiment donneur est un cylindre (8) muni d'un filetage mâle (9) permettant d'assurer l'étanchéité. Le compartiment receveur est un socle creux (15) destiné à contenir le milieu récepteur semi -solide. Dans un mode de réalisation alternatif (Figure 3bis), la bague d'étanchéité est dépourvue de filetage et la solidarisation avec les compartiments se fait par coulissement (16). Exemple 4 : cellule de diffusion multicompartimentale de l'invention Dans ce mode de réalisation représenté sur la figure 4, le compartiment receveur se présente sous la forme d'une plaque (17) multi puits (18.1-5). Chaque puits contient un milieu semi solide précoulé. Les compartiments donneurs (19) sont assemblés sur les bagues d'étanchéité (20) en insérant la membrane (21), puis mis en place sur le milieu semi-solide (22). Le compartiment donneur (19) est rempli d'une préparation liquide, semi-solide ou solide d'un ou de plusieurs composés chimiques. Example 1: Franz Cell Figure 1 schematically shows a static vertical cell called Franz cell. This cell consists of a recipient compartment (1) containing a recipient fluid maintained at 37 ° C stirred by means of a magnetic stirrer (2) and a donor compartment (3), surmounted where appropriate, for the determination of the substances volatile, by an activated carbon filter (4). The two compartments are separated by a biological, artificial or synthetic membrane (5) resting on a grid (6). The receiving compartment also has a neck (7) intended to allow sampling over time, either manually or automatically. The procedure used for these assays is described in particular in the two following references: OECD / OCDE, OECD Guideline for the testing of chemicals. Skin Absorption: in vitro method, in 428, O.f.E.C.-o.a. Development, Editor. 2004: Paris. OECD / OECD, OECD Guidance Notes on Dermal Absorption, in Draft 22 October 2010, O.F.E.C.-o.a. Development, Editor. 2010. Example 2: monocompartmental diffusion cell of the invention according to a first embodiment As shown in Figure 2, the cell comprises a donor compartment (8) in the form of a hollow cylinder for receiving the or the chemical compounds to be tested. The cylinder (8) has at its lower end a male thread (9) intended to cooperate with the female internal thread (not shown in the figure) of the receiving compartment (10). The membrane (11) is maintained between the donor compartment (8) and the recipient compartment (10). The recipient compartment (10) contains a semi-solid medium (12) intended to come into contact with the lower face of the membrane (11). EXAMPLE 3 and 3a: Monompartmental diffusion cell of the invention according to a second embodiment As shown in FIG. 3, the cell comprises a sealing ring (13) provided with a female thread and one or more orifices (14) at this thread to allow the evacuation of air during the assembly of the CDD. The donor compartment is a cylinder (8) provided with a male thread (9) for sealing. The recipient compartment is a hollow base (15) intended to contain the semi-solid receiving medium. In an alternative embodiment (Figure 3bis), the sealing ring is threadless and securing with the compartments is by sliding (16). EXAMPLE 4 Multicompartmental Diffusion Cell of the Invention In this embodiment shown in FIG. 4, the recipient compartment is in the form of a multiwell plate (17) (18.1-5). Each well contains a precured semi-solid medium. The donor compartments (19) are assembled on the sealing rings (20) by inserting the membrane (21) and then placed on the semi-solid medium (22). The donor compartment (19) is filled with a liquid, semi-solid or solid preparation of one or more chemical compounds.
L'utilisation de CDD de l'invention en mode multi-puits comporte cinq étapes. Etape 1 : Un couvercle protégeant la plaque multi-puits et les milieux semi-solides précoulés (a) est retiré. Etape 2: On dispose devant chacun des puits des bagues d'étanchéité (b) et des compartiments donneurs (c). The use of CDD of the invention in multiwell mode comprises five steps. Step 1: A cover protecting the multiwell plate and precured semi-solid media (a) is removed. Step 2: Sealing rings (b) and donor compartments (c) are placed in front of each well.
Etape 3 : Un échantillon de membrane (d) est inséré sur la partie supérieure de la bague (b). Etape 4 : Le compartiment (c) est vissé dans la bague (b) surmontée de l'échantillon de membrane (d). Etape 5 : L'ensemble (b-c-d) est assemblé dans le puits (f). L'insertion est facilitée par la présence d'orifice sur la bague (b) permettant de chasser l'air lors de la mise en place de l'ensemble (b-c-d) dans le puits (f). Le compartiment (c) est rempli d'une préparation liquide, semi-solide ou solide d'un ou de plusieurs composés chimiques (g). Step 3: A membrane sample (d) is inserted on the upper part of the ring (b). Step 4: The compartment (c) is screwed into the ring (b) surmounted by the membrane sample (d). Step 5: The assembly (b-c-d) is assembled in the well (f). The insertion is facilitated by the presence of the orifice on the ring (b) for expelling the air during the introduction of the assembly (b-c-d) in the well (f). The compartment (c) is filled with a liquid, semi-solid or solid preparation of one or more chemical compounds (g).
Exemple 5 Etude de perméabilité avec la cellule selon le premier mode réalisation Le but de cette étude était de déterminer et de comparer la perméabilité de trois molécules à travers paroi vésicale maintenue dans trois dispositifs différents (tableau 1) : 1. CCD dite de Franz 2. CCD de l'invention 3. Dispositif de dialyse (Quixsep®) Tableau 1 : Caractéristiques des dispositifs d'étude de la perméabilité. CDD de CDD de Dispositifs QuixSep® Franz l'invention Vdonneur (cm3) 1.00 5.00 0.40 Vreceveur (cm3) 9.00 2.77 60 Surface (cm2) 0.78 6.16 1.54 » receveur (CM-1) 0.09 2.22 0.03 Surface/V Les échantillons de paroi vésicale utilisés étaient issus de vessie de porc. Des solutions aqueuses de lidocaïne (1,67 mg.mL-1), méthylprednisolone (0,33 mg.mL-1) et mitomycine C (1,33 mg.mL-1) ont été préparées dans du sérum physiologique (NaC1 0,9%) puis ont été introduites dans les compartiments donneurs (figure 2 ; tableau 2). Example 5 Study of permeability with the cell according to the first embodiment The purpose of this study was to determine and compare the permeability of three molecules through bladder wall maintained in three different devices (Table 1): 1. CCD known as Franz 2 CCD of the invention 3. Dialysis device (Quixsep®) Table 1: Characteristics of devices for studying permeability. QuixSep® Devices CDD CDD the invention Vdonneur (cm3) 1.00 5.00 0.40 Vscurer (cm3) 9.00 2.77 60 Surface (cm2) 0.78 6.16 1.54 »Receiver (CM-1) 0.09 2.22 0.03 Surface / V Bladder wall samples used were from pork bladder. Aqueous solutions of lidocaine (1.67 mg.mL-1), methylprednisolone (0.33 mg.mL-1) and mitomycin C (1.33 mg.mL-1) were prepared in physiological saline (NaCl). , 9%) and then introduced into donor compartments (Figure 2, Table 2).
Le milieu receveur des CDD de Franz et le liquide de dialyse du dispositif Quixsep® est une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Le milieu semi-solide du CDD de l'invention était un gel d'agar (composition : peptone 5,0 g ; extrait de levure 2,5 g ; glucose 1,0 g ; Agar : 15,0 g ; qsp. 1 litre d'eau purifiée). Les profils de perméation de la lidocaïne, de la méthylprednisolone et de la mitomycine C à travers des échantillons de vessie de porc maintenus dans trois dispositifs différents sont présentés dans les figures 5, 6 et 7, respectivement. Les profils de perméation présentent de nombreuses analogies confirmant la faisabilité technique d'une étude de perméabilité sur CDD pourvue d'un milieu receveur semi-solide. Les coefficients de perméabilité de la lidocaïne, de la méthylprednisolone et de la mitomycine C sont présentés dans le tableau 2. Franz's CDD receiving medium and Quixsep® dialysis fluid is a 0.9% sodium chloride solution. The semi-solid medium of the CDD of the invention was an agar gel (composition: peptone 5.0 g, yeast extract 2.5 g, glucose 1.0 g, agar: 15.0 g, qsp 1 liter of purified water). The permeation patterns of lidocaine, methylprednisolone, and mitomycin C through swine bladder samples held in three different devices are shown in Figures 5, 6, and 7, respectively. The permeation profiles have numerous analogies confirming the technical feasibility of a CDD permeability study with a semi-solid receiving medium. The permeability coefficients of lidocaine, methylprednisolone and mitomycin C are shown in Table 2.
Tableau 2 : Coefficients de perméabilité de la lidocaïne, de la méthylprednisolone et de la mitomycine C à travers la vessie de porc calculés à partir de profils de perméation obtenus en utilisant trois dispositifs de diffusion. Chaque valeur est la moyenne ± écart-type de 3 à 5 déterminations expérimentales. Dispositifs 106 x Coefficient de perméabilité (cm.s -1) Lidocaïne Méthylprednisolone Mitomycine C CDD de Franz CDD de l'invention QuixSep® 5.33 ± 0.9 2.99 ± 0.82 8.23 ± 1.20 6.62 ± 0.57 7.34 ± 3.16 5.35 ± 0.35 9.30 ± 1.15 4.01 ± 1.48 13.95 ± 5.66 En d'autres termes, l'invention permet de proposer une cellule de diffusion simple à fabriquer et comprenant en tant que milieu receveur, une substance semi solide, en pratique un gel, permettant de faciliter la mise en oeuvre. 10 Table 2: Coefficients of permeability of lidocaine, methylprednisolone and mitomycin C across the pork bladder calculated from permeation profiles obtained using three diffusion devices. Each value is the mean ± standard deviation of 3 to 5 experimental determinations. Features 106 x Coefficient of permeability (cm.s -1) Lidocaine Methylprednisolone Mitomycin C Franz CDD CDD of the invention QuixSep® 5.33 ± 0.9 2.99 ± 0.82 8.23 ± 1.20 6.62 ± 0.57 7.34 ± 3.16 5.35 ± 0.35 9.30 ± 1.15 4.01 ± 1.48 13.95 ± 5.66 In other words, the invention makes it possible to propose a diffusion cell which is simple to manufacture and which comprises, as receiving medium, a semi-solid substance, in practice a gel, making it easier to use. 10
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