FR2969613A1

FR2969613A1 - Nouveaux derives de 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique

Info

Publication number: FR2969613A1
Application number: FR1061197A
Authority: FR
Inventors: Jerome Arigon; Maurice Brollo; Romain Combet; Florence Durand; Ahmad Youssef El; Jean Robert Labrosse; Jean Philippe Letallec; Baptiste Ronan
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2010-12-23
Filing date: 2010-12-23
Publication date: 2012-06-29
Anticipated expiration: 2030-12-23
Also published as: FR2969613B1

Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I): dans laquelle p = 0 ou 1 et q = 1 ou 2 ; R1 représente alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, éventuellement substitués ; R2 représente hydrogène ou alkyle ; R3 représente un radical alkyle ou phényle éventuellement substitués; R2 et R3 pouvant former avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclique avec éventuellement un ou plusieurs O, S, -NH et -N-alkyle , éventuellement substitué; R4 représente hydrogène, alkyle ou halogène ; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme anti-cancéreux.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE 1,2,3,4-TETRAHYDRO-PYRIMIDO{1,2-a}PYRIMIDIN-6-ONE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques (1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one), dérivés de pyrimidinones, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés.

La présente invention concerne ainsi également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. Plus particulièrement, l'invention concerne, de nouveaux dérivés de pyrimidinones et leur utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la voie Vps34/PIK3C3. Vps34/PIK3C3 est un acteur clé de l'autophagie. Vps34/PIK3C3 est aussi impliquée dans les phénomènes d'endocytose et de phagocytose (B. Vanhaesebroeck et coll Nat Rev Mol Oeil Biol 2010). L'inhibition et la régulation de la voie Vps34/PIK3C3 constitue notamment un nouveau mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de maladies cancéreuses incluant des tumeurs solides et liquides.

Rôle de la voie Vps34/PIK3C3 La voie de signalisation Vps34/PIK3C3 est un réseau complexe qui régule de multiples fonctions cellulaires, comme l'autophagie, l'endocytose et la phagocytose (B. Vanhaesebroeck et coll Nat Rev Mol Oeil Biol 2010). Cette voie de signalisation est une cible importante dans le traitement du cancer car les phénomènes d'autophagie, endocytose et phagocytose sont altérés dans les tumeurs humaines.

La lipide kinase P13K de classe III (Vps34/PIK3C3) forme un hétérodimère avec la protéine Vps15. Vps15 est une protéine myristoylée, permettant ainsi au complexe Vps34/Vps15 d'être ancré dans les membranes. Cet hétérodimère est retrouvé dans différents complexes multiprotéiques, soulignant ainsi ses différentes fonctions biologiques(B. Vanhaesebroeck et coll Nat Rev Mol Oeil Biol 2010). Vps34/PIK3C3 phosphoryle le phosphatidylinositol (PI) sur la position 3 de I'inositol pour donner le phosphatidylinositol 3 phosphate (P13P). Le P13P est un messager secondaire. Les lipides phosphatases myotubularines (MTM) déphosphorylent le P13P sur la position 3. Parmi les 16 MTM décrites, les protéines MTMR3 ,6, 7, 14 (JUMPY) seraient impliquées dans l'inhibition de la formation des autophagosomes et donc de l'autophagie (I. Vergne FEBS Lett 2010).

Rôle de Vps34/PIK3C3 dans l'autophagie Le P13P formé par Vps34/PIK3C3 est un messager secondaire clé dans la formation des autophagosomes via le recrutement de protéines telles que WIPI, DFCP1 et Alfy (S. Tooze et coll, Nat Oeil Biol 2010). Les autophagosomes formés vont ensuite fusionner avec des lysosomes permettant de dégrader des constituants du cytoplasme (organelles, protéines de longues vies...) (Z Yang et coll Nat Oeil Biol 2010). L'autophagie est un mécanisme de survie cellulaire permettant à la cellule de survivre en situation de stress, comme par exemple face à un stress métabolique. Dans le cas du cancer, l'autophagie est impliquée dans la résistance des cellules tumorales face aux stress environnementaux tels que : l'hypoxie, les stress oxydatifs, la carence en nutriments, mais aussi face aux stress thérapeutiques : traitements par des agents anticancéreux, radiations ionisantes. De plus, cette voie de signalisation est un facteur majeur de résistance à la chimiothérapie, la radiothérapie et à des thérapies ciblées telles que les inhibiteurs d'EGFR, HER2 ou Bcr-Abl par exemple (QW. Fan et coll, Since signaling 2010, A. Gupta et coll PNAS 2010, X Li et coll Cancer Res 2010, A Vazquez-Martin et coll PLos One 2009, Z. Wu et coll Genes Cancer 2010).

Rôle de Vps34/PIK3C3 dans l'endocytose

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Au niveau des endosomes, le P13P permet le recrutement de molécules telles que EEA1, HRS et ESCRT, conduisant ainsi à la fusion des vésicules endocytiques. La protéine Vps34/PIK3C3 a été décrite comme étant impliquée dans le traffic endosomal de certains récepteurs transmembranaires tels que les récepteurs tyrosine kinase (récepteur à 1'EGF, au PDGF), le récepteur à la transferrine, par exemple (B. Vanhaesebroeck et coll Nat Rev Mol Oeil Biol 2010).

Role de Vps34/PIK3C3 dans la phagocytose Le P13P est également généré au niveau des membranes des phagosomes. Le rôle de la protéine Vps34/PIK3C3 ne semble pas être impliqué dans l'initiation des membranes des phagosomes, mais dans la maturation des phagosomes. Enfin, le P13P formé par la protéine Vps34/PIK3C3 serait impliqué dans l'activation de la NADPH oxidase au niveau du phagosome (B. Vanhaesebroeck et coll Nat Rev Mol CeII Biol 2010).

Des dérivés Morpholino pyrimidinones inhibiteurs de kinases sont connus de l'homme de l'art.

L'application WO2008/148074 décrit des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. L'application WO2008/064244 décrit l'application des produits TGX- 221 et TGX-155 inhibiteurs de P13K(3 utiles dans le traitement du cancer et notamment dans le cancer du sein. Ces produits sont des pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-ones précédemment décrits dans les applications WO2004/016607 et WO2001/053266 qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. Les applications WO2006/109081, WO2006/109084 et WO2006/126010 décrivent des produits inhibiteurs de DNA-PK utiles pour le

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traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions L'application WO2003/024949 décrit des produits inhibiteurs de DNA- PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions.

La présente invention a pour objet les produits de formule (1): O dans laquelle : p = 0 ou 1 et q = 1 ou 2 tels que: si p = 0 alors q = 2 ; sip=1 alors q=1 R1 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocycloalkyle, renfermant de 1 à 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux R7, -S(0)x-R7 avec x représentant l'entier 0,1 ou 2, -SO2NR5R7, -ON, -ORS, -NR5R6, -NR5-COR7, -NR5-CO2-R7, -NR5-S02-R7, -NHCONR5R6, -COR7, -CO2R5 et -CONR5R6 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical cycloalkyle ; R3 représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle ou phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et des radicaux -OR5 et, - NR5R6 ; 5 R2 et R3 pouvant éventuellement former avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et - NR5 ce radical cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux oxo, R5, -OR5 et -NR5R6 ; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un atome d'halogène ou un radical -CN ; avec R5 et R6 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle et R7, identique ou différent de R5 et R6, représente un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, les radicaux ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle que peuvent représenter R5, R6 et R7 étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, -OR8 et -NR8R9 avec R8 et R9 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). Le radical cyclique que peuvent éventuellement former R2 et R3 avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, tel que défini ci-dessus, peut ainsi représenter un radical carbocyclique (spirocycloalkyle) tel que le radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, ou encore représenter

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un radical hétérocyclique tel que par exemple le radical oxétane, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme défini ci-dessus. La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle: p=1 etq=1 R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocycloalkyle, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, le radical alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, -O-cycloalkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et - S(0)x-alkyle avec x représentant l'entier 0,1 ou 2; ces derniers radicaux alkyle, alcoxy et -S(0)x-alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R3 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; R2 et R3 pouvant éventuellement former avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un atome d'oxygène, ce radical cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, -NH2; - NHalk et -N(alk)2 ; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un atome d'halogène ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).

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La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle: p=1 etq=1 R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkyle, le radical alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, cycloalkyle et -S(0)2-alkyle; ces derniers radicaux alkyle, alcoxy et -S(0)x-alkyl, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R3 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène; R2 et R3 pouvant éventuellement former avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 5 chaînons; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un atome d'halogène ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). Dans les produits de formule (1) : - le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone tels que , méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus

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particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alkényle désigne les radicaux, linéaires et ramifiés, renfermant de 2 à 10 atomes de carbone choisis parmi les radicaux alkyles définis ci-dessus renfermant une ou plusieurs doubles liaisons tels que allyle, but-3-ènyle, pent-4-ènyl, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux allyle et but-3-ènyle ; - le terme radical alkynyle désigne les radicaux, linéaires et ramifiés, renfermant de 2 à 10 atomes de carbone choisis parmi les radicaux alkyles définis ci-dessus renfermant une ou plusieurs triples liaisons tels que propargyle, but-3-ynyle, pent-4-ynyl ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux propargyle et but-3-ynyle; - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alkylthio ou -S(0)xalkyle désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, dans lesquels le reste alkyle a la définition indiquée ci-dessus pour le radical alkyle ; -S(0)xalkyle représente ainsi notamment -S(0)x méthyle, -S(0)x éthyle, -S(0)x propyle, - S(0)xisopropyle, -S(0)x butyle linéaire, secondaire ou tertiaire, -S(0)x pentyle ou -S(0)x hexyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux -S(0)xalkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les

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radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; - dans le radical -O-cycloalkyle, dans lequel le reste cycloalkyle est tel que défini ci-dessus ; - le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle, Les composés de formule (1) peuvent comporter un ou plusieurs centres asymétriques. Ils peuvent donc exister sous formes d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention ; Les composés de formule (1) peuvent comporter une ou plusieures stéréochimie de type E/Z sur des doubles liaisons ou cis/trans sur des cycles non aromatiques. Ces différents stéréoisomères ainsi que leur mélange font partie de l'invention ; Les composés de formule (1) peuvent exister sous forme de sel, de tels sels font partie de l'invention ; ces sels peuvent être préparés avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables (P.Stahl, C. Wermuth ; Handbook of pharmaceutical salts ; Wiley Ed.), mais d'autres sels obtenus par exemple pour la purification ou l'isolement des composés de formule (1) font partie de l'invention. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cistrans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.

La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : - (8S)-9-(2-Ethylbutyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (8S)-9-(Cyclopropylméthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (8S)-9-Cyclopentyl-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (8S)-9-(2-Hydroxyéthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one -(S)-9-(2-Isopropoxy-éthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (S)-2-(Morpholin-4-yl)-9-[2-(2,2,2-trifluoro-éthoxy)-éthyl]-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (8S)-3-Fluoro-9-(2-isopropoxy-éthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 2969613 Il

- (8S)-9-(2-Hydroxy-2-méthylpropyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl) -6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (S)-9-(2-Hydroxy-2-méthyl-propyl)-3-méthyl-2-(morpholin-4-yl) -8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 5 -(S)-9-(2-Méthoxy-2-méthyl-propyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-trifluorométhyl-6, 7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (8S)-8-Méthyl-2-(morpholin-4-yl)-9-(2-(propan-2-yloxy)éthyl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (8R)-8-Méthyl-2-(morpholin-4-yl)-9-(2-(propan-2-yloxy)éthyl)-8- 10 (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - 9-(2-Méthoxyéthyl)-8,8-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - 9-(2-Isopropoxyéthyl)-8,8-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 15 -9-(2-Méthoxyéthyl)-7,7-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - 9-(2-Isopropoxyéthyl)-7,7-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - 1'-(2-Isopropoxyéthyl)-8'-(morpholin-4-yl)-1',2'-dihydro- 20 spiro[cyclopropane-1,3'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'-one - (8S)-9-(2-Méthanesulfonyl-éthyl)-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). 25 La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus. Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique.

La présente invention a ainsi notamment pour objet un procédé de synthèse des produits formule (1) tels que définis ci-dessus, décrit dans le schéma général 1. Préparation de composés de formule (1) Le schéma général 1 ci-dessous est illustratif des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (1). A ce titre, elles ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. Les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus selon la présente 10 invention peuvent ainsi notamment être préparés selon le procédé décrit dans le schéma général 1. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (1) selon le schéma général 1 tel que défini ci-après. 15 Schéma Général 1 : OR OR H2NPL J xl R2 R3 A 2 p, q = 0,1.2 Chloration R2 1 Morpholine R1X G ou AIkyIS(0)nCH=CH2 H x = 1,2 ou 0 "ÇY z Electrophile R2 BrCN Al R4R3 N2 JqL R2 CI~~N~N"t ~p J R1 Electrophile R1X G ou AIkyIS(0)nCH=CH2 H x = 1,2 ou 0 L~Y I z Morpholine dans lequel les substituants p, q, R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (1). Dans le Schéma Général 1 : Les diamines A sont soit commerciales, soit préparées, en version achirale, chirale ou racémique, selon les méthodes connues de l'homme du métier telles que notamment par analogie et homologation avec le procédé décrit par Brigaud, T. et coll. dans J. Org. Chem. 2006, 71(18), 7075-7078, pour les valeurs de R2 et R3 telles que définies ci-dessus. Alternativement, les diamines A peuvent être obtenus selon les méthodes connues de l'homme du métier telles que notamment par analogie à la littérature telle que reporté par exemple par Carreira, E.M. et coll. dans Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9052 - 9067 et dans Organic Letters 2010, 1944-1947, pour les valeurs de R2 et R3 telles que définies ci-dessus. Alternativement, les diamines A symétriques sont soit commerciales, soit préparées selon les méthodes connues de l'homme du métier telles que notamment à partir des diols symétriques commerciaux par transformation des groupes hydroxyle en groupement partant tels que des halogénures ou des mésylates ou des tosylates suivi par une double substitution par un réactif azoté comme décrit par exemple par Larock, Richard, C. et coll . dans Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparations chez VCH, pour les valeurs de R2 et R3 telles que définies ci-dessus. Les guanidines B (p = 0, q = 2) sont soit commerciales soit préparées à partir de Al selon les méthodes connues de l'homme du métier telles que notamment selon les procédés décrits dans Lochead, A.W. et coll. (EP1460076 2002), Lochead, A.W. et coll. (EP1340761 2003), Lochead, A.W. et coll. (EP1454909 2004) et Lochead, A.W. et coll. (WO2005058908 2005) ou par analogie avec cette même référence dans les autres cas. Les guanidines B peuvent être obtenus notamment par réaction d'une 30 diamine A et du bromure de cyanogène dans un solvant tel l'eau ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant, selon les conditions décrites par exemple par Gallet, T. et coll. (EP1340761 2003). Les composés D peuvent être obtenus notamment par condensation d'une guanidine B avec un malonate de dialkyle (de préférence de diéthyle) C, en présence d'une base telle que le méthylate de sodium, à une température comprise entre 0°C et 150°C, comme décrit par exemple par Badawey E.-S.A.M. et coll. (Eur J Med Chem, 1998, 33(5), 349-361. Les composés E peuvent être obtenus notamment à partir d'un composé D par traitement avec un agent de chloration tel que l'oxychlorure de phosphore, en l'absence de solvant, à une température comprise entre 20°C et 150°C, ou en présence d'un solvent tel que le dichloroéthane, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Yamashita, A. et coll. (Syn. Commun. (2004), 34(5), 795-803) Les composés F peuvent être obtenus notamment à partir d'un composé E par réaction avec la morpholine, en l'absence de solvant, à une température comprise entre 20°C et 150°C, ou en présence d'un solvant tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant, en présence ou non d'une base telle que du carbonate de sodium par exemple, comme décrit par exemple par Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280. ). Les composés (1) peuvent être obtenus notamment par réaction entre un composé F et un électrophyle.

Les composés (1) peuvent être obtenus notamment par exemple par une réaction d'alkylation par addition d'un composé G (R1-X avec R1 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique ou hétérocyclique tel que défini ci-dessus et X = Cl, Br, I, OMs, OTs ou OTf dans le cas d'une alkylation) sur un mélange d'un composé F et d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de césium en excès, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, la N,N-diméthylformamide ou l'acétonitrile, à une température comprise entre la température ambiante et 200°C, tel que décrit par exemple par Ting P.C. et coll. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706) dans le cas de la réaction d'alkylation.

Alternativement, les composés (1) peuvent être obtenus par exemple par réaction d'addition de type Michaël d'un composé F sur un composé H (a1ky1S(0)nCH=CH2 tel que défini ci-dessus avec n = 1, 2), en présence d'une base telle que du phosphate de potassium ou du carbonate de cesium par exemple, dans un solvant tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et 200°C, en suivant par analogie la procédure telle que décrit par Wallace, EIi M. et coll. (US2004/1 1 671 0 Al) et Wallace, EIi M. et coll. (US2003/232869 Al) et Ishikawa, T. et coll. (US2009/233937 Al) par exemple. Alternativement, les composés (1) peuvent être obtenus par exemple par une réaction d'alkylation par addition d'un composé 1 (époxyéthylène disubstitué en position 1 par des substituants Y,Z représentant un hydrogène ou un radical alkyle linéaire tel que défini ci-dessus, un méthyle de préférence) sur un mélange d'un composé F et d'une base telle le carbonate de césium ou de potassium en excès, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, la N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et 200°C, tel que décrit par exemple par Maekawa, T. et coll. (US2010/197683, WO2010/87515) par exemple. Alternativement, les composés (1) peuvent être obtenus par exemple à partir d'un composé J par réaction avec la morpholine, en l'absence de solvant, à une température comprise entre 20°C et 120°C, ou en présence d'un solvant, tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant, en présence ou non d'une base telle que du carbonate de sodium par exemple, comme décrit par exemple par Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280. les composés J peuvent être obtenus notamment par une réaction d'alkylation par addition d'un composé G (R1-X avec R1 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique ou hétérocyclique tel que défini ci-dessus et X = CI, Br, I, OMs, OTs ou OTf dans le cas d'une alkylation) sur un mélange d'un composé E et d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de césium en excès, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, la N,N-diméthylformamide ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et 200°C, tel que décrit par exemple par Ting P.C. et coll. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706) dans le cas de la réaction d'alkylation.

Alternativement, les composés J peuvent être obtenus notamment par réaction d'addition de type Michaël d'un composé E sur un composé H (alkylS(0)nCH=CH2 tel que défini ci-dessus avec n = 1, 2), en présence d'une base telle que du phosphate de potassium ou du carbonate de cesium par exemple, dans un solvant tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et 200°C, en suivant par analogie la procédure telle que décrit par Wallace, Eli M. et coll. (US2004/1 1 671 0 Al) et Wallace, Eli M. et coll. (US2003/232869 Al) et Ishikawa, T. et coll. (US2009/233937 Al) par exemple. Alternativement, les composés J peuvent être obtenus par exemple par une réaction d'alkylation par addition d'un composé J (époxyéthylène disubstitué en position 1 par des substituants Y,Z représentant un hydrogène ou un radical alkyle linéaire tel que défini ci-dessus, un méthyle de préférence) sur un mélange d'un composé F et d'une base telle le carbonate de césium ou de potassium en excès, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, la N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et 200°C, par analogie à la procédure telle que décrite par Maekawa, T. et coll. (US2010/197683, WO2010/87515) par exemple. Dans les cas où R2 est différent de R3 et si la synthèse n'est pas stéréosélective, les énantiomères ou les éventuels diastéréoisomères des intermédiaires de synthèse ou des composés (1) peuvent être séparés par chromatographie sur support chiral. Les exemples suivants de produits de formule (1) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Parmi les produits de départs de formule A, B, C, G, H ou 1 certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier comme décrit par exemple par Larock, Richard, C. et coll. dans Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparations chez VCH, par exemple à partir de produits commerciaux. Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions comme décrit par exemple par Greene, Theodora W. et coll . dans Protective Groups in Organic Synthesis chez Wiley-Intersience. On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (1) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (1), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier comme décrit par exemple par Larock, Richard, C. et coll . dans Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparations chez VCH. Les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour les thérapies anti-tumorales.

Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques des radiothérapies couramment utilisées.

Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : (8S)-9-(2-Ethylbutyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (8S)-9-(Cyclopropylméthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (8S)-9-Cyclopentyl-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (8S)-9-(2-Hydroxyéthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (S)-9-(2-Isopropoxy-éthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (S)-2-(Morpholin-4-yl)-9-[2-(2,2,2-trifluoro-éthoxy)-éthyl]-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (8S)-3-Fluoro-9-(2-isopropoxy-éthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (8S)-9-(2-Hydroxy-2-méthylpropyl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (S)-9-(2-Hydroxy-2-méthyl-propyl)-3-méthyl-2-(morpholin-4-yl) -8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (S)-9-(2-Méthoxy-2-méthyl-propyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-trifluorométhyl-6, 7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (8S)-8-Méthyl-2-(morpholin-4-yl)-9-(2-(propan-2-yloxy)éthyl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one (8R)-8-Méthyl-2-(morpholin-4-yl)-9-(2-(propan-2-yloxy)éthyl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 9-(2-Méthoxyéthyl)-8,8-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 9-(2-Isopropoxyéthyl)-8,8-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 9-(2-Méthoxyéthyl)-7,7-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - 9-(2-Isopropoxyéthyl)-7,7-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one -1'-(2-Isopropoxyéthyl)-8'-(morpholin-4-yl)-1',2'-dihydrospiro [cyclopropane-1,3'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'-one - (8S)-9-(2-Méthanesulfonyl-éthyl)-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou 20 avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce 25 produit ou une prodrogue de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.

De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cisplatine, les agents intercalants de l'ADN et autres.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour. La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (1) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine ou d'une lipide kinase. Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament

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destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. La présente invention a pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides. Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (1) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. La présente invention a donc pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers, seuls ou en en association. Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. On peut notamment attendre un bénéfice thérapeutique en administrant les produits de la présente demande en combinaisons avec des thérapies ciblées variées. Ces thérapies ciblées sont notamment les suivantes : i) les thérapies ciblées inhibant les kinases ou pseudo-kinases de comme EGFR, HER2, HER3, P13K, AKT, mTOR, Bcr-Abl, Kit, PDGFR, Src (QW. Fan et coll, Since signaling 2010, A. Gupta et coll PNAS 2010, X Li et coll Cancer Res 2010, A Vazquez-Martin et coll PLos One 2009, Z. Wu et coll Genes Cancer 2010) ii) les thérapies ciblées inhibant le récepteur à l'oestrogène, le protéasome, la protéine HDAC (JS Samaddar et coll Mol Cancer Ther 2008, B ; Hoang et coll Mol Cancer Ther 2009, JS Carew et coll Blood 2007). Un effet thérapeutique peut également être attendu en combinant les produits de la présente demande avec des agents de chimiothérapie tels que la camptothécine, le 5-FU par exemple ; ou bien en combinaison avec la radiothérapie (J Li et coll Eur J of Cancer 2010, A. Appel et coll Cancer Res 2008). La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies Iysosomales telles que la glycogénose de type II (ou maladie de Pompe), la maladie de Danon, par exemple (N. Raben et coll, Autophagy 2010, B Levine et coll. Oeil 2008, N. Mizushima et coll Nature 2008). De tels médicaments destinés au traitement des maladies Iysosomales peuvent être utilisés seuls ou en en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de myopathies myotubulaires liées à l'X, les maladies de Charcot-Marie-Tooth ; où des mutations des protéines de la famille des myotubularines ont été décrites (1. Vergne et coll, FEBS Lett , 2010). La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation telle que définie ci- dessus dans laquelle lesdits produits de formule (1) sont seuls ou en association. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente demande peuvent notamment être 30 administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la

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radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés.

Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol, la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine, le sorafenib, l'imatinib, l'erlotinib, le gefitinib et le Lapatinib. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. dans les hamartomes. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers.

Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus , pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour le traitement de au traitement de maladies lysosomales telles que la glycogénose de type Il (ou maladie de Pompe) ou la maladie de Danon. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour le traitement de myopathies myotubulaires liées à l'X, les maladies de Charcot-Marie-Tooth. La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules D, E, F et J tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après : dans lesquels les substituants p, q, R1, R2, R3 et R4 ont les définitions indiquées ci-dessus. Les exemples suivants qui sont des produits de formule (1) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Partie expérimentale La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0. Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, InitiatorTM Eight , 400W max, 2450 MHz.

Les spectres de RMN ' H à 400 MHz et 1H à 500 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE 250 ou BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-500 avec les déplacements chimiques (S en ppm)

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dans le solvant diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K. Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B, Méthode A : Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18 1,7 pm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 °C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95 : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). Méthode B : Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge C18 2,5 pm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 0/0 acide formique) ; Température de colonne : 70°C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7min) :de5à100%deBen5,3min;5,5min:100%deB;6,3 min : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).

Les pouvoirs rotatoires (PR) ont été mesurés sur un polarimètre modèle 341 de chez Perkin Elmer. Longueur d'onde: raie a du sodium (589 nanomètres).

Exemple 1: (8S)-9-(2-Ethylbutyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Une suspention de 200 mg (0,657 mmol) de (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one, 542 mg (3,285 mmol) de 3-(bromométhyl)pentane et 1,392 g (4,271 mmol) de carbonate de césium dans 5 cm3 d'acétonitrile est chauffée au micro-ondes à 180°C pendant 1h30. Le milieu réactionnel est dilué avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée avec 2 fois 10 cm3 d'eau distillée et 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes)]. Après évaporation des fractions sous pression réduite, le mélange obtenu est purifié par HPLC dans les conditions suivantes : Appareillage : Hipersep de Novasep Phase stationnaire chirale : WheIk01 SS 10pm lot mixte 7,5x40 cm de Reg is Phase mobile : 0,10/0 Et3N dans mélange Heptane 800/0 et EtOH 200/0 Débit : 300 ml/min Détection : UV 254 nm Après évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 86 mg de (8S)-9-(2-éthylbutyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 389 Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 0,83 (m, 6 H) ; 1,12 à 1,37 (m, 4 H) ; 1,85 (m, 1 H) ; 2,15 (m, 1 H) ; 2,36 (m, 1 H) ; 2,89 (dd, J=7,9 et 13,5 Hz, 1 H) ; 3,23 (m, 1 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 4,11 (m, 1 H) ; 4,19 (dd, J=6,8 et 13,5 Hz, 1 H) ; 4,52 (m, 1 H) ; 4,96 (s, 1 H). La (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H- pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparée de la manière suivante.

Un mélange de 1 g de la (8S)-2-chloro-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one et de 15 mL de morpholine est chauffé à 80°C. Après une heure et demie de chauffage et après contrôle par LC/MS, la réaction est terminée. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Sur le résidu obtenu, on ajoute 10 mL d'eau froide et 100 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique résultante est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 1,2 g de la (8S)-2-(morpholin- 4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A), ES+/- : [M+H]+ : m/z 305 ; [M-H]- : m/z 303; Tr (min) = 0,49 [OE]D 25 à 589 nm = + 14,2 +/- 0,6 (c = 2,25 mg / 0,5 ml McOH) La (8S)-2-chloro-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one peut être préparée de la manière suivante. H - s et Cl H La séparation des deux énantiomères de la (8R,8S)-2-chloro-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one (17 g) est réalisée par chromatographie chirale : phase stationnaire : Chiralpak AD; phase mobile: EtOH (200/0) / Heptane (800/0). L'énantiomère levogyre est concentré pour donner 8.52 g de la (R)-2-chloro-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one, sous forme d'une poudre blanche. L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 8.21 g de la (8S)-2-chloro-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de Masse (méthode A), ES+/- : [M+H]+ : m/z 254 ; [M-H]- : m/z 252; Tr (min) = 0,51 [a]D 25 à 589 nm = + 21,3 +/- 0,5 (MeOH) La (8R,8S)-2-chloro-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one peut être préparée de la manière suivante. H A une suspension de 34 g de la (8R,8S)-2-hydroxy-8-(trifluorométhyl)- 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dans 500 mL de 1,2-dichloroéthane, sont ajoutés, à température ambiante et sous atmosphère d'argon, 60 mL d'oxychlorure de phosphore. Le mélange obtenu est alors chauffé à 65°C. Après trois heures d'agitation à 65°C, la réaction est terminée d'après le contrôle par LC/MS. Après refroidissement, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 100 mL d'eau froide et 400 mL d'acétate d'éthyle. Sur le mélange obtenu, on additionne de la soude 320/0 jusqu'à pH = 6. La phase organique résultante est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner un résidu orange. Ce résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluent : CH2C12/MeOH : 97/03) pour donner 20 g de la (8R,8S)-2-chloro-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one, sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A), ES+/- : [M+H]+ : m/z 254 ; [M-H]- : m/z 25 252; Tr (min) = 0,51 La (8R,8S)-2-hydroxy-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one peut être préparée de la manière suivante. 3 HO N N--- CF Sur un mélange de 50 mL de malonate de diéthyle sont ajoutés 10 g de chlorhydrate de (4R,4S)-4-(trifluorométhyl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidin-2-ylamine et 10 g de méthylate de sodium. Le mélange obtenu est porté à 100°C pendant 75 minutes. Le mélange hétérogène s'épaissit et devient jaune avec un léger dégagement gazeux. Après refroidissement, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré avec de l'éther éthylique. Le solide formé est filtré sur fritté puis est repris par 20 mL d'eau froide. Sur la suspension épaisse obtenue, on additionne de l'acide chlorhydrique 12N jusqu'à pH=5-6. La suspension obtenue est filtrée sur verre fritté et l'insoluble est rincé avec de l'éther éthylique pour donner 11,5 g de la (8R,8S)-2-hydroxy-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one, sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A), ES+/- : [M+H]+ : m/z 236 ; [M-H]- : m/z 234; Tr (min) = 0,26 Le chlorhydrate de la (4R,4S)-4-(trifluorométhyl)-1,4,5,6- tétrahydropyrimidin-2-ylamine peut être préparé de la manière suivante. , HCI H H2N^N'-'CF3 Dans un autoclave, on hydrogène, sous 3 bars, à 22 °C, pendant 24 heures, un mélange de 1,1 g de Pd/C à 10°/O, de 22 g de 2-amino-4-(trifluorométhyl)pyrimidine dissout dans 200 ml d'eau, 50 mL de méthanol et 50 ml d'HCI 12N.. Le mélange résultant est alors filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est séché en étuve, en présence de P205, pour donner 27 g du chlorhydrate de la (4R,4S)-4-(trifluorométhyl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidin-2-ylamine, sous forme d'un solide gris, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A), ES+/- : [M+H]+ : m/z 168; Tr (min) _ 0,17

Exemple 2: (8S)-9-(Cyclopropylméthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-5 6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one. Une suspension de 200 mg (0,657 mmol) de (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one, 443 mg (3,285 mmol) de bromométhylcyclopropane et 1,392 g (4,271 mmol) de 10 carbonate de césium dans 5 cm3 de DMF est chauffée au micro-ondes à 170°C pendant 1h. Le milieu réactionnel est dilué avec 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée avec 2 fois 10 cm3 d'eau distillée et 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression 15 réduite (2,7 kPa). Le brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes)]. Après évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 178 mg de (8S)-9-(cyclopropylméthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide rosé 20 dont les caractéristiques sont les suivantes : [a]p 25 à 589 nm = + 47,6 +/- 1 dans le DMSO ; C = 4,30 mg/ml Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 359 Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 0,24 (m, 1 H) ; 0,38 à 0,48 (m, 3 H) ; 1,23 (m, 1 H) ; 2,09 (m, 1 H) ; 2,39 (m, 1 H) ; 2,89 (m, 1 25 H) ; 3,21 (m, 1 H) ; 3,34 à 3,45 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 4,12 à 4,24 (m, 2 H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 4,97 (s, 1 H). La (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparée comme décrit dans l'exemple 1.

Exemple 3: (8S)-9-Cyclopentyl-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Une suspension de 200 mg (0,657 mmol) de (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one, 490 mg (3,285 mmol) de bromocyclopropane et 1,392 g (4,271 mmol) de carbonate de césium dans 4 cm3 de DMF est chauffée au micro-ondes à 10 185°C pendant 1h. Le milieu réactionnel est dilué avec environ 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée avec 2 fois 10 cm3 d'eau distillée et 2 fois 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le brut obtenu est purifié par 15 chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / propanol-1 / acétonitrile (85/7,5/7,5 en volumes)]. Après évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 97 mg de (8S)-9-cyclopentyl-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : 20 [a]p 25 à 589 nm = - 24 dans le DMSO ; C = 1,836 mg/ml Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 373 Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,45 à 1,95 (m, 8 H) ; 2,00 (m, 1 H) ; 2,37 (m, 1 H) ; 3,22 (m, 1 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 4,04 (m, 1 H) ; 4,52 (m, 1 H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 4,98 (s, 1 H).5 La (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparée comme décrit dans l'exemple 1.

Exemple 4: (8S)-9-(2-Hydroxyéthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one OH Une suspension de 200 mg (0,657 mmol) de (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 565 mg (3,285 mmol) de 2-iodoéthanol et 1,392 g (4,271 mmol) de carbonate de césium dans 5 cm3 d'acétonitrile est chauffée au micro-ondes à 150°C pendant l h puis à 170°C pendant l h. Le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane puis filtré sur fritté et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (86/7/7 en volumes)]. Après évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 23 mg de (8S)-9-(2-hydroxyéthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide orange fondant à 117°C et dont les caractéristiques sont les suivantes : [a]p 25 à 589 nm = + 44 dans le DMSO ; C = 1,501 mg/ml Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 349 ; [MH+HCO2H]- : m/z 393 Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 2,11 (m, 1 H) ; 25 2,32 (m, 1 H) ; 3,19 (m, 1 H) ; 3,24 à 3,44 (m partiellement masqué, 5 H) ; 3,50 à 3,78 (m, 6 H) ; 4,09 (m, 1 H) ; 4,18 (m, 1 H) ; 4,61 (m, 1 H) ; 4,79 (t large, J=5,7 Hz, 1 H) ; 4,97 (s, 1 H). La (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparée comme décrit dans l'exemple 1. Exemple 5: (S)-9-(2-Isopropoxy-éthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one O A 2,18 g (7,165 mmol) de (S)-2-(morpholin-4-yl)-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one, en suspension dans 120 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 20°C, 3,03 g (9,312 mmol) de 2-isopropoxy-éthyl toluène-4-sulfonate et 2,40 g (9,312 mmol) de carbonate de césium. Après 16 heures d'agitation au reflux de l'acétonitrile, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) puis dilué dans 130 cm3 de dichlorométhane et lavé avec 3 fois 40 cm3 d'eau distillée puis 30 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,7 g d'une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (98/1/1 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient une huile jaune qui est triturée dans 5 cm3 d'éther diisopropylique pendant 30 min.

Après filtration du solide, on obtient 1,96 g de (S)-9-(2-isopropoxy-éthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc fondant à 115,5°C et dont les caractéristiques sont les suivantes : [a]p 25 à 589 nm= + 59,1 (c = 2,05 mg / 0,5 ml DMSO) Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 391. Tr (min) = 0,85, méthode Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,05 (d, J=6,1 Hz, 1,07 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 2,06 (m, 1 H) ; 2,36 (m, 1 H) ; 3,17 (m, 1 H) ; 3,32 à 3,44 (m, 5 H) ; 3,49 à 3,67 (m, 7 H) ; 4,10 à 4,24 (m, 2 H) ; 4,59 10 (m, 1 H) ; 4,98 (s, 1 H). La (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparée comme décrit dans l'exemple 1. 15 Le 2-isopropoxy-éthyl toluène-4-sulfonate peut être préparé comme décrit dans le brevet US2008/21032 A1. Exemple 6: (S)-2-(Morpholin-4-yl)-9-[2-(2,2,2-trifluoro-éthoxy)-éthyl]-8-20 (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one A. 3 H) ; A 0,3 g (0,986 mmol) de (S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one, en suspension dans 12 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 20°C, 0,481 g (2,958 mmol) de 5-chloro-1,1,1-trifluoro-3-oxapentane et 1,285 g (3,944 mmol) de carbonate de césium. Après 1 heure d'agitation à 160°C dans un appareil à micro-ondes, le milieu réactionnel est versé dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé avec 3 fois 25 cm3 d'eau distillée. Les phases aqueuses sont réunies puis extraites avec 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,4 g d'une huile orange. Cette huile est purifiée par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (92/4/4 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,35 g d'une huile orange qui est triturée dans 6 cm3 de diisopropylether pendant 30 minutes. Après filtration du solide, on répète cette opération une seconde fois. Le solide est lavé une dernière fois avec 5 cm3 de pentane puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,091 g de (S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc fondant à 107,8°C et dont les caractéristiques sont les suivantes : [a]p 25 à 589 nm= + 86 (c = 1,618 mg / 0,5 ml McOH) Spectre de Masse (méthode A) (ES+/-) [M+H]+ : m/z 431. Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 2,08 (m, 1 H) ; 2,37 (m, 1 H) ; 3,19 (m, 1 H) ; 3,21 à 3,51 (m partiellement masqué, 5 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,75 à 3,93 (m, 2 H) ; 4,09 (q, J=9,5 Hz, 2 H) ; 4,18 (m, 2 H) ; 4,58 (m, 1 H) ; 4,99 (s, 1 H). La (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparée comme décrit dans l'exemple 1.

Exemple 7: (8S)-3-Fluoro-9-(2-isopropoxy-éthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one A 0,075 g (0,209 mmol) de (8S)-2-chloro-3-fluoro-9-(2-isopropoxyéthyl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4one, en solution dans 2 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 20°C, 1 ml de morpholine. Après 1 heure d'agitation à 100°C dans 10 un appareil à micro-ondes, le milieu réactionnel est versé dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé avec 3 fois 10 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner une huile incolore qui est triturée dans 5 cm3 de pentane pendant l h. Après filtration du 15 solide et lavage avec 2 fois 2 cm3 de pentane, on obtient 0,055 g de (8S)-3-fluoro-9-(2-isopropoxy-éthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc fondant à 117°C et dont les caractéristiques sont les suivantes : [a]p 25 à 589 nm= + 59 +/- 0,9 (c = 2,875 mg / 0,5 ml DMSO) 20 Spectre de Masse (méthode A) (ES+/-) [M+H]+ : m/z 409. Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,06 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 1,08 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 2,08 (m, 1 H) ; 2,39 (m, 1 H) ; 3,123 (m, 1 H) ; 3,36 (m, 1 H) ; 3,53 (m, 6 H) ; 3,58 à 3,67 (m, 5 H) ; 4,07 à 4,24 (m, 2 H) ; 4,60 (m, 1 H).5 Le (8S)-2-chloro-3-fluoro-9-(2-isopropoxy-éthyl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparé de la manière suivante.

A 0,15 g (0,552 mmol) de (8S)-2-chloro-3-fluoro-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one, en solution dans 3 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 20°C, 0,157 g (0,607 mmol) de 2-isopropoxy-éthyl toluène-4-sulfonate et 0,2 g (0,607 mmol) de carbonate de césium. Après 1 heure d'agitation à 100°C dans un appareil à micro-ondes, le milieu réactionnel est versé dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé avec 2 fois 10 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,254 g d'un résidu. Ce résidu est purifié par chromatographie flash sur silice [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (8/2 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 0,86 g de (8S)-2-chloro-3-fluoro-9-(2-isopropoxy-éthyl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) (ES+/-) [M+H]+ : m/z 358.

Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,06 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 1,08 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 2,12 (m, 1 H) ; 2,43 (m, 1 H) ; 3,31 à 3,44 (m, 2 H) ; 3,51 à 3,68 (m, 3 H) ; 4,17 (ddd, J=4,1 et 5,3 et 14,2 Hz, 1 H) ; 4,25 (ddd, J=1,4 et 6,3 et 14,2 Hz, 1 H) ; 4,70 (m, 1 H). Le 2-isopropoxy-éthyl toluène-4-sulfonate peut être préparé comme 25 décrit dans le brevet US2008/21032 Al La (8S)-2-chloro-3-fluoro-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparé de la façon suivante. La séparation des énantiomères de la (8R,8S)-2-chloro-3-fluoro-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one est réalisée par chromatographie chirale (Chiralpak AD 20pm 80X350 mm 250ml/min 254nm ; 5% EtOH 5% McOH 90% Heptane +0.1°/o TEA), à partir de 6,8 g d'un mélange racémique. L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 3,13 g de la (8S)-2-chloro-3-fluoro-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes : [a]p 25 à 589 nm= + 19,6 +/- 0,6 (c = 2,488 mg / 0,5 ml McOH) Spectre de Masse (méthode A) (ES+/-) [M+H]+ : m/z 272 ; [M-H]- : m/z 270 ; Tr (min) = 0,62.

La (8R, 8S)-2-chloro-3-fluoro-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H- pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparé de la façon suivante. A une solution de 6,5 g de (8R, 8S)-3-fluoro-2-hydroxy-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one dans 20 mL de 1,2-dichloroéthane sont ajoutés 8 mL de trichlorure de phosphore. Après 4 heures d'agitation à une température de 65 °C et retour à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel, est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dilué dans 150 mL d'acétate d'éthyle et 10mL d'eau glacée. A une température comprise entre 0°C et 10°C, est ajoutée une solution d'hydroxyde de sodium concentrée jusqu'à obtention d'un pH compris entre 6 et 7. Le solide formé est filtré pour donner 3,5 g d'un solide beige S1. Le filtrat est décanté, et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification du résidu sur colonne de silice (éluant : CH2C12 / McOH 97/03), on obtient 3.3 g d'un solide jaune pâle S2. Les deux solides S1 et S2 sont réunis pour donner 6,8 g de la (8R, 8S)-2-chloro-3-fluoro-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, sous forme d'une poudre jaune pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode B) (ES+/-) [M+H]+ : m/z 272 ; [M-H]- : m/z 270; Tr (min) = 2,9.

La (8R, 8S)-3-fluoro-2-hydroxy-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro- 4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparé de la façon suivante. A une suspension de 7 g de chlorhydrate de la (4R,4S)-4-(trifluorométhyl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidin-2-ylamine dans 35 mL de fluoro propanedioate de diméthyle sont ajoutés 5.6 g de méthylate de sodium. Après 3 heures d'agitation de la suspension à une température de 100°C, le milieu obtenu est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'oxyde de diéthyle puis essoré sous vide. Le solide obtenu est repris dans 14 mL d'eau et le mélange résultant est, refroidi dans de la glace avant acidification jusqu'à pH 5-6 par ajout d'acide chlorhydrique concentré (250/0). Après 2 heures d'agitation à une température de 0°C puis une nuit à une température voisine de 20°C, la suspension est filtrée puis le solide est essoré et séché sous vide sur P2O5. On obtient 6,5 g de (8R, 8S)-3-fluoro-2-hydroxy-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4- one, sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) (ES+/-) [M+H]+ : m/z 254 ; [M-H]- : m/z 252; Tr (min) = 0,28.

Le chlorhydrate de la (4R,4S)-4-(trifluorométhyl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidin-2-ylamine peut être préparé comme décrit dans l'exemple 1. Exemple 8: (8S)-9-(2-Hydroxy-2-méthylpropyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl) -6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one OH Une suspension de 370 mg (1,216 mmol) de (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8- 10 (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 877 mg (12,16 mmol) de 2,2-diméthyloxirane et 198 mg (0,608 mmol) de carbonate de césium dans 4 cm3 d'acétonitrile est chauffée au micro-ondes à 120°C pendant 1h. Le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane puis filtré sur coton et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (2,7 15 kPa). Le brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / propanol-1 / acétonitrile (86/7/7 en volumes)]. Après évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 62 mg de (8S)-9-(2-hydroxy-2méthylpropyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6, 7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc 20 dont les caractéristiques sont les suivantes : [a]p 25 à 589 nm = + 36,4 +/- 0,9 dans le DMSO ; C = 3,96 mg/ml Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 377 ; [MH+HCO2H]- : m/z 421 Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,03 (s, 3 H) ; 1,15 25 (s, 3 H) ; 2,24 ( m, 1 H) ; 2,40 (m, 1 H) ; 3,01 (d, J=14,5 Hz, 1 H) ; 3,18 à 3,43 (m partiellement masqué, 5 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 4,13 (m, 1 H) ; 4,49 (d, J=14,5 Hz, 1 H) ; 4,76 (s large, 1 H) ; 4,90 (m, 1 H) ; 4,95 (s, 1 H).5 La (8S)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparée comme décrit dans l'exemple 1. Exemple 9: (S)-9-(2-Hydroxy-2-méthyl-propyl)-3-méthyl-2-(morpholin-4-yl) -8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one OH et 10 Exemple 10: (S)-9-(2-Méthoxy-2-méthyl-propyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-trifluorométhyl-6, 7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one A 0,140 g (0,372 mmol) de (S)-9-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-trifluorométhyl-6, 7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2- 15 a]pyrimidin-4-one, en suspension dans 6 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à une température voisine de 20°C, 30 mg (0,744 mmol) d'hydrure de sodium à 60°/O dans l'huile et 0,264 g (1,860 mmol) de iodométhane. Après 16 heures d'agitation à 50°C, on ajoute 10 cm3 d'eau distillée. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) puis dilué 20 dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé avec 3 fois 20 cm3 d'eau distillée puis 20 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 95 mg d'un solide jaune pâle qui est purifié par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane /5 méthanol / acétonitrile (96/2/2 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 19,6 mg de (S)-9-(2-méthoxy-2-méthyl-propyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-trifluorométhyl-6, 7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, sous forme d'un solide blanc fondant à 172°C et dont les caractéristiques sont les suivantes : [a]p 25 à 589 nm= + 31,2 (c = 2,897 mg / 0,5 ml DMSO) Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 391. Tr (min) = 0,84, méthode A. Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6 ) : 1,07 (s, 3 H) ; 1,13 (s, 3 H) ; 2,18 (m, 1 H) ; 2,39 (m,1 H) ; 3,12 (d, J=14,7 Hz, 1 H) ; 3,14 (s, 3 H) ; 3,24 (m, 1 H) ; 3,32 à 3,45 (m, 4 H) ; 3,55 à 3,67 (m, 4 H) ; 4,13 (dd, J=6,6 et 14,9 Hz, 1 H) ; 4,54 (d, J=14,7 Hz, 1 H) ; 4,73 (m, 1 H) ; 4,96 (s, 1 H). et 10,2 mg (S)-9-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)-3-méthyl-2-(morpholin-4-yl) -8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, sous forme d'un solide blanc fondant à 170°C et dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 391. Tr (min) = 0,71, méthode 20 A. Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,05 (s, 3 H) ; 1,16 (s, 3 H) ; 1,80 (s, 3 H) ; 2,24 (m,1 H) ; 2,41 (m, 1 H) ; 3,02 (d, J=14,4 Hz, 1 H) ; 3,09 à 3,18 (m, 4 H) ; 3,30 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,57 à 3,73 (m, 4 H) ; 4,17 (dd, J=7,0 et 14,3 Hz, 1 H) ; 4,53 (d, J=14,4 Hz, 1 H) ; 4,76 (s, 1 H) ; 25 4,92 (m, 1H). La (S)-9-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-trifluorométhyl-6, 7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparé comme dans l'exemple 8. OH Exemple 11a: (8S)-8-Méthyl-2-(morpholin-4-yl)-9-(2-(propan-2-yloxy)éthyl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one o o et Exemple 11b: (8R)-8-Méthyl-2-(morpholin-4-yl)-9-(2-(propan-2-yloxy)éthyl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one o 8-Méthyl-2-(morpholin-4-yl)-9-(2-(propan-2-yloxy)éthyl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one Une suspension de 51 mg (0,160 mmol) de 8-méthyl-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 54 mg (0,208 mmol) de 2-isopropoxy-éthyl toluène-4-sulfonate et 68 mg (0,208 mmol) de carbonate de césium dans 2 cm3 de DMF est chauffée à 90°C pendant 14h. Le milieu réactionnel est dilué avec 20 cm3 d'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée avec 4 fois 20 cm3 d'eau et 20 cm3 de brine, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / propanol-1 / 3 acétonitrile (90/5/5 en volumes)]. Après évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 37 mg de 8-méthyl-2-(morpholin-4-yl)-9-(2-(propan-2-yloxy)éthyl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 405 Spectre RMN 1H (300 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,06 (m, 6 H) ; 1,61 (s, 3 H) ; 2,07 (m, 1 H) ; 2,36 (m, 1 H) ; 3,36 à 3,44 (m, 5 H) ; 3,47 à 3,58 (m, 4 H) ; 3,59 à 3,66 (m, 4 H) ; 3,84 (m, 1 H) ; 3,97 (m, 1 H) ; 5,00 (s, 1 H).

Le mélange d'énantiomères est purifié par chromatographie préparative sur colonne chirale dans les conditions suivantes : Appareillage : Pic solution miniprep Phase stationnaire chirale : WheIk01 SS 5m greffé kromasil 3x25 cm Phase mobile : Heptane 500/0 - EtOH 500/0 Débit : 40 ml/min Détection : UV 230 nm Après évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 3 mg de (8S)-B-Méthyl-2-(morpholin-4-yl)-9-(2-(propan-2-yloxy)éthyl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 405 Spectre RMN 1H (500 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,06 (m, 6 H) ; 1,61 (s, 3 H) ; 2,07 (m, 1 H) ; 2,36 (m, 1 H) ; 3,36 (m, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,47 à 3,57 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,86 (m, 1 H) ; 3,97 (m, 1 H) ; 5,00 (s, 1 H). Temps de rétention par HPLC sur phase chirale : 11,6 minutes Conditions utilisées pour la HPLC sur phase chirale : Appareillage : Gilson Phase stationnaire chirale : WheIk01 SS 5pm 250x4,6 mm Phase mobile : Heptane 500/0 - EtOH 500/0 Débit : 1 ml/min Détection : UV 254 nm On obtient également après évaporation des fractions sous pression réduite 10 mg de (8R)-8-méthyl-2-(morpholin-4-yl)-9-(2-(propan-2-yloxy)éthyl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin- 4-one sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 405 Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,06 (m, 6 H) ; 1,61 (s, 3 H) ; 2,07 (m, 1 H) ; 2,36 (m, 1 H) ; 3,36 (m, 1 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,47 à 3,56 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,86 (m, 1 H) ; 3,97 (m, 1 H) ; 5,00 (s, 1 H). Temps de rétention par HPLC sur phase chirale : 14,4 minutes Conditions utilisées pour la HPLC sur phase chirale : Appareillage : Gilson Phase stationnaire chirale : WheIk01 SS 5pm 250x4,6 mm Phase mobile : Heptane 500/0 - EtOH 500/0 Débit : 1 ml/min Détection : UV 254 nm Le 2-isopropoxy-éthyl toluène-4-sulfonate peut être préparé comme 20 décrit dans le brevet US2008/21032 Al. Le (8R,8S)-8-méthyl-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparé de la façon suivante. Une suspension de 97 mg (0,362 mmol) de (8R,8S)-2-chloro-8-méthyl-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one dans 25 4 cm3 d'acétonitrile est traitée à température ambiante par 0,957 cm3 (10,870 mmol) de morpholine. Le milieu réactionnel est chauffé à 80°C pendant 4h15 puis évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et 2 cm3 d'eau. La phase organique est séparée, lavée avec 2 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / propanol-1 / acétonitrile (90/5/5 en volumes)]. Après évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 53 mg de (8R,8S)-8-méthyl-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 319 ; [M-H]- : m/z 317 Spectre RMN 1H (300 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,43 (s, 3 H) ; 1,91 (m, 1 H) ; 2,29 (m, 1 H) ; 3,30 à 3,53 (m, 5 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 4,05 (m, 1 H) ; 4,92 (s, 1 H) ; 8,12 (s large, 1 H). Le (8R,8S)-2-chloro-8-méthyl-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparé de la façon suivante.

Une suspension de 91 mg (0,365 mmol) de (8R,8S)-2-hydroxy-8- méthyl-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one dans 3 cm3 de 1,2-dichloroéthane est traitée à température ambiante par 0,170 cm3 (1,826 mmol) de POC13. Le milieu réactionnel est chauffée à 65°C pendant 1h30 puis 2 cm3 de 1,2-dichloroéthane sont ajoutés et le milieu réactionnel est chauffé à 65°C pendant 6h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec puis le résidu obtenu est dilué avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle et 0,5 cm3 d'eau puis refroidit dans un bain eau-glace et basifié jusqu'à pH=10 avec une solution aqueuse à 320/0 d'hydroxyde de sodium. La phase organique est séparée, la phase aqueuse est extraite avec 8 cm3 d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 102 mg de (8R,8S)-2-chloro-8-méthyl-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 268 ; [M-H]- : m/z 266 Le (8R,8S)-2-hydroxy-8-méthyl-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparé de la façon suivante.

Une solution de 44 mg (1,927 mmol) de sodium dans 4 cm3 de méthanol est traitée à température ambiante par une solution de 101 mg (0,385 mmol) de bromhydrate de (4R,4S)-4-méthyl-4-(trifluorométhyl)-tétrahydropyrimidin-2(1 H)-imine dans 2 cm3 de méthanol puis par 0,264 cm3 (2,312 mmol) de propanedioate de diméthyle. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 minutes puis chauffé à reflux pendant 5h45. Après refroidissement, le milieu réactionnel est évaporé à sec puis le résidu obtenu est repris avec 0,5 cm3 d'eau puis refroidit dans un bain eau-glace et acidifié jusqu'à pH=5 avec HCI 8N. Après une agitation pendant environ 15 minutes, 3 cm3 d'éther sont ajoutés puis le milieu réactionnel est filtré sur fritté et séché sous vide. On obtient 92 mg de (8R,8S)-2-hydroxy-8- méthyl-8-(trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 250 ; [M-H]- : 25 m/z 248 Spectre RMN 1H (300 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,40 (s, 3 H) ; 1,92 (m, 1 H) ; 2,22 (m, 1 H) ; 3,45(m, 1 H) ; 3,95 (m, 1 H) ; 4,61 (s large, 1 H) ; 10,30 (m étalé, 2 H). Le bromhydrate de (4R,4S)-4-méthyl-4-(trifluorométhyl)- 30 tétrahydropyrimidin-2(1 H)-imine peut être préparé de la façon suivante.

H Br Une solution de 87 mg (0,557 mmol) de (3R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-méthylbutane-1,3-diamine dans 1 cm3 d' acétonitrile est traitée à température ambiante par 59 mg (0,557 mmol) de bromure de cyanogène puis 2 cm3 d'acétonitrile sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3h puis évaporé à sec. On obtient 106 mg de bromhydrate de (3R,3S)-4-méthyl-4-(trifluorométhyl)-tétrahydropyrimidin-2(1 H)-imine sous forme d'un solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 182 Spectre RMN 1H (300 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,45 (s, 3 H) ; 1,94 (m, 1 H) ; 2,17 (m, 1 H) ; 3,11 à 3,44 (m partiellement masqué, 2 H) ; 6,97 (s large, 2 H) ; 8,17 (s large, 1 H) ; 8,60 (s large, 1 H). La (3R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-méthylbutane-1,3-diamine peut être préparé de la façon suivante. HZN HZN" CF3 Une suspension de 3,336 g (12,074 mmol) de (3R,3S)-4,4,4-trifluoro-N1-(4-méthoxybenzyl)-3-méthylbutane-1,3-diamine et 2,570g (2,415 mmol) de palladium sur charbon (100/0) dans 135 cm3 de méthanol et 5,31 cm3 de HCI 5N est hydrogénée dans un autoclave à 50°C sous 10 bar d'hydrogène pendant 4 jours. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé à sec. Le solide marron obtenu est dissout dans 18 cm3 d'eau. La phase aqueuse est lavée avec 3 fois 50 cm3 d'éther puis basifiée avec 12 cm3 d'une solution aqueuse à 320/0 d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH=12. On extrait avec 100 cm3 d'éther puis 2 fois 50 cm3 d'éther. Les phases organiques sont combinées, lavées avec 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration sur fritté, le filtrat est évaporé à sec au rotavapor (la température du bain ne doit pas dépasser 20°C et la pression interne de la pompe du rotavapor ne doit pas aller sous 100 mbar). On obtient 1,765 g de (3R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-méthylbutane-1,3-diamine sous forme d'un liquide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 157 Spectre RMN 1H (300 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,11 (s, 3 H) ; 1,55 5 (m, 2 H) ; 1,87 (m étalé, 4 H) ; 2,68 (m, 2 H). Le (3R,3S)-4,4,4-trifluoro-N1-(4-méthoxybenzyl)-3-méthylbutane-1,3-diamine peut être préparé de la façon suivante. H2N CF, 947 mg (24,95 mmol) de LiAIH4 est ajouté à température ambiante 10 sous argon à une solution de 1,13 g (3,893 mmol) de (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-N-(4-méthoxybenzyl)-3-méthylbutanamide dans 45 ml d'éther. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 25h puis 10 cm3 d'éther sont ajoutés et on agite à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est refroidit à 0°C puis on y ajoute successivement 0,935 15 cm3 d'eau, 0,935 cm3 d'une solution aqueuse à 150/0 d'hydroxyde de sodium, et 2,8 cm3 d'eau. Le mélange est filtré sur fritté, le filtrat est séché sur sulfate de magnésium anhydre puis filtré sur fritté et le filtrat est évaporé à sec. Le brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éluant : dichlorométhane / acétonitrile / méthanol). Après évaporation des fractions 20 sous pression réduite, on obtient 365 mg de (3R,3S)-4,4,4-trifluoro-N1-(4-méthoxybenzyl)-3-méthylbutane-1,3-diamine sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 277 ; pic de base : m/z 121 25 Spectre RMN 1H (300 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,10 (s large, 3 H) ; 1,63 (m, 2 H) ; 2,01 (m étalé, 3 H) ; 2,61 (m, 2 H) ; 3,60 (s, 2 H) ; 3,72 (s, 3 H) ; 6,86 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,22 (d, J=8,8 Hz, 2 H). Le (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-N-(4-méthoxybenzyl)-3- méthylbutanamide peut être préparé de la façon suivante.

Une suspention de 4,492 g (21,640 mmol) de chlorhydrate de l'acide (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-3-méthylbutanoïque dans 100 cm3 de dichlorométhane est traitée à température ambiante par 12,450 g (64,920 mmol) de chlorhydrate de N-(3-(diméthylamino)propyl)-N'-éthylcarbodiimide et 8,773 g (64,920 mmol) d'hydroxybenzotriazole. Puis 13,250 cm3 (95,220 mmol) de triéthylamine et 180 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés ainsi que 8,458 cm3 de 4-méthoxybenzylamine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 15h. Puis 200 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes puis filtré sur fritté. Le solide blanc obtenu est lavé avec 200 cm3 de dichlorométhane, puis le filtrat est évaporé à sec. Le brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / propanol-1 / acétonitrile (98/1/1 puis 96/2/2 en volumes)]. Après évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 1,632 g d'une huile jaune qui est de nouveau purifiée par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / propanol-1 / acétonitrile (98/1/1 puis 96/2/2 en volumes)]. Après évaporation des fractions sous pression réduite, on obtient 1,285 g de (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-N-(4-méthoxybenzyl)-3-méthylbutanamide sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 291 ; [M-H]- : m/z 289 Spectre RMN 1H (300 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,22 (s, 3 H) ; 2,20 à 2,44 (m, 4 H) ; 3,73 (s, 3 H) ; 4,22 (d, J=6,1 Hz, 2 H) ; 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 8,46 (t large, J=6,1 Hz, 1 H). Le chlorhydrate de l'acide (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-3- méthylbutanoïque peut être préparé de la façon suivante. HO H CI H2N" CF3 361,4 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 5N est ajouté lentement à température ambiante à 20 g (100,40 mmol) de (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-3-méthylbutanoate d'éthyle. Le milieu réactionnel est agité 5 minutes à température ambiante puis est chauffé à 90°C pendant 3h30. Du toluène est ajouté au milieu réactionnel et celui-ci est évaporé à sec. Cette opération est effectuée 3 fois. On obtient 20,84 g de chlorhydrate de l'acide (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-3-méthylbutanoïque sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 172 ; [M-H]- : m/z 171 Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,60 (s, 3 H) ; 2,93 (m, 2 H) ; 10,11 (m étalé, 3 H). Le (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-3-méthylbutanoate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante.

H2N CF3 Une solution de 1,5 g (8,235 mmol) de (2E)-4,4,4-trifluoro-3-méthylbut-2-énoate d'éthyle et 11,76 cm3 (82,35 mmol) d'ammoniaque (7N dans le méthanol) dans 6 cm3 d'acétonitrile est chauffé à 130°C pendant 1 h20 au micro-ondes. Le milieu réactionnel est dilué avec 20 cm3 de dichlorométhane puis évaporé à sec sous pression réduite avec précaution de façon à ce que la température du bain du rotavapor soit inférieure à 25°C et le vide de la pompe du rotavapor soit supérieur à 100 mbar. On obtient 1,355 g mg de (3R,3S)-3-amino-4,4,4-trifluoro-3-méthylbutanoate d'éthyle sous forme d'un liquide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) : ES+/- : [M+H]+ : m/z 200 Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 1,28 (s, 3 H) ; 2,18 (m étalé, 2 H) ; 3,17 (m, 2 H) ; 4,08 (q, J=7,1 Hz, 2 H).

Exemple 12: 9-(2-Méthoxyéthyl)-8,8-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8,9-30 tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 0,07g de 2-chloro-9-(2-méthoxyéthyl)-8,8-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1, 2-a]pyrimidin-4-one dans 2.5 ml de morpholine sont chauffés au micro-onde à 80°C pendant 2H. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice SiO2 (CH2C12 1000/0 à CH2C12/MeOH, 92/8). On obtient 0,050g (Rdt = 580/0) de 9-(2-méthoxyéthyl)-8,8-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse LC/MS : Tr : 1.2 min, M/Z = 323.

Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.29 (s, 6 H), 1.84 (t, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.37 (t, 4 H), 3.50 (t, 2H), 3.55 - 3.64 (m, 6 H), 3.68 - 3.75 (m, 2 H), 4.89 (s, 1 H) La 2-chloro-9-(2-méthoxyéthyl)-8,8-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H- pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparée de la façon suivante. 0,19g de 2-chloro-8,8-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sont mis en suspension dans 7ml de CH3CN , on ajoute 0.58g de carbonate de césium et 0,27g de 2-méthoxyéthyl methanesulfonate. Le mélange est chauffé à 65°C pendant 36h. On ajoute de l'eau, de l'acétate 20 d'éthyle puis après décantation la phase organique est séché avec du Sulfate de magnésium puis évaporé. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice SiO2 (CH2C12/MeOH, 99/1). On obtient 0,17g (Rdt = 500/0) de 2-chloro-9-(2-méthoxyéthyl)-8,8-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1, 2- a]pyrimidin-4-one sous forme de poudre brune dont les caractéristiques sont 25 les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : 2.35 min, M/Z = 272.15 Le 2-méthoxyéthyl méthanesulfonate peut être préparé comme décrit par Tavecchia, P. et coll. dans Tetrahedron, 1995, vol. 51, N°16, p.4867 - 4890. 0- \ La 2-chloro-8,8-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparée de la façon suivante. I 1,14 g de 2-hydroxy-8,8-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one sont mis en suspension dans 28 ml de 1,2-dichloroéthane.

On ajoute 12mL de POC13 puis le milieu est chauffé à 65°C pendant 2H. Le milieu est concentré à sec. Le résidu est repris dans 50 ml d'EtOAc et 10 ml H2O puis refroidir dans bain de glace. On ajoute du NaOH concentré jusqu'à pH 7. La phase aqueuse est extraite avec de l'EtOAc, puis la phase organique est séché sur Sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient 0,8 g (Rdt = 550/0) de 2-chloro-8,8-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : Tr : 2.14 min, M/Z = 214. La 2-hydroxy-8,8-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one peut être préparée de la façon suivante. 1,2 g de sodium sont ajoutés de manière fractionnée à 15 ml de McOH. Après dissolution totale, on ajoute 3 g de ,4,4-diméthyl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidin-2-amine préalablement solubilisé dans 5 ml de McOH, puis 14.4 ml de malonate d'éthyle. Le mélange est chauffé à 100°C, après 4H de chauffage le milieu est concentré à sec. L'huile obtenue est reprise dans l'éther. Le précipité est filtré puis le résidu est repris dans 7 ml H2O et acidifié avec HCI conc jusqu'à pH 3-4. Le précipité formé est filtré, lavé à l'éther et séché à l'étuve sous vide. On obtient 1,14 g (Rdt = 900/0) de 2-hydroxy-8,8-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : La bromhydrate du 4,4-diméthyl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidin-2-amine 5 peut être préparé de la façon suivante. HBr H2N 1,95g de dibromhydrate de 3-méthylbutane-1,3-diamine sont mis en suspension dans 20ml de McOH, on ajoute 1,2g de méthanolate de sodium. Le mélange est agité à TA pendant 2H. Le mélange est filtré puis évaporé à 10 sec. Le brut réactionnel est solubilisé dans 20ml d'eau, refroidit avec un bain de glace. On ajoute 0.78g de BrCN et on met sous agitation, à TA, pendant 12H. Le mélange est évaporé à sec, on obtient 3g (Rdt = quantitatif) de bromhydrate du 4,4-diméthyl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidin-2-amine sous forme d'une huile translucide qui sera utilisé tel quel pour la suite. 15 Le dibromhydrate de 3-méthylbutane-1,3-diamine peut être préparé de la façon suivante. HZN 2 HBr H2N 2,8g de éthyl (3-amino-1,1-diméthylpropyl)carbamate sont refroidis par un bain de glace. On ajoute, gouttes à gouttes, 9,9 ml de HBr à 330/0 dans 20 l'acide acétique puis le mélange est chauffé à reflux pendant 2H. Après retour à TA, on fait précipité le produit avec de l'Et2O, on filtre. La poudre obtenue est séché à l'étuve à 70°C. On obtient 2,34 g (Rdt = 550/0) de dibromhydrate de 3-méthylbutane-1,3-diamine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : 25 Le (3-amino-1,1-diméthylpropyl)carbamate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante. 5,12g du éthyl [3-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-1,1-diméthylpropyl]carbamate sont mis en solution dans 47ml d'éthanol. On ajoute 4 ml d'hydrate d'hydrazine puis le mélange est chauffé à reflux pendant 30 minutes. Après retour à TA, le milieu réactionel est filtré puis le solvant est évaporé. On obtient 2,8g (Rdt = 880/0) de (3-amino-1,1-diméthylpropyl)carbamate d'éthyle sous forme d'une gomme brune dont les caractéristiques sont les suivantes : Le [3-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-1,1-diméthylpropyl]carbamate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante. _\o N H 34,2g d' éthyl carbamate sont mis en solution dans le toluène, on ajoute 22ml de BF3,Et2O et on chauffe 1 h30 à 70°C. On ajoute 11 g de 243-méthylbut-2-en-1-yl)-1 H-isoindole-1,3-dione et on chauffe à reflux pendant 12H. Après retour à TA, le mélange est évaporé à sec puis repris dans un mélange H2O/AcOEt. La phase organique est décanté, laver avec une solution de NaCl saturée puis sécher sur Sulfate de magnésium. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (CH2C12/MeOH, 99/1). On obtient 5,12 g (Rdt = 310/0) de [3-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-1,1-diméthylpropyl]carbamate d'éthyle sous forme d'une poudre brune dont les caractéristiques sont les suivantes : La 2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-1H-isoindole-1,3-dione peut être préparée de la façon suivante. \ o ~N~ // 0 20g de 1-bromo-3-méthylbut-2-ène et 26,1g de phtalimide sont mis en suspension dans le DMF anhydre, puis le mélange est chauffé à reflux pendant 12H. Après retour à TA le milieu réactionnel est filtré puis reprit avec une solution aqueuse saturé de NH4C1. La phase aqueuse est extraite avec de l'AcOEt , laver avec une solution de NaCl, puis sécher sur Sulfate de magnésium et évaporer à sec. Le solide obtenu est mit en suspension dans 100ml d'eau et agiter. Le produit précipité est filtré, rincé à l'éther puis sécher à l'étuve sous vide à 65°C. On obtient 18,3 g (Rdt = 630/0) de 2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-1H-isoindole-1,3-dione sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

Exemple 13: 9-(2-Isopropoxyéthyl)-8,8-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 0,19g de 2-chloro-9-(2-isopropoxyéthyl)-8,8-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one dans 2.5 ml de morpholine sont chauffés au micro-onde à 80°C pendant 2H. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice SiO2 (CH2C12 1000/0 à CH2C12/MeOH, 92/8). On obtient 0,06g (Rdt = 290/0) de 9-(2-isopropoxyéthyl)-8,8-diméthyl-2- (morpholin-4-yl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : Tr : 1.43 min, M/Z = 351. Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.07 (d, 6 H), 1.28 (s, 6 H), 1.83 (t, 2 H), 3.37 (t, 4 H), 3.47 - 3.57 (m, 5 H), 3.60 (t, 4 H), 3.71 (t, 2 H), 4.89 (s, 1 H) La 2-chloro-9-(2-isopropoxyéthyl)-8,8-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparée de la façon suivante. 0,2g de 2-chloro-8,8-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one sont mis en suspension dans 7ml de CH3CN , on ajoute 0.61g de carbonate de césium et 0,34g de 2-isopropoxyéthyl methanesulfonate. Le mélange est chauffé à 65°C pendant 72h. On ajoute de l'eau, de l'acétate d'éthyle puis après décantation la phase organique est séché avec du Sulfate de magnésium puis évaporé. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice SiO2 (CH2C12/MeOH, 99/1). On obtient 0,19g (Rdt = 670/0) de 2-chloro-9-(2-isopropoxyéthyl)-8,8-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : 2.35 min, M/Z = 272.

Le 2-isopropoxyéthyl methanesulfonate peut être préparé comme décrit par Mitsuya, Morihiro et coll. dans Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1999, vol. 7, N° 11, p 2555 - 2568. La 2-chloro-8,8-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one peut être préparée comme décrit dans l'exemple 12. I Exemple 14: 9-(2-Méthoxyéthyl)-7,7-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 0,22g de 7,7-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one sont solubilisés dans du DMF anhydre. On ajoute 0,07 g de NaH 600/0 et on met sous agitation pendant 30min. On ajoute 0,24 g de 2-méthoxyéthyl methanesulfonate et on chauffe à reflux pendant 25 3h. Après retour à TA, le mélange est versé dans un mélange eau/glace/AcOEt. La phase organique est décanté, lavé avec une solution de20 NaCl saturé puis séché avec du Sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (CH2C12/MeOH, 95/5). On obtient 0,1 g (Rdt = 390/0) de 9-(2-Méthoxyéthyl)-7,7-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : Tr : 2.54 min, M/Z = 323. Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 0.96 (s, 6 H), 3.18 (s, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.36 (t, 4 H), 3.46 (s, 2H), 3.53 (t, 2 H), 3.61 (t, 4 H), 3.66 (t, 2 H), 4.85 (s, 1 H) Le 2-méthoxyéthyl méthanesulfonate peut être préparé comme décrit par Tavecchia, P. et coll. dans Tetrahedron, 1995, vol. 51, N°16, p.4867 - 4890. s o' \ La 7,7-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one peut être préparée de la façon suivante. 0,7g de 2-chloro-7,7-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one dans 5 ml de morpholine sont chauffés au micro-ondes à 80°C pendant 1H30. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice SiO2 (CH2C12100% à CH2C12/MeOH, 92/8). On obtient 0,58g (Rdt = 620/0) de 7,7-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one d'un solide blanc sous forme dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : Tr : 1.8 min, M/Z = 265. La 2-chloro-7,7-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one peut être préparée de la façon suivante.

H 2 g de 2-hydroxy-7,7-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one sont mis en suspension dans 49 ml de 1,2-dichloroéthane. On ajoute 15mL de POC13 puis le milieu est chauffé à 65°C pendant 2H. Le milieu est concentré à sec. Le résidu est repris dans 50 ml d'EtOAc et 10 ml H2O puis refroidir dans bain de glace. On ajoute du NaOH concentré jusqu'à pH 7. La phase aqueuse est extraite avec de l'EtOAc, puis la phase organique est séché sur Sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient 1,4 g (Rdt = 780/0) de 2-chloro-7,7-diméthyl-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : Tr : 1.94 min, M/Z = 214. La 2-hydroxy-7,7-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one peut être préparée de la façon suivante. o N'---,u H 1,4 g de sodium sont ajoutés de manière fractionnée à 15 ml de McOH. Après dissolution totale, on ajoute 2,7 g de 5,5-diméthyl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidin-2-amine préalablement solubilisé dans 5 ml de McOH, puis 16,5 ml de malonate d'éthyle. Le mélange est chauffé à 100°C, après 4H de chauffage le milieu est concentré à sec. L'huile obtenue est reprise dans l'éther. Le précipité est filtré puis le résidu est repris dans 7 ml H2O et acidifié avec HCI conc jusqu'à pH 3-4. Le précipité formé est filtré, lavé à l'éther et séché à l'étuve sous vide. On obtient 2 g (Rdt = 720/0) de 2-hydroxy-7,7-diméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Le chlorhydrate de 5,5-diméthyl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidin-2-amine peut être préparé de la façon suivante. HO ,5g de 2,2-diméthylpropane-1,3-diamine et 2,17g de chlorhydrate de guanidine sont chauffés à 140°C sous argon pendant 4h. Après retour à TA, ajouter de l'éthanol et évaporer à sec. On obtient 3,9g (Rdt = 950/0) de chlorhydrate de 5,5-diméthyl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidin-2-amine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

Exemple 15: 9-(2-Isopropoxyéthyl)-7,7-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one 0,17g de 7,7-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one sont solubilisés dans du DMF anhydre. On ajoute 0,03 g de NaH 600/0 et on met sous agitation pendant 30min. On ajoute 0.24 g de 2-isopropoxyéthyl methanesulfonate et on chauffe à reflux pendant 15 3h.. Après retour à TA, le mélange est versé dans un mélange eau/glace/AcOEt. La phase organique est décanté, lavé avec une solution de NaCl saturé puis séché avec du Sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (CH2C12/MeOH, 95/5). On obtient 0,08 g (Rdt = 350/0) de 942- 20 isopropoxyéthyl)-7,7-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : Tr : 1.43 min, M/Z = 351. Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 0.96 (s, 6 H), 1.07 25 (d, 6 H), 3.19 (s, 2 H), 3.36 (br. t, 4 H), 3.46 (s, 2 H), 3.49 - 3.66 (m, 9 H), 4.85 (s, 1 H) 60 HCI HZN10 Le 2-isopropoxyéthyl methanesulfonate peut être préparé comme décrit par Mitsuya, Morihiro et coll. dans Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1999, vol. 7, N° 11, p 2555 - 2568.

La 7,7-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one peut être préparée comme décrit dans l'exemple 14. Exemple 16: 1'-(2-Isopropoxyéthyl)-8'-(morpholin-4-yl)-1',2'-dihydro-10 spiro[cyclopropane-1,3'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'-one 0,1g de 8'-chloro-1'-(2-isopropoxyéthyl)-1',2'-dihydro-6'H-spiro[cyclopropane-1, 3'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'-one dans 0,59 ml de morpholine sont chauffés au micro-onde à 80°C pendant 2H. Le brut est 15 purifié par chromatographie flash sur gel de silice SiO2 (CH2C12100% à CH2C12/MeOH, 92/8). On obtient 0,07g (Rdt = 630/0) de 1'-(2-isopropoxyéthyl)-8'-(morpholin-4-yl)-1',2'-dihydro-spiro [cyclopropane-1,3'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 20 Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : Tr : 1.38 min, M/Z = 349. Spectre RMN 1H (400 MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 0.61 (d, 4 H), 1.06 (d, 6 H), 3.30 (s, 2 H), 3.36 (t, 4 H), 3.48 -3.65 (m, 11 H), 4.85 (s, 1 H) La 8'-chloro-1'-(2-isopropoxyéthyl)-1',2'-dihydro-6'H- spiro[cyclopropane-1,3'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'-one peut être préparée 25 de la façon suivante. 0,1g de 8'-chloro-1',2'-dihydro-6'H-spiro[cyclopropane-1,3'- pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'-one sont mis en suspension dans 10ml de CH3CN , on ajoute 0,2g de carbonate de césium et 0,17g de 2-2-isopropoxyéthyl methanesulfonate. Le mélange est chauffé à 65°C pendant 72h. On ajoute de l'eau, de l'acétate d'éthyle puis après décantation la phase organique est séché avec du Sulfate de magnésium puis évaporé. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice SiO2 (CH2C12/MeOH, 99/1).

On obtient 0,1g (Rdt = 71%) de 8'-chloro-1'-(2-isopropoxyéthyl)-1',2'-dihydro-6'H-spiro[cyclopropane-1, 3'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'-one sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : Tr : 2.57 min, M/Z = 298. Le 2-isopropoxyéthyl methanesulfonate peut être préparé comme décrit par Mitsuya, Morihiro et coll. dans Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1999, vol. 7, N° 11, p 2555 - 2568. La 8'-chloro-1',2'-dihydro-6'H-spiro[cyclopropane-1,3'-pyrimido[1,2-a] pyrimidin]-6'-one peut être préparée de la façon suivante. " 0,32 g de 8'-hydroxy-1',2'-dihydro-spiro[cyclopropane-1,3'- pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'-one sont mis en suspension dans 15 ml de 1,2- dichloroéthane. On ajoute 0.76mL de POC13 puis le milieu est chauffé à 65°C pendant 2H. Le milieu est concentré à sec. Le résidu est repris dans 50 ml d'EtOAc et 10 ml H2O puis refroidir dans bain de glace. On ajoute du NaOH concentré jusqu'à pH 7. La phase aqueuse est extraite avec de l'EtOAc, puis la phase organique est séché sur Sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient 0,2 g (Rdt = 57°/O) de 8'-chloro-1',2'-dihydro-6'H-spiro[cyclopropane-1,3'-pyrimido[1,2-a] pyrimidin]-6'-one sous forme d'un solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes : La 8'-hydroxy-1',2'-dihydro-spiro[cyclopropane-1,3'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin] -6'-one peut être préparée de la façon suivante. H 1,1 g de sodium sont ajoutés de manière fractionnée à 15 ml de McOH. Après dissolution totale, on ajoute 1,6 g de bromhydrate de 5,7- diazaspiro[2.5]oct-5-en-6-amine préalablement solubilisé dans 5 ml de McOH, puis 8 ml de malonate d'éthyle. Le mélange est chauffé à 100°C, après 4H de chauffage le milieu est concentré à sec. L'huile obtenue est reprise dans l'éther. Le précipité est filtré puis le résidu est repris dans 7 ml H2O et acidifié avec HCI concentré jusqu'à pH 3-4. Le précipité formé est filtré, lavé à l'éther et séché à l'étuve sous vide. On obtient 1,5 g (Rdt = 60°/O) de 8'-hydroxy-1',2'-dihydro-spiro[cyclopropane-1,3'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin] -6'-one sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Le bromhydrate de 5,7-diazaspiro[2.5]oct-5-en-6-amine peut être 20 préparé de la façon suivante. HO HBr H2N 0,6g de chlorhydrate de cyclopropane-1,1-diyldiméthanamine sont solubilisé dans 6ml d'eau, on ajoute 0,48g de K2CO3 et on refroidit à 0°C puis on ajoute 0,37g de BrCN et on laisse sous agitation et à froid pendant 25 3h. Le mélange réactionnel contenant le bromhydrate de 5,7-diazaspiro[2.5]oct-5-en-6-amine est lyophilisé puis utilisé tel quel pour la suite. Le dichlorhydrate de cyclopropane-1,1-diyldiméthanamine peut être préparé de la façon suivante.

HZN 2HC1 HZN 5,9g de 1,1-bis(azidométhyl)cyclopropane est dilué dans 123ml de THF, on ajoute, goutte à goutte, 24,4g de PPh3 préalablement solubilisés dans 62ml de THF. Après 30min d'agitation à TA, on ajoute 2,8ml d'eau et on chauffe à 40°C pendant 2H. Le milieu réactionel est évaporé à sec puis le résidu est repris dans 125ml de CH2C12. Le 1,1-bis(azidométhyl)cyclopropane est extrait sous forme de sel par une solution de HCI 100/0. Le précipité obtenu est filtré puis séché à l'étuve. On obtient 4,5g (Rdt = 670/0) de dichlorhydrate de cyclopropane-1,1-diyldiméthanamine sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Le 1,1-bis(azidométhyl)cyclopropane peut être préparé de la façon suivante.

N3 N3 10g de 1,1-diylbis(méthylene) dimethanesulfonate sont solubilisés dans 130ml de DMSO, on ajoute 8,2g de NaN3 et on chauffe à 60°C sous azote pendant 4h. Le milieu réactionnel est versé dans 1300ml d'eau/glace, la phase aqueuse est extraite 500ml de CH2C12 puis les phases organiques rassemblées sont lavées avec de l'eau, une solution de NaCl saturée puis séchées sur Sulfate de magnésium et concentrées (pas à sec risque d'explosion !). Le 1,1-bis(azidométhyl)cyclopropane est utilisé tel quel pour la suite. Le cyclopropane-1,1-diylbis(méthylene) dimethanesulfonate peut être préparé de la façon suivante. 0 0 o o 5g de cyclopropane-1,1-diyldimethanol sont solubilises dans 31ml de pyridine, On refroidit à 0-5°C, puis on ajoute goutte à goutte 10,3 ml de chlorure de mésyle, on met sous agitation pendant 2h. Ajouter 40,46ml d'H2O + 12,24ml d'HCI concentré afin de faire précipiter le composé. On filtre le

précipité puis on sèche à l'étuve. On obtient 10 g (Rdt = 80°/O) de cyclopropane-1,1-diylbis(méthylene) dimethanesulfonate sous forme d'une poudre blanche: Exemple 17 : (8S)-9-(2-Méthanesulfonyl-éthyl)-2-morpholin-4-y1-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one O ) bj ~NnN~N,--yF OJ A 0,300 g (0,834 mmol) de (8S)-2-chloro-9-(2-méthanesulfonyl-éthyl)-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, en solution dans 15 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 20°C, 0,221 g (2,085 mmol) de carbonate de sodium et 0,727 g (8,34 mmol) de morpholine. Après 1 heure d'agitation à 150°C dans un appareil à micro-ondes, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) puis dilué dans 30 cm3 de dichlorométhane et lavé avec 3 fois 15 cm3 d'eau distillée puis 15 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 440 mg d'une huile incolore qui est purifiée par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (96/2/2 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 298 mg de (8S)-9-(2-méthanesulfonyl-éthyl)-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc fondant à 96°C et dont les caractéristiques sont les suivantes : [a]p 25 à 589 nm=+22,7 (c =1,914 mg/0,5ml de DMSO) Spectre de Masse (méthode A) ES+/- : [M+H]+ : m/z 411. Tr (min) = 0,55. Spectre RMN 1H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 2,13 (m, 1 H) ; 2,34 (m, 1 H) ; 3,04 (s, 3 H) ; 3,17 (m, 1 H) ; 3,36 à 3,46 (m, 5 H) ; 3,58 à 3,72 (m, 6 H) ; 4,18 (m, 1 H) ; 4,37 (m, 1 H) ; 4,66 (m, 1 H) ; 5,01 (s, 1 H).

La (8S)-2-Chloro-9-(2-méthanesulfonyl-éthyl)-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one peut être préparée de la façon suivante. O=S-_ i 0 A 0,300 g (1,183 mmol) de (8S)-2-chloro-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one, en solution dans 15 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 20°C, 0,251 g (1,183 mmol) de phosphate de potassium et 0,150 g (1,42 mmol) de méthyl vinyl sulfone. Après 45 minutes d'agitation à 90°C dans un appareil à micro-ondes, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) puis dilué dans 30 cm3 de dichlorométhane et lavé avec 3 fois 15 cm3 d'eau distillée puis 15 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 390 mg d'une huile incolore qui est purifiée par chromatographie flash sur silice [éluant : acétate d'éthyle/ cyclohexane (50/50 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 300 mg de (8S)-2-chloro-9-(2-méthanesulfonyl-éthyl)-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 360. Tr (min) = 0,65, méthode A. Spectre RMN 1H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 2,19 (m, 1 H) ; 2,41 (m, 1 H) ; 3,09 (s, 3 H) ; 3,28 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,44 (m, 1 H) ; 3,59 à 3,75 (m, 2 H) ; 4,22 (m, 1 H) ; 4,37 (m, 1 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 5,98 (s, 1 H). La (8S)-2-chloro-8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-pyrimido[1,2- a]pyrimidin-4-one peut être préparée comme décrit dans l'exemple 1.

Exemple 18: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 13 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). L'exemple 13 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec 10 d'autres produits en exemples dans la présente demande.

Partie pharmacoloqique : Protocoles expérimentaux Etude de la phosphorylation du phosphatidylinositol (PI) par Vps34 in 15 vitro Cet essai est basé sur la détection de l'ADP produit lors de la phosphorylation du PI par Vps34 en présence d'ATP. L'ADP est détecté par TR-FRET (Time resolved - Fluorescence Resonance Energy transfer) par utilisation du kit Transcreener commercialisé par Cisbio (HTRF® 20 Transcreener® ADP, reference 62ADPPEB). Les molécules sont diluées avec un pas de dilution de 3 dans du diméthylsulfoxyde pur (DMSO Sigma Fluka 41647), puis diluées dans une seconde étape en DMSO 100/0 dans l'eau. 2 pL de molécules sont ajoutés dans des plaques 96 puits (Corning Costar 3694) suivis de 8 pL d'un mélange 25 PI (Sigma P5766) / Vps34 (Invitrogen PV5126) en tampon A : Hepes 50 mM, MnCl2 5 mM, CHAPS 0,1 %, TCEP 2 mM, pH 7,1. La réaction est démarrée par 10 pL d'une solution d'ATP (Sigma A7699) en tampon A et dure 1 heure à température ambiante. Les concentrations pendant la réaction sont 10/0 DMSO, 10 pM ATP, 55 pg/mL PI, environ 3 nM de Vps34 et comprises entre 0,51 nM et 10 pM pour les molécules. La quantité d'enzyme est adaptée à chaque lot de manière à former environ 2 pM d'ADP pendant la réaction. En parallèle une gamme d'ADP et d'ATP permettant l'étalonnage des résultats est préparée selon les indications du kit. Des témoins ne contenant pas d'enzyme (contrôle négatif) ou ne contenant pas de molécules (contrôle positif) sont également préparés en parallèle. La réaction est ensuite bloquée et révélée par le kit transcreener en utilisant 10 pL de chacun des deux réactifs et en suivant les indications du kit. L'émission de fluorescence est détectée sur un appareil Rubystar à 620 et 665nm. Le rapport de signal est calculé en divisant le signal 665 nm par le signal 620 nm puis en multipliant par 10 000. Les rapports de signaux sont convertis en concentration d'ADP en utilisant la gamme étalon et selon les instructions du kit. Les pourcentages d'inhibition des molécules sont calculés par rapport aux contrôles positifs selon la formule (1 - rapport de signal de la molécule / rapport de signal du contrôle positif) x 100. Les C150 absolues (concentration inhibitrice donnant 50% d'inhibition) sont calculées selon un modèle logistique 4 paramètres. 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des C150s.

Tableau de résultats pharmacologiques Exemple VPS34 C150 (nM) 1 A 2 A 3 A 4 B 5 A Exemple VPS34 C150 (nM) 6 B 7 A 8 A 9 C 10 B 11a A 11b C 12 B 13 B 14 C 15 C 16 B 17 A Les résultats ci-dessus sont tels que : A <10 nM 10nM<B<100nM C > 100nM

Claims

REVENDICATIONS1) Produits de formule (1): dans laquelle : p = 0 ou 1 et q = 1 ou 2 tels que: si p = 0 alors q = 2 ; sip=1 alors q=1 R1 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocycloalkyle, renfermant de 1 à 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux R7, -S(0)x-R7 avec x représentant l'entier 0,1 ou 2, -SO2NR5R7, -CN, -ORS, -NR5R6, -NR5-COR7, -NR5-002-R7, -NR5-SO2- R7, -NHCONR5R6, -COR7, -CO2R5 et -CONR5R6 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical cycloalkyle ; R3 représente un radical alkyle, un radical cycloalkyle ou phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et des radicaux -OR5 et, - NR5R6 ; R2 et R3 pouvant éventuellement former avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S et - NR5 ce radical cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux oxo, R5, -OR5 et -NR5R6 ; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un atome d'halogène ou un radical -CN ; avec R5 et R6 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle et R7, identique ou différent de R5 et R6, représente un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, les radicaux ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle que peuvent représenter R5, R6 et R7 étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, -OR8 et -NR8R9 avec R8 et R9 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
2) Produits de formule (1) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle: p=1 etq=1 R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical cycloalkyle ou un radical hétérocycloalkyle, renfermant de 1 à 6 atomes de 25 carbone, le radical alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, -O-cycloalkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et - S(0)x-alkyle avec x représentant l'entier 0,1 ou 2;20 ces derniers radicaux alkyle, alcoxy et -S(0)x-alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R3 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; R2 et R3 pouvant éventuellement former avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un atome d'oxygène, ce radical cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, -NH2; - NHalk et -N(alk)2 ; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un atome d'halogène ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
3) Produits de formule (1) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans laquelle: p=1 etq=1 R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkyle, le radical alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, cycloalkyle et -S(0)2-alkyle; ces derniers radicaux alkyle, alcoxy et -S(0)x-alkyl, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R3 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène; R2 et R3 pouvant éventuellement former avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 5 chaînons; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un atome d'halogène ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
4) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, répondant aux formules suivantes : - (8S)-9-(2-Ethylbutyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (8S)-9-(Cyclopropylméthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one -(8S)-9-Cyclopentyl-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (8S)-9-(2-Hydroxyéthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (S)-9-(2-Isopropoxy-éthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-trifluorométhyl-6,7,8,9- tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (S)-2-(Morpholin-4-yl)-9-[2-(2,2,2-trifluoro-éthoxy)-éthyl]-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (8S)-3-Fluoro-9-(2-isopropoxy-éthyl)-2-(morpholin-4-yl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one -(8S)-9-(2-Hydroxy-2-méthylpropyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-(trifluorométhyl) -6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (S)-9-(2-Hydroxy-2-méthyl-propyl)-3-méthyl-2-(morpholin-4-yl) -8-trifluorométhyl-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one -(S)-9-(2-Méthoxy-2-méthyl-propyl)-2-(morpholin-4-yl)-8-trifluorométhyl-6, 7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (8S)-8-Méthyl-2-(morpholin-4-yl)-9-(2-(propan-2-yloxy)éthyl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - (8R)-8-Méthyl-2-(morpholin-4-yl)-9-(2-(propan-2-yloxy)éthyl)-8- (trifluorométhyl)-6,7,8,9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - 9-(2-Méthoxyéthyl)-8,8-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - 9-(2-Isopropoxyéthyl)-8,8-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one -9-(2-Méthoxyéthyl)-7,7-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - 9-(2-Isopropoxyéthyl)-7,7-diméthyl-2-(morpholin-4-yl)-6,7,8, 9-tétrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one - 1'-(2-Isopropoxyéthyl)-8'-(morpholin-4-yl)-1',2'-dihydro- spiro[cyclopropane-1,3'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'-one - (8S)-9-(2-Méthanesulfonyl-éthyl)-2-morpholin-4-yl-8-trifluorométhyl-6,7,8, 9-tétrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
5) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications selon le schéma 1 tel que défini ci-après : Schéma 1 :25OR OR BrCN HZN p R Q NH2 p,9 =0,1,2 A R4R3 N1 Jq R2 Cl N~N"L{ ]p J R1 R1X G ou AIkyIS(0)nCH=CH2 H x=1,2 ou Al Electrophile Morpholine R4 ~y R3 N' fiL R2 N~N"t ~p R1 (I) dans lequel les substituants p, q, R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3 ci-dessus.
6) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).
7) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à la revendication 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).
8) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
9) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour leur utilisation pour le traitement ou la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules `mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
10) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de cancers.
11) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides.
12) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
13) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoïetiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes.
14) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers.
15) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
16) Produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour le traitement de maladies lysosomales telles que la glycogénose de type II (ou maladie de Pompe) ou la maladie de Danon.
17) Produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour le traitement de myopathies myotubulaires liées à l'X, les maladies de Charcot-Marie-Tooth.
18) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules D, E, F et J tels que définis ci-après : o H'[']p 'H' J p E dans lesquels p, q, R1, R2, R3 et R4 ont les définitions indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3 ci-dessus. o o20