FR2969607A1

FR2969607A1 - Nouveaux derives de thiopyrimidinones, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)

Info

Publication number: FR2969607A1
Application number: FR1061303A
Authority: FR
Inventors: Maurice Brollo; Jean-Christophe Carry; Victor Certal; Ahmad Youssef El; Frank Halley; Karl Andreas Karlsson
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2010-12-28
Filing date: 2010-12-28
Publication date: 2012-06-29
Anticipated expiration: 2030-12-28
Also published as: FR2969607B1

Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I): dans laquelle : X et Y, identiques ou différents, représentent O ou S,étant entendu que X et Y ne représentent pas tous deux O ; R représente H; R1 représente H ou méthyle; R2 représente H ou fluor ; R3 représente H ou Hal; R4 représente H, Hal, OH, alkyle ou alcoxy, éventuellement substitués; R5 et R5', identiques ou différents, représente H ou alk ; R6 représente H ou alk éventuellement substitué ; R7 représente H; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de phosphorylation d'AKT(PKB).

Description

NOUVEAUX DERIVES DE THIOPYRIMIDINONES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE COMME INHIBITEURS DE PHOSPHORYLATION D'AKT(PKB) La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques qui sont des dérivés de thiopyrimidinones, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés. La présente invention concerne ainsi également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. Plus particulièrement, l'invention concerne, de nouveaux dérivés de thiopyrimidinones et leur utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la voie P13K/AKT/mTOR. AKT est un acteur clé dans cette voie de signalisation. Un niveau élevé de phosphorylation d'AKT est le marqueur de l'activation de la voie qui est retrouvée dans de nombreux cancers humains.

Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la phosphorylation d'AKT (P-AKT). L'inhibition de P-AKT peut être notamment obtenue par l'inhibition de la voie P13K/AKT/mTOR, et en particulier par l'inhibition de kinases appartenant à cette voie comme les récepteurs à activité tyrosine kinase tels EGFR, IGFR, ErbB2, la 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1), la phosphoinositide kinase P13K, la serine-threonine kinase AKT, la kinase mTOR. L'inhibition et la régulation de la voie P13K/AKT/mTOR constitue notamment un nouveau et puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand 30 nombre de maladies cancéreuses incluant des tumeurs solides et liquides.

De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont les tumeurs humaines solides ou liquides. Rôle de la voie P13K/AKT/mTOR La voie de signalisation P13K/AKT/mTOR est un réseau complexe qui régule de multiples fonctions cellulaires, comme la croissance, la survie, la prolifération et la motilité cellulaire, qui sont des processus clés de la tumorigénèse. Cette voie de signalisation est une cible importante dans le traitement du cancer car la plupart de ses effecteurs sont altérés dans les tumeurs humaines. Les principaux effecteurs contribuant à l'activation de la voie sont i) les oncogènes tels que ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA et AKT activés par mutation, amplification ou surexpression ; ii) la déficience des gènes suppresseurs de tumeurs tels que PTEN, TSC112, LKB et PML qui sont inactivés suite à des mutations ou à des délétions (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784 :150 ; Vivanco 1 & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2 :489 ; Cu11y M et a1., Nature Rev. Cancer, 2006, 6 :184). L'activation des oncogènes de cette voie de signalisation est retrouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines. - les mutations activatrices de PIK3CA sont présentes dans 15-300/0 des cancers du colon, du sein, de l'endomètre, du foie, de l'ovaire et de la prostate (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samuels et al. Science, 2004, 304:554; KE. Bachman et al. Cancer Biol Ther, 2004, 3:772; DA Levine et al. Clin Canc Res. 2005, 11:2875; C. Hartmann et al. Acta Neuropathol. 2005, 109:639). - les amplifications, mutations activatrices et surexpressions des RTKs tels qu'EGFR et HER2 dans les cancers du cerveau, du sein et du poumon (NSCLC) - l'amplification et la surexpression activatrice d'AKT dans les cancers du cerveau, du poumon (NSCLC), du sein, du rein, de l'ovaire et du pancréas (Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:10983 ; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267 ; Bellacosa et al., Int. J. Cancer, 1995, 64:280 ; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93 :3636 ; Yuan et al., Oncogene, 2000, 19 :2324).

La déficience des gènes suppresseurs de tumeurs de cette voie de signalisation est également retouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines: o la délétion de PTEN dans 500/0 des cancers du poumon (NSCLC), du foie, du rein, de la prostate, du sein, du cerveau, du pancréas, de l'endomètre et du colon (Maxwell GL et al. Canc. Res. 1998, 58 :2500 ; Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol., 2002, 161 :439 ; Endersby R & Baker SJ, Oncogene, 2008, 27 :5416 ; Li et al. Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat. Genet., 1997, 15 :356) o les mutations de TSC1/2 dans plus de 500/0 des scléroses tubéreuses 0 les mutations ou délétions de LK81 (or STK11) qui prédisposent aux cancers du tractus gastro-intestinal et au cancer du pancreas et qui sont retouvées en particulier dans 10-380/0 des adenocarcinomes du poumon (Shah U. et al. Cancer Res. 2008, 68 :3562) o les modification de PML notament par translocation dans les tumeurs humaines (Gurrieri C et al, J. NAt1 Cancer Inst. 2004, 96 :269). De plus cette voie de signalisation est un facteur majeur de résistance à la chimiothérapie, la radiothérapie et à des thérapies ciblées tels que les inhibiteurs d'EGFR et HER2 par exemple (C. Sawyers et al. Nat Rev 2002). Role d'AKT AKT (protéine kinase B ; PKB) est une sérine-thréonine kinase qui occupe une place centrale dans une des voies majeures de signalisation cellulaire, la voie P13K/AKT. AKT est notamment impliquée dans la croissance, la prolifération et la survie des cellules tumorales. L'activation d'AKT se fait en deux étapes (i) par phosphorylation de la thréonine 308 (P-T308) par PDK1 et

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(2) par phosphorylation de la sérine 473 (P-S473) par mTORC2 (ou complexe mTOR-Rictor), résultant en une activation totale. AKT à son tour régule un grand nombre de protéines dont mTOR (mammalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO ou FKHRL1 (Manning BD & Cantley LC, Cell, 2007 129 :1261). L'activation d'AKT promeut l'internalisation des nutriments, ce qui déclenche un processus de métabolisation anabolisante soutenant la croissance et la prolifération cellulaire. En particulier, AKT contrôle l'initiation de la synthèse protéique à travers une cascade d'interactions qui procède par l'intermédiaire de TSC1/2 (complexe de sclérose tubéreuse), Rheb, et TOR pour aboutir à deux cibles critiques de la voie de signalisation, p70S6K et 4EBP. AKT induit également une phosphorylation inhibitrice du facteur de transcription Forkhead et l'inactivation de GSK3 qui conduisent à l'inhibition de l'apoptose et à la progression du cycle cellulaire (Franke TF, Oncogene, 2008, 27 :6473). AKT est donc une cible pour la thérapie anti-cancéreuse et l'inhibition de l'activation d'AKT par l'inhibition de sa phosphorylation peut induire l'apoptose des cellules malignes et par la même, présenter un traitement pour le cancer. Les récepteurs à activité tyrosyne kinase comme IGF1 R Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inappropriée de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique. Le récepteur de type 1 pour l'insulin-like growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à I'IGFI mais aussi à I'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de I'IGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, l'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la 5 croissance dite anormale. Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains : IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome, prostate, myelome multiple) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. De fortes concentrations d'IGF1 circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein. De plus, il a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d'IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans l'apoptose induite par chimiothérapie, radiation, et l'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux. PDK1 La 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) est une des composantes essentielles de la voie de signalisation P13K-AKT. C'est une sérine-thréonine (Ser/Thr) kinase dont le rôle est de phosphoryler et d'activer

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d'autres Ser/Thr kinases de la famille des AGC impliquées dans le contrôle de la croissance, la prolifération, la survie cellulaire et dans la régulation du métabolisme. Ces kinases incluent la protéine kinase B (PKB ou AKT), SGK (ou serum and glucocorticoïd regulated kinase), RSK (ou p90 ribosomal S6 kinase), p70S6K (ou p70 ribosomal S6 kinase) ainsi que diverses isoformes de la protéine kinase C (PKC) (Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J, 2000, 346:561). Un des rôles clés de PDK1 est donc l'activation d'AKT : en présence de PIP3, le second messager généré par P13K, PDK-1 est recruté à la membrane plasmique via son domaine PH (plekstrin homology) et phosphoryle AKT sur la thréonine 308 situé dans la boucle d'activation, une modification essentielle de l'activation d'AKT. PDK1 est exprimée de façon ubiquitaire et est une kinase constitutivement active. PDK1 est un élément clé dans la voie de signalisation P13K/AKT pour la régulation de processus clés dans la tumorigénèse comme la prolifération et la survie cellulaire. Cette voie étant activée dans plus de 500/0 des cancers humains, PDK1 représente une cible pour la thérapie anticancéreuse. L'inhibition de PDK1 devrait résulter en une inhibition effective de la proliferation et de la survie des cellules cancéreuses et donc apporter un bénéfice thérapeutique pour les cancers humains (Bayascas JR, Oeil cycle, 2008, 7 :2978 ; Peifer C. & Alessi DR, ChemMedChem, 2008, 3 :1810). Les phosphoinositides-3 kinases (P13Ks) La lipide kinase P13K est une cible importante dans cette voie de signalisation pour l'oncologie. Les P13Ks de la classe 1 sont réparties en classe la (P13K ) activée par les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs), les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), les GTPases de la famille Rho, p21-Ras et en classe lb (P13K ) activé par les GPCRs et par p21-Ras. Les P13Ks de la classe la sont des hétérodimères qui consistent en une sous unité catalytique p110 . ou et une sous unité régulatrice p85 ou p55 La classe lb (p110 ) est monomérique. Les P13Ks de la classe 1 sont des lipides/protéines kinases qui sont activées par les RTKs, les GPCRs ou Ras après recrutement à la membrane. Ces P13Ks de la classe 1

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phosphorylent le phosphatidylinositol 4,5 diphosphate (PIP2) sur la position 3 de I'inositol pour donner le phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), messager secondaire clé de cette voie de signalisation. A son tour, PIP3 recrute AKT et PDK1 à la membrane où ils se fixent par leur domaine homologue à la pleckstrine (domaine PH), conduisant à l'activation d'AKT par phosphorylation de PDK1 sur la thréonine 308. AKT phosphoryle de nombreux substrats, jouant ainsi un rôle clé dans de nombreux processus aboutissant à la transformation cellulaire comme la prolifération, la croissance et la survie cellulaire ainsi que 1'angiogénèse.

Les P13Ks de classe 1 sont impliquées dans les cancers humains : des mutations somatiques du gène PIK3CA qui code pour P13K se retrouvent dans 15-350/0 des tumeurs humaines avec notamment deux mutations oncogéniques principales H1047R (dans le domaine kinase) et E545K/E542K (dans le domaine hélical) (Y. Samuels et a1. Science, 2004, 304:554; TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497). Des inhibiteurs de P13K sont attendus efficaces pour le traitement de nombreux cancers humains présentant des altérations génétiques aboutissant à l'activation de la voie P13K/AKT/mTOR (Vogt P. et a1., Virology, 2006, 344 :131 ; Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008, 27 :5486).

Des dérivés Morpholino pyrimidinones inhibiteurs de kinases sont connus de l'homme de l'art. L'application WO2008/148074 décrit des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. L'application WO2008/064244 décrit l'application des produits TGX-221 et TGX-155 inhibiteurs de P13K utiles dans le traitement du cancer et notamment dans le cancer du sein. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones précédemment décrits dans les applications WO2004/016607 et WO2001/053266 qui diffèrent des produits de la présente

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invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. Les applications WO2006/109081, WO2006/109084 et WO2006/126010 décrivent des produits inhibiteurs de DNA-PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions L'application WO2003/024949 décrit des produits inhibiteurs de DNAPK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions Des dérivés morpholino pyrimidine inhibiteurs de kinase sont également connus de l'homme de l'art.

Les applications WO2009/007748, WO2009/007749, WO2009/007750 et WO2009/007751 décrivent des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR et/ou de P13K pour le traitement des cancers. Ces produits sont des pyrimidines substituées en 2, 4 et 6 et les produits de la présente invention en différent en raison de la présence du groupement thiocarbonyle sur la pyrimidinone ainsi que par les différent substituants La présente invention a pour objet les produits de formule (1): R3 (I) dans laquelle : X et Y, identiques ou différents, sont tels que : X représente O ou S et Y représente S, R représente un atome d'hydrogène; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, alkyle ou alcoxy, les radicaux alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, les radicaux alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle ; R7 représente un atome d'hydrogène; 9 lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).

Dans les produits de formule (1) : - le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alkylthio désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthylthio, éthylthio, propylthio , isopropylthio, butylthio linéaire, secondaire ou tertiaire, pentylthio ou hexylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; - dans le radical -O-cycloalkyle, cycloalkyle est tel que défini ci-dessus ; 2969607 Il

- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les 5 radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les 10 radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle, - les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant 15 éventuellement contenir un chaînon -C(0), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ; le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux 20 phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(0) est par exemple le radical tétralone ; le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou 25 bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces

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radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (1) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (1) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.

On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cistrans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle: X et Y, identiques ou différents, sont tels que : X représente O ou S et Y représente S, R représente un atome d'hydrogène; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène ; R5 et R5' représentent un atome d'hydrogène ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor et le radical hydroxyle; R7 représente un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). Dans les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus, R4 représente par exemple un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore ou brome ou encore le radical CF3 , les autres substituants R, R1 , R2, R3, R5, R5' et R6 ayant l'une quelconque de leurs significations indiquées ci- dessus pour lesdits produits de formule (1). Dans les produits de formule (1), R6 représente par exemple un atome d'hydrogène ou un radical méthyle éventuellement substitué par un atome de fluor ou le radical hydroxyle. les autres substituants R, R1 , R2, R3, R4, R5 et R5' ayant l'une quelconque de leurs significations indiquées ci-dessus pour lesdits produits de formule (1). La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : -1-((S)-2-Methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-ethanone -1-((R)-2-Methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-ethanone - 2-[2-((S)-2-Methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-thioxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl- 3H-pyrimidine-4-thione ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus.

Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Préparation de composés de formule (1) Les produits de formule générale (1) selon la présente invention peuvent notamment être préparés comme indiqué dans les Schémas Généraux 1A-1 B ci-dessous. A ce titre, les méthodes décrites ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. Les préparations des exemples de la présente invention donnent des illustrations des schémas ci-dessous.

De tels schémas de synthèse font partie de la présente invention : la présente invention a ainsi également pour objet les procédés de préparation des produits de formule B à (1) tels que définis dans les Schémas Généraux 1 A-1 B ci-dessous.

Les schémas 1A et 1B ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (1). A ce titre, ils ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.

Les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon les procédés décrits dans le schéma 1A et I B. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (1) selon le schéma 1A tel que défini ci-après.

La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (1) selon le schéma 1B tel que défini ci-après. Schéma Général 1A : R R I OUN~OSN\ ^ /O~Et Réactif de N O Lawesson N O R7 C`) c H Côn R7 N~ B R SANI ONa R7 No0H/THF EDCl/pyridine/DMF C7 D C") R6 dans lequel les substituants R, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les significations indiquées ci-dessus. L'ester B peut être obtenu par réaction « one-pot » entre la morpholine et un excès (par exemple 3 équivalents) d'imino-éther A (ou de son tautomère amino-acrylate), dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant. Les thiopyrimidones C peuvent être obtenus à partir des pyrimidones B par réaction avec un réactif de sulfuration tel que le réactif de Lawesson, dans un solvant tel que le toluène à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Jones G. (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (1983), 11, 2645 - 2648. Les carboxylates D peuvent être obtenus par hydrolyse des esters C, en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides (1) peuvent être obtenus à partir des carboxylates D par condensation d'une indoline G en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, 1'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-y1) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans (Tetrahedron (2001), 57, 1551-1558). Alternativement, les composés (1) peuvent être obtenus selon le 30 schéma général I B. dans lequel les substituants R, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les significations indiquées ci-dessus. Les carboxylates E peuvent être obtenus par hydrolyse des esters B, en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides F peuvent être obtenus à partir des carboxylates E par condensation d'une indoline G en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans (Tetrahedron (2001), 57, 1551-1558). Les thiopyrimidones (I-a) et les thiopyrimidones-thioamides (Pb) peuvent être obtenus à partir des composés F par réaction avec un réactif de sulfuration tel que le réactif de Lawesson, dans un solvant tel que le toluène à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Jones G. (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (1983), 11, 2645 - 2648 a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxanne ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxanne ou l'éther éthylique.

Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol . g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés

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pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.

Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : - 1-((S)-2-Methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-ethanone - 1-((R)-2-Methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-ethanone - 2-[2-((S)-2-Methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-thioxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidine-4-thione ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).

L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.

L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cisplatine, les agents intercalants de l'ADN et autres. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour. Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament

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destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (1) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.

De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association. Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine.

Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.

Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. dans les hamartomes. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus , pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.

La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C et D tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après : dans lesquels R représente un atome d'hydrogène dans les produits de formule C et D. Les exemples suivants qui sont des produits de formule (1) illustrent 5 l'invention sans toutefois la limiter. Partie expérimentale La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0. Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, Initiator Tm 2.0, 10 400W max, 2450 MHz. Les spectres de RMN 1H à 400 MHz et 1H à 500 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-500 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température 15 de 303K. Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B. Méthode A : Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif 20 et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C1$ 1,7 pm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 °C ; Débit : 1 m1/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95 : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). R I N Y = Na, Li, K C~ 0 D Méthode B : Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge C18 2,5 pm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 70°C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7 min) :de5à100%deBen5,3min;5,5min:100%de B; 6,3min:5%de B ; Temps de rétention = Tr (min). Les pouvoirs rotatoires (PR) ont été effectués sur un polarimètre modèle 341 de chez Perkin Elmer. longueur d'onde: raie du sodium ( 589 nanomètres) Exemple 1 : Synthèse du 1-((S)-2-Methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-ethanone Etape 1: [4-(Morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate 15 d'éthyle H A une solution de 25 g de morpholine dans 400 mL d'éthanol chauffée à 95 °C sont ajoutés 168.5 mL de chlorhydrate de 3-éthoxy-3-iminopropanoate d'éthyle, puis 155 mL de N,N-diisopropyléthylamine 20 dans 200 mL d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 95 °C pendant 30 heures puis laissé revenir à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté puis lavé avec 100 mL d'éthanol, 2 fois 500 mL d'eau et enfin 500 mL d'éther éthylique. Le solide est séché sous vide pour donner 35 g de [4-(morpholin-4-yl)-6- 2610 oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H); 3,38 à 3,44 (m, 4 H); 3,56 (s, 2H); 3,61 (dd, J=4,0 et 5,7 Hz, 4 H); 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 11,69 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.48; [M+H]+ : m/z 268 ; [M-H]- : m/z 266 Etape 2: (4-Morpholin-4-yl-6-thioxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid ethyl ester s Dans un ballon, le mélange de 1 g du [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle obtenu à l'étape précedente avec X g de 2,4-disulfure de 2,4-bis(4-méthoxyphényl)-1,3-dithia-2,4-diphosphétane (réactif de Lawesson) dans 20 mL de toluène sont chauffés à 60°C pendant 18 heures. Après refroidissement, le solide formé est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 85/15) pour donner 0.86 g du (4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetic acid ethyl ester sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A N Temps de rétention Tr (min) = 0,51 ; [M+H]+ : m/z 284 ; [M-H]- : m/z 282 ; pic de base : m/z 236 Etape 3 : (4-Morpholin-4-yl-6-thioxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium s NH 0~~ ONa A une solution de 865 mg du (4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-acetic acid éthyl ester dans 15 mL de THF est ajouté 3.05 mL de soude 2N. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est séché à l'étuve sous vide en présence de P205 pour donner 0.8 g de (4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-acetate de sodium dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,31 ; [M+H]+ : m/z 256 ; [M-H]- : m/z 254 ; pic de base : m/z 210 Etape 4: Synthèse du 1-((S)-2-Methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(4-morpholin-4- yl-6-thioxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-ethanone O A une solution de 200 mg du (4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-acetate de sodium dans 5 mL de DMF et 5 mL de pyridine sont ajoutés 432 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 106 mg de (S)-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole (qui peut être préparée selon Krasnov, V.P. et Coll. (Mendeleev Commun. 2002, 12(1), 27-28). Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 18 heures.

Addition de 50 mL de dichlorométhane et 20 mL d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 99/1 puis 98/02) pour donner 57 mg du 1-((S)-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1- yl)-2-(4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-ethanone sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) pour ce lot tous les signaux sont larges avec : 1,26 (m, 3 H) ; 2,69 (d, J=15,2 Hz, 1 H) ; 3,38 (dd, J=9,4 et 15,2 Hz, 1 H) ; 3,50 à 3,66 (m, 8 H) ; 3,87 (d, J=15,4 Hz, 1 H) ; 4,06 (d, J=15,4 Hz, 1 H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 6,37 (s, 1 H) ; 7,05 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,95 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 12,79 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ; [M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369 Pouvoir rotatoire : ap =+86.0+/-1.6. C=1.606mg/0.5ML DMSO Etape 4': Alternativement, le composé 1-((S)-2-Methyl-2,3-dihydro-indol-1- yl)-2-(4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-ethanone peut également être obtenu en trois étapes : Etape 4'a: H + Na 1 N O N~ \O~ A une solution de 10 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle dans 300 mL de tétrahydrofuranne, est ajouté 18.7 mL de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé à l'acétate d'éthyle et rincé plusieurs fois à l'éther éthylique. Le solide obtenu est alors séché à l'évaporateur rotatif pour donner 8.7 g de [4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400 MHz) : 3,08 (s, 2 H); 3,38 (t, J=4,6 Hz, 4 H); 3,61 (t, J=4,6Hz, 4 H); 5,08 (s, 1 H); 13,16 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.29; [M+H]+ : m/z 240 ; [M-H]- : m/z 238 Etape 4'b: Préparation de la 2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et de la 2-{2-[(2R)-2- méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one H H ÔI yN ~ yN N N C C ^ O Le 2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl) pyrimidin-4(3H)-one est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (étape 4) à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et de 510 mg de 2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole. On obtient 400 mg de 2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl) pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,26 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 2,65 à 2,72 (m, 1 H) ; 3,18 à 3,44 (m partiellement masqué, 5 H) ; 3,54 à 3,63 (m, 4 H) ; 3,72 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,71 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,69 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ; [M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353 Point de fusion (Kofler) : 172°C Les énantiomères sont séparés par chromatographique chirale sur colonne : colonne chirale Chiralpak T304 20 pm (1080 g, 20 pm, 8/35 cm), éluant : Acétonitrile/Isopropanol : 90/10 ; débit :185 mL/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 160 mg de (R)-2-{2-[(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide amorphe rose dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz): pour ce lot, les signaux sont larges avec : 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 2,44 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,69 (d, J=15,2 Hz, 1 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4H) ; 3,72 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,72 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ; [M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353; Pouvoir rotatoire : ap = +65,0° +1-1,3 (c=1,736 mg dans 0,5 mL de méthanol) Puis le deuxième énantiomère, soit : 143 mg de (S)-2-{2-[(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide amorphe blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): pour ce lot, les signaux sont larges avec : 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 2,45 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,69 (m, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,72 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,64 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ; [M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353; Pouvoir rotatoire : ap = -72,8° +1-1,2 (c=2,338 mg dans 0,5 mL de méthanol) Etape 4'c: Exemple 1: 1-((S)-2-Methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(4- morpholin-4-yl-6-thioxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-ethanone s et Exemple 2: Synthèse du 2-[2-((S)-2-Methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-thioxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidine-4-thione s Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 2) à partir de 354 mg du 2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one obtenu à l'exemple 1 (Etape 4'b) et de 0.8 g de 2,4-disulfure de 2,4-bis(4- 15 méthoxyphényl)-1,3-dithia-2,4-diphosphétane (réactif de Lawesson). Après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 99/01 puis 98/02), on obtient 135 mg de 2-[2- 1 NH N 1 NH N10 ((S)-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-thioxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidine-4-thione sous forme d'un solide jaune clair dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) pour ce lot nous observons un dédoublement de conformères 2/3 - 1 /3 avec : 1,25 (d, J=6,6 Hz, 2 H) ; 1,29 (d, J=6,6 Hz, 1 H) ; 2,65 (d, J=16,3 Hz, 0,65H) ; 2,73 (d, J=16,3 Hz, 0,35 H) ; 3,34 à 3,42 (m, 1 H) ; 3,45 à 3,66 (m, 8 H) ; 4,15 à 4,55 (m, 2 H) ; 5,18 (m, 0,35 H) ; 5,50 (m, 0,65 H) ; 6,33 (s, 0,65 H) ; 6,36 (s, 0,35 H) ; 7,15 à 7,45 (m, 3 H) ; 7,52 (d, J=8,0 Hz, 0,65 H) ; 9,14 (d, J=8,0 Hz, 0,35 H) ; 12,68 (s, 0,65 H) ; 12,79 (s, 0,35 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,85 ; [M+H]+ : m/z 387 ; [M-H]- : m/z 385 et 134 mg du 1-((S)-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(4-morpholin-4-y1-6-thioxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-ethanone sous forme d'un solide jaune clair dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) pour ce lot tous les signaux sont larges avec : 1,26 (m, 3 H) ; 2,69 (d, J=15,2 Hz, 1 H) ; 3,38 (dd, J=9,4 et 15,2 Hz, 1 H) ; 3,50 à 3,66 (m, 8 H) ; 3,87 (d, J=15,4 Hz, 1 H) ; 4,06 (d, J=15,4 Hz, 1 H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 6,37 (s, 1 H) ; 7,05 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,95 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 12,79 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ; [M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369 Exemple 3 : Synthèse du 1-((R)-2-Methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-ethanone s 1 NH N Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 (Etape 4) à partir de 200 mg du (4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acetate de sodium obtenu à l'exemple 1 (Etape 2) et de 106 mg de (R)-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indole (qui peut être préparée selon Krasnov, V.P. et Coll. (Mendeleev Commun. 2002, 12(1), 27-28). Après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/dichlorométhane d'éthyle 98/02), on obtient 71 mg de 1-((R)-2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1,6- dihydro-pyrimidin-2-yl)-ethanone sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,27 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1H) ; 3,33 à 3,42 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,53 à 3,65 (m, 8 H) ; 3,87 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,06 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 6,37 (s, 1 H) ; 7,05 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,95 (d large, J=7,8 Hz, 1 H) ; 12,79 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ; [M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369 Exemple 4: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 1 0,2 g 3520 Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). L'exemple 1 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en 5 exemples dans la présente demande. Partie pharmacoloqique : Protocoles expérimentaux Procédures expérimentales in vitro L'activité inhibitrice des molécules sur la phosphorylation d'AKT est 10 mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker detection de Meso Scale Discovery également décrite ci-dessous. Etude de l'expression de pAKT dans les cellules humaines PC3 de carcinome de prostate mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker Detection de Meso Scale Discovery (Test A): 15 Cet essai est basé sur la mesure de l'expression de la protéine AKT phosphorylée sur la sérine 473 (P-AKT-S473), dans la lignée de carcinome de prostate humaine PC3, par la technique basée sur un immuno-essai sandwich utilisant le kit MSD Multi-spot Biomarker Detection de Meso Scale Discovery : kits phospho-Akt (Ser473) whole cell lysate (#K151 CAD) ou 20 phospho-Akt (Ser473)/Total Akt whole cell lysate (#K151O0D). L'anticorps primaire spécifique de P-AKT-S473 (Kit #K151 CAD) est coaté sur une électrode dans chaque puits des plaques 96 puits du kit MSD : après ajoût d'un lysat de protéines dans chaque puits, la révélation du signal se fait par l'addition d'un anticorps secondaire de détection marqué avec un composé 25 électrochimioluminescent. La procédure suivie est celle décrite dans le kit. Le jour 1, les cellules PC3 sont ensemencées en plaques 96 puits (TPP, #92096) à la concentration de 35000 cellules/puits dans 200 pl de milieu DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 100/0 de sérum de veau foetal (SVF Gibco, #10500-056) et 10/0 Glutamine (L-Glu Gibco #25030-024), et incubées à 37°C, 50/0 CO2, pendant une nuit. Le jour 2, les cellules sont incubées en présence ou pas des produits à tester pendant 1 à 2h à 37°C en présence de 50/0 CO2. Les molécules diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO Sigma #D2650), sont ajoutées à partir d'une solution mère concentrée 20 fois, le pourcentage final de DMSO étant de 0.10/0. Les molécules sont testées soit à une seule concentration inférieure ou égale à 10pM, soit à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s'étendre de moins de 1 nM à 10pM.

Après cette incubation, les cellules sont lysées pour la préparation des protéines. Pour cela, après aspiration du milieu de culture, 50p1 de tampon de lyse Tris Lysis Buffer complet du kit MSD contenant les solutions d'inhibiteurs de protéases et phosphatases sont ajoutés dans les puits et les cellules sont lysées pendant 1H à 4°C sous agitation. A ce stade les plaques contenant les lysats peuvent être congelées à -20°C ou à -80°C. Les puits des plaques 96 puits du kit MSD sont saturés pendant 1h à température ambiante avec la solution bloquante du kit MSD. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. Les lysats préparés précédemment sont transférés dans les plaques Mufti- spot 96 puits du kit MSD et incubés pendant 1h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 25p1 de la solution MSD sulfo-tag detection antibody sont ajoutés dans les puits et incubés pendant 1h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 150p1 de tampon de révélation Read Buffer du kit MSD sont ajoutés dans les puits et les plaques sont lues immédiatement sur l'instrument S12400 de Meso Scale Discovery. L'appareil mesure un signal pour chaque puits. Des puits sans cellules 30 et contenant le tampon de lyse servent à déterminer le bruit de fond qui sera soustrait à toutes les mesures (min). Les puits contenant des cellules en absence de produit et en présence de 0.10/0 DMSO sont considérés comme le 100 % de signal (max). Le calcul du pourcentage d'inhibition est fait pour chaque concentration de produit testé selon la formule suivante : (1- «essai- min)/(max-min)))x100. L'activité du produit est traduite en C150, obtenue à partir d'une courbe dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose donnant 50 % d'inhibition spécifique (C150 absolue). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des C150s.

Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-après: Tableau de résultats pharmacoloqiques : exemple Test A IC50 (nM) Exemple 1 22 Exemple 2 4 Exemple 3 8

Claims

REVENDICATIONS1) Produits de formule (1): R3 (I) ~O~ dans laquelle : X et Y, identiques ou différents, sont tels que : X représente O ou S et Y représente S, R représente un atome d'hydrogène; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, alkyle ou alcoxy, les radicaux alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, les radicaux alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle ; R7 représente un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
2) Produits de formule (1) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle: X et Y, identiques ou différents, sont tels que : X représente O ou S et Y représente S, R représente un atome d'hydrogène; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; 15 R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène ; 20 R5 et R5' représentent un atome d'hydrogène ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor et le radical hydroxyle; R7 représente un atome d'hydrogène; 25 lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). 41
3) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 ou 2, répondant aux formules suivantes : - 1-((S)-2-Methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1,6- dihydro-pyrimidin-2-yl)-ethanone - 1-((R)-2-Methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(4-morpholin-4-yl-6-thioxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-ethanone - 2-[2-((S)-2-Methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-thioxo-ethyl] -6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidine-4-thione ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
4) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1A tel que défini ci- après. Schéma 1A: Schéma Général 1A :H Côn R7 N~ B R 1 SN ONa Il I R7 N O EDCl/pyridine/DMF Ç) D C`) R 1 S~/N\/\/ O~ 17 TT Et R7 Réactif de Lawesson G NaOH/THF dans lequel les substituants R, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2.
5) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1B tel que défini ci-après. Schéma 1B :R Il II NaOH/THF R R2 v N 0 N ~ONa G Il II N O 7 EDCUpyridine/DMF 7 Réactif de Lawesson dans lequel les substituants R, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2.
6) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).
7) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à la revendication 3, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).
8) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
9) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de cancers.
10) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides.
11) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. 1) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. 13) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 3, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. 14) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 3, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. 1) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 comme inhibiteurs de phosphorylation de AKT(PKB) 16) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C et D tels que définis à la revendication 4 ci-dessus et rappelés ci-après :R I N N Y = Na, Li, K C~ 0 D dans lesquels R représente un atome d'hydrogène dans les produits de formule C et D, et R7 a la définition indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 2.