FR2964314A1

FR2964314A1 - In-vitro method for predicting risk of occurrence of pulmonary arterial hypertension in patient suffering from systemic scleroderma, involves determining threshold value by combination of variables e.g. age of patient, according to equation

Info

Publication number: FR2964314A1
Application number: FR1056973A
Authority: FR
Inventors: Yannick Allanore; Christophe Meune
Original assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Current assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Priority date: 2010-09-02
Filing date: 2010-09-02
Publication date: 2012-03-09
Anticipated expiration: 2030-09-02
Also published as: FR2964314B1

Abstract

La présente invention se rapporte à un procédé de prédiction du risque de survenue d'une hypertension artérielle pulmonaire chez un patient, notamment un patient atteint de sclérodermie systémique, comprenant la détermination d'une valeur seuil VS par la combinaison des trois variables suivantes : i) l'âge du patient ; ii) la capacité vitale forcée ou CVF ; iii) le coefficient de diffusion du monoxyde de carbone rapporté au volume alvéolaire ou DLCO/VA ; selon l'équation suivante : VS = [a x âge] + [b x (100-CVF)] + [c x (150-DLCO/VA)] où a, b et c représentent des nombres décimaux indépendants les uns des autres ; avec a représentant un nombre décimal allant de 0,001009 à 0,0001109, de préférence égal à 0,0001107 ; b représentant un nombre décimal allant de 0,0169647 à 0,0207830, de préférence égal à 0,0207818; c représentant un nombre décimal allant de 0,0641600 à 0,004910, de préférence égal à 0,04905.The present invention relates to a method for predicting the risk of occurrence of pulmonary arterial hypertension in a patient, particularly a patient with systemic scleroderma, comprising determining a threshold value VS by the combination of the following three variables: ) the age of the patient; ii) forced vital capacity or FVC; iii) the diffusion coefficient of carbon monoxide relative to the alveolar volume or DLCO / VA; according to the following equation: VS = [a x age] + [b x (100-FVC)] + [c x (150-DLCO / VA)] where a, b and c represent decimal numbers independent of each other; with a representing a decimal number ranging from 0.001009 to 0.0001109, preferably equal to 0.0001107; b represents a decimal number ranging from 0.0169647 to 0.0207830, preferably equal to 0.0207818; c representing a decimal number ranging from 0.0641600 to 0.004910, preferably equal to 0.04905.

Description

1 SCORE PREDICTIF DU RISQUE DE SURVENUE D'HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE SCLERODERMIE SYSTEMIQUE DESCRIPTION Domaine technique La présente invention se rapporte à un procédé de prédiction du risque de survenue d'hypertension pulmonaire (HP). BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a method for predicting the risk of occurrence of pulmonary hypertension (HP).

La présente invention trouve une application dans le domaine médical, et plus particulièrement chez des patients atteints de sclérodermie systémique (SSc). Dans la description ci-dessous, les références entre crochets ([]) renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte. The present invention finds application in the medical field, and more particularly in patients with systemic sclerosis (SSc). In the description below, references in brackets ([]) refer to the list of references at the end of the text.

Etat de la technique La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie rare (<1/2000 naissances), auto-immune, touchant le tissu conjonctif, et qui se caractérise par une fibrose multi-systémique (peau et organes) et du réseau micro-circulatoire. L'hypertension pulmonaire (HP) est une complication fréquente et particulièrement grave de la SSc, caractérisée par une élévation anormale de la pression sanguine au niveau des artères pulmonaires, dont le symptôme principal est un essoufflement à l'effort et qui évolue avec le temps vers une insuffisance cardiaque terminale. Sa prévalence va varie entre 8 et 12% selon les études [Distler et Pignone, Rheumatol., 45(Suppl. 4) : iv22-25, 2006] [1], et est de 9% d'après une méta-analyse récente [Avouac et al., J. Rheumatol., 2010, in press] [2]. Récemment, une attention accrue a été portée à l'HP due à la SSc [Badesch et al., Chest., 3o 126(Suppl 1) : 35S-62S, 2004] [3]. En effet, les conséquences d'une HP associée à une SSc restent dramatiques avec une survie à 3 ans de 47 à STATE OF THE ART Systemic scleroderma (SSc) is a rare (<1/2000 births), autoimmune, connective tissue disorder characterized by multi-systemic fibrosis (skin and organs) and the micro-network. -circulatory. Pulmonary Hypertension (HP) is a frequent and particularly serious complication of SSc, characterized by an abnormal rise in blood pressure in the pulmonary arteries, the main symptom of which is shortness of breath with exercise and which changes with time. to terminal heart failure. Its prevalence varies between 8 and 12% according to the studies [Distler and Pignone, Rheumatol., 45 (Suppl.4): iv22-25, 2006] [1], and is 9% according to a recent meta-analysis [Avouac et al., J. Rheumatol., 2010, in press] [2]. Recently, increased attention has been given to HP due to SSc [Badesch et al., Chest., 3o 126 (Suppl 1): 35S-62S, 2004] [3]. Indeed, the consequences of HP associated with SSc remain dramatic with a 3-year survival of 47 to

67% malgré les progrès de la médecine moderne [Campo et Mathai, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 182(2): 252-260, 2010 ; Condliffe et al., Am. J. Respir. Crit Care Med, 179(2): 151-157, 2009 ; Steen et Medsger, Ann. Rheum. Dis., 66(77) : 940-944, 2007] [4, 5, 6]. Cependant quelques récentes études ont mis en évidence une amélioration de l'état des patients avec une HP conférée par de nouvelles molécules tel que l'époprosténol et des antagonistes des récepteurs des endothélines, en particulier dans les formes de grade moins sévères de la maladie [Badesch et al., Chest., 131(6) : 1917-1928, 2007 ; Denton et Nihtyanova, Curr. 67% despite the progress of modern medicine [Campo and Mathai, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 182 (2): 252-260, 2010; Condliffe et al., Am. J. Respir. Crit Care Med, 179 (2): 151-157, 2009; Steen and Medsger, Ann. Rheum. Dis., 66 (77): 940-944, 2007] [4, 5, 6]. However some recent studies have shown an improvement in the state of patients with HP conferred by new molecules such as epoprostenol and endothelin receptor antagonists, especially in the less severe forms of the disease [ Badesch et al., Chest., 131 (6): 1917-1928, 2007; Denton and Nihtyanova, Curr.

Rheumatol., Rep., 9(2) : 158-164, 2007] [7, 8]. Par ailleurs une étude, bien que réalisée sur une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique, a également mentionné de meilleurs résultats lorsqu'un traitement est administré dans les stades précoces d'HP ; ceci renforce le besoin de détection le plus précoce possible des patients avec HP. Il est donc recommandé de dépister correctement, précocement et régulièrement l'HP chez les patients atteints de SSc, dans le but d'un traitement précoce et d'un meilleur résultat. Actuellement, le dépistage de l'HP est difficile car ses symptômes cliniques ne sont pas spécifiques, et peu de symptômes sont en fait observés avant que cette complication n'atteigne un stade avancé. Afin de détecter rapidement l'HP, des directives de dépistage ont été développées [Sanchez-Roman et al., Rheumatol., 47(Suppl 5) : v33-35, 2008] [9], et il a été recommandé d'effectuer une échocardiographie Doppler au moins chaque année, même chez les patients ne présentant pas de symptômes évocateurs d'HP [Sanchez-Roman et al., 2008, précité ; Hachulla et al., Arthritis Rheum., 52(12) : 3792-3800, 2005] [9, 10]. En effet de nombreuses études ont mis en évidence qu'une valeur seuil d'échocardiographie Doppler < 40 mm Hg avait une valeur prédictive négative de plus de 92% pour la détection d'HP [Hachulla et al., 2005, précité ; Mukerjee et al., Rheumatol., 43(4) : 461-466, 2004 ; Wigley et al., Arthritis Rheum., 52(7) : 2125-2132, 2005] [10, 11, 12]. Par ailleurs, des Rheumatol., Rep., 9 (2): 158-164, 2007] [7, 8]. In addition, a study, although performed on idiopathic pulmonary arterial hypertension, also reported better results when treatment is given in the early stages of HP; this reinforces the need for the earliest possible detection of patients with HP. It is therefore recommended to correctly, early and regularly detect HP in patients with SSc, for the purpose of early treatment and a better result. Currently, screening for HP is difficult because its clinical symptoms are not specific, and few symptoms are actually observed before this complication reaches an advanced stage. In order to rapidly detect HP, screening guidelines have been developed [Sanchez-Roman et al., Rheumatol., 47 (Suppl 5): v33-35, 2008] [9], and it has been recommended to perform Doppler echocardiography at least annually, even in patients without symptoms suggestive of HP [Sanchez-Roman et al., 2008, supra; Hachulla et al., Arthritis Rheum., 52 (12): 3792-3800, 2005] [9, 10]. Indeed, numerous studies have demonstrated that a threshold value of Doppler echocardiography <40 mm Hg had a negative predictive value of more than 92% for the detection of HP [Hachulla et al., 2005, supra; Mukerjee et al., Rheumatol., 43 (4): 461-466, 2004; Wigley et al., Arthritis Rheum., 52 (7): 2125-2132, 2005] [10, 11, 12]. Moreover,

études préliminaire ont mis en évidence la capacité des peptides natriurétiques BNP et NT-proBNP à détecter voire prédire l'HP chez des patients atteints de SSc [Allanore et al., Arthritis Rheum., 48(12) : 3503- 3508, 2003 ; Allanore et al., Ann. Rheum. Dis., 68(12) : 1885-1889, 2009 ; Gan et al., Eur. Respir. J., 28(6) : 1190-1194, 2006] [13, 14, 15]. Toutefois, actuellement, ces peptides ne sont pas mesurés régulièrement par tous les médecins traitants en charge de patients atteints de SSc, contrairement à d'autres facteurs de risque comme par exemple le coefficient de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO, mesure des échanges gazeux 1 o capillaires), qui pourrait également avoir une valeur prédictive. En effet, de précédentes études ont signalé l'existence de facteurs de risque potentiels pour la survenue d'HP, tels que : un âge avancé, une SSc de longue date avec une forme cutanée limitée [Steen et Medsger, Arthritis Rheum., 48(2) : 516-522, 2003] [16] [Hachulla et al., 2005, précité ; 15 Mukerjee et al., Ann. Rheum. Dis., 62(11) : 1088-1093, 2003 ; Pope et al., J. Rheumatol., 32(7) : 1273-1278, 2005] [10, 17, 18], le syndrome de Raynaud, et le DLCO. Ainsi, les précédentes études ont suggéré que le DLCO, était un marqueur de vasculopathie se rapportant à la physiopathologie du développement d'HP [Allanore et al., Arthritis Rheum., 20 58(1) : 284-291, 2008 ; Steen et Medsger, 2003, précité] [19, 16]. L'acquisition d'un DLCO effondré, est également un critère qui a été utilisé comme une situation devant faire discuter un cathétérisme du coeur droit (RHC), en plus du critère habituel de pression artérielle pulmonaire élevée en échographie, dans de précédentes études issues de différents groupes 25 qui portaient sur l'HP associée à la SSc [Allanore et al., 2008, précité ; Mukerjee et al., 2003, précité] [19, 17]. Les précédentes études ont également rapporté qu'un coefficient de diffusion du monoxyde de carbone rapporté au volume capillaire (DLCONA) réduit pouvait constituer un indicateur précis d'HP [Allanore et al., 2003, précité ; Steen et Medsger, 30 2003, précité] [13, 16]. 4 Preliminary studies have demonstrated the ability of BNP and NT-proBNP natriuretic peptides to detect or even predict HP in SSc patients [Allanore et al., Arthritis Rheum., 48 (12): 3503- 3508, 2003; Allanore et al., Ann. Rheum. Dis., 68 (12): 1885-1889, 2009; Gan et al., Eur. Respir. J., 28 (6): 1190-1194, 2006] [13, 14, 15]. However, currently, these peptides are not measured regularly by all treating physicians in charge of patients with SSc, unlike other risk factors such as for example the diffusion coefficient of carbon monoxide (DLCO, measurement of gas exchange 1 o capillaries), which could also have a predictive value. Indeed, previous studies have reported the existence of potential risk factors for HP, such as: advanced age, long-standing SSc with limited cutaneous form [Steen and Medsger, Arthritis Rheum., 48 (2): 516-522, 2003] [16] [Hachulla et al., 2005, supra; Mukerjee et al., Ann. Rheum. Dis., 62 (11): 1088-1093, 2003; Pope et al., J. Rheumatol., 32 (7): 1273-1278, 2005] [10, 17, 18], Raynaud's syndrome, and DLCO. Thus, previous studies have suggested that DLCO is a marker of vasculopathy related to the pathophysiology of HP development [Allanore et al., Arthritis Rheum., 58 (1): 284-291, 2008; Steen and Medsger, 2003, supra] [19, 16]. The acquisition of a collapsed DLCO is also a criterion that has been used as a situation to be discussed right heart catheterization (RHC), in addition to the usual criteria for high pulmonary arterial pressure in ultrasound, in previous studies. from different groups that focused on HP associated with SSc [Allanore et al., 2008, supra; Mukerjee et al., 2003, supra] [19, 17]. Previous studies have also reported that a reduced capillary volume carbon monoxide (DLCONA) diffusion coefficient may be an accurate HP indicator [Allanore et al., 2003, supra; Steen and Medsger, 2003, cited above] [13, 16]. 4

Toutefois une prédiction améliorée du risque de survenue d'HP associant un ou plusieurs facteurs de risque représenterait certainement une avancée majeure car permettrait de distinguer les patients à faible risque de développer une HP de ceux ayant un risque élevé. De ce fait, d'avantage de ressources pourraient être mises à la disposition des patients à haut risque, et l'HP pourrait être diagnostiquée à un stade plus précoce voire pré-clinique, stades auxquels les thérapies sont plus efficaces. Il existe donc un réel besoin de disposer d'un ou plusieurs marqueurs 1 o fiables et d'un procédé de prédiction permettant de pallier aux défauts, inconvénients et obstacles de l'art antérieur, en particulier d'un procédé de prédiction rapide, simple, fiable, économique, permettant de détecter le plus précocement possible et régulièrement le risque de développer une HP chez des patients atteints de SSc. 15 Description de l'invention La présente invention a donc pour but de répondre à ce besoin en fournissant un procédé de prédiction du risque de survenue d'HP chez des patients atteints de SSc, notamment lors d'un suivi de 3 ans. 20 Pour ce faire, les Inventeurs ont déterminé à partir d'une large cohorte de patients atteints de SSc les facteurs associés à l'existence d'une HP de type pré-capillaire (c'est-à-dire non consécutive à une défaillance du coeur gauche). Les variables indépendantes ont ensuite été déterminées ; trois variables indépendantes mesurées en routine au cours 25 du suivi de la maladie [l'âge, la capacité vitale forcée (CVF), et le coefficient de diffusion du monoxyde de carbone rapporté au volume alvéolaire (DLCO/VA)]. Puis les Inventeurs ont développé, à partir d'un modèle statistique (modèle de Cox), un score prédictif combinant lesdites variables ci-après dénommé score Cochin-RPS. Ils ont ensuite validé la 30 capacité dudit score Cochin-RPS à prédire le risque de survenue d'HP chez une autre cohorte de patients atteints de SSc, exempts d'HP au départ, et suivis pendant 3 ans. La présente invention a donc pour objet un procédé de prédiction du risque de survenue d'hypertension artérielle pulmonaire chez un patient, caractérisé en ce que ledit procédé comprend la détermination d'une valeur seuil VS par la combinaison des trois variables suivantes : i) l'âge du patient ; ii) la capacité vitale forcée ou CVF ; iii) le coefficient de diffusion du monoxyde de carbone rapporté au volume alvéolaire ou DLCO/VA ; selon l'équation suivante : VS = [a x âge] + [b x (100-CVF)] + [c x (150-DLCO/VA)] où a, b et c représentent des nombres décimaux indépendants les uns des autres ; avec a représentant un nombre décimal allant de 0,001009 à 0,0001109, de préférence égal à 0,0001107 ; b représentant un nombre décimal allant de 0,0169647 à 0,0207830, de préférence égal à 0,0207818; c représentant un nombre décimal allant de 0,0641600 à 0,004910, de préférence égal à 0,04905. On entend par « hypertension pulmonaire » au sens de la présente invention, une hypertension au niveau des artères pulmonaires, plus précisément une hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire. However, an improved prediction of the risk of HP with one or more risk factors would certainly be a major advance because it would distinguish low-risk patients from developing HP from those at high risk. As a result, more resources could be made available to high-risk patients, and HP could be diagnosed at an earlier or even pre-clinical stage, at which time therapies are more effective. There is therefore a real need to have one or more reliable markers and a prediction method making it possible to overcome the defects, disadvantages and obstacles of the prior art, in particular of a simple, fast prediction method. , reliable, economical, to detect as early as possible and regularly the risk of developing HP in patients with SSc. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention therefore aims to meet this need by providing a method for predicting the risk of occurrence of HP in patients with SSc, especially during a follow-up of 3 years. To do this, the inventors have determined from a large cohort of SSc patients the factors associated with the existence of a pre-capillary type HP (that is, not following a failure). left heart). The independent variables were then determined; three independent variables measured routinely during disease monitoring [age, forced vital capacity (FVC), and diffusion coefficient of carbon monoxide to alveolar volume (DLCO / VA)]. Then the inventors have developed, from a statistical model (Cox model), a predictive score combining said variables hereinafter called Cochin-RPS score. They then validated the ability of said Cochin-RPS score to predict the risk of HP occurrence in another cohort of HP patients initially free of HP and followed for 3 years. The subject of the present invention is therefore a method for predicting the risk of occurrence of pulmonary arterial hypertension in a patient, characterized in that said method comprises the determination of a threshold value VS by the combination of the following three variables: age of the patient; ii) forced vital capacity or FVC; iii) the diffusion coefficient of carbon monoxide relative to the alveolar volume or DLCO / VA; according to the following equation: VS = [a x age] + [b x (100-FVC)] + [c x (150-DLCO / VA)] where a, b and c represent decimal numbers independent of each other; with a representing a decimal number ranging from 0.001009 to 0.0001109, preferably equal to 0.0001107; b represents a decimal number ranging from 0.0169647 to 0.0207830, preferably equal to 0.0207818; c representing a decimal number ranging from 0.0641600 to 0.004910, preferably equal to 0.04905. For the purposes of the present invention, the term "pulmonary hypertension" means pulmonary arterial hypertension, more specifically pulmonary pre-capillary arterial hypertension.

On entend par « capacité vitale forcée ou CVF » au sens de la présente invention, le volume maximum d'air expulsé au cours d'une expiration effectuée le plus rapidement et le plus complètement possible en partant de la position d'une inspiration complète. Ce paramètre fonctionnel respiratoire est mesuré par la spirométrie. The term "forced vital capacity or FVC" in the sense of the present invention, the maximum volume of air expelled during an expiration carried out as quickly and completely as possible starting from the position of a complete inspiration. This respiratory function parameter is measured by spirometry.

On entend par « coefficient de diffusion du monoxyde de carbone ou DLCO » au sens de la présente invention, la mesure plethysmographique The term "diffusion coefficient of carbon monoxide or DLCO" in the sense of the present invention, the plethysmographic measurement

de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (CO) à travers la barrière alvéolo-capillaire, et par « volume alvéolaire ou VA » au sens de la présente invention, l'air inhalé qui arrive aux alvéoles. Le rapport DLCO/VA (ou KCO) est le reflet de l'efficacité d'une unité pulmonaire. the diffusion capacity of carbon monoxide (CO) through the alveolar-capillary barrier, and by "alveolar volume or VA" within the meaning of the present invention, the inhaled air that reaches the alveoli. The DLCO / VA (or KCO) ratio is a reflection of the effectiveness of a pulmonary unit.

Selon la présente invention, l'âge est exprimé en années, la capacité vitale forcée ou CVF est exprimée en % de la valeur théorique, et le coefficient de diffusion du monoxyde de carbone rapporté au volume alvéolaire ou DLCO/VA est exprimé en % de la valeur théorique. Une valeur de CVF correspondant à 80% ou plus de la valeur théorique moyenne est considérée comme normale. Une valeur de DLCO/VA correspondant à 80% ou plus de la valeur théorique moyenne est considérée comme normale. On entend par « valeur théorique » au sens de la présente invention, la valeur généralement déterminée chez un sujet normal. Il s'agit par exemple d'une valeur théorique de CVF (exprimée en litres) : Homme = (5,757 x H) - (0,026 x A) - 4,345 Femme = (4,426 x H) - (0,026 x A) - 2,887 H = taille en mètres, A = âge en années ; et d'une valeur théorique de DLCO (exprimée en ml/min/mmHg) [Grapo et al., Am. Rev. Respir. Dis., 123 :185-189, 1981] [24]: Homme = (0,410 x H') - (0,210 x A') - 26,31 Femme= (0,282 x H') - (0,157 x A') - 10,89 H' = taille en centimètres, A' = âge en années. Selon la présente invention, une valeur seuil VS allant de 2,5 à 3,0, de préférence de 2,732, indique un patient à risque de survenue d'HP de type pré-capillaire. Plus particulièrement, une valeur seuil VS de -2,03 à 2,03, de préférence de 1,39±0,56, indique que le patient est à un risque de survenue d'HP inférieur à 1%, de préférence de 0,6% (risque faible) ; une valeur seuil VS de 2,04 à 2,98, de préférence de 2,48±0,28, indique que le 3o patient est à un risque de survenue d'HP allant de 1 à 2 %, de préférence de 1,7% (risque intermédiaire) ; et une valeur seuil VS de 2,98 à 4,77, de According to the present invention, the age is expressed in years, the forced vital capacity or FVC is expressed in% of the theoretical value, and the diffusion coefficient of carbon monoxide relative to the alveolar volume or DLCO / VA is expressed in% of the theoretical value. A CVF value of 80% or more of the average theoretical value is considered normal. A DLCO / VA value of 80% or more of the mean theoretical value is considered normal. The term "theoretical value" in the sense of the present invention, the value generally determined in a normal subject. This is for example a theoretical value of FVC (expressed in liters): Male = (5,757 x H) - (0,026 x A) - 4,345 Female = (4,426 x H) - (0,026 x A) - 2,887 H = height in meters, A = age in years; and a theoretical value of DLCO (expressed in ml / min / mmHg) [Grapo et al., Am. Respir. Dis., 123: 185-189, 1981] [24]: Male = (0.410 x H ') - (0.210 x A') - 26.31 Female = (0.282 x H ') - (0.157 x A') - 10.89 H '= height in centimeters, A' = age in years. According to the present invention, a threshold value VS ranging from 2.5 to 3.0, preferably 2.732, indicates a patient at risk of occurrence of HP of the pre-capillary type. More particularly, a threshold value VS of -2.03 to 2.03, preferably 1.39 ± 0.56, indicates that the patient is at a risk of occurrence of HP less than 1%, preferably 0 6% (low risk); a threshold value VS of 2.04 to 2.98, preferably of 2.48 ± 0.28, indicates that the patient is at a risk of occurrence of HP ranging from 1 to 2%, preferably 1, 7% (intermediate risk); and a threshold value VS of 2.98 to 4.77,

préférence de 3,57±2,98, indique que le patient est à un risque de survenue d'HP supérieur à 15 %, de préférence de 17,1% (risque élevé) Selon la présente invention, le patient dont on cherche à prédire le risque de survenue d'HP est atteint de sclérodermie systémique. En particulier, le risque de survenue d'HP a été évalué chez ces patients lors d'un suivi de 3 ans. La présente invention a encore pour objet un kit pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention, comprenant les moyens de mesure des variables suivantes : ii) la capacité vitale forcée ou CVF ; iii) le coefficient de diffusion du monoxyde de carbone rapporté au volume alvéolaire ou DLCO/VA ; et un moyen de déterminer la valeur seuil VS telle que définie ci-dessus. On entend par « moyens de mesure des variables (CVF, DLCO/VA) » au sens de la présente invention, par exemple les explorations fonctionnelle respiratoires réalisées en routine. On entend par « moyen de déterminer la valeur seuil VS » au sens de la présente invention, un calcul ou toute autre méthode permettant de déterminer la valeur du score Cochin-RPS, et ainsi d'estimer le risque de survenue d'HP pré-capillaire chez le patient par comparaison de cette valeur aux valeurs seuils décrites plus haut. D'autres avantages pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture de l'exemple ci-dessous, illustré par les figures annexées, donné à titre illustratif. preferably of 3.57 ± 2.98, indicates that the patient is at a risk of occurrence of HP greater than 15%, preferably 17.1% (high risk). According to the present invention, the patient whose predicting the risk of HP occurs with systemic scleroderma. In particular, the risk of occurrence of HP was evaluated in these patients during a follow-up of 3 years. The present invention further relates to a kit for implementing the method of the invention, comprising the means for measuring the following variables: ii) the forced vital capacity or FVC; iii) the diffusion coefficient of carbon monoxide relative to the alveolar volume or DLCO / VA; and means for determining the threshold value VS as defined above. The term "means for measuring variables (FVC, DLCO / VA)" within the meaning of the present invention, for example, the respiratory functional explorations carried out routinely. The term "means of determining the threshold value VS" within the meaning of the present invention means a calculation or any other method making it possible to determine the value of the Cochin-RPS score, and thus to estimate the risk of occurrence of HP pre- capillary in the patient by comparison of this value with the threshold values described above. Other advantages may still appear to those skilled in the art on reading the example below, illustrated by the accompanying figures, given for illustrative purposes.

Brève description des figures - La figure 1 représente la courbe ROC du score Cochin-RPS pour prédire le risque de survenue d'HP. - La figure 2 représente la survie cumulée de Kaplan-Meier sans 3o survenue d'HP chez des patients atteints de SSc ayant un faible, intermédiaire et élevé score Cochin-RPS. 8 EXEMPLE Brief Description of the Figures - Figure 1 shows the ROC curve of the Cochin-RPS score to predict the risk of HP occurrence. Figure 2 represents the cumulative survival of Kaplan-Meier without occurrence of HP in patients with SSc with low, intermediate and high Cochin-RPS score. 8 EXAMPLE

EXEMPLE 1 : MISE EN OEUVRE DU PROCEDE DE PREDICTION DU RISQUE DE SURVENUE D'UNE HP CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS 5 D'UNE SSc Patients et Méthodes L'étude épidémiologique prospective a été consacrée à l'analyse de variables associées au développement d'hypertension pulmonaire (HP) pré-capillaire. Cette étude ayant respecté les recommandations de la 1 o Déclaration d'Helsinki, a été approuvée par les comités d'éthique de tous les centres médicaux participant, et tous les patients ont donné leur consentement éclairé pour participer. Etape 1 : Les patients consécutifs de 6 centres médicaux en France et de 5 15 centres médicaux en Italie ont été inclus dans une cohorte transversale destinée à définir la prévalence et les caractéristiques de l'HP associée à la SSc. La conception de l'étude et les premiers résultats ont précédemment été rapportés en détail [Avouac et al., 2010, précité] [2]. Ainsi, afin d'évaluer d'éventuelles variables pertinentes associées à 20 l'HP, les caractéristiques cliniques détaillées (y compris le sous-ensemble cutané de la maladie, la durée de la maladie, les signes cliniques et l'existence d'ulcères digitaux passés ou présents), les résultats des tests sanguins sérologiques et biochimiques, la tomodensitométrie à haute résolution, les mesures de capacité vitale forcée (CVF) et de coefficient de 25 diffusion du monoxyde de carbone rapporté au volume alvéolaire (DLCO/VA), ont été collectées, et les patients atteints de SSc ont été examinés pour une potentielle HP. La suspicion d'une HP a été étudiée chez tous les patients via une échocardiographie Doppler. Dans le cas de a) une pression artérielle pulmonaire systolique (sPAP) estimée par 30 échocardiographie 40 mm Hg, ou b) un DLCO < 50% prédit en l'absence de fibrose pulmonaire, ou c) une dyspnée inexpliquée, les patients ont subi un cathétérisme cardiaque droit (RHC) [Allanore et al., 2008, précité ; Mukerjee et al., 2003, précité] [19, 17]. Ainsi l'HP pré-capillaire a été définie comme une pression artérielle pulmonaire au repos moyenne > 25 mm Hg en présence d'une pression capillaire pulmonaire 15 mm Hg au niveau du RHC. Cette cohorte de patients a été utilisée pour dériver le score Cochin-RPS, et est donc considérée comme la cohorte de dérivation. Calcul du score Cochin-RPS : Le rôle potentiel joué par des variables sélectionnées en relation avec la survenue d'HP a été examiné d'abord dans une analyse à simple variable. De toutes les variables testées dans l'analyse à simple variable avec des valeurs p < 0,10, un jeu de variable restreint a été sélectionné avec l'utilisation d'une régression logistique descendante (seuil de rétention, p < 0,05). Des variables continues plutôt que dichotomiques ont été utilisées lorsque cela a été possible [Harrell et al., Stat Med., 15(4) : 361-387, 1996] [20]. Le score Cochin-RPS a alors été généré à partir de ces variables comme étant la somme absolue des produits de ces variables et de leurs coefficients p, à partir du modèle de Cox final : (R1 x variable 1) + (R2 x variable2) + (R3 x variable3).... Etape 2: Une validation externe du score Cochin-RPS a été réalisée en utilisant une cohorte prospective distincte de patients consécutifs atteints de SSc, exempts d'HP au départ. Cette cohorte est considérée comme la cohorte de validation. Pour ce faire, deux bases de données prospectives continues des départements de Brescia et de Rhumatologie A de Cochin, hautement qualifiés dans la gestion de patients atteints de SSc, ont été fusionnées. Les deux bases de données ont inclus des patients consécutifs atteints de SSc de 2006, exempts d'HP au départ. Ces patients ont bénéficié d'une évaluation complète au départ, ont été traités par leurs médecins traitants EXAMPLE 1: IMPLEMENTATION OF THE METHOD OF PREDICTING THE RISK OF EXPERIENCING AN HP IN PATIENTS WITH A SSc Patients and Methods The prospective epidemiological study was devoted to the analysis of variables associated with the development of hypertension. pulmonary (HP) pre-capillary. This study, which respected the recommendations of the 1st Declaration of Helsinki, was approved by the ethics committees of all participating medical centers, and all patients gave their informed consent to participate. Step 1: Consecutive patients from 6 medical centers in France and 5 medical centers in Italy were included in a cross-sectional cohort to define the prevalence and characteristics of HP associated with SSc. The design of the study and the first results were previously reported in detail [Avouac et al., 2010, cited above] [2]. Thus, in order to evaluate any relevant variables associated with HP, the detailed clinical characteristics (including the cutaneous subset of the disease, the duration of the disease, the clinical signs and the existence of ulcers past or present), serological and biochemical blood test results, high resolution computed tomography, forced vital capacity (FVC) measurements, and carbon monoxide volume (DLCO / VA) diffusion coefficient, were collected, and patients with SSc were screened for a potential HP. The suspicion of HP was studied in all patients via Doppler echocardiography. In the case of a) systolic pulmonary arterial pressure (sPAP) estimated by echocardiography 40 mm Hg, or b) a DLCO <50% predicted in the absence of pulmonary fibrosis, or c) unexplained dyspnea, patients experienced right heart catheterization (RHC) [Allanore et al., 2008, supra; Mukerjee et al., 2003, supra] [19, 17]. Thus, pre-capillary HP was defined as mean resting pulmonary arterial pressure> 25 mmHg in the presence of a pulmonary capillary pressure of 15 mmHg at the level of the RHC. This cohort of patients was used to derive the Cochin-RPS score, and is therefore considered to be the derivation cohort. Cochin-RPS score calculation: The potential role played by selected variables in relation to HP occurrence was first examined in a single variable analysis. Of all the variables tested in the single variable analysis with p <0.10 values, a restricted variable set was selected with the use of a logistic regression downward (retention threshold, p <0.05) . Continuous rather than dichotomous variables were used where possible [Harrell et al., Stat Med., 15 (4): 361-387, 1996] [20]. The Cochin-RPS score was then generated from these variables as the absolute sum of the products of these variables and their coefficients p, from the final Cox model: (R1 x variable 1) + (R2 x variable2) + (R3 x variable3) .... Step 2: An external validation of the Cochin-RPS score was performed using a separate prospective cohort of consecutive patients with SSc, initially free of HP. This cohort is considered the validation cohort. To this end, two continuous prospective databases of the Brescia and Rheumatology A Departments of Cochin, highly qualified in the management of SSc patients, have been merged. Both databases included consecutive patients with SSc from 2006, initially free of HP. These patients received a full assessment at baseline, were treated by their referring physicians

selon les recommandations usuelles, et ont été étroitement suivis sur une période de 3 ans. La survenue d'HP a été étudiée au long de l'étude et à 3 ans. Le score Cochin-RPS a été déterminé chez tous les patients. La survenue d'HP a été évaluée au cours d'une période de suivi de 3 ans. L'estimation de départ et l'estimation d'une potentielle HP ont été évaluées en utilisant une approche similaire de celle utilisée pour la cohorte de dérivation. Analyse statistique 1 o Les données sont exprimées comme des moyennes ± écart-type pour les variables continues, et des nombres et pourcentages pour les variables nominales. Le test t de Student a été utilisé pour les comparaisons de variables continues distribuées normalement, et le test du x2 ou le test exact de Fisher pour les différences dans la fréquence, le 15 cas échéant. Afin de calculer le score Cochin-RPS de sorte que ses valeurs supérieures correspondent à un risque supérieur, quelques variables qui diminuent avec la maladie à un stade avancé ont été transformées en soustrayant la mesure observée à la valeur maximale observée dans la 20 cohorte. Ainsi les valeurs de CVF et du rapport DLCO/VA ont été transformées en (100-CVF) et (150-DLCO/VA), respectivement. La pertinence du score Cochin-RPS a été étudiée dans la cohorte de validation en utilisant une analyse univariée et multivariée. Les courbes de la caractéristique de fonctionnement du récepteur (courbes ROC) ont été 25 construites afin d'illustrer la performance du score Cochin-RPS pour détecter la survenue d'HP sur tout une gamme de valeurs seuil. La précision diagnostique globale du score Cochin-RPS a été estimée en utilisant les aires sous les courbes ROC [Hanley et McNeil, Radiology, 143(1) : 29-36, 1982] [21]. 3o Les patients ont été classés selon les quintiles du score Cochin- RPS, avec les deux quintiles inférieurs correspondant à un faible risque, 11 according to the usual recommendations, and have been closely followed over a period of 3 years. The occurrence of HP was studied throughout the study and at 3 years. The Cochin-RPS score was determined in all patients. The occurrence of HP was assessed during a 3-year follow-up period. The baseline estimate and potential HP estimate were evaluated using a similar approach to that used for the derivation cohort. Statistical Analysis 1 o Data are expressed as means ± standard deviation for continuous variables, and numbers and percentages for nominal variables. Student's t-test was used for comparisons of normally distributed continuous variables, and Fisher's x2 test or exact test for differences in frequency, if any. In order to calculate the Cochin-RPS score so that its higher values correspond to a higher risk, some variables that decrease with advanced disease were transformed by subtracting the observed measure from the maximum observed in the cohort. Thus the CVF and DLCO / VA values were converted to (100-CVF) and (150-DLCO / VA), respectively. The relevance of the Cochin-RPS score was studied in the validation cohort using a univariate and multivariate analysis. The operating characteristic curves of the receiver (ROC curves) were constructed to illustrate the performance of the Cochin-RPS score to detect the occurrence of HP over a range of threshold values. The overall diagnostic accuracy of the Cochin-RPS score was estimated using areas under the ROC curves [Hanley and McNeil, Radiology, 143 (1): 29-36, 1982] [21]. 3o Patients were classified according to the quintiles of the Cochin-RPS score, with the two lowest quintiles corresponding to a low risk, 11

les troisième et quatrième quintiles correspondant à un risque intermédiaire, et le cinquième quintile correspondant à un risque élevé. La survie sans HP a été analysée par la méthode de Kaplan-Meier pour les groupes à risque faible, intermédiaire et élevé ; le test du log-rank a été appliqué au moment de la première survenue d'un critère d'évaluation primaire. Les ratios de risque pour la survenue d'HP ont été calculés dans les trois strates du score Cochin-RPS. Le logiciel de statistiques STATA, version 10.1 (StataCorp LP, College Station, TX), a été utilisé pour toutes les analyses, avec une valeur p < 0,05 considérée comme significative. Résultats 1165 patients ont fait partie de la cohorte de dérivation. La cohorte de validation a compris 443 patients ; le suivi a été complet dans toutes les cohortes. the third and fourth quintiles correspond to an intermediate risk, and the fifth quintile corresponds to a high risk. HP-free survival was analyzed by the Kaplan-Meier method for low, intermediate and high risk groups; the log-rank test was applied at the time of the first occurrence of a primary endpoint. The risk ratios for HP occurrence were calculated in the three strata of the Cochin-RPS score. STATA statistics software, version 10.1 (StataCorp LP, College Station, TX), was used for all analyzes, with a p value <0.05 considered significant. Results 1165 patients were part of the derivation cohort. The validation cohort included 443 patients; follow-up was complete in all cohorts.

Les principales caractéristiques des deux populations de patients atteints de SSc sont rapportées dans le tableau 1. Tableau 1 Cohorte de Cohorte de p dérivation validation (n = 1165) (n = 443) Femmes/hommes 1029/136 393/ 0,658 Age, années 60±14 55±14 <0,001 Sous-type cutané limité/diffus, n 330/815 135/308 0,516 Durée maladie, y 13±8 7±8 <0,001 Fibrose pulmonaire sur tomodensitométrie 401(34) 141(34) 0,326 CVF < 70% valeur prédite 196(17) 41(9) <0,001 DLCONA < 70% valeur prédite 522(45) 222(50) 0,060 Crise rénale 17(1) 3(1) 0,313 Ulcères digitaux passé/présents 454(39) 41(9) <0,01 Anticorps anti-topoisomérase-1 +, n 292(24) 111(25) 0,997 Anticorps anti-centromère +, n 507(43) 182(41) 0,378 The main characteristics of the two populations of SSc patients are reported in Table 1. Table 1 Cohort of P derivation validation (n = 1165) (n = 443) Women / men 1029/136 393 / 0,658 Age, 60s ± 14 55 ± 14 <0.001 Limited / diffuse skin subtype, n 330/815 135/308 0.516 Duration of illness, y 13 ± 8 7 ± 8 <0.001 Pulmonary fibrosis on CT scan 401 (34) 141 (34) 0.326 FVC < 70% predicted value 196 (17) 41 (9) <0.001 DLCONA <70% predicted value 522 (45) 222 (50) 0.060 Renal impairment 17 (1) 3 (1) 0.313 Digital ulcers passed / present 454 (39) 41 (9) <0.01 Anti-topoisomerase-1 + antibody, n 292 (24) 111 (25) 0.997 Anti-centromere antibody +, n 507 (43) 182 (41) 0.378

Les patients de la cohorte de validation sont plus jeunes, ont débuté plus récemment la maladie, et ont une CVF moins réduite que ceux de la cohorte de dérivation. 64 patients (5%) avaient une HP pré-capillaire dans la cohorte de dérivation ; supposée être une hypertension artérielle pulmonaire chez 42 patients et une HP consécutive à une pneumopathie interstitielle chez 22 patients. Sur la base d'une analyse univariée et multivariée, 3 variables indépendantes d'HP ont été identifiées : âge, CVF, et rapport DLCO/VA. Patients in the validation cohort are younger, have more recently started the disease, and have a lower FVC than those in the bypass cohort. 64 patients (5%) had pre-capillary HP in the bypass cohort; presumed to be pulmonary arterial hypertension in 42 patients and HP following interstitial lung disease in 22 patients. Based on a univariate and multivariate analysis, 3 independent HP variables were identified: age, FVC, and DLCO / VA ratio.

Le score Cochin-RPS a été calculé comme suit : 0,0001107 x âge + 0,0207818 x (100-CVF) + 0,04905 x (150 - DLCO/VA) Dans la cohorte de validation, 20 patients (4,5%) ont développé une HP au cours du suivi. Le score Cochin-RPS n'a pas pu être calculé chez trois patients du fait de valeurs manquantes, incluant un patient ayant développé une HP au cours du suivi. L'HP a été classée comme une hypertension artérielle pulmonaire chez 17 patients, et une HP consécutive à une pneumopathie interstitielle chez 3 patients. Validation du score de prédiction du risque dans la cohorte de validation Le score Cochin-RPS est allé de -2,03 à 4,77 ; comme attendu, ledit score a été plus élevé chez les patients ayant développé une HP au cours du suivi que chez ceux exempts d'HP (3,51±0,69 vs 2,20±0,90, p<0,0001). La courbe ROC du score Cochin-RPS pour prédire le risque de survenue d'HP est représentée dans la figure 1. Les propriétés prédictives globales du score Cochin-RPS ont été très bonnes (aire sous la courbe 0,873 ; intervalle de confiance (IC) de 95%, 0,792-0,954) et ont été comparables à celles obtenues dans la cohorte de dérivation. Une seule valeur seuil, dérivée de la courbe ROC, de 2,732 a présenté une sensibilité de 89,5% et une spécificité de 74,1% dans la détection de patients qui développeront une HP au cours du suivi. Si on la compare au rapport 13 The Cochin-RPS score was calculated as follows: 0.0001107 x age + 0.0207818 x (100-FVC) + 0.04905 x (150-DLCO / VA) In the validation cohort, 20 patients (4.5 %) developed HP during follow-up. The Cochin-RPS score could not be calculated in three patients because of missing values, including a patient who developed HP during follow-up. HP was classified as pulmonary arterial hypertension in 17 patients, and HP following interstitial lung disease in 3 patients. Validation of the risk prediction score in the validation cohort The Cochin-RPS score ranged from -2.03 to 4.77; as expected, this score was higher in patients who developed HP during follow-up than in those without HP (3.51 ± 0.69 vs 2.20 ± 0.90, p <0.0001) . The ROC curve of the Cochin-RPS score to predict the risk of HP occurrence is shown in Figure 1. The overall predictive properties of the Cochin-RPS score were very good (area under the curve 0.873, confidence interval (CI) 95%, 0.792-0.954) and were comparable to those obtained in the derivation cohort. A single threshold value, derived from the ROC curve, of 2,732 had a sensitivity of 89.5% and a specificity of 74.1% in the detection of patients who will develop HP during follow-up. If we compare it to the report 13

DLCONA < 70% valeur prédite, l'utilisation du score Cochin-RPS se traduirait donc par une meilleure prédiction avec un indice de reclassement net de 0,14 (p<0,01) [Pencina et al., Stat Med., 27(2) : 157-172 et 207-212, 2008] [22]. Le score Cochin-RPS a été de 1,39±0,56 (Min-Max ; -2,03- 2,03) dans le groupe à faible risque (176 patients), de 2,48±0,28 (Min-Max ; 2,04-2,98) dans le groupe à risque intermédiaire (176 patients), et de 3,57±2,98 (Min-Max ; 2,98-4,77) dans le groupe à risque élevé (88 patients). La survie cumulée sans HP selon la méthode de Kaplan-Meier est 1 o représenté dans la figure 2. L'HP est survenue chez un seul patient (0,6%) dans le groupe à faible risque, chez 3 patients (1,7%) dans le groupe de risque intermédiaire, et chez 15 patients (17,1%) dans le groupe à risque élevé (p<0,0001 pour le test du log-rank et pour le test exact de Fisher). Les ratios de risque pour la survenue d'HP chez des patients 15 atteints de SSc avec les groupes de score Cochin-RPS faible, intermédiaire et élevé sont rapportés dans le tableau 2. Tableau 2 Ratio de IC 95% p risque Score de prédiction du risque intermédiaire 3,05 0,31-29,63 0,336 Score de prédiction du risque élevé 35,96 4,66-277,26 0,001 Les patients avec un faible score Cochin-RPS ont servi de comparateur. 20 Les patients atteints de SSc avec un score Cochin-RPS élevé ont un risque de survenue d'HP 35,96 fois plus important que les patients avec un score Cochin-RPS faible (35,96, intervalle de confiance (IC) de 95%, 4,66-277,26, p = 0,001). L'application de ces deux seuils a donné lieu à une valeur prédictive négative de 99,4% pour la survenue d'HP au cours 25 d'une période de 3 ans, alors que la valeur prédictive positive était de 17,0%. DLCONA <70% predicted value, the use of the Cochin-RPS score would therefore result in a better prediction with a net reclassification index of 0.14 (p <0.01) [Pencina et al., Stat Med., 27 (2): 157-172 and 207-212, 2008] [22]. The Cochin-RPS score was 1.39 ± 0.56 (Min-Max; -2.03- 2.03) in the low-risk group (176 patients), 2.48 ± 0.28 (Min -Max, 2.04-2.98) in the intermediate-risk group (176 patients), and 3.57 ± 2.98 (Min-Max; 2.98-4.77) in the high-risk group (88 patients). The cumulative HP-free survival using the Kaplan-Meier method is 1 o shown in Figure 2. HP occurred in only one patient (0.6%) in the low-risk group, in 3 patients (1.7). %) in the intermediate risk group, and in 15 patients (17.1%) in the high risk group (p <0.0001 for the log-rank test and Fisher's exact test). The risk ratios for HP occurrence in SSc patients with low, intermediate and high Cochin-RPS score groups are reported in Table 2. Table 2 95% CI Risk Ratio Prediction Score intermediate risk 3.05 0.31-29.63 0.336 High risk prediction score 35.96 4.66-277.26 0.001 Patients with a low Cochin-RPS score served as a comparator. Patients with SSc with a high Cochin-RPS score are 35.96 times more likely to develop HP than patients with a low Cochin-RPS score (35.96, 95% confidence interval (CI)). %, 4.66-277.26, p = 0.001). Application of these two thresholds resulted in a negative predictive value of 99.4% for HP occurrence over a 3 year period, while the positive predictive value was 17.0%.

Un seul patient avec un score Cochin-RPS faible a développé une HP au cours du suivi ; l'HP était modeste dans la mesure où la pression artérielle pulmonaire moyenne était de 35mm Hg et la pression artérielle systolique était de 50 mm Hg, comme évaluées par RHC. Trois patients dans le groupe intermédiaire ont développé une HP au cours du suivi. L'HP a été suspectée du fait d'une dyspnée exacerbée chez ces patients et confirmée par RHC. Only one patient with a low Cochin-RPS score developed HP during follow-up; HP was modest in that the mean pulmonary arterial pressure was 35mmHg and the systolic blood pressure was 50mmHg as assessed by RHC. Three patients in the middle group developed HP during follow-up. HP was suspected because of exacerbated dyspnoea in these patients and confirmed by RHC.

Ces résultats montrent que le score Cochin-RPS est un puissant outil de prédiction du risque de survenue d'HP pré-capillaire, chez des patients atteints de SSc exempts d'HP au départ, au cours du suivi de la maladie. En effet, les patients avec un score Cochin-RPS élevé sont 35 fois plus susceptibles de développer une HP au cours de la maladie par rapport aux patients avec un score Cohin-RPS faible. Le score Cochin- RPS est basé sur des variables simples dont les mesures sont recommandées régulièrement, au départ et tous les 6 à 12 mois au cours du suivi des patients atteints de SSc [Steen et Medsger, 2003, précité ; McGoon et al., Chest., 126(Suppl 1) : 14S-34S, 2004] [16, 23], et peut être calculé par tous les médecins traitants. These results show that the Cochin-RPS score is a powerful tool for predicting the risk of occurrence of pre-capillary HP, in patients with SSc without HP at the start, during the follow-up of the disease. Indeed, patients with a high Cochin-RPS score are 35 times more likely to develop HP during the disease compared to patients with a low Cohin-RPS score. The Cochin-RPS score is based on simple variables whose measures are recommended regularly, at baseline and every 6 to 12 months during follow-up of SSc patients [Steen and Medsger, 2003, supra; McGoon et al., Chest., 126 (Suppl 1): 14S-34S, 2004] [16, 23], and can be calculated by all referring physicians.

Ainsi le score Cochin-RPS pourra améliorer l'évaluation de routine des patients atteints de SSc quant à la survenue d'HP et leur devenir, et devrait donc être calculé pour tous ces patients. En effet, son utilisation permettra de dépister l'HP plus précocement chez les patients atteints de SSc, et de leur proposer un traitement plus précoce, à un stade auquel il est plus efficace. Thus the Cochin-RPS score may improve the routine evaluation of SSc patients for HP occurrence and outcome, and should therefore be calculated for all these patients. In fact, its use will make it possible to detect HP earlier in patients with SSc, and to offer them earlier treatment, at a stage at which it is more effective.

Listes des références 1. Distler et Pignone, Theumatol., 45(Suppl. 4) : iv22-25, 2006 2. Avouac et al., J. Rheumatol., 2010, in press 3. Badesch et al., Chest., 126(Suppl 1) : 35S-62S, 2004 4. Campo et Mathai, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 182(2): 252-260, 2010 5. Condliffe et al., Am. J. Respir. Crit Care Med, 179(2): 151-157, 2009 6. Steen et Medsger, Ann. Rheum. Dis., 66(77) : 940-944, 2007 7. Badesch et al., Chest., 131(6) : 1917-1928, 2007 8. Denton et Nihtyanova, Curr. Rheumatol., Rep., 9(2) : 158-164, 2007 9. Sanchez-Roman et al., Rheumatol., 47(Suppl 5) : v33-35, 2008 10. Hachulla et al., Arthritis Rheum., 52(12) : 3792-3800, 2005 11. Mukerjee et al., Rheumatol., 43(4) : 461-466, 2004 ; 12. Wigley et al., Arthritis Rheum., 52(7) : 2125-2132, 2005 13. Allanore et al., Arthritis Rheum., 48(12) : 3503-3508, 2003 14. Allanore et al., Ann. Rheum. Dis., 68(12) : 1885-1889, 2009 15. Gan et al., Eur. Respir. J., 28(6) : 1190-1194, 2006 16. Steen et Medsger, Arthritis Rheum., 48(2) : 516-522, 2003 17. Mukerjee et al., Ann. Rheum. Dis., 62(11) : 1088-1093, 2003 18. Pope et al., J. Rheumatol., 32(7) : 1273-1278, 2005 19. Allanore et al., Arthritis Rheum., 58(1) : 284-291, 2008 20. Harrell et al., Stat Med., 15(4) : 361-387, 1996 21. Hanley et McNeil, Radiology, 143(1) : 29-36, 1982 22. Pencina et al., Stat Med., 27(2) : 157-172 et 207-212, 2008 23. McGoon et al., Chest., 126(Suppl 1) : 14S-34S, 2004 24. Grapo et al., Am. Rev. Respir. Dis., 123 :185-189, 1981 Reference Lists 1. Distler and Pignone, Theumatol., 45 (Suppl.4): iv22-25, 2006 2. Avouac et al., J. Rheumatol., 2010, in press 3. Badesch et al., Chest. 126 (Suppl 1): 35S-62S, 2004 4. Campo and Mathai, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 182 (2): 252-260, 2010 5. Condliffe et al., Am. J. Respir. Crit Care Med, 179 (2): 151-157, 2009 6. Steen and Medsger, Ann. Rheum. Dis., 66 (77): 940-944, 2007 7. Badesch et al., Chest., 131 (6): 1917-1928, 2007 8. Denton and Nihtyanova, Curr. Rheumatol., Rep., 9 (2): 158-164, 2007 9. Sanchez-Roman et al., Rheumatol., 47 (Suppl 5): v33-35, 2008 10. Hachulla et al., Arthritis Rheum., 52 (12): 3792-3800, 2005 11. Mukerjee et al., Rheumatol., 43 (4): 461-466, 2004; 12. Wigley et al., Arthritis Rheum., 52 (7): 2125-2132, 2005. 13. Allanore et al., Arthritis Rheum., 48 (12): 3503-3508, 2003. 14. Allanore et al., Ann . Rheum. Dis., 68 (12): 1885-1889, 2009 15. Gan et al., Eur. Respir. J., 28 (6): 1190-1194, 2006 16. Steen and Medsger, Arthritis Rheum., 48 (2): 516-522, 2003 17. Mukerjee et al., Ann. Rheum. Dis., 62 (11): 1088-1093, 2003 18. Pope et al., J. Rheumatol., 32 (7): 1273-1278, 2005. 19. Allanore et al., Arthritis Rheum., 58 (1) : 284-291, 2008 20. Harrell et al., Stat Med., 15 (4): 361-387, 1996 21. Hanley and McNeil, Radiology, 143 (1): 29-36, 1982 22. Pencina et al. ., Stat Med., 27 (2): 157-172 and 207-212, 2008 23. McGoon et al., Chest., 126 (Suppl. 1): 14S-34S, 2004 24. Grapo et al., Am. Rev. Respir. Dis., 123: 185-189, 1981

Claims

REVENDICATIONS1. An in vitro method for predicting the risk of occurrence of pulmonary arterial hypertension in a patient, in particular a patient suffering from systemic scleroderma, characterized in that said method comprises the determination of a threshold value VS by the combination of the following three variables: ) the age of the patient; ii) forced vital capacity or FVC; iii) the diffusion coefficient of carbon monoxide relative to the alveolar volume or DLCO / VA; according to the following equation: VS = [a x age] + [b x (100-FVC)] + [c x (150-DLCO / VA)] where a, b and c represent decimal numbers independent of each other; with a representing a decimal number ranging from 0.001009 to 0.0001109, preferably equal to 0.0001107; b represents a decimal number ranging from 0.0169647 to 0.0207830, preferably equal to 0.0207818; c representing a decimal number ranging from 0.0641600 to 0.004910, preferably equal to 0.04905.

2. Method according to claim 1, wherein a threshold value VS ranging from 2.5 to 3.0, preferably 2.732, indicates a patient at risk of developing pulmonary arterial hypertension.

The method according to claim 1, wherein a threshold value VS of -2.03 to 2.03, preferably 1.39 ± 0.56, indicates that the patient is at risk of occurrence of high blood pressure. less than 1%, preferably 0.6%.

The method according to claim 1, wherein a VS threshold value of 2.04 to 2.98, preferably 2.48 ± 0.28, indicates that the patient is at risk of developing pulmonary arterial hypertension. ranging from 1 to 2%, preferably 1.7%.

The method of claim 1, wherein a threshold value VS of 2.98 to 4.77, preferably 3.57 ± 2.98, indicates that the patient is at risk of developing pulmonary arterial hypertension. greater than 1 to 15%, preferably 17.1%.

6. Kit for carrying out a method as defined in any one of claims 1 to 5, comprising the means for measuring the following variables: a. forced vital capacity or FVC; b. the diffusion coefficient of carbon monoxide relative to the alveolar volume or DLCONA; and means for determining the threshold value VS as defined in claim 1.