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FR2934266A1 - Derives azotes de la pancratistatine - Google Patents

Derives azotes de la pancratistatine Download PDF

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FR2934266A1
FR2934266A1 FR0855161A FR0855161A FR2934266A1 FR 2934266 A1 FR2934266 A1 FR 2934266A1 FR 0855161 A FR0855161 A FR 0855161A FR 0855161 A FR0855161 A FR 0855161A FR 2934266 A1 FR2934266 A1 FR 2934266A1
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Frederic Marion
Jean Philippe Annereau
Jacques Fahy
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Pierre Fabre Medicament SA
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Pierre Fabre Medicament SA
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Abstract

La présente invention concerne des dérivés azotés de la narciclasine et de la pancratistatine de formule générale (I) suivante : g id="ID2934266-6" he="" wi="" file="" img-format="tif"/> > ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La présente invention concerne également l'utilisation de ces composés en thérapeutique anticancéreuse ainsi que leur procédé de préparation.

Description

La présente invention concerne des dérivés azotés de la narciclasine et de la pancratistatine, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en chimiothérapie anticancéreuse. La narciclasine 1 fait partie des alcaloïdes de la famille des Amaryllidacées. Isolée des bulbes de narcisse, ses propriétés cytotoxiques ont été décrites en 1967 [Nature, 213, 595-6, (1967)]. Plus tard, la pancratistatine 2, proche dérivé de la narciclasine, a été isolée de Pancratium littorale [J. Chem. Soc. Chem. Commun., 24, 1693-4, (1984)]. OH OH HO H ,, OH i OH = H NH OH OH O Narciclasine 1 Pancratistatine 2 Les activités cytotoxiques de ces composés ont conduit au développement de recherches visant à appliquer ces propriétés au traitement du cancer. Compte-tenu de la teneur relativement faible observée dans la plante et des difficultés d'extraction, plusieurs voies d'accès basées sur la synthèse totale de ces dérivés ont été développées [Org. Prep. Proc. Int., 40, 109-61, (2008)], avec pour but la préparation de la narciclasine et de la pancratistatine ou de prodrogues correspondantes. La narciclasine, plus abondante, a également été décrite comme précurseur intéressant pour l'obtention de la pancratistatine [J. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001)]. Cependant, dans le domaine de la chimie médicinale, très peu de dérivés de la narciclasine ont été décrits à ce jour. De plus, la narciclasine et ses dérivés souffrent souvent de leur faible solubilité dans des solvants aqueux ou des milieux pharmaceutiquement acceptables Les inventeurs ont ainsi découvert que l'introduction d'un groupement azoté en position 1 de la narciclasine permettait d'obtenir des dérivés aux propriétés cytotoxiques analogues ou supérieures (jusqu'à 10 fois) à celles de la narciclasine et possédant d'une meilleure solubilité dans des solvants aqueux par rapport à la narciclasine. En effet, la présence d'un groupement azoté salifiable permet d'augmenter la solubilité des composés de l'invention sans pour autant diminuer leur activité cytotoxique. La présente invention a ainsi pour objet un composé de formule générale (I) 5 suivante : oR5 ~ (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un isomère ou un mélange d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique, 10 dans laquelle : ^ RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, aryle ou arylalkyle, ^ R2 représente un atome d'hydrogène, un cycle hydrocarboné saturé ou non 15 comportant de 3 à 7 chaînons, un hétérocycle de 3 à 7 chaînons ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, C(0)R', S02-R', C(0)OR', C(0)NHR', NH=CNHR', C(S)R', C(S)OR', C(S)NHR', où R' représente un hétérocycle de 20 3 à 7 chaînons ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, hydroxyalkyle en C1 à C6, aminoalkyle en C1 à C6, polyamine, polyéther, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, ou 25 RI et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétéroaryle ou un hétérocycle de 3 à 7 chaînons, pouvant comporter de 1 à 3 hétéroatomes de plus, et éventuellement substitué par un groupement alkyle linéaire ou ramifié en cl à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, ^ R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un cycle hydrocarboné saturé ou non comportant de 3 à 7 chaînons ou un groupement SO3H, PO3H2, C(0)OH, C(0)R", C(0)OR", C(0)NHR", C(S)R", C(S)OR", C(S)NHR", où R" représente un hétérocycle de 3 à 7 chaînons ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, hydroxyalkyle en C1 à C6, aminoalkyle en C1 à C6, polyamine, polyéther, aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, ou R3 et R4 forment ensemble une chaîne ûSO2- ou ûPO2H- reliant les atomes d'oxygène qui les portent, et ^ R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6 ou alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6 ou un cycle hydrocarboné saturé ou non comportant de 3 à 7 chaînons.
Dans la présente invention, on entend par pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
Par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ci-dessus, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. Il s'agit en particuliers de sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires. Dans la présente invention, on entend désigner par isomères , au sens de la présente invention, des diastéréoisomères ou des énantiomères. Il s'agit donc d'isomères optiques encore appelés stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont ainsi désignés par diastéréoisoméres , et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par énantiomères . Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre chiral . Un mélange équimolaire de deux énantiomères est appelé mélange racémique. Par alkyle linéaire ou ramifiée en C1 à C6 , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone. Il peut s'agir notamment d'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, npentyle ou n-hexyle. Par alcényle linéaire ou ramifiée en C2 à C6 , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comportant de 2 à 6 atomes de carbone et comportant au moins une double liaison. Il peut s'agir notamment d'un groupe vinyle ou allyle. Par alcynyle linéaire ou ramifiée en C2 à C6 , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comportant de 2 à 6 atomes de carbone et comportant au moins une triple liaison. Il peut s'agir notamment d'un groupe éthynyle ou propynyle. Par hydroxyalkyle en C1 à C6 , on entend, au sens de la présente invention, un groupement OH lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkyle linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en C1 à C6 tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir notamment d'un groupement û(CH2)äOH avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 6. Par aminoalkyle en C1 à C6 , on entend, au sens de la présente invention, un groupement NH2 lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkyle linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, en C1 à C6 tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir notamment d'un groupement û(CH2)äNH2 avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 6. Par polyéther , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire comprenant de 6 à 25 atomes de carbone, et dont au moins deux de ces atomes de carbone sont remplacés par des atomes d'oxygène, deux atomes d'oxygène ne pouvant se retrouver sur des positions adjacentes. Il peut s'agir notamment d'une chaîne PEG (poly(éthylène glycol)) comprenant de 2 à 7 monomères d'éthylène glycol. Par polyamine , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire comprenant de 6 à 15 atomes de carbone, et dont au moins deux de ces atomes de carbone sont remplacés par des atomes d'azote, deux atomes d'azote ne pouvant se retrouver sur des positions adjacentes. Il peut s'agir par exemple d'une chaîne de type seprmidine, c'est-à-dire de formule û(CH2)4-NH-(CH2)3-NH2 ou bien û(CH2)3-NH-(CH2)4-NH2, d'une chaîne de type spermine de formule û(CH2)3-NH-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH2 ou encore d'une chaîne de formule -(CH2)4-NH-(CH2)4-NH-(CH2)4-NH2. Par aryle , on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique, comportant de préférence de 5 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle. Ce groupement aryle peut être éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène et un groupement (C1-C6)-alkyle tel que défini précédemment, -OR, -NRR' et -SO2R avec R et R' désignant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6 tel que défini précédemment. Par groupement hétéroaryle , on entend, au sens de la présente invention, tout groupe aryle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes avantageusement 1 à 4 tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiophényle, pyrrolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle ou encore indyle. Ce groupement hétéroaryle peut être éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène et un groupement (C1-C6)-alkyle tel que défini précédemment, -OR, -NRR' et -SO2R avec R et R' désignant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6 tel que défini précédemment. Par groupement arylalkyle , on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6 tel que défini ci-dessus. De préférence, il s'agit d'un groupe benzyle. Ce groupement arylalkyle peut être éventuellement substitué, de préférence sur le noyau aryle, notamment par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène et un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6 tel que défini précédemment, -OR, -NRR' et -SO2R avec R et R' désignant un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)-alkyle tel que défini précédemment. Par saturé ou non , on entend, au sens de la présente invention, que le groupement est insaturé ou comporte une ou plusieurs insaturations. Par insaturation , on entend dans la présente invention une triple liaison ou une double liaison. Par cycle hydrocarboné saturé ou non, comportant de 3 à 7 chaînons , on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné de 3 à 7 chaînons saturé ou comportant une ou plusieurs doubles liaisons. Il s'agit notamment d'un groupe cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou encore cyclohexyle. De préférence, il s'agit d'un cycle saturé ou comportant une ou plusieurs doubles liaisons, de préférence 1 ou 2. Avantageusement, le cycle comportera 5 ou 6 chaînons. Par hétérocycle de 3 à 7 chaînons , on entend un cycle hydrocarboné, saturé ou non, tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes avantageusement 1 à 4 tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène et de préférence des atomes d'azote. Il peut s'agir en particulier d'un groupement morpholinyle, pipérazinyle, pipéridinyle ou triazolyle. Par hétéroatomes , on entend en particulier un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène. En particulier, les composés de l'invention répondent à la formule (Ibis) suivante : (Ibis), pour laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont telles que définis ci-dessus.
Selon un premier mode de réalisation particulier, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, aryle ou arylalkyle C(0)R', S02-R', C(0)OR', C(0)NHR', où R' représente un hétérocycle de 3 à 7 chaînons ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, hydroxyalkyle en C1 à C6, aminoalkyle en C1 à C6, polyamine, polyéther, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, et de préférence où R' représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6 ou un groupement aryle, arylakyle ou hétéroalkyle, le noyau aryle dudit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et RI est tel que défini ci-dessus et de préférence représente un atome d'hydrogène. Selon un second mode de réalisation particulier, RI et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle comportant éventuellement 1 ou 2 atomes d'azote, et de préférence à 5 ou 6 chaînons tel qu'une pipéridine ou un 1,2,3-triazole, éventuellement substitué par un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, aryle, arylakyle ou hétéroaryle. De manière avantageuse, R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupement SO3H, PO3H2 ou C(0)OH. De manière encore plus avantageuse, R3, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement SO3H, PO3H2 ou C(0)OH. De préférence, tous les radicaux R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène. Avantageusement, R7 représente un atome d'hydrogène.
De préférence, les radicaux R3, R4, R5, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène. En particulier, les composés de l'invention pourront être choisis parmi les composés suivants : OH O OH O 7 OH OH 6 OH OH OH H OH OH OH O 8 OH O 9 CH H3CN/C H3 OH O 11 OH OH OH OH O OH OH 10 OH O 12 OH O OH OH 13 14 OH O 15 OH O O OH HN OH OH O 16 17 OH O OH O OH O 18 19
La présente invention a également pour objet un composé de l'invention tel que défini ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement du cancer.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du cancer. L'invention concerne aussi une méthode pour le traitement du cancer, comprenant l'administration d'une quantité efficace d'au moins un composé de l'invention à un patient en ayant besoin.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'invention et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, et de préférence par voie intraveineuse ou orale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs de goût ou des édulcorants.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier pourra se rendre compte lui-même. Dans un mode de réalisation particulier, cette composition pourra comprendre en outre au moins un autre principe actif, avantageusement choisi parmi les agents anticancéreux.
A titre d'agent anticancéreux, on peut citer de manière non limitative la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide et le lanréotide. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et (ii) au moins un autre principe actif, notamment utile pour le traitement du cancer, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
A titre de principe actif, on peut citer notamment, de façon non limitative, la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide ou le lanréotide. La composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus peut être utile en particulier pour le traitement du cancer.
La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant : (iii) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et (iv) au moins un autre principe actif, notamment utile pour le traitement du cancer, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou 20 étalée dans le temps, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du cancer. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de l'invention, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est obtenu par réaction du composé de formule (II) suivante : oR5 ~ 25 (II), pour laquelle R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis précédemment.
Selon un premier mode de réalisation particulier, le procédé de préparation d'un composé de formule (I) comprend les étapes successives suivantes : (i) hydrogénolyse de l'azoture du composé de formule (II) tel que défini ci-dessus en amine libre pour donner un composé de formule (I) pour lequel RI = R2 =H, (ii) éventuellement une ou plusieurs étapes de substitution de l'amine libre obtenue à l'étape (i) précédente pour donner un composé de formule (I) pour lequel au moins un des groupements Rl et R2 ne représente pas l'atome d'hydrogène, et (iii) séparation du milieu réactionnel du composé de formule (I) obtenu à l'étape (i) ou (ii) précédente. Ce procédé pourra être suivi par d'éventuelles réactions supplémentaires de substitution et/ou protection/déprotection bien connues de l'homme du métier. L'hydrogénolyse est réalisée sous atmosphère d'hydrogène, de préférence en présence de palladium sur charbon. Le solvant de la réaction pourra être le tétrahydrofurane (THF), l'éthanol ou un mélange de ceux-ci. De préférence, il s'agira d'un mélange équimolaire THF/éthanol. Par ailleurs, cette étape sera réalisée avantageusement à température ambiante. Les étapes de substitution de l'amine libre, bien connues de l'homme du 20 métier, pourront être en particulier : - une amination réductrice pour donner accès à des amines secondaires et tertiaires, - une réaction avec un chlorure d'acyle ou un anhydride d'acide pour donner accès à un amide, ou à un thioamide après traitement avec le réactif de Lawesson notamment (lorsque R2 = C(0)R' ou C(S)R'), 25 - une réaction avec un chlorure de sulfonyle pour donner accès aux sulfonamides (lorsque R2 = SOz-R'), - une réaction avec un chloroformate ou thionochloroformate ou avec un pyrocarbonate (tel que le tert-butyl pyrocarbonate) pour donner accès à un carbamate ou un thiocarbamate (lorsque R2 = C(0)OR' ou C(S)OR'), 30 - une réaction avec un isocyanate ou isothiocyanate pour donner accès aux urées ou aux thiourées (lorsque R2 = C(0)NHR' ou C(S)ONHR', ou encore - une réaction avec une 2-alkyl-2-thiopseudourée pour donner accès à des guanidines (lorsque R2 = NH=CNHR').
L'étape de séparation du milieu réactionnel pourra être réalisée par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration. Le composé ainsi obtenu pourra alors être purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (HPLC). Selon un second mode de réalisation particulier, dans le cas d'un composé de formule (I), pour lequel RI et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un 1,2,3-triazole éventuellement substitué par un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, le procédé de préparation de ce composé de formule (I) comprend les étapes successives suivantes : (i) cycloaddition de l'azoture du composé de formule (II) tel que défini ci-dessus avec un alcyne de formule R"'-C=CH, pour laquelle R"' représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, aryle ou hétéroaryle, et (ii) séparation du milieu réactionnel du composé de formule (I) obtenu à l'étape (i) précédente. La réaction de cycloaddition sera réalisée avantageusement dans le méthanol, de préférence à chaud, notamment à environ 100°C. La séparation du milieu réactionnel du composé (I) ainsi obtenu pourra être réalisée par des techniques bien connues de l'homme du métier comme indiqué ci- dessus. De même, une étape de purification du produit obtenu pourra être nécessaire et pourra être réalisée par des techniques connues de l'homme du métier dont certains exemples sont cités ci-dessus. Le composé de formule (II), pour lequel le groupement N3 est situé du même côté du cycle que le groupement OR3, peut être obtenu par substitution nucléophile 30 avec un azoture minéral du composé de formule (III) suivante : (III), pour laquelle R3, R4, R6 et R7 sont tels que définis précédemment et X représente un groupement -SO-, -S02- ou -CO-, et de préférence un groupement -SO2-. Ce composé de formule (II), pour lequel le groupement N3 est situé du même côté du cycle que le groupement OR3 permet ainsi d'accéder à des composés de formule (Ibis). Par azoture minéral , on entend notamment l'azoture de sodium, de potassium, de lithium ou en core de zinc. De préférence, il s'agit de l'azoture de sodium.
La réactivité des groupements sulfate, sulfite ou carbonate cyclique pour introduire un substituant nucléophile azoté par attaque sélective de la position 1 est décrite dans les articles suivants : J. Am. Chem. Soc., 110, 17538-9, (1988) ; Tetrahedron Lett., 30, 2623-6, (1989) ; Tetrahedron Lett., 37, 3219-22, (1996). L'enseignement de ces articles a été appliqué aux composés 3 et 4 suivants. o O Ozs_o \\z-O 0.. OR3 OR4 NR7 NR7 OR60 3 0R60 4 z=c,s OR3 OR4 Ainsi, de manière avantageuse, la substitution nucléophile est réalisée dans le diméthylformamide, de préférence à chaud, à une température d'environ 80°C. Des réactions supplémentaires de substitution, protection et/ou déprotection des groupements hydroxyles et amino, bien connues de l'homme du métier, pourront être nécessaires. Notamment, il peut être avantageux de protéger les atomes d'oxygène portant les radicaux R3 et R4 sous forme d'un acétal cyclique, c'est-à-dire que ces deux oxygènes sont reliés par une chaîne de formule -CRaRb-, où Ra et Rb représentent un alkyle linéaire en C1 à C4, de préférence une chaîne -CMe2-. Cette protection peut être obtenue par réaction des groupements hydroxy correspondants libres avec la cétone de formule Ra-CO-Rb.
Une fois la substitution nucléophile réalisée avec l'azoture, l'acétal cyclique pourra être déprotégé par hydrolyse acide, notamment en présence d'acide sulfurique. Des réactions supplémentaires de substitution, protection et/ou déprotection 5 des groupements hydroxyles et amino, bien connues de l'homme du métier, pourront être également nécessaires, notamment comme décrit ci-dessus. Dans le cas d'un composé de formule (II), pour lequel le groupement N3 est situé du même côté du cycle que le groupement OR5, il peut être envisagé d'introduire un atome d'halogène en position C-1 par substitution nucléophile à 10 partir d'un composé de formule (III) tel que défini ci-dessus. Une deuxième étape de substitution nucléophile avec un azoture minéral du dérivé halogéné ainsi obtenu permettrait d'obtenir le composé de formule (II) souhaité. Les composés de formule (III) peuvent être préparés selon le protocole décrit dans les articles suivants : J. Am. Chem. Soc., 117, 10143-4, (1995) ; J. Org. Chem., 15 66, 2583-7, (2001) ; J. Org. Chem., 72, 2570-82, (2007). La présente invention a également pour objet un composé de formule (II) suivante : oR5 ~ (II), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un isomère ou un mélange 20 d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique, dans laquelle : ^ R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un cycle hydrocarboné saturé ou non comportant de 3 à 7 chaînons 25 ou un groupement SO3H, PO3H2, C(0)OH, C(0)R", C(0)OR", C(0)NHR", C(S)R", C(S)OR", C(S)NHR", où R" représente un hétérocycle de 3 à 7 chaînons ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, hydroxyalkyle en C1 à C6, aminoalkyle en C1 à C6, polyamine, polyéther, aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, ou R3 et R4 forment ensemble une chaîne ùSO2- ou ùPO2H- reliant les atomes d'oxygène qui les portent, et R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6 ou alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6 ou un cycle hydrocarboné saturé ou non comportant de 3 à 7 chaînons. Ces composés sont notamment utiles comme intermédiaire de synthèse, dans 10 la synthèse des composés de l'invention de formule (I). Selon un mode de réalisation particulier, ces composés répondent à la formule (IIbis) suivante : (Ilbis), pour laquelle R3, R4, R5, R6 et R7 sont telles que définis ci-dessus. 15 De manière avantageuse, R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupement 503H, PO3H2 ou C(0)OH. De manière encore plus avantageuse, R3, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement 503H, PO3H2 ou C(0)OH. 20 De préférence, tous les radicaux R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène. Avantageusement, R7 représente un atome d'hydrogène. De préférence, les radicaux R3, R4, R5, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène. 25 En particulier, il s'agira du composé 5 de formule suivante : OH O L'invention sera mieux comprise à la lumière des exemples non limitatifs qui suivent.
EXEMPLES Abréviations utilisées: CCM Chromatographie sur Couche Mince DMSO Diméthylsulfoxyde équiv. Equivalent ESI Ionisation par électrospray LCMS Chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse RMN Résonance Magnétique Nucléaire SM Spectre de masse EXEMPLE 1 : Synthèse des composes de l'invention La synthèse du composé 3a ci-dessous, utilisé comme produit de départ, est décrite dans J. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001).
Composé 5 : (1R,2S,3S,4S,4aR,1lbR)-1-azido-2,3,4,7-tétrahydroxy-1,2,3,4,4a, 5-hexahydro- [ 1,3 ] dioxolo [4,5-j ] phénanthridin-6(11 bH)-one OH OH OH OH 0 OH OH Un mélange de sulfate 3a (224.0 mg, 0.525 mmol) et d'azoture de sodium (75.0 mg, 2.2 équiv.) dans le diméthylformamide (DMF) (4.0 mL) est chauffé à 80°C pendant 7 heures. L'avancement de la réaction est suivi par LCMS. Le DMF est évaporé et le résidu obtenu est dissous dans le tétrahydrofurane (THF) (10.0 mL) et une solution aqueuse de H2SO4 à 20% (3.0 mL) est ajoutée. Le mélange est agité 16 heures à température ambiante. De la silice (5.0 g) est alors ajoutée au mélange réactionnel, les solvants sont évaporés sous vide et le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH de 95/5 à 92/8) pour donner l'azide 5 (134.0 mg, 72% de rendement) sous forme d'une poudre légèrement jaune.
RMN'H (400 MHz, DMSO) : 13.10 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.09 (d, 1H, J= 1.0 Hz), 6.07 (d, 1H, J= 1.0 Hz), 5.68 (bs, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.57 (t, 1H, J= 3.0 Hz), 4.13 (bs, 1H), 3.86 (bs, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.09 (dd, 1H, J= 3.0 Hz, 12.3 Hz) SM (ESI +) m/z 351 (MH+) Composé 6 : (1R,2S,3R,4S,4aR,1lbS)-1-amino-2,3,4,7-tétrahydroxy-1,2,3,4,4a, 5-hexahydro-[1,3] dioxolo[4,5-j]phénanthridin-6(11bH)-one OH H2N OH OH OH O Un mélange d'azide 5 (30.0 mg, 0.086 mmol) et de palladium (10% en poids sur charbon activé, 30.0 mg) dans le THF (2.0 mL) et l'éthanol (2.0 mL) est agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (double ballon de baudruche) pendant 5 heures, la réaction étant suivie par CCM. Le brut est filtré sur célite (CH2C12 / MeOH 9/1), et après évaporation, purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH de 90/10 à 80/20) pour donner l'amine (15.0 mg, 54% de rendement) sous forme d'une poudre blanche.
RMN'H (400 MHz, DMSO) : 13.10 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.07 (d, 1H, J= 1.0 Hz), 6.05 (d, 1H, J= 1.0 Hz), 5.20 (bs, 1H), 4.93 (bs, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.79 (bs, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.59 (bs, 1H), 3.05 (m, 1H) SM (ESI +) m/z 325 (MH+) Composé 7 : N-((1R,2S,3R,4S,4aR,1lbS)-2,3,4,7-tétrahydroxy-6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6, 1lb-octahydro-[1,3] dioxolo [4,5-j ] phénanthridin-1-yl)benzamide OH O Un mélange d'azide 5 (36.0 mg, 0.10 mmol) et de palladium (10% en poids sur charbon activé, 10.0 mg) dans le THF (1.0 mL) et l'éthanol (1.0 mL) est agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (double ballon de baudruche) pendant 16 heures, la réaction étant suivie par CCM. La triéthylamine (30.0 L, 2.0 équiv.) suivie du chlorure de benzoyle (14.0 L, 1.5 équiv.) sont additionnés à température ambiante. Après 30 minutes, la CCM indique une conversion complète.
De la silice (3.0 g) est alors ajoutée au mélange réactionnel, les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH de 98/2 à 90/10) pour conduire au benzamide sous forme d'une poudre légèrement jaune (24.0 mg, 54% de rendement). RMN ' H (400 MHz, DMSO) : 13.16 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J= 9.9 Hz), 7.71 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.71 (d, 1H, J = 2.7 Hz ), 5.65 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.01 (dd, 1H, J= 9.9 Hz, 13.7 Hz), 3.93 (bs, 1H), 3.86 (m, 2H). SM (ESI +) m/z 429 (MH+).
Composé 8: N-((1R,2S,3S,4S,4aR,1lbR)-2,3,4,7-tétrahydroxy-6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6, 1lb-octahydro-[1,3] dioxolo[4,5-j] phénanthridin-l- yl)benzènesulfonamide OH 0 Un mélange d'azide 5 (9.0 mg, 0.026 mmol) et de palladium (10% en poids sur charbon activé, 10.0 mg) dans le THF (1.0 mL) et l'éthanol (1.0 mL) est agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (double ballon de baudruche) pendant 16 heures, la réaction étant suivie par CCM. La triéthylamine (8.0 L, 2.0 équiv.) suivie du chlorure de benzènesulfonyle (5.0 L, 1.5 équiv.) sont alors ajoutés à température ambiante. Après 30 minutes, la CCM indique une conversion complète. De la silice (2.0 g) est alors ajoutée au mélange réactionnel, les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH de 98/2 à 90/10) pour conduire au sulfonamide (9.0 mg, 66 % de rendement) sous forme d'un solide légèrement jaune.
SM (ESI +) m/z 465 (MH+). Composé 9 : 1-phényl-3-((1R,2S,3S,4S,4aR,1lbR)-2,3,4,7-tétrahydroxy-6-oxo-1,2,3,4,4a, 5,6, 11b-octahydro-[1,3] dioxolo[4,5-j] phénanthridin- 1-yl)urée H O OH OH OH O Un mélange d'azide 5 (9.0 mg, 0.026 mmol) et de palladium (10% en poids sur charbon activé, 10.0 mg) dans le THF (1.0 mL) et l'éthanol (1.0 mL) est agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (double ballon de baudruche) pendant 16 heures, la réaction étant suivie par CCM. La triéthylamine (5.0 L, 2.0 équiv.) suivie de l'isocyanate de phényle (5.0 L, 1.5 équiv.) sont alors ajoutés à température ambiante. Après 2 heures, la CCM indique une conversion complète. De la silice (2.0 g) est alors ajoutée au mélange réactionnel, les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH de 98/2 à 85/15) pour conduire à la phényluréee sous forme d'un solide légèrement jaune (4.6 mg, 41% de rendement). SM (ESI +) m/z 444 (MH+).
Composé 10 : tert-butyl (1R,2S,3S,4S,4aR,11bR)-2,3,4,7-tétrahydroxy-6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6, 11b-octahydro-[1,3] dioxolo [4,5-j ] phénanthridin-1-ylcarbamate .y OOH H OH OH OH O Un mélange d'azide 5 (9.0 mg, 0.026 mmol) et de palladium (10% en poids sur charbon activé, 10.0 mg) dans le THF (1.0 mL) et l'éthanol (1.0 mL) est agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (double ballon de baudruche) pendant 16 heures, la réaction étant suivie par CCM. La triéthylamine (17.0 L, 5.0 équiv.) suivie du carbonate de di-tert-butyle (19.0 L, 5.0 équiv.) sont alors ajoutés à température ambiante. Après 5 heures, la CCM indique une conversion complète. De la silice (2.0 g) est alors ajoutée au mélange réactionnel, les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH de 98/2 à 90/10) pour donner le tert-butylcarbamate sous forme d'un solide légèrement jaune (6.4 mg, 58% de rendement). SM (ESI +) m/z 425 (MH+).
Composés 11 et 12: (1R,2S,3S,4S,4aR,1lbR)-2,3,4,7-tétrahydroxy-l-(4-phényl- 1H-1,2,3-triazol-l-yl)-1,2,3,4,4a,5-hexahydro- [1,3] dioxolo [4,5-j ] phénanthridin-6(11bH)-one (11) et (1R,2S,3S,4S,4aR,1lbR)-2,3,4,7-tétrahydroxy-l-(5-phényl-1H-1,2, 3-triazol-l-yl)-1,2,3,4,4a,5-hexahydro-[1,3] dioxolo[4,5-j]phénanthridin-6(11bH)-one (12) OH O OH O (12) Un mélange d'azide 5 (20.0 mg, 0.057 mmol), de phénylacétylène (0.6 mL) et de méthanol (2 gouttes) est chauffé à 100°C pendant 7 heures. De la silice (2.0 g) est alors ajoutée au mélange réactionnel, les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH de 98/2 à 90/10) pour conduire à un mélange de produit de départ et des deux triazoles isomères attendus 11 et 12. Ce mélange est purifié par HPLC (Xterra 10x150, 5 m ; H20/CH3CN de 75/25 à 65/45) sur 10 minutes à 5 mL/min, pour donner les deux triazoles.
RMN'H (400 MHz, DMSO) isomère 11 (majoritaire) : 13.22 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.39 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.04 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.59 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, 13.7 Hz), 4.24 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 13.7 Hz).
SM (ESI +) m/z 453 (MH+). RMN'H (400 MHz, DMSO) isomère 12 (minoritaire) : 13.24 (bs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (m, 6H), 5.98 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.86 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, 13.0 Hz), 3.97 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J= 3.0 Hz, 9.9 Hz), 3.74 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H, J= 4.5 Hz, 13.0 Hz).
SM (ESI +) m/z 475 (MNa+).
Composé 13 : 1-isobutyrilamino trans dihydronarciclasine OH O Un mélange d'amine 6 ( 10.0 mg, 0.031 mmol), d'isobutyraldéhyde ( 10.0 L, 3.5 équiv.) et de cyanoborohydrure de sodium (11.0 mg, 6.0 équiv.) dans le THF (2.0 mL) contenant du tamis moléculaire 4À est agité à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est versé dans une solution aqueuse de Na2CO3 et la phase organique extraite à l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH/NH4OH 9/1/0.1) pour donner l'amine (4.6 mg, 39% de rendement) sous forme d'une poudre blanche. RMN ' H (400 MHz, DMSO) : 13.18 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.76 (bs, 1H), 5.24 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 4.91 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.10 (m, 1H), 3.79 (bs, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.22 (bs, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.57 (h, 1H, J= 6.6Hz), 0.82 (dd, 6H, J= 1.6 Hz, 6.6 Hz). SM (ESI +) m/z 381 (MH+).
Composé 14 : (1R,2S,3R,4S,4aR,1lbS)-1-(benzylamino)-2,3,4,7-tétrahydroxy-1,2,3,4,4a, 5-hexahydro-[1,3] dioxolo[4,5-j]phénanthridin-6(11bH)-one OH O Un mélange d'amine 6 ( 57.0 mg, 0.176 mmol), de benzaldéhyde ( 35.0 L, 2.0 équiv.) et de cyanoborohydrure de sodium (34.0 mg, 3.0 équiv.) dans le THF (10.0 mL) contenant du tamis moléculaire 4À est agité à température ambiante pendant 48 heures. Le mélange est versé dans une solution aqueuse de Na2CO3 et la phase organique extraite à l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH/NH4OH 9/1/0.1) pour donner l'amine 14 (37,0 mg, 50% de rendement) sous forme d'une poudre blanche. RMN'H (400 MHz, DMSO) : 13.17 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 6.07 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.71 (bs, 1H), 5.26 (bs, 1H, J = 3.8 Hz), 4.95 (bs, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.13 (m, 1H). SM (ESI +) m/z 415 (MH+).
Composé 15 : (1R,2S,3S,4S,4aR,1lbR)-2,3,4,7-tétrahydroxy-l-(pipéridin-l-yl)-1,2,3,4,4a, 5-hexahydro-[1,3] dioxolo[4,5-j]phénanthridin-6(11bH)-one OH 0 Un mélange d'amine 6 ( 30.0 mg, 0.09 mmol), de glutaraldéhyde ( 185.0 L, 25% aqueux, 5.0 équiv.) et de cyanoborohydrure de sodium (58.0 mg, 10.0 équiv.) dans le méthanol (5.0 mL) est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le mélange est versé dans une solution aqueuse de Na2CO3 et la phase organique extraite à l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH/NH4OH 9/1/0.1) pour donner l'amine 15 (17,0 mg, 48% de rendement) sous forme d'une poudre blanche. RIVIN 'H (400 MHz, DMSO) : 13.46 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.13 (bs, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.45 (bs, 1H), 4.88 (bs, 1H, J = 3.8 Hz), 4.28 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.57 (m, 4H), 1.41 (m, 6H). SM (ESI +) m/z 393 (MH+).
Composé 16 : N-((1R,2S,3R,4S,4aR,1lbS)-2,3,4,7-tétrahydroxy-6-oxo- 1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahydro-[1,3] dioxolo [4,5-j]phénanthridin-l-yl)acetamide O OH HN OH OH O De la triéthylamine (42.0 L, 5.0 équiv.) suivie d'anhydride acétique (12.0 L, 2.0 équiv.) sont additionnés à une solution d'amine 6 (20.0 mg, 0.06 mmol) dans un mélange de tétrahydrofurane (1.0 mL) et d'éthanol (1.0 mL) à température ambiante.
Après 30 minutes, la CCM indique une conversion complète. De la silice (2.0 g) est alors ajoutée au mélange réactionnel, les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH de 98/2 à 90/10) pour conduire à l'amide 16 sous forme d'une poudre légèrement jaune (8.0 mg, 29% de rendement).
SM (ESI +) m/z 367 (MH+).
Composé 17 : 2-phényl-N-((1R,2S,3R,4S,4aR,1 lbS)-2,3,4,7-tétrahydroxy-6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,1lb-octahydro-[1,3] dioxolo [4,5-j]phénanthridin-l-yl)acétamide OH O De la triéthylamine (42.0 L, 5.0 équiv.) suivie de chlorure de phénylacétyle (16.0 L, 2.0 équiv.) sont additionnés à une solution d'amine 6 dans un mélange de tétrahydrofurane (1.0 mL) et d'éthanol (1.0 mL) à température ambiante. Après 30 minutes, la CCM indique une conversion complète. De la silice (2.0 g) est alors ajoutée au mélange réactionnel, les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH de 98/2 à 90/10) pour conduire l'amide 17 sous forme d'une poudre légèrement jaune (13.0 mg, 47% de rendement).
SM (ESI +) m/z 443 (MH+).
Composé 18 : 4-fluoro-N-((1R,2S,3R,4S,4aR,1 lbS)-2,3,4,7-tétrahydroxy-6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,1lb-octahydro-[1,3] dioxolo [4,5-j]phénanthridin-l-yl)benzamide F OH O De la triéthylamine (42.0 L, 5.0 équiv.) suivie de chlorure de 4-fluorobenzoyle (14.0 L, 2.0 équiv.) sont additionnés à une solution d'amine 6 (20.0 mg, 0.06 mmol) dans un mélange de tétrahydrofurane (1.0 mL) et d'éthanol (1.0 mL) à température ambiante. Après 30 minutes, la CCM indique une conversion complète. De la silice (2.0 g) est alors ajoutée au mélange réactionnel, les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH de 98/2 à 90/10) pour conduire à l'amide 18 sous forme d'une poudre légèrement jaune (14.0 mg, 50% de rendement).
SM (ESI +) m/z 447 (MH+).
Composé 19 : N-((1R,2S,3S,4S,4aR,1lbR)-2,3,4,7-tétrahydroxy-6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6, 11b-octahydro-[1,3] dioxolo[4,5-j]phénanthridin-1-yl)thiophène-2-5 carboxamide OH O De la triéthylamine (42.0 L, 5.0 équiv.) suivie d'anhydride acétique (13.0 L, 2.0 équiv.) sont additionnés à une solution d'amine 6 (20.0 mg, 0.06 mmol) dans un mélange de tétrahydrofurane (1.0 mL) et d'éthanol (1.0 mL) à température ambiante. 10 Après 30 minutes, la CCM indique une conversion complète. De la silice (2.0 g) est alors ajoutée au mélange réactionnel, les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH de 98/2 à 90/10) pour conduire à l'amide 19 sous forme d'une poudre légèrement jaune (14.0 mg, 52% de rendement). 15 SM (ESI +) m/z 435 (MH+).
EXEMPLE 2 : Activité cytotoxique des composés de l'invention L'activité cytotoxique des composés préparés selon l'invention a été évaluée en mesurant l'inhibition de la prolifération cellulaire de lignées tumorales d'origine 20 humaine, telle la lignée A549 (poumon) et la lignée HCT 116 (colon). Cette activité est exprimée par l'IC50, concentration de produit testé capable d'inhiber à 50 % la prolifération cellulaire. La méthode employée est la mesure par luminescence de l'ATP résiduel après 72 heures d'incubation en utilisant le kit ATPLite commercialisé par Perkin Elmer, comme décrit dans la publication suivante : 25 Measurement of cytotoxicity by ATP - based luminescence assay in primary cell cultures and cell lines . I.A. Cree, P.E. Andreotti, Toxicology in Vitro, 11, 553-6, (1997). 27 OH OH A titre d'exemple, les propriétés cytotoxiques de quelques composés de l'invention évalués sur les lignées A549 et HCT 116 sont reportées dans le Tableau 1, en comparaison avec la narciclasine 1 utilisée comme produit de référence. Les valeurs de concentration sont exprimées en nanomolaire (nM).
Tableau 1 IC50 (nM) Produit testé A549 HCT116 Narciclasine 1 49 22 Composé 5 68 36 Composé 6 60 35 Composé 7 8,7 4,7 Composé 10 270 32 On constate ainsi que les valeurs d'IC50 des composés de l'invention sont analogues ou supérieures à celle de la narciclasine.
EXEMPLE 3 : Solubilité des composés de l'invention Le Tableau 2 suivant regroupe les résultats de mesure de solubilité de quelques composés de l'invention en comparaison avec la narciclasine 1 utilisée comme produit de référence. Ces résultats sont exprimés en concentration de composé testé selon deux nombres : en molarité ( M) et en masse par unité de volume ( g/mL). Le solvant utilisé est constitué d'une solution tamponnée à pH=7,2 Dulbecco's Phosphate Buffered Saline (D-PBS 1X), commercialisé par Gibco (référence 14190). Tableau 2 Solubilité Tampon D-PBS 1X (pH = 7,2) Produit testé g/mL Narciclasine 1 401 131 Composé 6 1340 508 Chlorhydrate du 3870 1250 Composé 6 Composé 7 867 393 D'une façon générale, les composés de l'invention sont plus solubles que la narciclasine 1, voire beaucoup plus solubles quand ils comportent une fonction salifiable et peuvent donc être obtenus sous forme de sels. Ainsi, dans les mêmes conditions, le composé 6 isolé sous forme de chlorhydrate est soluble à 1250 g/mL, soit proche d'un facteur 10 par rapport à la narciclasine.

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) suivante : oR5 ~ (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un isomère ou un mélange d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique, dans laquelle : ^ RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, aryle ou arylalkyle, ^ R2 représente un atome d'hydrogène, un cycle hydrocarboné saturé ou non comportant de 3 à 7 chaînons, un hétérocycle de 3 à 7 chaînons ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, C(0)R', S02-R', C(0)OR', C(0)NHR', NH=CNHR', C(S)R', C(S)OR', C(S)NHR', où R' représente un hétérocycle de 3 à 7 chaînons ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, hydroxyalkyle en C1 à C6, aminoalkyle en C1 à C6, polyamine, polyéther, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, ou RI et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétéroaryle ou un hétérocycle de 3 à 7 chaînons, pouvant comporter de 1 à 3 hétéroatomes de plus, et éventuellement substitué par un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle,^ R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un cycle hydrocarboné saturé ou non comportant de 3 à 7 chaînons ou un groupement SO3H, PO3H2, C(0)OH, C(0)R", C(0)OR", C(0)NHR", C(S)R", C(S)OR", C(S)NHR", où R" représente un hétérocycle de 3 à 7 chaînons ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, hydroxyalkyle en C1 à C6, aminoalkyle en C1 à C6, polyamine, polyéther, aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, ou R3 et R4 forment ensemble une chaîne ùSO2- ou ùPO2H- reliant les atomes d'oxygène qui les portent, et ^ R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6 ou alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6 ou un cycle hydrocarboné saturé ou non comportant de 3 à 7 chaînons.
  2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (Ibis) suivante : (Ibis), pour laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont telles que définis à la revendication 1.
  3. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R3, R4, R5, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène.
  4. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce 25 qu'il est choisi parmi les composés suivants :20OH O 6 OH O OH OH 7 OH OH OH O 8 OH O 9 OH O OH OH 10 OH O OH OH 11 OH OH O OH OH 12 H3C C 3 OH 13 OH O 14 OH O 15 OH OO OH HN OH OH O 16 17 OH O OH O OH O OH OH 18 19
  5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement du cancer.
  6. 6. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
  7. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un autre principe actif, avantageusement choisi parmi les agents anticancéreux tels que la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline,la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide et le lanréotide.
  8. 8. Composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, et (ii) au moins un autre principe actif, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
  9. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que le(s) principe(s) actif(s) est(sont) choisi(s) parmi les agents anticancéreux tels que la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide ou le lanréotide.
  10. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, pour son 25 utilisation en tant que médicament pour le traitement du cancer.
  11. 11. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est obtenu par réaction du composé de formule (II) suivante :oR5 ~ (II), pour laquelle R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis à la revendication 1.
  12. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : (i) hydrogénolyse de l'azoture du composé de formule (II) tel que défini à la revendication 11 en amine libre pour donner un composé de formule (I) pour lequel R1 = R2 = H, (ii) éventuellement une ou plusieurs étapes de substitution de l'amine libre obtenue à l'étape (i) précédente pour donner un composé de formule (I) pour lequel au moins un des groupements Rl et R2 ne représente pas l'atome d'hydrogène, et (iii) séparation du milieu réactionnel du composé de formule (I) obtenu à l'étape (i) ou (ii) précédente.
  13. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que dans le cas d'un composé de formule (I), pour lequel R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un 1,2,3-triazole éventuellement substitué par un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, il comprend les étapes successives suivantes : (i) cycloaddition de l'azoture du composé de formule (II) tel que défini à la revendication 11 avec un alcyne de formule R"'-CCH, pour laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, aryle ou hétéroaryle, et (ii) séparation du milieu réactionnel du composé de formule (I) obtenu à l'étape (i) précédente.
  14. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que le composé de formule (II) tel que défini à la revendication 11, pour lequel le groupement N3 est situé du même côté du cycle que le groupement OR3, est obtenu par substitution nucléophile avec un azoture minéral du composé de formule (III) suivantes : (III), pour laquelle R3, R4, R6 et R7 sont tels que définis à la revendication 1 et X représente un groupement -SO-, -SO2- ou -CO-, et de préférence un groupement -SO2-.
  15. 15. Composé de formule (II) suivante : oR5 ~ (II), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un isomère ou un mélange d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et 15 notamment un mélange racémique, dans laquelle R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis à la revendication 11.
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