Claims (3)
UTILISATION D'UN DERIVE DU PYRAZOLE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS UTILES DANS LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DU DIABETE DU TYPE 2. La présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement du diabète de type 2 ou diabète non insulino-dépendant. Le diabète de type 2 se caractérise par des troubles de l'insulinosécrétion associés à des troubles de la sensibilité à l'insuline ou insulino-résistance. L'insulino-résistance est aggravée par une hyperglycémie et par des taux élevés d'acides gras libres circulants et de triglycérides stockés. Selon la présente invention, par antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes dérivés du pyrazole, on entend un composé choisi parmi le Npipéridino-5-(4- chlorophényl)-I-(2,4-dichlorophényl)-4-methylpyrazole-3carboxamide dont la dénomination commune internationale est rimonabant, décrit dans le brevet européen 656354 et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl) -1-(2,4-dichlorophényl)-4- ethylpyrazole-3-carboxamide, décrit dans le brevet européen 1150961. Des études cliniques réalisées avec le rimonabant ont montré qu'il agit sur la prise alimentaire sur le plan quantitatif et qualitatif et réduit le poids corporel de patients obèses (G. Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research, Madrid, Spain, 4-5 avril 2003 et Heshmati H.M. et al., Obesity Research, 2001, 9 (suppl. 3), 70. Il a maintenant été trouvé qu'un antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivés du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le Npipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3carboxamide, présente des propriétés antidiabétiques. Ainsi, selon la présente invention, un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino- 5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole3-carboxamide, peut être utilisé pour la préparation de médicaments utiles pour prévenir et traiter le diabète de type 2. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention contiennent une dose efficace d'un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le Npipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4- 2882261 2 dichlorophényl)-4éthylpyrazole-3-carboxamide, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale., intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prévention ou le traitement du diabète de type 2. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Les formes pour l'administration orale telles que les gélules ou comprimés sont préférées. Plus particulièrement, on préfère des gélules ou des comprimés contenant le rimonabant à une dose comprise entre 5 et 50 mg, plus particulièrement les doses de 10 à 30 mg, notamment la dose de 20 mg. Pour l'utilisation selon la présente invention, un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4- bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4éthylpyrazole-3-carboxamide, peut être associé à un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes: - un hypolipémiant ou un hypocholestérolémiant; - un autre antidiabétique; -un autre agent anti-obésité. Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4- 2882261 3 bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4éthylpyrazole-3-carboxamide, et un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes: - un hypolipémiant ou un hypocholestérolémiant; - un autre antidiabétique; -un autre agent antiobésité. Par hypolipémiant ou hypocholestérolémiant, on entend un composé choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterin, tiadénol. Par autre antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes: les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, metformine, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, voglibose. Par autre agent anti-obésité, on entend un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D-norpseudoéphédrine, orlistat, sibutramine ou un autre antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes. Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant et la metformine, ou le rimonabant et une sulfonylurée telle que acétohexamide, carbutamide, c:hlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, tolazamide, tolbutamide, pour le traitement du diabète de type 2. Selon un autre aspect de l'invention, l'antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le Npipéridino-5-(4- bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3carboxamide, et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte.USE OF A PYRAZOLE DERIVATIVE FOR THE PREPARATION OF MEDICAMENTS USEFUL IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES The subject of the present invention is the use of a pyrazole-derived cannabinoid CB 1 receptor antagonist compound, for the preparation of drugs useful in the prevention and treatment of type 2 diabetes or non-insulin-dependent diabetes. Type 2 diabetes is characterized by insulin secretion disorders associated with insulin sensitivity disorders or insulin resistance. Insulin resistance is aggravated by hyperglycemia and high levels of circulating free fatty acids and stored triglycerides. According to the present invention, a cannabinoid receptor antagonist derived from pyrazole means a compound chosen from Npiperidino-5- (4-chlorophenyl) -I- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxamide whose denomination International common is rimonabant, described in European Patent 656354 and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide, described in European Patent 1150961. Clinical studies with rimonabant have shown that it acts on quantitative and qualitative food intake and reduces the body weight of obese patients (Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research, Madrid, Spain, April 4-5, 2003 and Heshmati HM et al., Obesity Research, 2001, 9 (Suppl.3), 70. It has now been found that a cannabinoid CB1 receptor antagonist, derived from pyrazole, selected from rimonabant and Npiperidino-5- (4-bromophenyl) 1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide has antidiabetic properties. Thus, according to the present invention, a cannabinoid CB1 receptor antagonist compound, derived from pyrazole, chosen from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4- ethylpyrazole-3-carboxamide, can be used for the preparation of medicaments useful for preventing and treating type 2 diabetes. The pharmaceutical compositions according to the present invention contain an effective dose of a selected pyrazole-derived cannabinoid CB1 receptor antagonist among rimonabant and Npiperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art. In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredient may be administered in unit dosage form, in combination with conventional pharmaceutical excipients, animals and humans for the prevention or treatment of type 2 diabetes. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal, inhalation, forms of topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration, forms of administration, rectal administration and implants. For topical application, the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions. Forms for oral administration such as capsules or tablets are preferred. More particularly, capsules or tablets containing rimonabant are preferred at a dose of between 5 and 50 mg, more particularly at doses of 10 to 30 mg, especially the dose of 20 mg. For use according to the present invention, a cannabinoid receptor antagonist, derived from pyrazole, selected from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole. 3-carboxamide may be combined with another active ingredient chosen from one of the following therapeutic classes: a lipid-lowering agent or a cholesterol-lowering agent; - another antidiabetic agent; -Another anti-obesity agent. Thus, the subject of the present invention is also pharmaceutical compositions containing in combination a cannabinoid-containing CB1 receptor antagonist, derived from pyrazole, chosen from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- ( 2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide, and another active ingredient selected from one of the following therapeutic classes: a lipid-lowering agent or a cholesterol-lowering agent; - another antidiabetic agent; another antiobesity agent. By lipid-lowering or cholesterol-lowering agent, is meant a compound chosen from fibrates such as alufibrate, beclobrate, bezafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, etofibrate, fenofibrate; statins (HMG-CoA reductase inhibitors), such as atorvastatin, fluvastatin sodium, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, or a compound such as acipimox, aluminum nicotinate, azacosterol, cholestyramine, dextrothyroxine, meglutol, niceritrol, nicoclonate, nicotinic acid , beta-sitosterin, tiadenol. By other antidiabetic means a compound belonging to one of the following classes: sulfonylureas, biguanidines, alpha glucosidase inhibitors, thiazolidinedione, methaglinides, such as acarbose, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, metahexamide, metformin, miglitol, nateglinide, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, voglibose. By another anti-obesity agent is meant a compound such as amfepramone, benfluorex, benzphetamine, indanorex, mazindole, mefenorex, methamphetamine, D-norpseudoephedrine, orlistat, sibutramine or other CB1 receptor antagonist to cannabinoids. According to another particular embodiment, the subject of the present invention is a pharmaceutical composition containing, in combination, rimonabant and metformin, or rimonabant and a sulphonylurea such as acetohexamide, carbutamide, c: hydropropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, tolazamide, tolbutamide, for the treatment of type 2 diabetes. According to another aspect of the invention, the cannabinoid receptor antagonist, derived from pyrazole, selected from rimonabant and Npiperidino-5- (4-bromophenyl) 1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide, and the other associated active ingredient can be administered simultaneously, separately or spread over time. By "separate use" is meant the administration, at the same time, of the two compounds of the composition according to the invention, each comprised in a separate pharmaceutical form.
2882261 4 On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive, du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. The term "use spread over time" is understood to mean the sequential administration of the first compound of the composition according to the invention, included in a pharmaceutical form, and then of the second compound of the composition according to the invention, included in a distinct pharmaceutical form.
Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures, il peut être supérieur si l'un ou l'autre des composés est présenté dans un formulation phamaceutique permettant, par exemple, une administration hebdomadaire. In the case of this "use spread over time", the lapse of time elapsed between the administration of the first compound of the composition according to the invention and the administration of the second compound of the same composition according to the invention does not exceed usually not 24 hours, it may be higher if either compound is presented in a pharmaceutical formulation allowing, for example, a weekly administration.
Les formes pharmaceutiques, comprenant soit un seul des composés constitutifs de la composition selon l'invention soit l'association des deux composés, qui peuvent être mises en oeuvre dans les différents types d'utilisations décrites ci-dessus, peuvent par exemple être appropriées à l'administration orale, nasale, parentérale ou transdermique. The pharmaceutical forms, comprising either only one of the constituent compounds of the composition according to the invention or the combination of the two compounds, which can be used in the various types of use described above, may for example be appropriate for oral, nasal, parenteral or transdermal administration.
Aussi, dans le cas d'une "utilisation séparée" et d'une "utilisation étalée dans le temps", deux formes pharmaceutiques distinctes peuvent être destinées à la même voie d'administration ou à une voie d'administration différente (orale et transdermique ou orale et nasale ou parentérale et transdermique etc). Also, in the case of "separate use" and "spread use over time", two different dosage forms may be for the same route of administration or a different route of administration (oral and transdermal). or oral and nasal or parenteral and transdermal etc).
L'invention concerne donc également une trousse contenant un antagoniste des récepteurs 03 1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)4-éthylpyrazole-3-carboxamide, et un autre principe actif ou, le cas échéant, deux principes actifs associés dans laquelle ledit antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, et ledit principe actif ou, le cas échéant, deux principes actifs associés sont dans des compartiments distincts et dans des conditionnements semblables ou différents, et sont destinés à être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. The invention therefore also relates to a kit containing a pyrazole-derived cannabinoid O3 receptor antagonist, selected from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) 4 -ethylpyrazole-3-carboxamide, and another active ingredient or, where appropriate, two associated active ingredients in which said cannabinoid CB1 receptor antagonist, derived from pyrazole, and said active ingredient or, as the case may be, two associated active ingredients are in separate compartments and in similar or different packages, and are intended to be administered simultaneously, separately or spread over time.
EXEMPLE 1: Action du rimonabant sur des patients diabétiques de type en surpoids ou obèses. EXAMPLE 1: Action of rimonabant on overweight or obese type diabetic patients.
L'étude clinique Rio-Diabete, menée pendant 12 mois chez 1045 sujets obèses présentant un diabète de type 2 traité par monothérapie (metformine ou sulfonylurées) compare l'effet du rimonabant à la dose de 20 mg versus un produit placebo dans la réduction du poids; l'amélioration de l'hémoglobine glycosylée (HbAlc), de la glycémie, de l'insulinémie ainsi que des paramètres lipidiques. Un régime alimentaire 2882261 5 hypocalorique (déficit de 600 Kcal/jour) est prescrit à tous les patients et est instauré 4 semaines avant le début de la période de traitement. The Rio-Diabete clinical trial, conducted for 12 months in 1045 obese subjects with type 2 diabetes treated with monotherapy (metformin or sulfonylureas) compares the effect of rimonabant to the 20 mg dose versus a placebo product in the reduction of weight; improvement in glycosylated hemoglobin (HbAlc), blood glucose, insulinemia and lipid parameters. A low-calorie diet (deficit of 600 Kcal / day) is prescribed to all patients and is initiated 4 weeks before the start of the treatment period.
Les sujets traités par le rimonabant à la dose de 20 mg pendant 12 mois présentent une perte de poids supérieure de 4,2 + 0,4 kg à celle observé dans le groupe placebo (p < 0,001). Subjects treated with rimonabant 20 mg for 12 months had a greater weight loss of 4.2 + 0.4 kg compared with the placebo group (p <0.001).
Sous rimonabant 20 mg, une différence de 0,7 0,1% est observée dans la réduction du taux d'HbAlc par rapport au placebo (p < 0,001). Cette diminution est maximum à 9 mois et ensuite maintenue jusqu'à 12 mois, alors que la perte de poids apparaît stabilisée après 6 mois. Under rimonabant 20 mg, a difference of 0.7 0.1% was observed in the reduction of HbAlc compared to placebo (p <0.001). This decrease is maximum at 9 months and then maintained until 12 months, while weight loss appears stabilized after 6 months.
Une baisse de la glycémie à jeun de 0,64 _1,96 mmol/L est observée dans le groupe rimonabant 20 mg, comparée à une augmentation de 0,33 2,32 mmol/L dans le groupe placebo (p < 0,001). A decrease in fasting blood glucose of 0.64-1.96 mmol / L was observed in the rimonabant 20 mg group, compared to an increase of 0.33 2.32 mmol / L in the placebo group (p <0.001).
Pour l'insulinémie à jeun on observe une diminution de 0,7 9,9 UUmL sous rimonabant 20 mg comparée à une augmentation de 0,4 14,8 UUmL dans le groupe placebo (p = 0,247). For fasting insulinemia, a decrease of 0.7 9.9 UUmL was observed with rimonabant 20 mg compared to an increase of 0.4 14.8 UUmL in the placebo group (p = 0.247).
L'insulino-résistance est évaluée par le test HOMA (de l'anglais Homeostasis Model Assessment) décrit par Matthew D.R. et al. dans Diabetologica, 1985, 28, 412-419. Insulin resistance is evaluated by the Homeostasis Model Assessment (HOMA) test described by Matthew D.R. et al. in Diabetologica, 1985, 28, 412-419.
Une amélioration de l'insulino-résistance, évaluée par le test HOMA, est objectivée sous rimonabant 20 mg (-0,5 5,7%) alors que le groupe placebo induit une détérioration de cette insulino-résistance. An improvement of the insulin resistance, evaluated by the HOMA test, is objectified under rimonabant 20 mg (-0.5 5.7%) while the placebo group induces a deterioration of this insulin resistance.
En ce qui concerne le profil lipidique, une augmentation du taux d'HDL-c supérieure de 8,4 1,2 % est observée avec le rimonabant 20 mg par rapport au placebo (p < 0,001). Regarding the lipid profile, an increase in the HDL-c level of 8.4 ± 1.2% was observed with rimonabant 20 mg compared to placebo (p <0.001).
Les triglycérides sont diminués de plus de 16,4 3,3 % dans le groupe traité par rapport au groupe placebo (p < 0,001). Triglycerides were decreased by more than 16.4% in the treated group compared to the placebo group (p <0.001).
Suite à une analyse de type régression logistique dans laquelle le poids est introduit comme une covariable, un effet indépendant de la perte de poids d'environ 55% pour l'amélioration de l'HbAlc et de l'HDL-c et d'environ 35% pour les triglycérides est observé dans cette étude. Following a logistic regression analysis in which weight is introduced as a covariate, an effect independent of weight loss of approximately 55% for the improvement of HbAlc and HDL-c and approximately 35% for triglycerides is observed in this study.
De plus, chez les patients traités par le rimonabant à la dose de 20 mg, on constate une diminution de la pression artérielle systolique de 0,8 12,8 mmHg (p=0,020) et de la pression artérielle diastolique de 1,9 8,2 mmHg (p = 0,060). In patients treated with 20 mg rimonabant, systolic blood pressure decreased by 0.8 12.8 mmHg (p = 0.020) and diastolic blood pressure by 1.9 8 2 mmHg (p = 0.060).
Ainsi chez les sujets traités par le rimonabant l'amélioration de paramètres métaboliques tels que l'HbAlc, l'HDL-c et les triglycérides n'est pas seulement liée à la perte de poids mais aussi à un effet direct du produit. 20 25 Thus in subjects treated with rimonabant the improvement of metabolic parameters such as HbAlc, HDL-c and triglycerides is not only related to weight loss but also to a direct effect of the product. 20 25
2882261 6 On constate que quelque soit le traitement antidiabétique reçu pendant l'étude, le rimonabant induit une perte de poids significative: la différence de perte de poids par rapport au groupe placebo est de 4,3 0,4 kg (p < 0,001) lors de l'association rimonabant-metformine; elle est de 3,1 0,5 kg (p < 0,001) lors de l'association rimonabantsulfonylurée. 2882261 6 It is observed that whatever the antidiabetic treatment received during the study, rimonabant induces a significant weight loss: the difference in weight loss compared to the placebo group is 4.3 0.4 kg (p <0.001) during rimonabant-metformin combination; it is 3.1 0.5 kg (p <0.001) when rimonabantsulfonylurea is combined.
On constate également que les résultats sur l'HbAlc sont similaires avec une différence observée par rapport au placebo de 0,7 0, 1% (p<0,001) que le rimonabant soit en association avec la metformine ou avec une sulfonylurée EXEMPLE 6: Composition pharmaceutique. It is also noted that the results on HbAlc are similar with an observed difference compared to placebo of 0.7 0, 1% (p <0.001) that rimonabant is in combination with metformin or with a sulfonylurea EXAMPLE 6: Composition pharmaceutical.
0 Pour l'administration aux patients, le rimonabant est formulé dans des compositions pharmaceutiques qui sont préparées par granulation humide. CONSTITUANTS Rimnonabant micronisé 20,0 mg Amidon de maïs 67,50 mg Lactose monohydrate 111,66 mg Povidone * 5,25 mg Croscarmellose de sodium 18,75 mg Laurylsulfate de sodium 0,34 mg Cellulose microcristalline 75,0 mg Stéarate de magnésium 1,50 mg Comprimé terminé à 300 mg * La Povidone est définie dans la Pharmacopée Européenne comme suit: poly(l-(2-oxo-lpyrrolidinyl)éthylène) et est constituée de polymères linéaires de 1vinylpyrrolidin-É2-one. For administration to patients, rimonabant is formulated into pharmaceutical compositions which are prepared by wet granulation. CONSTITUENTS Micronized Rimoniabant 20.0 mg Corn Starch 67.50 mg Lactose Monohydrate 111.66 mg Povidone * 5.25 mg Croscarmellose Sodium 18.75 mg Sodium Lauryl Sulfate 0.34 mg Microcrystalline Cellulose 75.0 mg Magnesium Stearate 1 , 50 mg Tablet finished at 300 mg * Povidone is defined in the European Pharmacopoeia as follows: poly (1- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethylene) and consists of linear polymers of 1-vinylpyrrolidin-2-one.
Les comprimés sont préférentiellement enrobés en utilisant un excipient approprié. The tablets are preferably coated using a suitable excipient.
7 REVENDICATIONS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 7 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement et la prévention du diabète de type 2. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle l'antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes est associé à un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes: -un hypolipémiant ou un hypocholestérolémiant; - un antidiabétique; - un autre agent anti-obésité. Use of a cannabinoid CB1 receptor antagonist compound selected from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide for the preparation of medicaments useful in the treatment and prevention of type 2 diabetes. Use according to claim 1 wherein the cannabinoid CB1 receptor antagonist is associated with another active ingredient selected from one of the following therapeutic classes: a lipid-lowering agent or a cholesterol; - an antidiabetic; another anti-obesity agent.
Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle le composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes est le rimonabant. Utilisation selon la revendication 3 dans laquelle le rimonabant est utilisé à une dose comprise entre 5 mg et 50 mg. Use according to any one of claims 1 or 2 wherein the cannabinoid CB1 receptor antagonist compound is rimonabant. Use according to claim 3 wherein the rimonabant is used at a dose of between 5 mg and 50 mg.
Utilisation selon la revendication 4 dans laquelle le rimonabant est associé à la metformine. Use according to claim 4 wherein the rimonabant is associated with metformin.
Utilisation selon la revendication 4 dans laquelle le rimonabant est associé à une sulfonylurée. Use according to claim 4 wherein the rimonabant is associated with a sulfonylurea.
Composition pharmaceutique contenant en association un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4- éthylpyrazole-3 carboxamide et un autre principe actif choisi parmi la metformine, une sulfonylurée. A pharmaceutical composition comprising in combination a cannabinoid CB1 receptor antagonist compound selected from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide and another active ingredient selected from metformin, a sulfonylurea.